DE1620058A1 - N-(3-Acetamidopyrazinoyl)-benzamidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

N-(3-Acetamidopyrazinoyl)-benzamidine und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1620058A1
DE1620058A1 DE19641620058 DE1620058A DE1620058A1 DE 1620058 A1 DE1620058 A1 DE 1620058A1 DE 19641620058 DE19641620058 DE 19641620058 DE 1620058 A DE1620058 A DE 1620058A DE 1620058 A1 DE1620058 A1 DE 1620058A1
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acetamidopyrazinoyl
benzamidines
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acid
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Cragoe Jun Edward Jethro
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Merck and Co Inc
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    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS
Patentanwälte
München,
Postanschrift/ Postal Address 8 München 86, Postfach 860109
Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme; Chemindus München
17. Oktober I969 10 830 (M 71 990)
P 16 20 058* 1
Neue Unterlagen
& CO., INC. Rahway, New Jersey 07065,, V. St. A*
N-0-Acetaraidopyrazinoyl)-benzamidine und Verfahren zu deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind N»Ö-Acet@mldopyrazinoyl)<bensaialdin© der allgemeinen Formel
-NH-CO-CH
in welcher B ein Halogenated odor den Trifluormethylrest be· deutet» und deren niehttoxischen Salze mit Säuren, die erhalten werden, indem man in an sich bekannter Weis· Benzamid din mit einem 4-H-Pyrazino-^2,3-d7-1/I#27<-oxazin-4-on der
allgemeinen Formel
QQ98 3Q/ 1 9Q6
„ 1 _ BAD ORIGINAL
V ün Ι1η^Γ"ί»7·*·ί «η 7 er«h, ■> Mr. 1 Satz.3 deeXnflwngaowty-4.9.13071
umsetzt und gegebenenfalls ansohllessend die erhaltene Verbindung mit einer nicht-toxischen Säure in ein Sale Überführt·
Der Beet R » Halogen kann Brom» Chlor, Jod oder Fluor bedeuten. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitsen diuretieohe und natriuretisohe Eigenschaften* Sie unterscheiden eich jedoch von den meisten der bekannten diuretisohen Mittel darin, dass sie selektiv die Ausscheidung von Natriumionen erhöhen» ohne eine Erhöhung der Ausscheidung von Kaliunionen hervorzurufen» Der Verlust an Kaliunionen, der durch bekannte Diuretika hervorgerufen wird» führt oft zu schwerer Muskelschwäche. Als diuretisohe Mittel können sie für die Behandlung von Ödemen» Hypertonie und anderen Krankheiten verwendet werden» die auf diese Therapie ansprechen·
Sie neuen Verbindungen verringern bei gemeinsamer Verabreichung mit anderen diuretisohen Mitteln» von denen bekannt 1st« das» sie die Ausscheidung von Kaliumionen tsusammen mit latriuaionen erhöhen» die Ausscheidung von Kaliumionen.
QQ9830/1806 bad
In einigen Fällen kann ββ eweckmässig sein, ein Sale der neuen verbindungen Bit einer pharmazeutisch verträglichen Säure zn verwenden.
Die erfindungegemäee erhältHohen Produkte können Menschen oder Sieren in iorm τοη Pillen, Tabletten» Kapseln« Elixieren Oder injisierbaren Präparaten verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältliehen.Verbindungen werden vorteilhafterweise in einer Soelerung von etwa 5 mg je Tag bis etwa 1000 ag je Tag verabreicht.
erfindungsgemässe Verfahren wird in wässrigem Medium durchgeführt· Typische Medien, die verwendet werden können, sind Gemische von Wasser und Diozan oder Wasser und einem Alkohol« wie beiepieleweise Ithancl. Sie Reaktionstemperatur wird voreugaweise im niederen oder gemäeeigten Bereich gehalten« wobei Temperaturen von etwa 10° bis etwa 40° C gewöhnlich das Optimum darstellen. Sie Reaktion ist gewöhnlich in weniger ale 30 Minuten beendet und das Produkt fällt eus dem Reaktionegemlseh aus· Sas Produkt kann weiter durch Umkristallisieren, beispielsweise aus einem Gemisch von leopropjlalkohol und Dimethylformamid, gereinigt werden·
