DE2644972C2 - Thiaprostansäurederivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel - Google Patents

Thiaprostansäurederivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel

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Description

Sv1S
Mj
Die Verbindungen der Formel I sind strukturell mit den Prostaglandinen verwandt, die sich von der7-(2-OctyI-cyclopentyl)-heptansäure (Prostansäure) ableiten. Die Verbindungen der Formel I können als Derivate der 13-Thiaprostansäure bezeichnet werden.
Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, aber auch der Verbindungen der Formel I, handelt es sich um Analogieverfahren. Ihre Reaktionsbedingungen können den Standardwerken der präparativen organischen Chemie entnommen werden, z. B. HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, oder ORGANIC SYNTHESES, J. Wüey, New York - London - Sydney.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Z bildet vorzugsweise gemeinsam mit Y eine weitere C-C-Bindung, wobei dann R3 Wasserstoff oder OH bedeutet. Z kann aber auch für eine nucleofuge Gruppen stehen, wobei dann R3 OH und Y Wasserstoff bedeuten. Als nucleofuge Gruppe kommen vor allem Chlor, Brom, Jod und reaktiv, z. B. mit Sulfonsäuren veresterte OH-Gruppen ζ. B. Alkylsulfonyloxygruppen mit 1 -4 C-Atomen in Frage, insbesondere Methylsulfonyloxy- oder Äthylsulfonyloxygruppen, oder Arylsulfonyloxygruppen mit 6-10 C-Atomen, insbesondere Phenylsulfonyloxy-, p-Tolylsulfonyloxy-, p-Bromphenylsulfonyloxy-, a-NaphthylsulfonyloxyoderjS-Naphthylsulfonyloxygruppen.
Außerdem kann Z gemeinsam mit R3 ein Sauerstoffatom bedeuten. In diesem Fall muß Y Wasserstoff sein.
Geeignete Ausgangsverbindungen der Formel II sind daher die Verbindungen der Formel Ha
(CH2)6—COO-
-NH-COC6H5
■<£ V-NH-COC6H5
OH
worin
Z eine nucleofuge Gruppe bedeutet,
40 und der Formel lic O
(CH2)6—COO-<, J^NH-COC6H5
Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindung der Formel Ha als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zu verwenden.
Die Verbindungen der Formel II werden hergestellt durch Umsetzen von Verbindungen der Formel V
(CHz)6-COOH
worin
Y, Z und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ihren reaktiven Säurederivaten mit p-Benzoylaminophtnol. Als reaktive Säurederivate der Verbindungen der Formel V seien genannt: die Säurehalogenide, insbesondere die Chloride und die Bromide, reaktive Ester wie Phenacylester und vor allem gemischte Anhydride, insbesondere mit Kohlensäuremonopropyl-, Kohlensäuremonobutyl-, Kohlensäuremonoisobutyl-, Kohlensäuremono-sec.-butyl-, Kohlensäuremonopentyl- oder Kohlensäuremonoisopentylester. Die gemischten Anhydride der Verbindungen der Formel V mit Kohlensäure-
monoalkylestern können nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen der freien Säuren der Formel V mit Chlorameisensäurealkylestern vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base wie Triäthylamin unter den für solche Umsetzung bekannten Reaktionsbedingungen (vgl. z. B. Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Seite 86, New York - London - Sydney 1967) hergestellt werden.
Die wichtigste Verbindung der Formel V ist 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptansäure (Va).
Daneben sind auch noch die Verbindungen der Formel Vb
(CH2)I-COOH ίο
(Vb)
worin
Z eine nucleofuge Gruppe bedeutet,
und 7-(2-Oxo-4a-,5<r-epoxy-lff-cyclopentyl)-heptansäure (Vc) als Ausgangsstoffe zu beachten.
Die Verbindungen der Formel V sind teils bekannt, teils neu. Die neuen Verbindungen der Formel V können in Analogie zu den bekannten Verbindungen der Formel V nach literaturbekannten Standardmethoden aus bekannten Vorprodukten hergestellt werden.
Die U msetzung einer Verbindung der Formel V oder eines ihrer reaktiven Säurederivate mit p-Benzoylaminophenol erfoigt nach an sich bekannten Methoden. Verwendet man die freien Säuren der Formel V, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, z. B. eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; oder einem Halogenkohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan. Reaktionsbedingungen, welche für diese Umsetzung geeignet sind, sind bekannt und z. B. in Tetrahedron 21,3551 (1965) beschrieben; die Reaktionstemperaturen liegen beispielsweise etwa zwischen 20° und 10O0C.
