DE1468340A1 - Phenoxyessigsaeureverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

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DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenaue:st,-aß6 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

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Unser Zeichen,
bitte unbedingt
angeben: 8487 /« 61 866

P 14 68 540>0 Heue miterlagen

MERCK A COo, 126 Bast Lincoln Avenue, Rahway, N₀Jo, V„SteA<

PhenoxyessigsKureverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft a-AlkylidensulfonylphenoxyesBigsäurβverbindungen und deren Salze der allge-

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ν A. 9.

meinen Formel

-OCH₂COOH

worin R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest

1 2
und R und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff- oder Chloratome bedeuten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte besitzen natriuretisohe Eigenschaften und finden Insbesondere Verwendung zur Brhönung der Natrium-, Chlorid- und Flüssigkeitsabscheidung, was fttr die Behandlung von Ödemen und anderen Zuständen, die sich aus abnormer Natrium« und FlUssigkeitretention ergeben oder durch diese kompliziert werden, wertvoll ist»

1 2

▼erbindungen, « für welche R und R in der 2- bzw» 3-Steilung des Phenoxyes8igsKureteils gebunden sind, sind besonders wirksame natriuretische oder diuretlsche Produkte„

Die Verbindungen können im allgemeinen aus einem Ester (vorzugsweise einem niedrigen Alkylester) einer Meroaptophenoxy»

1 3/ -i 3? 9

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essigsäure (I) nach der durch das folgende Reaktionssohema erläuterten Arbeltswelsen hergestellt werden:

HS-

1 «2

+ R-CH-Halogen—> R-CH-S- CH₂OH

II

CH₂OH

-OCH₂ CO₂AIlCyI

1 «2

Chlorierung

IV

-OCH₂CO₂AIlCyI

Oxydation

8 0 9 8 1 3 /

- BAD ORiQf_NAL

CH₂Ol-

und Ye-^öifung

R-C-SO₂-<^'* ^/ %> -00H₂CO₂H

^d TI

Die Stufe V stellt das erfindungsgemässe Verfahren dar,

■' Das obige Reaktionaschcnia erl£utort die Herstellung der bevor zugten ^-Vinylsiilfcnylplv-acJiTöSsicsSutavGrbindungen, dcüh i-t ersiohtlich, dass qs die Korstollxcis von .anclersa

1 2

meren ebenso erlliufccrt» R, R und R in den obigen Fonrain Lo sitzen dio oben angegebenen Eideutinigen. Ausserdea lät ferner erfil&htlioh« dass di<ü obi£c ül&ioiiuag Ewai¹ clio HaloßGmr.issci¹-stoffabspaltuns und Vörseifuns eines Alkyl-^-(ß-chloi"allcyls-al fonyl)-plaeno^yacetats (V) zeigt, jsdooli andsra halosensubstituierts Analoge äicssi" Verbiiviung, die durch Verwendung er.:...-: geeigneten Halogenicrunstüiittsls anstaue dos in der obigen
Gleichung besoliricbcnon Chlo^iGrungsiuittels hör-gosteHt ·.;■:-·;.. können, ebenfalls dor Halcsenvmsserstoffabßpaltung und Vi^;.-i. in entsprechender V/aise unterworfen werden können, vlb G££ gewünschte Frodukt (VI) zu erhalten.

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Dio Verbindungen I und II werden vcrzugsweisG unter Erhitzen in Gegenwart eines Uatriumalkylats und eines Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Alkanols, vortoilhafberwcisa Kothanoi oder Ethanol, zu der Verbindung III uaisöS3tzt. Dieses Produkt der Formel III wird in die Verbindung IV mit beispielsweise Thionylchlorid oder gewissen anderen Mitteln> wie beispielsweise Chlorwasserstoff, Übergeführt, wobei die Reaktion durch Erhitzen zur Bildung des Produkts IV erleichtert wird. Das Schwefelatom in dem Produkt IV wird zur Sulfonylgruppe dursh S^hitzan eines Gemisehs des Produkts IV und eines Oxydationsmittels, wie beispielsweise eines Peroxyd3, das aus Bsquemlichkeitsgr-Ünden Wasserstoffpsrosyd sein kann, oxydiert, und das so gebildete Produkt V wird dann nach an sich bekannten Arbeitawaicen dchydrohalogeniert und verseift, um die neuen Vinylsulfonylphenoxyessiga^ureverbindungen zu bildsn. Die Haloganwasssrabspaltung und dia Verseifung vierden vorteilhafterweise vorgenommen, indem das Produkt V in Wasser suspendiert und langsam 10 #lges Natriunihydroxyd tropfenvieise zugegeben wird, bis das Gemisch eine sohwaohe bleibende Alkallnltät zeigt. Durch sorgfältiges Ansäuern wird dann dia Ausfällung der Verbindung VI bewirkt.