00983(i/J906
(Sos3 Q^fgß
t werden» %*i·
Abkühlen
f da,s"
mi lamSss6© aBö2?g©niöche Säureealse» sowie mr©mf fesispielmf@ise ias Acetat, das leinat muSt is©
Sie ale ittösgemgmiaf erial Tcrwendeten 3-Ansinopjrrasincarboneäuren, welche @imeii €-Halegeii0Ul)etituenten aufweisen, werden durch Halogeniden &@t& 3-Aalü.opyraeinoarboneäuremethyleetere und anechlieessM© Hydrolyse des 6-Halogenestere su der 5-A»ino-6-halogenpyrasimearbonsäure hergestellt· Das 6-Jodderirat wird durch Behandltiiig τοη 3-Affiinopyrasinoarboneaure»ethyleeter ait Jod und Nercuriacetat hergestellt.
Die 3-AninopyraEinoarbonsäure, die einen 6-Trifluomethylreet aufweist, kann aus 2-Oxo-trifluoracetaldehyd und Diaainouracil und anschliessende Umsetsung dets lunazins mit VaOH hergestellt werden.
0098307 1906
"- 4 -
130® 0
4 Stunden beendet. Xtee Sro&skt feffietailiaiert aus ä@m Itsktionsgemisch aus und kann dureh Filtriereri gßWGwmn
Beispiel
Stufe A; Herstellung von ^-
methylester
In einen S-Liter-Dreihalskolfcen, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinlassrohr ausgestattet ist» wird ein warmes (etwa J8° C) Gemisch von 3180 ml Wasser und 750 ml Eisessig eingebracht, und dann werden 90 g (0»5βθ Hol) 3-Amino-, pyrazinoarbonsäuremethylester sagegeben. Der Rührer wird ange» stellt» und das Gemisch wird auf 41ü 0 erwärmte was die Auf-» lösung nahezu des gesamten Esters bewirkt. Die Lösung wird dann auf gerade unter 40° C durch ein Siebad abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden etwa 140 g Ohlor in die lösung im Verlauf von 25 Minuten eingeleitet. Nach 5 Minuten beginnt sich ein !fiederschlag zu bilden, der am finde der Reaktion voluminös wird·
009830/1906 ΒΛ0
Dl® feapnrate ΪSIlIi vShvmiA der Eeaktion auf 20 - .25° 0. Der nahesu weiss® fi®to?seKL@g, der 3-Chl@?amlno-6-ohlorpy?a2incarbonsäuremetl!.y3.®gter ist» wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Biswasssr gewaschen. Eine kleine Menge dieses Materials schallet nach ^kristallisieren -aus warmer Essigsäure bei 142° 0 (Zers.h
e (O6R5Ol2H5O2)
Berechnet: C 32,46 $ H 2,27 $> ff 18,93 £ Cl (Gesamt) 51,94
Cl (aktiv) 15,97
Gefunden * 32,82 2,34 18,90 Cl (Gesamt) 32,09
Cl (aktiv) 16,06
Der feuchte S-OhloramlnQ-e-ohlorpyrasinoarbonsäuremethylester und eine Lösung von 150 g Ifetrlumbisulfit in 900 ml Wasser werden in einen 4-Liter-Becher eingebracht und mechanisch 1/2 Stunde gerührt« Die Temperatur des Gemisches wird durch Zugabe von Eis bei 25° C gehalten, flor hellgelbe 3-Amino-6~chlorpyrazincarbon~ säuremethylester wird abfiltriert, in 150 ml Siswasser suspendiert und filtriert« Diese Arbeitsweise wird eweimal mit 150 ml Anteilen Eiswasser und einmal mit einem 50. ml-Anteil von kaltem Isopropylalkohol wiederholt« Haoh Trocknen an der Luft erhält man 60 g (55 £) 3-Amino-6«chlorpvra8iucarbonsäuremethyleBter vom / Ϊ. 159 - 161° 0,
Analyse (CgHgCllf-Og)
Berechnet. C 38,42 i H 3,22 ^ If 22,40 1> Cl 18,90 Gefunden ί 38,81 5,54 22,83 18,39
009830/1906
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Soro·)· 158 - 160° 0
Stufe
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3992
η 22,05 J* 21 »89
009830/190Θ «, β BAD ORIG!NAL

Claims (1)

  1. 'N
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    2, dadurch
    bekazmter Weis® Bensamidi» mib einms 4«H
    der aligns· ^ Lnon Formel
    is-ß AiisprU-isi en sieh
    ;. umsetzt und gegebenenfalls «nsohliesgende die erhaltene Verbindung mit einer niohttoxlaohen SSure in ein Salz überführt.
    009833/1906
    "BAD
    Unterlagen «au. ? § ι Abs» 2 Uh 1 satz 3
    620058
    ¥Ga%£r&iisig€2i SBzSsa AxiäpzüühffB 1
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    BAD ORiCS.W'AL
    - 10 830/1906
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