Verwendet man ein reaktives Säurederivat einer Verbindung der Formel V zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, so sind die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, insbesondere mit Kohlensäuremonoisobutylester, besonders geeignet. Die gemischten Anhydride werden vorzugsweise nicht isoliert, sondern in situ mit p-Benzoylaminophenol zur Reaktion gebracht. In der Regel arbeitet man zwischen etwa 10° und etwa 400C, vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind (auch für die Herstellung des gemischten Anhydrids einer Verbindung der Formel V) z. B. Ketone, vorzugsweise aliphatische Ketone wie Aceton, Butanon, Diisopropylketon; Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, THF oder Dioxan; Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Cyclohexan, Benzol oder Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan oder Chlorbenzol; Heterocyclen wie Pyrrolidin, Piperidin oder Pyridin und Gemische dieser Lösungsmitte!. Das Reaktionsgemisch wird wie üblich aufgearbeitet.
In den Verbindungen der Formel II haben die Reste R1 und R2 die vorstehend angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen. Es handelt sich bei den Verbindungen der Formel III um 2-Hydroxyalkylmercaptane oder deren Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze. Die meisten Mercaptane der Formel III sind bekannt, beispielsweise aus der DE-OS 22 56 537 und aus der DE-OS 23 59 955. Neue Verbindungen der Formel III können in Analogie zu der bekannten Verbindung 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol nach iiteraturbekannten, z. B. in Beispiel A der DE-OS 23 59 955 beschriebenen Standardmethoden hergestellt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Thiol der Formel III erfolgt in der Regel in Gegenwart eines basischen Katalysators und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +500C, vorzugsweise zwischen 0 und 300C. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Alkohole wie Methanol oder Äthanol, ferner Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder auch Wasser. Geeignete basische Katalysatoren sind z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie NaOH, KOH oder Ca(OH)2; Alkalimetallalkoholate, wie NaOCH3, NaOC2H5 oder KO-tert.-C4H9; basische Salze, vorzugsweise Carbonate oder Acetate wie K2CO3 oder NaOCOCH3; Ammoniak; Amine, vorzugsweise sekundäre oder tertiäre Amine wie Triäthylamin, Diisopropylamin, Dicyclohexylamin, Dimethylanilin, Piperidin, 2,6-Dimethylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Pyrrolidin, Pyridin, Chinolin, Diazabicyclo-[2,2,2]-octan oder Diazabicyclo-[3,4,0]-nonen; aber auch primäre Amine wie tert-Butylamin oder Cyclohexylamin; oder quartäre Ammoniumhydroxide wie Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Es ist besonders vorteilhaft, eines der genannten Amine, insbesondere ein sekundäres oder tertiäres Amin, gleichzeitig als Lösungsmittel zu verwenden und so in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels zu arbeiten.
In den Verbindungen der Formel IV haben die Reste R1 und R2 die oben angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen. Die Verbindungen der Formel IV sind großteils bekannt, beispielsweise aus der DE-OS 23 59 955 und der DE-OS 24 22 924. Neue Verbindungen der Formel IV können in Analogie zur bekannten 1 l,15-Dihydroxy-9-oxo-13-thia-prostansäure nach Iiteraturbekannten Standardmethoden, beispielsweise durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel ΠΙ mit Va hergestellt werden.
Als reaktive Säurederivate der Verbindungen der Formel IV kommen vor allem jene in Frage, die bereits oben bei den Verbindungen der Formel V genannt wurden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV oder eines ihrer aktivierten Säurederivate mit p-Benzoylaminophenol kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man bei den oben für die entsprechenden Umsetzungen der Verbindungen der Formel V oder deren reaktiven Säurederivaten mit p-Benzoylaminophenol angegebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/ oder eine Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, können vorzugsweise nach Verfahren hergestellt werden, nach denen auch die Verbindungen der Formel I erhältlich sind, wobei man allerdings von
ίο Vorprodukten ausgeht, in denen die entsprechenden Hydroxygruppen und/oder eine Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegen. Die Reste, durch welche die genannten Gruppen funktionell abgewandelt sind, sollen leicht abspaltbar sein.
