DE2207254C3 - 1 -Phenoxy-3-alkoxy-propanol-(2)-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Nach einem älteren Vorschlag, der inzwischen als DT-OS 21 20 396 veröffentlicht wurde, werden 1-Phenoxy-3-alkoxy-propanoIge-(2), deren Phenoxygruppe gegebenenfalls in 2, 3 bzw. 4 Stellung als Substituenten einen Methylrest oder Methoxy- oder Äthoxyrest bzw. ein Chloralom aufweisen kann und dessen Alkoxygruppe 1 — 6 C-Atome enthält, als Wirkstoff für Arzneimittel erkannt. Es wurde nunmehr festgestellt, daß auch 1-Phenoxy-3-alkoxy-propanole-(2), bei denen der Phenoxyrest durch ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bzw. durch 2 niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen substituiert ist, ebenfalls eine sehr starke choleretische Aktivität zeigen.

Diese neuen l-Phenoxy-3-alkoxy-propanole-(2) der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel

45

O—CH,-CH-CH,-O—R

OH

in welcher R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1—6 C-Atomen bedeutet und entweder R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, Chloratome, Methyloder Methoxygruppen bedeuten oder R¹ ein Fluoratom oder die Trifluormethylgruppe und R² ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet.

Bei neuen Verbindungen, bei denen der Phenoxyrest 2fach substituiert ist, also der Substituent R¹ und R² die angegebenen Atome oder Gruppen sind, soll Vorzugs- (₁₀ weise der Substituent R, d. h. also die Alkyl- oder Alkylenäthergruppe nicht mehr als 4 C-Atome aufweisen. Die Verlängerung der Aihergruppe auf 5 und 6 C-Atome bei gleichzeitiger 2facher Substitution am Phenoxyrest macht nämlich dann die erhaltene Verbin- (,-, dung zu stark lipophil, so daß ihre choleretische Wirkung geringer ist als bei einer Länge des Alkyl- oder Alkylenrestes von I—4 C-Atomen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist auf verschiedenen, an sich bekannten Wegen möglich. Man kann sie in entsprechender Weise wie die Verbindungen der DT-OS 21 20 396 gewinnen durch Umsetzung von 3-Alkoxy-1-chlorpropanol-(2) mit Phenolaten oder von l-Phenoxy-3-chlorpropanol-(2) mit Alkoholaten, wobei in vorteilhafter Weise z. B. aliphatische Alkohole mittlerer Kettenlänge oder aromatische Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel dienen. Bevorzugt entsteht zunächst der entsprechende Glycidyläther, der sich dann mit dem anderen Reaktionspartner zum gewünschten Endprodukt umsetzt. In vielen Fällen hat es sich bewährt, den Glycidyläther zunächst zu isolieren und dann die Additionsreaktion im alkalischen Medium mit dem entsprechenden Alkohol bzw. substituierten Phenol durchzuführen. Die zur Herstellung der Alkylglycidyläther benötigten 3-Alkoxy-1 -chlorpropanole-(2) können durch sauer katalysierte Umsetzung von Epichlorhydrin mit Alkoholen erhalten werden. Die Gewinnung der l-Phenoxy-3-chlorpropanole-(2) verläuft über die alkalisch katalysierte Umsetzung von Epichlorhydrin mit Phenolen.

Im folgenden wird die Herstellung verschiedener der beanspruchten Verbindungen beschrieben. In der Tabelle I sind dann diese und weitere in entsprechender Weise erhaltenen Verbindungen mit ihren Siedepunkten aufgeführt.

Beispiel 1
l-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-methoxy-propanol-(2)

Zu einer Lösung von 20,8 g (0,37 Mol) Ätzkali in 250 ml Isopropanol werden 37,4 g (0,3 Mol) 3-Methoxy-1-chlorpropanol-(2) unter Stickstoff und Eiskühlung zugetropft. Unter Abscheidung von Kaliumchlorid wird anschließena so lange (ca. 2 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt, bis z. B. gaschromatographisch keine Ausgangsverbindung mehr nachzuweisen ist.

Nach Zugabe von 40,3 g (0,33 Mol) 3,5-Dimethylphenol zur Lösung des Glycidyläthers wird das Reaktionsgemisch in Stickstoffatmosphäre 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird sodann zur Entfernung von überschüssigem 3,5-Dimethylphenol 5mal mit je 30 ml 2 η-Kalilauge geschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat vom Lösungsmittel befreit. Die Vakuumdestillation des verbleibenden Rückstandes liefert eine farblose Flüssigkeit vom Sdp. 127°/0.09 Torr.