Sollte es erforderlioh aain, das Ausgangsmatorial, die Verbindung I, zu synthetisieren, so kann die nachfolgend dargestellte Arbeltswaise mit Vorteil angewendet werden:

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+ Halogon-CHgCOgAllcyl VII

Diazotie^ung

Veresterung

IX

R¹R²

\ I

HS-

Das leicht zugängliGhe Nitro-phenol (VII) wird mit einem Sat er einer Halogc-nesaigsäure in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise eines Alkalialkylats, erhitzt, um den Ester der Nitrophenoxyessigsäure (VIII) zu bilden. Die Hitrogruppe der Verbindung VIII wird katalytisch zur Aminogrupps reduziert (Verbindung IX), die dann zu der Diazophenoxypssigsäure (X) diazotiert wird (was zur gleichzeitigen Verseifung flihrt). Die Diazotieruns kaan naoh an sioh bekannten Methoden« baispielsweise durch Behandlung mit salpetriger Säure, vorgenommen weiten. Wird die Verbindung X mit Kaliussthioxanthat (oder einem anderen Alkalithio-

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xanthat) umgesetzt, so iiird die MQrcaptophenoxyessigsäurever-"bindung (Xl) gebildet« die dann durch Umsetzung mit einem Allcnnol unter Bildung des entsprechenden Esters (I) verestert werden kann·

Sollte es auch erforderlioh sein« das Ausgangonaterial II au synthetisieren, so kenn dies durch Heduktion eines Esters (vorzugsweise eines niedrigen Alkylesters) einer cc-Halogensaure der Formel

Halogen R-CH-COgAlkyl

mit liithiisiialuniiniumhydrid erfolgen, wobei das Ausgangsmaterial II gebildet wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 Stufe: A Herstellung von Äthyl-J-chlor-^-nltrophenoxyaoetat

20«4 g (0,8δγ Mol) Natrium werden.in 750 ml absolutem Äthanol gelöst· Zu dieser Lösung werden 154 g (0,887 Mol) 5-Chlor-4-nitrophenol, gelöst in 200 ml absolutem Äthanol, zugegeben« Die Lösung wird zum Sieden erhitzt, und 148 g (0,887 Hol) Äthylbrom-

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aoetat worden zugesetzt. Bas Gemisch wird denn 16 Stunden erhitzt, der Alkohol wird abdcstilliert, tsnd Wasser wird dsiin zu dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch v;ird mit A'thsr extrshisrt und der Ätneraxtrakt getrocknet und eingedampft. Dar Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und ergibt l4Q g £thyl-3-cliIor-4-nitrophenoxyacetat vom P » 59 bis 6O⁰C.

Analyse: (	C	LOcn:o5	H	3,88
Berechnet:		46,25		3,92
Gefunden:	46,60 '

Stufe Bs Herstellung von Jtthyl-5-ohlorr4-fl33inophono:^ao3tat

Zu einer Aufschl&niuns von 1,5 ß IO Joiger Ruthsnlumkohle in Ethanol v?ird eine Aufschlijimiuns von 51,9^ g (0,02 Mol) Atliyi-3-ohlor-4-nitrophenylaeot?.t in 250 ml Äthanol ziissgsben. Bas Gomissh wird in einer Parr-Appnr-atur hydriert, v;obsi die berechnete Menge Wasserstoff in 23 Stundc-n cbsorbicrt ist. "ach Entfernung de3 Katalysators und Löaungonittsls verbleiben Λ3 S Xthyl-35-chlor-4-&minophenoxyaoetat, das bsi etwa 67⁰C schmilzt. Dieses Produlct wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

Stufe Ci Herstellung von 3-Chlor-4-mercapto-phcnoxyessigsSure

#7 S (0,364 KoI) /\thyl-3-chlor-4-a3iinophenoxyaoetat werden in einem wärmen Gemisch von 145 ml 6n-Salzsäure gelöst. Die Lösung

I '