Bei funktionell abgewandelten OH-Gruppen handelt es sich vorzugsweise um z. B. mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure oder auch einer anorganischen Säure veresterte OH-Gruppen. Bevorzugte Carbonsäureester leiten sich von Fettsäuren ab, die 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome besitzen, wie Ameisen-, Essig-, Butter- oder Isobuttersäure, aber z. B. auch Pivalin-, Trichloressig-, Benzoe-, p-Nitrobenzoe-, Palmitin-, Stearin-oder Ölsäure. Bevorzugte Sulfonsäureester leiten sich ab von Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z. B. Methan- oder Äthansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren mit 6 bis 10 C-Atomen, z. B. Benzol-, p-Toluol-, 1 und 2-Naphthalinsulfonsäure, auch von substituierten Sulfonsäuren wie 2-Hydroxyäthan- oder 4-Brombenzolsulfonsäure.
Funktionell abgewandelte OH-Gruppen können auch in verätherter Form vorliegen, z. B. als Aralkoxy mit vorzugsweise 7 bis 19 C-Atomen, wie Benzyloxy, p-Methylbenzyloxy, 1- und 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy oder 1- oder 2-Napthylmethoxy; Äthoxy oder insbesonere tert.-Butoxy; Tetrahydropyranyloxy; oder Trialkylsilyloxy, vorzugsweise Trimethylsilyloxy.
Ketogruppen können vorzugsweise funktionell abgewandelt sein als Hemiketale wie -C(OH)(OR4)-, Ketale wie -C(OR4)2 oder cyclische, z. B. Äthylenketale, wobei die Reste R4 gleich oder ungleich sind und in der Regel niedere Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten. Da die Reste R4 aber nur Schutzgruppen darstellen, welche in den erfindungsgemäßen Endprodukten nicht mehr erscheinen, ist ihre Natur an sich unkritisch.
Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, können nach literaturbekannten Methoden mit solvolysierenden Mitteln in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
Solvoly?ierende Mittel sind vorzugsweise hydrolysierende Mittel wie Wasser oder Wasser im Gemisch mit organischen Lösungsmitteln, meist in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators. Als organische Lösungsmittel können Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butylalkohol, Amylalkohol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol; Äther wie Diäthyläther, THF, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan; Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure; Ester wie Äthylacetat oder Butylacetat; Ketone wie Aceton; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oderHexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Sulfone wie Tetrahydrothiophen-S,S-dioxid; sowie Gemische dieser Lösungsmittel für die Solvolyse verwendet werden.
Als saure Katalysatoren eignen sich bei einer Solvolyse anorganische Säuren, beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Brom wasserstoffsäure; organische Säuren, wie Chloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Als basische Katalysatoren verwendet man bei einer Solvolyse zweckmäßig Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie Natrium-, Kalium- oder CaI-ciumhydroxid, oder basische Salze wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Auch organische Basen, beispielsweise Äthyl-, Diäthyl-, Triäthyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Tri-n-butylamin, Äthanolamin, Triäthanolamin, Cyclohexylamin, Dimethylanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Pyridin, a-Picolin oder Chinolin, oder quatäre Ammoniumhydroxide, wie z. B. Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid, können als basische Katalysatoren verwendet werden. Ein Überschuß des Katalysators kann auch an Stelle eines Lösungsmittels verwendet werden.
Die Solvolysezeiten liegen zwischen etwa einer Stunde und ca. 48 Stunden; man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa -5° und ca. 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel I werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d. h. in der Regel als Gemische von Racematen. Racemate können aus den Racematgemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.
Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt.
So kann man z. B. OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie (+)- und (-)-Weinsäure oder Camphersäure verestern und Ketogruppen mit optisch aktiven Hydrazinen wie Methylhydrazin umsetzen und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Verbindungen der Formel I können mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoff vermischt werden. Die Gemische der Verbindungen der Formel I mit den in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. AlsTrägerstoffe kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die
für die parenterale, enterale (z. B. orale) oder topische Applikation geeignet sind und mit den Verbindungen der Formel I nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Für die orale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien; zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,01 bis 200 mg pro Dosierungseinheit verabreicht; die Dosierung ist abhängig von der behandelten Spezies, der Applikationsform und dem Behandlungszweck, sie kann daher die oben angegebenen Werte auch unterr bzw. überschreiten.
Beispiel 1
a) (Vorstufe)
Man löst 0,326 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cycIopenten-l-yl)-heptansäure in 20 ml trockenem Aceton, gibt bei -200C 0,23 ml Triethylamin und dann 0,216 ml Isobutylchlorformiat zu, läßt nach 5 Minuten die Temperatur auf 25°C steigen, tropft 0,4 g p-Benzoylaminophenol, gelöst in 10 ml trockenem Pyridin zu, destilliert nach 2 Stunden das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel/Äthylacetat) den 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptansäure-p-ben-7oylaminophenylester (Ha), F. 168-169°.
b) Man löst 1,4 g Ha in 40 ml Methanol, gibt 2,8 ml 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol zu, kühlt das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre auf 7°C, tropft 2,24 ml Diisopropylamin, gelöst in 5 ml Methanol zu, rührt 30 Minuten bei 7°C, gibt 15 ml Chloroform zu, rührt weitere 15 Minuten, gießt in 100 ml Eiswasser, stellt den pH-Wert mit Citronensäure auf 3-4 ein, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet übsr Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel/Äthylacetat) llcMS-Dihydroxy-lS-methyl^-oxo-n-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenylester, F. 74-76°C (aus Diäthyläther).
Analog sind durch Umsetzen von Ha mit den entsprechenden Thiol der Formel III die in den folgenden Beispielen 2 bis 5 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
2. llaJS-Dihydroxy^-oxo-D-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenylester.
3. 1 laJS-Dihydroxy-lo-methyl-^-oxo-D-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenylester, F. 72-74°C.
4. llffJS-Dihydroxy-lSJo-dimethyl^-oxo-B-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenylester,
F. 82-83°C.
5. llffJS-Dihydroxy-loJo-dimethyl^-oxo-D-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenylester.
45 Beispiel 6
Man rührt ein Gemisch von 5,02 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-bromcyclopent-l-yl)-heptansäure-p-benzoylaminophenylester (herstellbar aus Ha durch Anlagerung von HBr), 60 ml trockenem Äthanol und 1,9 g Natrium-2-hydroxy-2-methylheptanthiolat 3 Stunden bei 00C, läßt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt 30 ml einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung zu, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel/Äthylacetat)l la^lS-Dihydroxy-lS-methyl^-oxo-U-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenylester, F. 74-76°C (aus Diäthyläther).
Die nachstehenden Beispiele betreffen Mischungen von Verbindungen der Formel I mit in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen, welche vor allem als Arzneimittel verwendet werden können:
Beispiel A
Tabletten
Ein Gemisch, bestehend aus 30 g lla.lS-Dihydroxy-lS-methyl^-oxo-lS-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenylester, 50 g Lactose, 16 g Maisstärke, 2 g Cellulosepulver und 2 g Magnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel B Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, überzogen werden.
Analog sind Tabletten und Dragees erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen WirkstoiTe der Formel I enthalten.

Claims (22)

  1. Patentansprüche:
    1. 13-Thiaprostansäurederivate der allgemeinen Formel I
    Y S-CH2-C(OH)R1R2
    R1 H oder CH-, und
    R- Alkyl mit 1 -8 C-Atomen
    bedeuten.
  2. 2. 1 la, iS-Dihydroxy-lS-methyl^-oxo-O-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenylester.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    O
    /N—(CH2)S-COO-<^j)>— NH-COC6Hs __
    R
    worin
    R3 OH ist (falls Z eine nucleofuge Gruppe und Y Wasserstoff oder Z und Y gemeinsam eine weitere Bindung bedeuten) oder
    gemeinsam mit Z auch ein Sauerstoffatom sein kann (falls Y Wasserstoff bedeutet),
    Z eine nucleofuge Gruppe oder gemeinsam mit Y eine weitere Bindung bedeutet (falls R3 gleich OH ist) oder
    gemeinsam mit R3 auch ein Sauerstoffatom sein kann (falls Y Wasserstoff ist), und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, oder (falls R3 = OH) gemeinsam mit Z auch eine weitere Bindung sein kann,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    MS-CH2-C(OH)R1R2 (Uj)
    worin
    M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder Ammonium bedeutet, und R' und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    50
    umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    O
    y (CH2)S-COOH
    (IV)
    S-CH2-C(OH)R1R2
    worin
    R' und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines ihrer reaktiven Säurederivate mit p-Benzoylaminophenol umsetzt, und/oder daß man eine Verbindung, die sonst Formel I entspricht, in der aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder Carbonylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden Mittel umsetzt.
  4. 4. Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen.
  5. Die Erfindung betrifft 13-Thiaprostansäurederivate der allgemeinen Formel I
  7. -COC6H5 ίο
  8. (D
  9. 'S-CH2-C(OH)R1R2
  10. OH
  11. worin
  12. R1 H oder CH3 und
  13. R2 Alkyl mit 1 -8 C-Atomen
  14. bedeuten.
  15. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen, die vor allem vorteilhaft zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der Verbindungen der Formel I.
  16. Es wurde gefunden, daß die 13-Thiaprostansäurederivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So treten vor allem blutdrucksenkende Wirkungen auf, die sich z. B. an der barbituratnarkotisierten Katze bei Dauerinfusion zeigen. In diesem Test wird der arterielle Blutdruck kymographisch registriert. Die Testsubstanzen werden über einen Zeitraum von 10 Minuten in wäßriger Propylenglykol-Lösung infundiert.
  17. j Außerdem treten bei den 13-Thiaprostansäurederivaten der Formel I vasodilatorische, antiphlogistische, di-
  18. uretische, bronchienentkrampfende, die Magensaftsekretion, die Thrombozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Noradrenalin-Freisetzung hemmende sowie nasenschleimhautabschwellende Eigenschaften auf, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können.
  19. Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
  20. Da die Verbindungen der Formel I gut kristallisieren, können sie auch vorteilhaft zur Reinigung von 13-Thiaprostaglandine mit freier Carboxylgruppe verwendet werden, beispielsweise der 13-Thiaprostaglandine der Formel IV, welche im allgemeinen als schwer zu reinigende Öle erhalten werden. Nach Überführung dieser Öle in die gut kristallisierenden Verbindungen der Formel I können diese, sofern dies noch erforderlich ist, einfach und in an sich bekannter Weise aus üblichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Die reinen Verbindungen
  21. I- der Formel I können dann in an sich bekannter Weise z. B. enzymatisch in Analogie zu der in der DE-OS
  22. 22 42 972 beschriebenen Methode hydrolysiert werden.
    Aufgrund ihrer kristallinen Beschaffenheit können die Verbindungen der Formel I auch besonders einfach bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, beispielsweise von Tabletten, gehandhabt werden. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Ester überraschend stabile Verbindungen mit ausgezeichneter Lagerfähigkeit. Sie unterliegen einer säurekatalysierten Zersetzung im Vergleich zu den freien Säuren in überraschend geringerem Maße als diese, wie an Vergleichsversuchen ermittelt wurde, und haben deshalb eine bessere Stabilität, vor allem auch in Lösung.
    Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, in denen R1 und R2 die oben angegebene Bedeuiung haben.
    In Formel I und den anderen Formeln ist eine α-ständige Bindung punktiert und einejß-ständige Bindung stark ausgezogen eingezeichnet. Bindungen, die a- oderjö-ständig sind, sind durch eine Wellenlinie gekennzeichnet.
    Die Verbindungen der Formel I enthalten drei asymmetrische C-Atome am Fünfring. In der Thioäther-Seiten-
    f kette können weitere Asymmetriezentren vorkommen. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer
    Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor.
    Gegenstand der Erfindung sind neben den einzelnen Racematen und racemischen Gemischen auch die
    optisch aktiven Isomeren der Formel I.
    Gegenstand der Erfindung sind ferner das in Patentanspruch 3 angegebene Verfahren sowie das in Patentanspruch 4 angegebene Mittel.
    Bei den genannten Mitteln handelt es sich vor allem um pharmazeutische Zubereitungen, die therapeutische Verwendung finden können.
    R2 ist Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigtes Alkyl mit insbesondere 4 bis 7 C-Atomen wie Butyl, Pentyl, Uexyl oder Heptyl; aber auch Methyl, Äthyl, Propyl oder Octyl.
    Wenn R" einen verzweigten Alkylrest bedeutet, so handelt es sich vorzugsweise um verzweigte Alkylreste mit <ö 5 bis 7 C-Atomen wie 1-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylpentyl, 4-Methylpentyl oder 4,4-Dimethylpentyl; es kommen z. B. aber auch Isopropyl, Isobuty'l, tert.-Butyl, Isopentyl. Neopentyl, 1-Methylheptyl oder 1,1-DimethyIhcxyl in Frage.
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