Ausbeute: 46,4 g (74,6% d. Th.).

Beispiel 2
1-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-äthoxy-propanol-(2)

Analog Beispiel 1 wird aus 41,6 g (0,3 Mol) 3-Äthoxy-l-chlorpropanol-(2) 21,8 g (0,39 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid und 300 ml Isopropanol zunächst der Äthylglycidyläther hergestellt und anschließend mit einer Lösung von 40,3 g (0,33 Mol) 3,5-Dimethylphenol in 50 ml Isopropanol in Stickstoffatmosphäre 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1, wobei

ei_nc farblose Flüssigkeil vom ScIp. 12Γ70,' Torr erhalten wird.
Ausbeute: 54,2 g (80,5% d. Th.)

Beispiel 3

l-(3',5'-Dimethoxyphenoxy)-3-methoxy-propanol-(2)

Entsprechend Beispiel 1 werden zunächst 16,6 g (0,13 to Mol) 3-Methoxy-l-chlorpropanol-(2) mittels 7,48 g (0,13 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid und 140 ml Isopropanol durch 4stündiges Rühren bei Raumtemperatur in den Glycidyläther überführt. Dazu tropft man 30,8 g (0,2 Mot) Phloroglucindimethyläiher, gelöst in 80 ml Isopropano! und erhitzt in Stickstoffatmosphäre 11 Stunden unter Rückfluß. Die weitere Behandlung erfolgt wie in Beispiel 1, wobei eine wasserklare Flüssigkeit vom Sdp. 147°/0,05 Torr anfällt.

Ausbeute: 16,7 g (51,8% d. Th.) ₂₀ CH₃

unter Rückfluß läßt sich im Reaktionsgemisch z. B. guschromatographsich kein Glycidylüther mehr nachweisen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1, wobei eine farblose Flüssigkeit vom Sdp. 80'70,03Torr (Kurzwegdestillaüons-Laboranlage KDL 1) erhalten wird.
Ausbeute: 65,0 g (71,6% d. Th.)

Beispiel 7

Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln wurde der Wirkstoff der Formel

Cl y~v

0-CH₂-CH-CH₂-O-CH₃

OH

Beispiel 4 1-(4'-Fluorphenoxy)-3-n-butoxy-propanol-(2)

1-(4'-Fluorphenoxy-3-n-butoxy-propanol-(2) wird in der Weise hergestellt, daß zunächst 3,92 g (0,07 Mol) gepulvertes Kaliumhydroxid in 300 ml Benzol suspendiert werden. Dazu fügt man in Stickstoffatmosphäre erst 37,4 g (0,33 Mol) 4-Fluorphenol und schließlich 39.0 g (0,3 Mol) n-Butylglycidyläther hinzu und erhitzt so lange (ca. 11,5 Stunden), bis z. B. dünnschichtchromatographisch kein Glycidyläther mehr nachzuweisen ist. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1, wobei eine farblose Flüssigkeit vom Sdp. 124°/0.07 Torr erhalten wird.

Ausbeute: 64,6 g (89,0% d. Th.)

in folgender Mischung verwendet:

1 -(3'-Methyl-4'-chlorphenoxy)-

3-methoxy-propanol-(2)

Pflanzenöl

Wachsmischung

Sojalecithin
30

Beispiel 5

1-(3'-Methyl-4'-chlorphenoxy)-3-methoxypropanol-(2)

Entsprechend Beispiel 1 wird zunächst aus 37,4 g (0,3 Mol) 3-Methoxy-l-chlorpropanol-(2), 21,8 g (0,39 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid und 300 ml lsopropanol der Glycidyläther hergestellt und anschließend mit einer Lösung von 47,1 g (0,33 Mol) 4-Chlor-3-methylphenol in 50 ml lsopropanol in Stickstoffatmosphäre so lange unter Rückfluß erhitzt, bis z. B. gaschromatographisch kein Glycidyläther mehr nachzuweisen ist (ca. 10 Stunden). Aufgearbeitet wird wie in Beispiel 1, wobei man eine farblose Flüssigkeit vom Sdp. 124°/0.06Torr erhält.

Ausbeute: 36,8 g (53,1 % d. Th.)