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wird rasch auf O⁰C unter Rühren abgekühlt, wobei ein feiner Niederschlag des Amln-hydroohlorids gebildet wird. Zu der Lösung wird bei -5 bis 0*C eine lösung von 26*8 g liatrivmnitrit in 61 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Die erhaltene Lösung des Diazoniuasalzes wird rasch durch Glaswolle filtriert. Die kalte Lösung wird dann lsngsam zu einer Lösung von 79,8 « Kaliunäthylxanthat in 87,2 ml Wasser bei 40 bis 50°C unter RUhrc-n zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird-das Gemisch 48 Stunden bei 25 bis 30*C gehalten. Die obere w&ssrige Schicht wird dann von der verbleibenden roten öligen Schicht abdekantiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt und das rote Ol werden vereinigt, und die lösung wird mit Wasser gemasahen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird dann verdampft, das zurückbleibende Ol wird in 242 ml 95 S&Lg&n Äthanol gelöst, das Gemisch wird zum Sieden erhitzt., und 85 g Kaliumbydroxydplätzohen werden mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dr.ss das Rüokfliessen ohne Anwendung Uusserer" Wärme aufrecht erhalten wird. Das Gemisch wird 16 Stunden gekocht und der Alkohol dann abdestilliert. Der Rückstand wird in 240 ml Wasser gelöst, und die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die abgeschiedene gelbbraune Festsubstanz wird in Äther gelöst, und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Äthers erhält man 55,7 g S-Chlor^-meroaptophenoxyessigsäure in Form einer gelbbraunen Festsubstanz, die in der nächsten

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Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Stufe D: Herstellung von Methy

26 g 3-CTilor-4'-in3roapto-phenoxyes8igsiiure worden in 53,6 ml Methanol gelöst, und 4,16 ml konzentrierte Söhwafaleilura vrciH vorsichtig zugegsben. Das Gemisch wird l6 Stunäsn unter Rückfluss

erhitzt, abgekühlt und mit 10 #iger Nafcriisnbioarbonatlosung neutralisiert. Das tibsrsehüssigo ethanol wird dui'oh Destillation bei vermindertem Druck entfernt und der Hüokstsmd mit Xther extrahiert· Die Xtherlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Naoh Verdampfen des Xthers wii^i der Rückstand destilliert, wobei ein halbf estos gelbes öl vom Kp « 115 bis 125³C bei Oj3 mm Druck erhalten wird. Das Ol wird aus Mathsnol kristallisiert und ergibt 3,4 g Methyl-jJ-vom P e 54,5 bis 55^eC.

Analyse:

Berechnet: C 46,45 H 3,90 Cl 15*24 S 13,78 % Oefunden: 46,94 4,07 14,98' 13,59 %

Stufe Et Herstellung von Methyl-3-ohlor-4-(ß-hydroxyäthyl)-meroaptophcnoxyäoetat

9,28 g (0,04 Mol) MethylO-chlor-^-inoreaptophsnoxyiiootat in 50 ml Methanol werden zu einer Lösung von 1,10 g (O₄ 0^4 Mol) Natrium in 150 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird zum

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Sieden erhitzt, und 5*55 Q (0,044 Mol) ß-BroraUthanol werden unter Rühren zugegeben. Rührsn und Erhitzen v/erden 2 3/4 Stunden fortgesetzt· Dar Alkohol wird dnnn abdestilliert. Wasser wird zugesetzt, um die anorganischen Salze zu lösen, und das Gemisch wird, dann mit Ether extrahiert. Der Xfchorsxtrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, und der Äther durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird weiter durch azeotrope Destillation mit Benzol getrocknet. Nach Entfernung des gesamten Benzols wird der Rückstand in der nUohßten Stufe verwendet, da die Destillation des öligen Produkts eine Polymerisation bewirkt.

Stufe Ps Herstellung von M3thyl-3-chlor-4-(ß-ohloräthylmeroapto) -phenoxyacetat

Der ölige Rückstand aus Stufe B wird in 50 ml frischem Benzol gelöst, und 9*52 g (0,08 Hol) Thionylchlorid werden zugegeben. Nach Aufhören der anfänglichen Reaktion wird das Gemisch δ 1/2 Stunden erhitzt. Das Benzol und überschüssiges ThincylChlorid werden unter vermindertem Druck bei 80 bis 90 ^#C verilaaapft. Zwei weitere Anteile Von Benzol (50 ml) werden zugegeben Und BUX¹ vollständigen Entfernung des Thionylchlorids verdampft. Der ölige Rückstand wird direkt in der nächsten Stufe verwendet.

