DE1470101A1 - N-(3-Aminopyrazinoyl)-benzamidinen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

N-(3-Aminopyrazinoyl)-benzamidinen und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1470101A1
DE1470101A1 DE19641470101 DE1470101A DE1470101A1 DE 1470101 A1 DE1470101 A1 DE 1470101A1 DE 19641470101 DE19641470101 DE 19641470101 DE 1470101 A DE1470101 A DE 1470101A DE 1470101 A1 DE1470101 A1 DE 1470101A1
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Description

DR-ING WALTERABITZ DR. DIETER MORF
Patentanwälte
8 München 27, Pienzenauerstraöe28 Telefon 483225 und 4864,5 Telegramme: Chemindus München
· 1968
bitte unbedingt angeben:
/ M 6j J7^ / U IUl
F 14 70 101oO Neue Unterlagen
MBRCK 4b CO«, INC. 126 Bast Lincoln Avenue» Rahway, N0J0
N»(>»Aniinopyrazinoyl)~benttUttidlnen und Ver« fahren zu deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind N~(>=Aminopyrazinoyl)«ben«amidine der allgemeinen Formel
H.y\. R-k„J
~CO-NH«C
worin R ein Halogenatom oder den Trifluormethylrest bedeutet, und ihre nichttoxischen Salze mit Säuren.
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Neue Unterlaaen (Art. 711 Ab«, a Mr. t satz a
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Diese Verbindungen werden erhalten, indem man in an sich kannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Rg ein Wasserstoff atom, eine niedrige Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer nichttoxischen Säure in ein Salz überführt 0
w Der Ausdruck Halogen bedeutet Brom, Chlor, Jod oder Fluor«
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v)ie erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind v/ertvoll, da sie diuretische und natriuretisehe Eigenschaften besi .-zen. Sie unterscheiden sich jedoch von den meisten der Ό,-kannten wirksamen diuretisehen Kitteln darin, daß c.ie q:?~ xindungsgemäß erhältlichen Verbindungen selektiv die Ausscheidung von Natriumionen erhöhen, ohne eine Erhöhung dos.· Ausscheidung von Kaliumionon hervorzurufen. De:c Verlust an .Kaliumionen, der durch bekannte Diuretika hervorgerufen wird, führt oft zu schwerer Muskelschwäche. Da die erfindungs- a 2emäß erhältlichen Verbindungen im wesentlichen diese KaIiamkusscheidung nicht bewirken, v/eisen sie dadurch einen entschiedenen Vorteil als Diuretika auf. Als diuretische Mittel können sie für die Behandlung von Ödemen, Hypertonie und anderen Krankheiten verwendet werden, die auf diese {therapie ansprechen.
Weiterhin wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen bei gemeinsamer Verabreichung mit anderen diuretischen Mitteln, bei denen bekannt ist, daß sie die Ausscheidung von Kaliumionen zusammen mit Natriumionen erhöhen, die Ausscheidung von Kaliumionen verringern und bo diese unerwünschte Eigenschaft der anderen diuretischen Mittel.
beseitigen. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind daher wertvoll in Kombination mit anderen Klassen
vcn diuroticchon Mitteln, um die Ausscheidung von Kaliumicnen zu verhindern, die sonst durch andere Diuretika begünstigt würde. Außerdem sind die erfindungsgemäß erhält-
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lichen Verbindungen selbst als diuretische und/oder saluretische Mittel wertvoll.
In einigen Pullen kann es zweckmäßig sein, ein Salz dieser Verbindungen mit einer .pharmazeutisch verträglichen Säure zu verwenden, und diese Salze gehören ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung.
^ Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können an Menschen oder Tiere in Torrn von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren, injizierbaren Präparaten und dergl. verabreicht werden, und können den einzigen wesentlichen Wirkstoff der pharmazeutischen Präparate darstellen, oder sie können, wie oben erwähnt, in pharmazeutischen Zubereitungen mit anderen diuretisehen Mitteln oder anderen therapeutischen Mitteln kombiniert werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden vorteil-P hafterweise in einem Dosierungsbereich von etwa 5 mg je Tag bis etwa 1000 mg ^je Tag oder in einer etwas höheren oder geringeren Dosierung, entsprechend der Beurteilung des Arztes, vorzugsweise verteilt auf 2- bis 4-malige tägliche Gaben, verabreicht.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden nach einer Arbeitsweise hergestellt, die wie folgt dargestellt werden kann:
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II
IV
III
Die Reaktion einer ]5~Aminopyra«incarboneäure (I) mit einem organischen Säureanhydrid liefert das entsprechendein 2-Stellung substituierte 4-H-Pyrazino/?,3~d7iA"Jri2^oxazin<" 4-on (II). Das Anhydrid wird durch die allgemeine Formel (R CO)2O dargestellt, worin R die früher angegebene Bedeutung besitzt« Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 70 * 130° C und am zweckmässigsten bei der Rückflusstemperatur des Gemisches durchgeführt. Die Reaktion 1st gewöhnlich in 1 bis 4 Stunden beendet» und das Produkt kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren gewonnen werden. Typisch für die verwendbaren Anhydride sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersilureanhydrid und Benzoesäureanhydrid.
« 5 - 909822/1354
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Verbindungen der Art H, worin R2 Wasserstoff darstellt, werden durch Verwendung eine« Oemlsohes von Ameisensäure und BssigsXureanhydrid erhalten·
Die Reaktion· des in 2«Stellung substituierten 4«H~Pyrazlno<~
(H) alt Bensamldin liefert das
entsprechende H-(>»Acylamlnopyraslnoyl)-benzamidln (III)«
Die Reaktion wird in einem wässrigen Medium durchgeführt, typische Medien, die verwendet werden können, sind Oenische von Wasser und Dloxen oder Wasser und einem Alkohol, wie beispielsweise Äthanol. Die Realctlonstemperatur wird vor« zugswelse im niederen oder gesKssigtea Bereich gehalten, wobei Temperaturen von etwa 10° bis etwa 40° C gewöhnlich das Optimum darstellen. De Reaktion ist gewöhnlich in we« niger als 30 Minuten beendet, und das Produkt füllt aus dem Reaktlonsgemieoh aus. Das Produkt kann welter durch Umkristallisieren, beispielsweise aus einem Oemisch von Iso° propgrlalkohol und Dimethylformamid» gereinigt werden·
Das H-(5-Aoylaeimoparr*ziaoyl)-.beBaamidin (III) wird leicht turn M-(>Aminoi)QrraxlBoyl)-be»«aiBidln(lV) hydrolysiert.
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Diese Umwandlung erfolgt in Gegenwart von verdünnten I/iine-
ralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwofeisäure, '
Bromwasserstoffsäure und dergl., und die Reaktion verläuft box Zimmertemperatur günstig, wobei die optimale T gewöhnlich im Bereich von etwa 20 bis etwa 400C liegt.
Die Reaktion ist in 1 bis 4 Stunden beendet. Das Proa\i!ct wird durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Basischmachen des Filtrate, beispielsweise durch Zugabe eines Alkalihydroxyds, was die Ausfällung des Produktes bewirkt, m gewonnen.
Die Säuresalze der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können nach jeder geeigneten Methode hergestellt werden, beispielsweise durch Suspendieren derH-O-Aminopyrazanoyl)-benzamidinverbindungen in Wasser und Zugabe der gewünschten Säure, während schwach erwärmt wird, um die Auflösung zu bewirken. Das Säuresalz kristallisiert oft nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 50C aus und kann durch Filtrieren abgetrennt werden. Besondere brauchbare Salze " sind die Hydrohalogenlde, wie beispielsweise das Hydro-Chlorid, Hydrobromid, das Sulfat, das Phosphat und andere anorganische Säuresalze, sowie Salze organischer Säuren, wie beispielsweise das Acetat, das Maleinat, das Tartr&t und dergl. Salze. Diese Salze sind.für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als Äquivalente der freien Basen zu betrachten.
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Die als Aiisgangsmaterial verwendeten 2-Aminopyrazincarbonsäuren (I) sind in den meisten l'ällen neue Verbindungen«, Sie werden nach einer oder mehreren einer Anzahl verschiedener Arbeitsweisen hergestellt, die anschließend angegeben werden.
Die 3-Aminopyrazincarbonsäuren, welche einen 6-Halogensubstituenten aufweisen, werden durch Halogenieren des Methyl-3-aminopyrazinoats und anschließende Hydrolyse des 6-Halogenesters zu der 3-Amino-6-halogenpyrazincar"oonsäure hergestellt.. Die Chlorierung oder Bromierung wird vorteilhafterweise in Gegenwart tvon Wasser und einer. Ivlineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dergl. oder einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, bewirkt. Sollte gleichzeitig an der 3-Aminogruppe ein Halogenatom eingeführt werden* &c kann dies leicht durch Umsetzung des Produkts mit einem Bisulf it, wie beispielsv/eise einem Alkalibisulf it, entfernt werden. Das 6-Jodderivat wird durch Behandlung von iIethyl-3-aniinopyrazinoat mit Jod und Mercuriacetat hergestellt .
Die J-AminopyrazincarbonsKuren, die Trifluormethylgruppen an der 6-Ötellung aufweisen, können durch irgendeine von zwei Arbeiteweisen hergestellt werden, die anschliessend wiedergegeben sind:
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U701O1
Methode It Über ein Lumazin,
R*-C m 0
R-C m 0
l,2»Diketon
oder 2-Oxoaldehyd
Amlnouraoil
Lumazin
1700C
NaOH
-HH2 ,"CO2H
Methode U: über Aminomalonamidamidin,
0 0
H2N-CHc-CONH2 R- Amlnomalonamldamldin
R-
9 -
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K7Ö101
Für die ^Aminopyrazlncarbonsäuren, die nach den obigen Methoden hergestellt und als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erf indungsgemäss erhältlichen Verbindungen verwendet werden können, sind die folgenden typisch:
^-Amlno-ö^chlorpyrazlncarbonsäure, 3~Amlno~6~brompyrazincarbonsäure, >°Amino~6«j odpyrazinoarbonsäure, 3-Amino<=6~trifluorae thylpyrazlncarboneMure ·
Beispiel Stufe At Herstellung von *tetbyl->»aa!ino-6~chlorpyrazinoat
Zn einem 5-Liter«Dreihalekolben, der mit einem Mechanischen Rührer ,Thermometer und Gaselnlaeerohr ausgestattet 1st« wird elm warmes, (etwa 38° C) Gemisch von 318O nl Wasser und 750 ml Eisessig eingebracht» und dann werden 90 g (0,588 Mol} Methyl~>>aminop9rrazlnoat zugegeben ο Der Rührer wird angestellt, und das Gemisch wird auf 41° C erwärmt, was die Auflösung nahezu des gesamten Esters bewirkt. Die Lösung wird dann auf gerade unter 40° C durch ein Bisbad abgekühlt 0 Unter kräftigem Rohren werden etwa l4o g Chlor In die Lösung im Verlauf von 25 Minuten eingeleitet» Nach 5 Minuten be« ginnt sich ein Niederschlag zu bilden, der an Ende der
- 10 -
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Reaktion voluminös wird. Die Temperatur fällt während der Reaktion auf 20 - 25°C. Der nahezu weiße Niederschlag, der Methyl-J-chloramino-e-chlorpyrazinoat ist, wird abfiltric-rt und mit einer kleinen Menge Eiswaseer gewaschen. Eine kleine Menge dieses Materials schmilzt nach Umkristallisieren aus v/armer Essigsäure bei 14-20C (Zers.). Analyse : Cg
Berechnet: C 32,46 % H 2,27 % K 18,93 % Cl (Gesamt)31»94 %
Cl (aktiv) 15,97 %
Gefunden : 32,82 2,34 18,90 Cl (Gesamt)$2,09
Cl (aktiv) 16,06
Das feuchte Methyl-J-chloramino-e-chlorpyrazinoat und eine Lösung von 150 g Natriurabisulfit in 900 ml Wasser werden in einen 4-Liter-Becher eingebracht und mechanisch 1/2 Stunde gerührt. Die Temperatur des Gemisches wird durch Zugabe von Eis bei 25°C gehalten· Das hellgelbe Methyl-3-&mino-6-chlorpyrazinoat wird abfiltriert, in 150 ml Eiswasser suspendiert und filtriert. Diese Arbeitsweise wird zv/eimal nil; 150 ml Anteilen Eiswasser und einmal mit einem 50 ml-Anteil von kaltem Isopropylalkohol wiederholt. Nach Trocknen an der Luft erhält man 60 g (55 56) I4ethyl-3-amino~6-chlorpyra~ zinoat vom F » 159-161°C.
Analyse : C6H6ClN5O2
Berechnet: C 38,42 % H 3,22 % N 22,40 % Cl 18,90 Gefunden ϊ 38,81 3,54 22,83 18,39
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Stufe B : Herstellung von 3-Amino-6~chlorpyrazincarbonsäure
150 g (0,8 Mol) Methyl^-amino-G-chlorpyrazinoat aus Süufe A v/erden zu 800 ml einer 2,5 η Natriumhydroscydlösung zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Suspension des Hatriumsalzes der sich ergebenden Pyrazincarbonsäure wird abgekühlt und auf einem Filter gesammelt. Dann wird das Salz in 2400 ml siedendem Wasser gelöst, und die Lösung wird filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird abgekühlt, und das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen von 700C getrocknet, was 127 g (92 %) 3-Aiaino-6-chlorpyrazincarbonsäure vom P » 172-174-°0 (Zers.) ergibt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 178,5 - 179,5°C
Λ τι o T "VCio · Π TT mW Π JLXiXiXAmJ OP · ^C Ii^ "^^ XO
Berechnet: C 34,60 % Η 2,32 % Ν 23,66 # Gefunden : 34,92 2,55 24-,21
Stufe O : Herstellung von 2-Methyl-6-chlor-4—H-pyrazino-[ 2,3-d ] [ 1,3 ] oxazin-4 -on
Ein Gemisch von 127 g (0,73 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäure und 550 ml Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt. Das Produkt kristallisiert, und wird auf einem Trichter gesammelt, mit 200 ml Äthylacetat verr:. / on, wieder gesammelt und in einem Vakuumexsiccator bis zuk konstanten Gewicht getrocknet. Man erhält 97 g (67 %) Produkt
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vom 1? « 155 - 158°C (Zers.). Uinkristallisation aus Äthylacetat ergib* ein Material vom F.- 158 - 1600C (Zers.)· Analyse 5 OJt^CUT5O2
Berechnet: C 42,55 % H 2,04 % IT 21,27 % Gefunden : 42,59 ' 2,14 21,19
Stufe D : Herstellung von N-(3-Acetamido-6~chlorpyrazinoyl)-benzamidJ.n
2,8 g (0,018 Mol) Benzaraidinhydrochlorid werden zu einer Lösung von 0,6 g (0,015 Mol) Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser zugegeben. 2,0 g (0,01 Mol) 6-Chlor-2~methyl-4--H-pyrazino[2,3-d][i,5]oxazin-4~on werden dann zugegeben, vrfid das Gemisch wird für 20 Minuten kräftig gerührt. Das feste Produkt wird gesammelt und aus einem Geraisch von Isopropylalkohol und Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 1,1g N-(3-Acetamido~6-chlorpyrazinoyl)-benzamidin vom 3? --» 196,5 - 197,5°C (Zers.) erhält.
Analyse : C^^H^gClNcOg
Berechnet: C 52,92 % H 3,81 % H 22,05 % Gefunden : 53,05 3,92 21,89
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N-(5-Amino~6~clilorpyrazinoyl)»-benzamidin 2»0 g (0,0063 KoI) 3^5-Acetamido-6~chlorpyTazinoyl)--ben:iaraidin (Beispiel 1) werden in 20 ml 5£>-iger Salzsäure gelöst, und die Lösung v/ird für 5,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Sie v/ird filtriert und mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, um das Produkt auszufällen, das aus einem Gemisch von Isopropylallcohol und Dirnethylformaraid umlcristallisierb v/ird, was 0,4· g K-(5-Amino-6-chlor pyrazinoyl)-benzamidin vom 3? « 179S5 - 18O,5°C ergibt. Analyse : C^^qGIHcO
Berechnet: C 52,27 % H 5,66 % N 25,40 % Gefunden : 52,21 5*80 25919
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können zu üblichen oralen oder parenteralen Dosierungsformen ssur Verwendung in der Therapie bei der Behandlung von Zuständen konfekidiiiPn ev»; we.wl<?ns dlo steh auß oinar abnormen Elektrolytausscheidung eines menschlichen oder tierischen Organ! sniv-.s ergebene Es sei bemerkt, daß die Dosierung jeder einzelnen Verbindung über einen weiten Bereich schwankt, je nach der relativen Potenz; der gewählten Verbindung und nach dem Alter und Gewicht des besonderen zu behandelnden Patienten und nach der besonderen zu behandelnden Krankheit. Aus diesen Gründen können Tabletten, Pillen, Kapseln und dergl., die beispielsweise 5 bis 1000 rag oder mehr oder v/eniger Wirkstoff enthalten, für die symptomatische Anpassung der Dosierung an den einzelnen Patienten zur Verfügung gestellt werden. Da jede der erfindungögemäß erhältlichen Verbindungen in eine Dosierungsform ähnlich den in den folgenden Beispielen beschriebenen oder in andere übliche Dosierungsformen» die sich für die orale oder parenterale Verabreichung eignen und die nach bekannten Methoden hergestellt werden, eingebracht werden kann, werden nur einige wenige Beispiele angeführt, um die Herstellung repräsentativer Dosierungsformen zu zeigen.
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50 mg
200 mg
5 mg
255 mg
14 mg
1 JSiS
Gepreßte Tabletten mit einem Gehalt an 50 mg Y/irlcsubsta^a
,je Tablette
JJ- ( 3-AminO"~6-chlorpyrazlnoyl) benzamidin
Dibasisches Calciumphosphat
Äthylcellulose (als 5%--ige Lösung in Äthanol)
Ungemischte Granulierung Zusätze: Reisstärke
Magnesiumstearat
270 ng
Arbeitsweise;.
N~(2~Amino-6-chlorpyrazinoylbenzamidin und Calciumphosphat werden gemischt und auf ein Pulver von 0,25 öm (No. 60 US-Siebgröße) zerkleinert. Dann wird mit Äthocel (Äthylcellulose) in Alkohol granuliert, und das feuchte Granulat wird durch ein Sieb von 2,0 mm lichter Maschenv/eite (Ko.':0 U3-Siebgröße) gegeben. Das Granulat wird bei 450C (HO0IO 12 bis 18 Gtunden getrocknet. Dann wird trocken auf eine Teilchengröße von 0,84 mm (ITo.20 US-Siebgröße) vermählen. Die Zusätze v/erden eingebracht» und dann v/ird zu Tabletten gepreßt, die jeweils 270 mg wiegen.
Trocken gefüllte Kapsel, die 50 mg Wirksubstanz { enthält
^e Kapsel N-(3-Amino~6-methylpyrazinoyl)-
benzamidin 50 rag
Laktose 273 mg
f 909822/1354 "^
Pulverraischxing 325 mg
Bas li-(3--Amino-6-methylpyrazinoyl)-benzainidin, die Laktoa© und das Magnesiuiastearat werden gemischt und auf ein Pulver von 0,25 Bim Teilchengröße (mesh No.60 US.-Siebgröße) zerkleinert. Dann wird eingekapselt, wobei jeweils 525 mg in eine Kapsel Nr· 2 gefüllt werden.
Die obige Rezeptur kann zur Herstellung von gepreßten Tabletten oder Kapseln anderer hier beschriebener erfindungsgemäßer neuer Verbindungen angewandt werden.
Es ist auch vorgesehen, erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen in Einheitsdosierungsformen mit anderen bekannter·. diuretischen Mitteln, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, 4)-Methyl-6-chlorspiro-[2H-1,2,4-benzothiadia2in-3(4H)-1'-cyclohexan]-7~sulfonamid-1,1~dioxyd, Trichloromethiazid, Cyclopenthiazid, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Chlorthalidon , Chlornerodrin, Chlorazanil oder Spironolakton,zu kombinieren. Ein Beispiel einer solchen Kombination wird anschließend angegeben:
KoEibinationsdosier^inssform in trocken gefüllter Kapsel
je Kapsel
K-(5-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-benzamidin Hydrochlorothiazid
Magnesiumstearat
Laktose
Pulvergemisch 9 0 9 8 2 2 / 1 3 5 4
~ 17 -
50 mg
50 mg
2 mg
223 mg
H70101
4t
Die obigen Bestandteile werden all© gemischt, auf eine !Teilchengröße von 0,25 mm (mesh ITo. 60 US-Siebgröße) sserkleinert und eingekapselt, wobei jeweils 325 mg in eine Kapsel Ιίο. 2 gefüllt werden.
V/eiter ist vorgesehen, erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen mit hypotensiven Mitteln oder Steroiden oder anderen gewünschten therapeutischen Mitteln, in geeigneter Dosierungsform zu kombinieren.
- 18-909822/1354

Claims (3)

  1. 89*3/M 62 078 *J 27, Aug, 1SS*
    Patentansprüche
    1· N~(3-Aminopyrasinoyl)-bensamidine der allgemeinen Formel
    worin R ein Halogenatom oder den Trifluormethylrest bedeudet, und ihre nichttoxischen Salze mit Säuren.
  2. 2. N~(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)benzaniidin.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen geraäss Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Λ
    CO-R2
    NH
    -CO-NH-C-
    worin Rg ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer nichttoxischen Säure in ein Salz Überfuhrt.
    - 19 -909822/1354
    K70101
    k, Arasaeimittelwiricetofr, bestehend auf einer Verbindung seniles AÄBprüchea 1 rad 2·
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DE19641470101 1963-11-15 1964-11-11 N-(3-Aminopyrazinoyl)-benzamidinen und Verfahren zu deren Herstellung Pending DE1470101A1 (de)

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