Beispiel 6 l-(4'-Fluorphenoxy)-3-allyloxy-propanol-(2)

Entsprechend Beispiel 4 werden in Inertgasatmosphäre in die Suspension von 3,5 g (0,062 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid in 330 ml Benzol zuerst 49,3 g (0,44 Mol) 4-Fluorphenol und dann 45,7 g (0,4 Mol) AllylRlycidyläther eingetragen. Nach 8 Stunden Sieden 100,0 mg

300,0 mg

50,0 mg

3.0 mg

453,0 mg

Hierbei wird die Wirksubstanz zusammen mit den

beiden anderen Zusätzen in dem Pflanzenöl (Triglyzeridgemisch gesättigter, mittelkettiger Fettsäuren) gelöst

und nach dem Scherer-Verfahren in ovale Kapseln (7,5) zu 0,462ml Inhalt abgefüllt.

40

45 Beispiel 8 Der Wirkstoff der Formel

F-<^~\-O-CH₂-CH-CH₂-O-CH₂-CH=CH₂

OH

wurde auf folgende Weise zur Herstellung von Dragees, die jeweils

1 -(4'-Fluorphenoxy)-3-allyloxy-	50,0 mg
propanol-(2)	150,0 mg
Cellulosepulver	46,5 mg
Kolloidale Kieselsäure	6,0 mg
Magnesiumstearat	300,0 mg
Puderzucker ad.

55 enthielten, weiterverarbeitet: 50 kg Wirksubstanz, 45 kg Kieselsäure, 150 kg Cellulosepulver und 55 kg Puderzucker wurden gleichmäßig vermischt und granuliert. Das Granulat wurde mit weiteren 1,5 kg Kieselsäure und 6 kg Magnesiumstearat vermischt und zu Drageekernen von 300,0 mg Gewicht (9 mm Durchmesser) 6s verpreßt. Die Kerne können in üblicher Weise mit Hilfe von Titandioxid, Calciumcarbonat, Gelb- und Orangelack, Talkum und Zuckersirup dragiert bzw. überzogen werden.

Tabelle I

1 - Phcnoxy-3-alkoxy-propanole-(2)
R⁴ R⁵

0-CH₂-CH-CH₂-OR

OH

Vcrb.-Nr.	Subsliluenlcn	R=	R3	R4	R5	R	Siedepunkt C/Torr
	R!	Methyl	Methyl	H	H	Methyl
1	H	Methyl	Methyl	H	H	Äthyl	107/0,007
2	H	Methyl	H	Methyl	H	Methyl	119/0,008
3	H	Methyl	H	Methyl	H	Äthyl	127/0,09
4	H	Methyl	Chlor	H	H	Methyl	121/0,2
5	H	Methyl	Chlor	H	H	Butyl	124/0,06
6	H	H	H	H	Chlor	Methyl	163/0,09
7	Methyl	H	H	H	Chlor	Butyl	111 0,065
8	Methyl	Chlor	Chlor	H	H	Methyl	134/0,065
9	H	Chlor	Chlor	H	H	Butyl	129/0,06
10	H	H	H	H	Chlor	Methyl	156/0,008
11	Chlor	H	H	H	Chlor	Butyl	109/0,07
12	Chlor	Methoxy	H	Methoxy	H	Methyl	132/0,06
13	H	H	Fluor	H	H	Methyl	147/0,05
14	H	H	Fluor	H	H	Butyl	115/0,09
15	H	H	Fluor	H	H	Allyl	124/0,07
16	H	H	H	H	H	Methyl	80/0,03
17	Trifluormethyl	H	H	H	H	Allyl	140/10
18	Trifluormethyl	H	H	H	H	Hexyl	138/10
19	Fluor					132/0,01

Die pharmakologischen Prüfungen der erfindungsgemäßen Verbindungen ließen bei Ratten als Versuchstiere eine starke galletreibende Wirkung schon bei geringer Dosierung erkennen. Die Untersuchungen wurden nach folgenden Nethoden durchgeführt:c?und oSprague-Dawley-Ratten im Gewicht von 240-260g, unter Standardbedingungen gehalten und 16 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt, wurden mit 1,2 g Äthyluretahn/kg i. p. narkotisiert. Die Bauchhöhle wurde medial eröffnet, das Duodenum vorgelagert und in den Ductus choledochus ein dünner PVC-Katheter (Innendurchmesser 0,4 mm, Außendurchmesser 0,95 mm, Länge 120 mm) eingebunden. Für die Applikation der Versuchssubstanzen wurde ein zweiter, kürzerer und dickerer PVC-Schlauch distal der Papilla Vateri in das Duodenum eingebunden. Nach Reponieren des Darms erfolgte der Verschluß der Bauchdecke mit Herffschen Klemmen. Um die normale Körpertemperatur der Tiere während des Versuches möglichst konstant zu halten, wurden die Ratten auf einem thermostatisch beheizten Spezialtisch gelagert.