Stufe Q: Herstellung von Kethyl-3-chlor-4-(ß-chlorathylsulfonyl)-phenoxyaoetat

Das Produkt aus Stufe F wird in Essigsäure gelöst, und 30 £igea

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Wasserötoffperoxyd (11,4 g, 0,1 Mol) wird unter Rühren bei 5 bis 10^eC in Anteilen zugegeben. Das Gemisch wird dann auf 25 bis 30^eC '* erwärmen gelassen, bsi dieser Temperatur 16 Stunden gehalten und üann 1 1/4 Stunden bsi oO bie SO⁰G erhitzt. 10 ml Essigsäure und 11,4 g Wasserstoffporoxyd worden zugegeben)und das Gemisch wird dann, weitere 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird dann zu 500 ml Wascar zugesetzt. Dio gebildete milchige Suspension verfestigt eich allmählich. Die Festsubstanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 25 bis 50⁰C an der Luft getrocknet. Das getrocknete Produkt wird mit heissem Benzol in drei Anteilen von je 50 ml'gerührt, wobei 5*8 g Methyl-J-chlor-^-Cß-chloräthyl-3ulfonyl)-phcno2:yaeet;?.t erhalten werden, das boi etiva l65°C schmilzt.

Stufe Ks Herstellung von ^-Chlor-^-vinyisulfonylphcinoxyessigsäuro

1 g Methyl-3-chlGr—4-(ß-chlorüchylsuifonylj-plienoxyacetat wird in 10 ml Wasser suspendiert, und 10 #iges Natriumhydroxyd wird tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass das ursprünglich basis^ha Iteaktioncs^miceh nach jeder Zugabe neutral wird. Wenn das Gemisch bei dieser Arbeitsweise basisch bleibt, wird es mit Salzsäure angesäuert. Die gebildete Festsubstanz wird abgetrennt und bei 65⁰C en der Luft getrocknet. Nach ürakristallis&tion aus Isopropylalkohol erhält man 0,27 g J-Chlor-^-vinylsulfonylphenoxyessigßäure vom P «* 177 bis 17Ö^eC.

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Analyse: C₁₀Hg₅

Eerechnets C 43,^2 H 3,28 Cl 12,82 S 11,59

Gefunden» 43,25 3,42 12,63 11,25

Esispiel 2

5,52 g (0,02 Mol) 3-Chlor-4-vinylsulfonylphonor^33i£säuro aus Baispiel 1 werden zu 100 ml lnsthanolischem 0,6n-Chlo:r.iasserstoff zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bsi 25⁰C gehalten. Dann werden Methanol und Chlorwasserstoff bei 25⁰C unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml trockenem Benzol aufgenommen, und 2,55 g. (0,03 Mol) Piperidin werden zugegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 25 bis 30⁰C gehalten. Der Niederschlag von 3-Chlor-4-vinylsulfonylphonoxyacetpip2riGid wird dann abfiltriert und aus Isopropylalkohol kristallisiert.

Beispiel 3 Natrlum-3-chlor-4-vinylsulfonylr-hcnoxyaG5tat

2,76 g (0,01 Mol) 3-Chlor-4-vinyl3ulfonylphcnoxyes3i£:5äur,3 aus Beispiel 1 werden in 100 ml Wasser suspendiert, und In-Katriua- hydroxyd wird zugegeben, bis die gebildete Lösung gerade basisch ist. Die Lösung wird durch Zugabe von weiterer 3-Chlor-4-vinylsulfonylphenoxyessigsaure neutralisiert und zur Entfernung der Überschüssigen festen Säure filtriert, und die Lösung wird

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dann boi 3O⁰C bsi vermindertem Dir-uck zur Trockne eingedampft. Man erhält so Natrium-J-chlor-^-vinylsulfonylphenoxyacwUcit.

Eoispiel 4

Ka thyl -3-QhIOr-²J-ViByI sul f ony lr.henoxyao: 3 tat;

7*28 g (0,03 Mol) 3-Ciilor-4-vinylEUlfcnylph8noxye£sig3äui*a aus Eaispiel 1 vrsrden in 100 ml methünolischom on-Chlorv/assarstoff gelöst. Das Gemisch v/ird l6 Stunden boi 25 bis 3O⁰C gehalten. Chlorwasserstoff und überschüssiges Methanol werden durch Dsstillation bei 25⁰C unter vereinbartem Druck entfernt. Man erhält so festes Methyl^-ehlor-^-vinylsulfonylphenoxyacstat.

Stufe Λs H^rstellimg von ji-^r-^G^.r't-c^hg.norgg'fts

Man verv.'cnclGt in Stufe C von Esisplal 1 Athyl-4-a.n3inopheno:\yacetat anstelle des dort verwendeten Äfchyl^-chlox'—v-aminophsnox acetats und erhält so als Produkt ^-Mercaptophenoxyessigsäui'o, ©ino gelte Festsubstanz, die nach Kristallisation aus Eenzol eine 23 Joigc Ausbeute an Produkt vom P = 138 bis l42°C liefert.

Analyses ^C8^H8°3^S

Berechnots C 52,16 H 4,38 S 17,4l % Gefunden: 52,71 4,29 16,75 #

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Sl-UfO_-Ex Karstolltrv? von ViOth^-^i^jiff^'^r.ptQ'ch^no^avritat Man ersetzt die in Beispiel 1, Stuf ο D, verbildete j5-Chlor-

captophenoxyeceisfiliura und verführt praktisch ϊΐζαΐι der Gleichen Arbeitcwaiss, v/le sie in Esispiel 1, Stuf~ D, bsschrisbea ist, und erhält so Methyl-²:—mcrcaptophsno;:yaoetat in Forni einer weissen Festsubstanz von F «= 107 bis 108⁹C.

Analyse:	C9H10O5S	I I	53	H	5,	08	S	16,	17
Esrcöhnst!		77		4,	98		16,	16
Gefunden?	54,

Stufe Cs Korstollu-in; von ''^/^'"!»^"(ß-hyar-o'-ycU'hyJ.ns'r.'Z'Gf.ptd!-··

egsi^sjluvs

Man verviendet in Stufe E von Beispiel 1 eine äquimolare' Msnge Methyl-4-msrcaptopl-enoxyaöetat anstelle des dort verwendeten Methyl-J-chlor-^-meroaptophÄnoxyacetats und erhält so als Produkt Methyl-^- (ß-hydroxyüthylrnsrcapto)-pheno2:yacetat in Form eines Öls vom Kp « 176 bis 178⁰C bsi 0,5 min Druck. Nach Hydrolysieren einee Tails des Esters in methanolischem Kaliumhydroxyd erhält man 4-(ß-Hydroxyäthylmercapto)-phenoxyessigsäure, die nach Kristallisation aus V/asser oder Kthylacetat bei 109 bis 112⁰C schmilzt.

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Analysoι ^cio^Hl2°4^S

Berechnet	ϊ C 52,	► 61	H 5*30 S 14,04 %
Oofundens	52,	OO	5,37 14,26 g
Stufe Ds	Herstellung	von	Methyl-4-(ß-chloräthylmeroapto)-
	phonoxyaoetat

22,6 g (0,093 Mol) Methyl-4-(ß-hydroxyäthylmercapto)-phGnoxyacetat werden allmählich zu 44 g (0,372 Mol) Thionylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden erhitzt, und dos überschüssige Thionylchlorid wird durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird destilliert und ergibt 19*3 S (83 #) Methyl-4-(ß-chloräthylmercaptoj-phenoxyaoetat vom Kp = 150 bis 155°C bei 0,5 nan Druck.

Stufe Ss Herstellung von Methyl-4-(ß-chlorSthylsulfonyl)-

11*7 ß (0,045 Mol) des Produkts von Stufe D U3i»den in 45 ml Essigsäure gelöst, und 30 #iges Wasserstoffperoxyd (3I g) wird langsam bei 1O⁰C zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25 bis 30⁰C gehalten, dann 2 1/2 Stunden bei 80 bis 90⁰C erhitzt, abgekühlt und in 300 bis 400 ml Wasser gegossen. Das abgeschiedene feste Methyl-4- (ß-chloräthylsulfonyl)-phenoxyaoetat wird mit Wasser gewaschen und über Fhosphorpentoryd bei vermindertem Druok getrocknet.

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Stufe Fs 4-Vinylsulfonylphenoxyes8igsSure

0,5 g (0,0017 Mol) Methyl-4~(ß-ohloräthylsulfonyl)-phenoxyacetat werden in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst, und 0,25 g (0,0027 Mol) Triethylamin werden zugegeben. Das Gemisoh wird 20 Stunden bei 25 bis 30 °C gehalten und das ausgefallene Triäthylerain-hydrochlorid wird durch Filtrieren entfernt. Das THF wird bei 80 bis 90⁰C verdampft, und Wasser wird zu dem öligen Rückstand zugegeben, der sich bald verfestigt. Eine 2,5 #ige NatriumhydroxydlÖsung wird tropfenweise unter Schütteln zu dem Gemisoh zugegeben, wobei sorgfältig darauf geachtet wird, das Gemisch gerade basisch zu halten. Die gesamte FestBubstanz bis auf einige wenige Flocken löst sich. Das Gemisoh wird filtriert und mit Salzsäure angesäuert, und es
scheidet sich ein öl ab, das sich bald verfestigt. Die Festsubstanz wird gesammelt, bei 65*C getrocknet und aus einem Gemisoh von Benzol und Äthylaoetat kristallisiert. Man erhält 0,150 g 4-Vinylsulfony!phenoxyessigsäure vom F « 153*5 bis 154,5⁰C.

Analyses ^io^lO^*

Berechnet: C 49,59 H 4,16 S 13,^3 f>
Gefunden: 50,18 4,39 12,87 %

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Beispiel 6

Mail ersetzt das in Beispiel 1, Stufe Λ, verwcndste 3-Chlor-4-nitrophenol duroh eine äquimolare Menge ;5-Brom-4-aminoph2nol und arbeitet praktisch nach der gleichsn Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben ist, und erhält so Äthyl-^-brom-^-aminophenoxyacetat. Dieses Produkt wird dann anstelle des in Beispiel 1, Stufe C, verwendeten Äthyl-4-£unino-3-chlorphenoxyaoetats verwendet und mit den anderen Ra agent i en und Reaktionskomponenten nach der gleichen Arbeitsweise, wie sie dort beschrieben ist, umgesetzt, woboi 3-Brom-4-insrcaptophenoxyessigsäure erhalten wird. Diese Verbindung wird dann unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Reaktionskomponenten und Reagentien, wie sie in Stufe D von Beispiel 1 beschrieben sind, verestert, wobei Methyl-^-brom-^-msrcaptophenoxyacetat erhalten wird. Wird dieses Produkt mit ß-Eromäthanol in Gegenwart von Natriuamethylat naoh dor in Stufο Ε von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt, so wird Methyl-S-brora-·¹*-(ß-hydroxyäthylmercapto)-phenoxyacetat erhalten. Die ß-Hydroxygruppe dieser Verbindung wird durch Umsetzung mit Thionylchlorid! wie in Stufe P von Beispiel 1 beschrieben, duroh ein Chloratom ersetzt, und die Mercaptogrupps des so erhaltenen Methyl-3-brom-4-(ß-ohioräthylmercapto)-phsnoxy- aoetata wird durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd nach der in Stufe O von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise zur

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/ft

Sulfonylgruppe oxydiert. Das εο erhaltene Methyl-3-brom-4-(ßchloräthylsulfonyl)-phenoxyacetat wird dann naoh der in Stufe H'· von Beispiel 1 beschriebenen Methode dehydrohalogeniert und verseift, wobei 3-Erom-4-vinylsulfonylphenonys3Sigo'iur3 erhalten wird.

Beispiel 7

^-Methyl-fr-vinylsulfony!phenoxyessigsäure

Man ersetzt das in Beisplol 1, Stufe A, verwendete J 4-nitrophsnol durch eine äquimolare Menge 5-Methyl-4-aminophonol und arbeitet praktisch nach der gleichen Verfahrensweise* wie sie in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben ist» und erhält so Äthyl-J-msthyl-^-aminophenoxyacetat. Dieses Produkt wird dann anstelle des in Beispiel 1* Stufe C, verwendeten Xthyl-3-chlor-4-aminophenoxyacetats verwendet und mit den anderen Reagentien und Reaktionskomponenten nach der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben zur J-Methyl-Jl-mercaptophenoxyessigsäure umgesetzt. Diese Verbindung wird dann unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, Reaktionskomponenten und Reagentien, wie sie in Stufe D von Beispiel 1 beschrieben sind, verestert, wobei Methyl-jj-methyl-ll-mercaptophenoxyacetat erhalten wird. Dieses Produkt wird mit ß-Bromäthanol in Gegenwart von Natriummethylat naoh den in Stufe E von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweisen umgesetzt, wobei Methyl-3-methyl-4-(fi-hydroxyäthylmercapto)-phenoxyaoetat erhalten wird. Die ß-Hydroxygruppe

. ₁₉ . ^BA» on,_QlNAL

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dieser Verbindung wird durch Umsetzung mit Thionylchlorid wie in Stufe P von Beispiel 1 beschrieben durch ein Chloratom ersetzt, und die Sohwefelgrupps des so erhaltenen .Methyl-3-methyl-^-Cß-ohlorSthylmercaptoJ-phenoxyacetats wird dann durch Behandlung mit Wasserstoffp9roxyd nach der in Stufe Q von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise zur Sulfonylgrupise o::jdiert. Daß so erhaltene Methyl-3-methyl-^-(ß-ehloräthylsulfoiiyI)-phenoxyaoetat wird nach der in Stufe H von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise dehydrohalogeniert und verseift, wobei 3-Methyl-4-vinylsulfony!phenoxyessigsäure erhalten wird.

Beispiel 8

Man ersetzt das in Eeispiel 1, Stufe A, verwendet© 3-Chlor-4-nitrophenol durch eine üquimolare M2ngo 2,3-Dimethyl-4-oininQ-phenol und verfährt praktisch nach der gleichen Arbeitsweise, wie sie in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben ist, und erhält so Ätnyl^^-^imethyl-^-aininophsnoxyacetat. Dieses Produkt wird dann anstelle des in Beispiel 1, Stufe C, verwendeten Äthyl-3-ohlor-4-aminophenoxyacetats verwendet und mit den cndersn Reagentien und Reaktionskomponenten in der gleichen V/eise wie dort beschrieben zu 2,3-Dimethyl-^-mercRptophenoxyessigsäure umgesetzt· Diese Verbindung wird dann unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, Reaktionskompononten und Reagentien, wie sie In Stufe D von Beispiel 1 beschrieben sind, unter

. - 20 -ftnQö10>ioon BAD ORIGINAL

Bildung von Msthyl-2,3-dimethyl-4-meroaptophenoxyao©tat verestert. Dieses Produkt wird mit ß-Bromäthanol in Gegenwart von Natriummethylat naoh der in Stufe E von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt, wobei Methyl-2,3-dimsthyl-.-4-(ß-hydroxyäthylmercapto)-pheno;cyacetat erhalten wird. Die ß-Hydroxygruppe dieser Verbindung wird durch Umsetzung mit Thionylchlorid, wie es in Stufe F von Beispiel 1 beschrieben ist> durch ein Chloratom ersetzt, und die Meroaptogruppe des so erhaltenen Methyl-2,5-dimathyl-4-(ß-ehloräthylmercapto)-phenoxyaoetats wird dann durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid naoh der in Stufe O von Baispiel 1 bssohriebenen Arbeitsweise zur Sulfonylgruppe oxydiert. Das so erhaltene Methyl-2,2-.dimethyl-4-(ß-ohloräthylsulfonyl)-phsnoxyaoetat wird dann nach den in Stufe H von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweisen dar Halogenwasserstoffabspaltung unterworfen und vorsoift. Man erhält so 2_f3-Dijnethyl-4-vinylsulfonylphenoxyessig3äure.

Baispiel 9 2,3»Dichlor-4-vinylsulfonylphenoxyessigsäure

Man ersetzt das In Beispiel 1, Stufe A, verwendete J-Chlor-4-nitrophenol, durch eine fiquimolare Menge 2,3-Dichlor-4-aminophenol und verfährt praktisch naoh der gleichen Arbeitsweise, wie sie in Beispiel 1« Stufe A, beschrieben ist und erhält so Äthyl-ao-diohlor-^-aminophenoxyaoetat. Dieses Produkt wird dann anstelle des In Beispiel 1» Stufe C, verwendeten^Xthyl-3-ohlor-

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ft»

4-aminophenoxyaoetats verwendet und mit den anderen Raagsntien und Reaktionskomponenten naoh dor gleichen Arbeltswelse wie dort umgesetzt» wobei 2,3-Dichlor-4-meroaptophsnoxyessigstlure erhalten wird. Diese Verbindung wird dann unter Verwendung der gloiohöu Reaktionsbedingungen» Reaktionskomponenten und Reagsntien, wie sie in Stufe D von Beispiel 1 beschrieben sind» verestert» wobei Methyl-SO-diohlor-4-meroaptophenoxyaoatat erhalten wird. Dieses Produkt wird mit ß-Bromäthanol in Gegenwart von Natriummethylat nach der in Stufe E von Beispiel 1 beschriebenen Ar beitsweise umgesetzt» wobei Methyl-2»2-dichlor-4-(ß-hydro;:y-&thylmeroapto)-phenoxyacetat erhalten wird. Die £~Hydroxygruppa dieser Verbindung wird durch Umsetzung mit Thionylchlorid wie in Stufe P von Beispiel 1 besohrieb9n durch ein Chloratom ersetzt, und die Meroaptogruppe des so erhaltenen Methyl-2,3-dlohlor-4-(fl-ohlorSthVljneroapto)-phenosyaoetats wird durch Echandlung mit Wasserstoffperoxyd naoh dor in Stufe O von 2oi- spiel 1 beschriebenen Arbeitsweise zur Sulfonylgruppe o:grdi3rt. Das so erhaltene Methyl-2,3-diohlor-4-(ß-ohloräthylsulfonyl)-phenoxyacetat wird dann naoh der in Stufe H von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise der Halogenwasserstoff abspaltung unterworfen MnA verseift. Man erhält so aW phenoxytisigaäure.

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BAD

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Beispiel 10

3"Chlor-4-(1-methylenpropylsulfonyl!-phenoxyessigsäure Han ersetzt das in Beispiel 1, Stufe E, verwendete β-Bromäthanol durch eine Iquimolare Menge 2-Brombutanol und verfährt praktisch nach der gleichen Arbeitsweise unter Verwendung der anderen Reagentien und Reaktionskomponenten, wie sie dort beschrieben sind, und erhält so Methyl-3-ohlor-4-(l-hydroxymethylpropylmercapto)-phenoxyaoetat. Die 1-Hydroxygruppe dieser Verbindung wird durch Umsetzung mit Thionylchlorid, wie es in Stufe F von Beispiel 1 beschrieben ist, durch ein Chloratom ersetzt, und das Schwefelatom des so erhaltenen Methyl-3-chlor-4-(l-chlor» methylpropylmercapto)~phenoxyacetats wird durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd nach der in Stufe 0 von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise zur Sulfonylgruppe oxydiert. Das so erhaltene Methyl-O-chlor-^-(1-chlormethylpropylsulfonyl) -phenoxyacetat wird dann nach der in Stufe H von Beispiel 1 beschriebenen Arbeltsweise der Halogenwasserstoffabspaltung unterworfen und verseift. Man erhält so 3-Chlor-4»(l-methylenpropylsulf onyl)-phenoxyessigs&ure; P 91-100° C.

Analyse

berechnet: C 47.31 % H 4,30 % Cl 11,65 %

Gefunden: C 46,92 % H 4,29 % Cl 11,40 %

Es sei bemerkt, dass die Dosierung der erfindungsgeaäse erhältlichen neuen Verbindungen über einen weiten Bereioh je nach dem Alter und Oewicht des «u behandelnden Patienten, der besonderen «u behandelnden Erkrankung oder des «u behandelnden besonderen Leidens und der relativen Wirksamkeit des

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gewählten diuretischen Mittels schwankt. Die täglich«.' 8e::a::itdosis liegt im Eeroieh von 25 bis 2000 mg, die in über dc-n ΐε-S verteilten Dosen verabreicht werden. 2Su disssm £?/oek lcünnsi Tabletten, Pillen, Kapseln und d&l., die b^iBpislöw-sica £3 V<~" 500 rag Wirkbest&ndteil enthalten, zur symptoraatiüchon Eir.3tolliüis der Dosierung füi* den einsolnen.Patienten zur Verfugung zza^^H.* werden. Diese Dosierungen liegen weit unterhalb der torAzJiiV". Dosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbinäurgen.

Da Jede der erfindunssgemäss erhältlichen Verbinäungan in eins Dosierungsform, die der in dem folgenden Beispiel besshrie*:γ:-.::, ähnlich ist, oder in andere Doaierungsformsn, die sich siir oralen oder parenteralen Verabroiohung eignen und nach fcckx^Jicz. Methoden hergestellt werden können, eingebracht werden keim, wird nur das folgonde Esispiel zur Erläuterung der Herstellung typischer Dosierungformen angeführt.

Beispiel 11

TrookenßefUllte Kaossln mit einem	- 24 -	anhält von 500	n« V/irk-
bestandteil Je Kapsel	809813/1'
	Je Kapsel
J-Ohlor^-vinylsulfonylphenoxy-
essigsäure	500 mg
Laotose	144 mg
Magnesiurnstearat	6 ms
Kapsel Orösse Nr. 00	650 irg	•
	BAD ORl

Die ^-Chlor-^-vlnylsulfonylphenozyessigsäure wird zu Pulver Hr. 60 zerkleinert» Lactose und Magncsiumstearat dann durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver gasiebt* und die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten vermischt und in trockene Qalatinekapaeln Nr. 00 gefüllt·

Entsprechende trookengefüllte Kapseln können durch Ereatz dos Wirkbsatcndteils des obigen Beispiels duroh irgendeine dar anderen erfindungsgemässen neuen Verbindungen hergestellt werden.

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Claims (1)

1. it

   28. Aug. 1968 1*68340

   ? 14 68 3*0.0

   Merok ft Co., Inc 8487 / M 61

   Paten tan epr ti ο h β

   1· Verbindungen der Formel

   -OCH₂CO₂H

   in der R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und R und R Wasserstoff- oder Chloratome bedeuten, sowie deren Saite· .

   2. 3-Chlor-4-vlnylsulfonylphenoxyessigslure.

   3· 4-Vinylsulfonjr !phenoxyessigsäure.

   4· 3-Chlor-4~(l-methylenpropylsulfonyl ^phenoxyessigsäure.

   5, Verfahren rar Herstellung von Verbindungen gem&ss Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der Fonel

   R-CH-SO₂- ^j£^ -OCH₂CO₂Alkyl

   CEU-HAlO- * gen

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   U68340

   1 2
   in der R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, der Halogenwasserstoffabspaltung und Verseifung unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung nach an sich bekannten Arbeitsweisen In ein SaIs Überführt«

   6. Arzneimittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung nach An« Sprüchen 1 bis 4.

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