IV₂ Stunden p.op., d.h., nach Stabilisierung des Galleflusses wurde die sezernierte Galle in kleinen (15 tarierten Glasbechern gesammelt und in Abständen von 30 Minuten über eine Versuchsdauer von mindestens 3 Stunden das Feuchtgewicht bestimmt. Die Versuchssubstanzen wurden als 2,5, 5 und 10%ige Emulsion in einer 0,25%igen wäßrigen Agarlösung intraduodenal appliziert, und zwar 0,1 ml/100 g Körpergewicht. Die Kontrolltiere erhielten nur die entsprechende Menge Agarlösung.

Berechnet wurde für jede Dosisgruppe getrennt die prozentuale Steigerung der Galleausscheidung über 3 Stunden gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Für jede Dosis- und Kontrollgruppe wurden mindestens 6 Tiere verwendet.

Für die Bestimmung der mittleren letalen Dosis (LD 50) der Versuchssubstanzen wurden nüchterne c? und $ NMRI-Mäuse im Gewicht von 16-19 g verwendet. Die Versuchssubstanzen wurden ebenfalls als Emulsion in*einer O,25°/oigen wäßrigen Agarlösung per Magenschlundsonde appliziert. Die Beobachtungszeit betrug 9 Tage, wobei für jede Versuchssubstanz mindestens 5 Dosisgruppen und jeweils 10 Tiere eingesetzt wurden.

Die pharmakologischen Untersuchungsergebnisse von 13 der in Tabelle aufgeführten Verbindungen sind in Tabelle 2 gezeigt. Als Vergleichsverbindung wurde das in der Arzneimittelforschung Bd. 14, S. 266 (1964), beschriebene und in der ärztlichen Praxis gut eingeführte Choleretikum 2-f(6-Chlor-3-pyridazinyl)-thio]-N,N-diäfhylacetamid herangezogen.

Tabelle 2

Verb.-Nr.

% Steigerung (3 h) mg/kg i.d.

L D so Maus (Vertrauensgrenzen)

mg/kg p.o.

43 42 46 37 38 26 27 33 42 50 43 48 26

X 23*) 21

1625 (1371—1925) 1590 (1325—1908) 1875 (1630—2156) 3000 3000

1310 (1128—1521) 965 (619—1505) 3000

1330 (1118—1583) UOO (1004—1206) 2650 (2294—3060) 1400 (1186—1652) 2730 (1964—3795) 1150 (1008—1311)

*) X 23 = 2-[((<-Chlor-3-nyrida7.inyl)-thio]-N,N-diäthylacetamid.

Die in Tabelle 2 zusammengefaßten Ergebnisse lassen klar erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutliche Überlegenheit in der choleretischen Aktivität und größtenteils auch in der Verträglichkeit gegenüber einem bereits therapeutisch verwendeten Choleretikum besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig direkt in pharmazeutische Präparate eingearbeitet. Sie können in die üblichen Verabreichungsformen, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen und auch in Depotformen gebracht werden. Ihre Herstellung erfolgt durch Mischen der

ίο Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise mit inerten Verdünnungsmitteln, wie Pflanzenölen, kolloidaler Kieselsäure, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine und Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose oder Polyvinylacetat.

Flüssige Applikationsformen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe für orale Anwendung können Süßungsmittel, wie Glycerin oder geschmacksverbessernde Mittel, wie Vanillin oder Zitrusextrakte enthalten. Es können auch Lösungsvermittler, wie Sorbitanhydrid-fettsäureesterpolyoxyäthylenderivate, enthalten sein.

Wirkstoffenthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in Pflanzenöl löst und nach dem Schererverfahren in Weichgelatinekapseln abfüllt. Zur Verabreichung ir Tabletten läßt sich der Wirkstoff mit der halben Menge kolloidaler Kieselsäure mischen und in bekannter Weise zu Tablettenkernen verpressen, die gegebenenfall: dragiert oder mit einem Harzfilm überzogen werder können.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. l-Phenoxy-3-alkoxy-propano!-(2)-Derivate der allgemeinen Formel

0-CH₂-CH-CH₂-O-R
OH

in welcher R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1—6 C-Atomen bedeutet und entweder R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten oder R¹ ein Fluoratom oder die Trifluormethylgruppe und R² ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methyloder Methoxygruppe bedeutet.

2. Arzneimittel enthaltend die Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen inerten und physiologisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoffen.