DD208149A5 - 16-amino-prostaglandinderivate und verfahren zur herstellung von neuen 16-amino-prostaglandinderivaten - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von neuen,am C-Atom 17 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe enthaltenden 16-Amino-18,19,20-trinor-prostaglandin-Derivaten, in denen die C-Atome 15 u. 16 in S-oder R-Konfiguration vorliegen koennen,indem man von 9 Alpha,11 Alpha,15-Trihydroxy-16-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensaeure-Derivaten die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe entfernt und gewuenschtenfalls die erhaltene Verbindung zu einem Saeureadditionssalz umsetzt. Die neuen Verbindungen koennen in der Nutztierhaltung zur Synchronisierung des Oestrus und in der Veterinaermedizien, z.B. zur Behandlung der Unfruchtbarkeit, eingesetzt werden.
Description
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Verfahren zur Herstellung; neuer 16-Amino-prostaglandinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, am C-Atom 17 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe enthaltende, 16-Amino-18,19,20-trinor-prostaglandin-Derivaten und deren Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I, worin
die C-Atome 15 und 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen können,
Y für Wasserstoff oder eine biedere Alkylgruppe steht und V/ Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxylgruppe, eine
niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe be-. deutet»
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;
Die Arneimittelforschung ist bestrebt, die biologischen
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Wirkungen der Prostaglandine auf unterschiedlichen Ge--Dieten der Heilkunde zu nutzen. Die natürlichen Prostaglandine haben die unangenehme Eigenschaft, gleichzeitig mehrere Wirkungen auszuüben. Auch werden sie im Organismus schnell metabolisiert. Diese Nachteile können durch die Herstellung von selektiver wirksamen Prostaglandin-Analogen, die im Organismus langsamer abgeoaut werden, beseitigt werden (P. Ramweil und I. Saw: Ann. N.Y.Acad. Sei» 180, 1ü /19?1/).
Ziel der Erfindung war die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von neuen Prostaglandin—Derivaten, die an Steile der die C-Atome 16-20 einschließenden n-Amy!gruppe der natürlichen Prostaglandine eine 1-Amino-2-phenyl-äthylgruppe tragen, die im Phenylring gegebenenfalls durch Halogen, eine Hydroxyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist»
Dar Ig gang des /de se ns der Erfindung:
Im Organismus sind zahlreiche biologisch wichtige Phenyläthylamin-uerivate (sum Beispiel Phenylalanin, Tyrosin, L-dopa) zu finden, und mehrere Arzneimittel (zum Beispiel unterschiedliche Sympatonimethika) gehören au diesör Ver-~ bindungsgruppe. Es war daher anzunehmen, daß die biologischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine durch den Einbau einer Phenyläthylamingruppe in die Seitenkette modifiziert werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herste1-' lung neuer 16-Amino-18,19-20-trinor-prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, worin die C-Atome 15 und 16 in S- oder R-Kconfiguration
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vorliegen können,
Y für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht
und W Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxygruppe, niedere Alky !gruppe oder niedere Alkoxygruppe bedeutet.
Für das Verfahren ist kennzeichnend, daß man von einem 9 4 , 11 <Λ, 15-Trihydroin6-p-nitrocarbobenzoxaittido-17-pb-e-' nyl-5-cis-, 13-trans-18,i9,20-trinor-prostadiensäure-Derivat der allgemeinen Formel XII,
worin die C-Atome 15 und 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen können, die Bedeutung von W die gleiche wie oben ist und Y für eine niedere Alkylgruppe steht,
- zur Herstellung von als Substituenten Y eine niedere Aikylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe, oder zur Herstellung von als Substituenten Y ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe und die Estergruppe in beliebiger Reihenfolge entfernt und gewünschtenfalls aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure ein Säureadditionssalz bildet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird von einem 9 »11 > 15-Trihydroxy-16-p-nitrocaiibobenzoxa·«» mido-17-pheny1-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure-Derivat der allgemeinen Formel XII die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe mit Zinkstaub in Essigsäure entfernt, und gewünschtenfalls wird die Estergruppe des entstandenen •9 ,11 ,15-1?rihydroxy-.16-aiiiino-17-phen^l-5-»cisi 13-trans·» -18,19,20-trinorprostadiensäureesters in einem Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkohol, zweckmäßig Methanol, mit
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einem Alkalihydroxid, zweckmäßig Lithiumhydroxid, hydrolytisch abgespalten und das Produkt bis zu seinem isoelektrischen Ρςιηκΐ einer sauren Behandlung unterzogen,, Das abgetrennte Produkt kann gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise zu einem Säureadditionssaiz umgesetzt werden.
Die Reduktion mit Zink in Essigsäure wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen -»5 und +100G, insoesondere bei etwa 0 0Cj ausgeführte Die Hydrolyse der Estergruppe geschieht zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und +10 0C, insbesondere bei etwa +5 0C0
Gemäß einer weitere« bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel XII durch katalytisches Transfer-Hydrieren in Gegenwart von Palladium« aktivkohle und Gyclohexadien entfernt.
Die Hydrolyse der Estergruppe kann vorteilhaft auch unter Verwendung von Esterase-Enzymen, zum Beispiel der Lipase von Rhizopus oryzae (ungarische Patentschrift Nr. 160 109), auf enzymatischem Wege vorgenommen werden. Die Reihenfolge in der die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe und die Estergruppe abgespalten werden, ist beliebig.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird die nach dem Entfernen der p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe und gegebenenfalls auch der Estergruppe erhaltene, eine freie Aminogruppe aufwei-.sende Verbindung der allgemeinen Formel I in Lösung mit einer entsprechenden anorganischen oder organischen Säure umgesetzt und das Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise isoliert«
.5. 235542 O
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind ebenfalls neu. Sie werden zweckmäßig auf folgendem Syntheseweg erhalten: Ein 1-Carboxy-i-p-nitrocarbobensoxamiao^-phenyläthan-· Derivat der allgemeinen Formel II, worin die Bedeutung von V/ die gleiche wie oben ist, wird mit einem Chlorameisensäure alky Ie st er umgesetzt und das erhaltene gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel III mit Diazomethan zur Reaktion gebracht. Dabei entsteht ein 1-Diazo-2-oxo-3-P-nitrocarbobenaoxamido-4-phenylbutan-Derivat der allgemeinen Formel IV.
Dieses wird mit Salzsäure umgesetzt, und das erhaltene 1-Chlor-2-oxo-3-P-iiitrocarbobenzoxamido-zi— phenylbutan-Derivat der allgemeinen Formel V wird mit einem trisubstituierten Phosphin der allgemeinen Formel VI, worin Z für eine Alkyl- oder Arylgruppe steht, zur Reaktion gebracht. Dabei entsteht ein Phosphoniumchlorid-Derivat der allgemeinen Formel VII, welches mit einem Alkalihydroxyd zu dem Phosphonanderivat der allgemeinen Formel VIII umgesetzt wird. (Reaktionsschema A).
Das Phosphoranderivat der allgemeinen Formel VIII wird mit einem 1ct-(6-Carbalkoxy-2-hexenyl)-2ß-formyl-cyclopentan- 3Ji |5«t -diol-diacylat der allgemeinen Formel IX, worin X für eine niedere Alkylgruppe oder für eine Arylgruppe und Y für eine niedere Alkylgruppe steht, zu dem 9o£ ,11«£-Dia~ cyloxy-1.5~o.xo-16-p-nitrocarbobenzoxaHiido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylester der allgemeinen Formel X umgesetzt. In diesem Ester kann das 'G-Atom 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen, während aie ßeaeutung von «*', X. und Y die gleiche wie oben ist. Der Ester der allgemeinen Formel X wird mit einem Alkaliborhy-
drid reduziert;» der gebildete 9</,Hot-Diacyloxy-15(3)~ nydroxy-· und 9 «1,11 oi,-Diacyloxy-15(R)-iiydroxy--16-p~nitro~ carbobenzoxamido-17-pö>enyl-5~cis, 13-trans-18,19» 20-trinorprostadiensäurealkyiester der allgemeinen Formel XI wird abgetrennt und in methanolischer Lösung mit p-Toiuolsul» fonsäure hydrolysiert«
Die als Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßeη ¥er~ fahrens erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden zwecKiaäßig aus optisch aktiven 1 cL ~(6-~CarbalkQ~ xy-2-hexenyl)-2ß~formyl-cyclopentan-3«4 »5 ^-diol-diacylat-Derivaten synthetisiert. Diese wiederum können aus dem bekannten (-)-3 ^- 55iö^-uihydoxy~2ß~(trifcyloxymethyl)-cyclo-· pentan-1oL -essigsäare~^/-lacton (Tetrahedron Letters 4639 /1976/) auf foidendem Reairtionsweg hergestellt Werdens
Das 3 <L ,i»«l~Dihydroxy-2ß-C"brityloxymethyL)-cyclopentan-1oi -» essigsäure- ^-lacton wird mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, das erhaltene 3 d ^J. -Dihydroxy^ß-Ctrityloxymethyl) -cycloperitan-ioL-acetaldehyd-^-lactol wird mit 4-Carboxybutylidentriphenyl-phosphoraa umgesetzt, das dabei gebildete 1 d -(6-Carboxy-2"-hexenyl)-2ß~(trityloxymethyl)--cyclopentan- -3oi »5<i-diol wird verestert und das entstandene iAt-(6-Carbalkoxy-2~hexenyl)-2ß-(trityloxymethyl)-cyclopentan~3<^ « 54, ~diol wird mit dem Chlorid oder Anhydrid einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure acyliert, das dabei erhaltene 1ol -(6-Garbalkoxy-»2-hexenyl)-2ß-(trityloxymethyl)- -cyclopentan-3d ,5«^ «dioi-diacylat wird mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt, und schließlich wird das erhaltene 1 öl -(6-Caxbalkoxy-2~hexenyl)-2ß-hydiioxymethyl~cyclopentan-3°i ^d. -diacylat oxydiert (vgl. die unter der Nr14 T/20132 bekanntgemachte ungarische Patentanmeldung)*
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Die 1 d. -(6-Carbalkoxy-2-hexenyl)-2ß-forniyi-cyclopentan-3 ö(»5ol -diol-diacylate sind als Ausgangsstoffe für die Herstellung von in der 3-Hydro3qy-1-trans-octenyl-Seiten~ kette strukturell modifizierten Prostaglandin-Derivaten deshalb geeignet, weil aus diesen, aus der letzten Phase der Prostaglandin-Synthese stammenden Intermediären durch Änderung des zur Ausbildung der Seitenkette erforderlichen Wittig-Reagens verhältnismäßig einfach unterschiedliche Prostaglandin-Analoga synthetisiert werden können.
Die zur Herstellung der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Prostaglandin-Derivate erforderlichen Wittig·-* Reagentien können aus S- und R-Phenylalanin beziehungsweise aus im Ring durch Halogen, eine Hydroxylgruppe, eine. ' Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierten Phenylalanin-Derir vaten zum Beispiel auf folgendem ;8eäk|;iQnsweg hergestellt werden?
Zur Hersteilung von 9^ ,11ol ,15(|)-Trihydroxy-16(S)-amino- -17-phe nyl-5~cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuren (Veroindungen der allgemeinen Formel I mit Y = W = H) wird aus S-Pftenylalanin zunächst in an sich bekannter Weise das p-Nitrocarbobenzoxy-Derivat hergestellt (D.T. Gish und P.H. Carpenter: J. Am. Chem. Soc. 21* 950 /1953/). Die Verwendung der p-Nitrocarbobenzoxy-Gruppe zum Schutz der Aminogruppe empfiehlt sich deswegen, weil diese Gruppe durch eine, bei-0 0O vorgenommene Reduktion mit Zink im essigsauren Medium entfernt werden kann. Unter diesen Bedingungen werden die 16-Amino-17-piieny 1-18,19,20-trinor-prostaglandin-Derivate vom Typ F nicht zersetzt.
Aus dem p-Nitrocarbobenzoxy-S-phenylalanin-Derivat wird in Tetrahydrofuran als Reaktionsmedium in Gegenwart von N-Methyl·· morpholin mit in äquimolarer Menge eingesetztem Chiorameisen-
säureisobutylester bei -15 0C das gemischte Anhydrid gebil det« Bei der weaKtion scheidet sich N-Methylmorphoiin-hydrochiorid ab* Zu dem niederschlaghaltigen Gemisch 'wird ei ne ätherische DiazomethanLösung im Überschoß tropfenweise gegeben, und daa Reaktionsgemisch wird bei-15 C 3 Stunden
gerührt. In das den gebildeten Diazoketon enthaltende Reaktionsgemisch.wird bei -15 0C Saizsäuregas eingeleitet, und es entsteht 1~Chlor-2-oxo-3(S)~P~nitrocarbobenzoxamido -»4- phe ny Ib ut an,
jJas 1-Chlor~2-oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido--4-phenylbutan wird in Äther als ReaKtionsmedium, am Siedepunkt mit Tri-n-butyl-phosphin oder Triphenyi-phosphin umgesetzt. Aus den gebildeten Phosphoniumsalzen werden die als Wittig-Reagentien verwendbaren Phosphorderivate durch Zusatz einer Alkalihydroxydlösung freigesetzt.
Die 1 öl -(6-CarbaIi£oxy-2-hexenyl)-2ß-fariüyl-cyclop6ntan-3 d t 5cL~diol~diacyiate werden mit dem Doppelten der stöchiome» trischen Menge an 'Iri-n--butyl--2-oxo-3(S)~p~nitrocai>bobenz»- oxamido-4~phen^l-butyliden-phosphoran in Äther 8«-1Q Stunden lang umgesetzt. Der bei der Reaktion entstehende 9d· »Hol-Diacyloxy-15-OXO-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-1?-phenyl- -5-cis, 13-»trans~1 ö, 19, 2O-trinor~prost adie ns äurealky !ester wird von dem ebenfalls gebildeten Tri-n-butyL-phosphinoxyd und dem verbliebenen Überschuß des Tri-n-butyl-2-oxo-3(S)- p-nitrocarbobenzoxamido—M—phenyl-butyliden-phosphoran vorzugsweise durch Chromatographie auf einer Siliicagel-Säule abgetrennt«,
^d ?1'1ol -»Diacyloxy~15-oxo-16(S)-p~ßitrocarbobenzoxami-. cLo-17-phe ny 1-5-cis, 13~tr ans-18 s 19 s 20-tr inor-prost adiensäu,-alkylester wird mit einem Alkaliborhydrid, zum Beispiel Na
k'
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9 _
triumborhydria, reduziertj wobei das Gemisch von 9 Diacyioxy-13(S)-hydroxy- und -15(R)-hydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17~pheny 1-5-cis, 13-trans-18,19,20-fcrinorprostadiensäurealkylester entsteht. Die beiden Diastereomeren Können zweckmäßig mittels präparativer Dünnschichtchromatographie oder säulenchromatographisch voneinander getrennt werden.
Zu aieser l'rennung verwendet man an der SiliKage!schicht cias im Vernalunis 1:1 bereitete Gemisch von n-Heptan and Äthylacetat. i)a die Konfiguration des C-Atoms 1i? in den beiden Diastereomeren gegenwärtig noch nicht geKlärt ist, wird das oei der Trennung erhaltene polare Produkt als Isoiaer A, das apoiare Produkt als Isomer ß bezeichnete
Die Isomeren A und ß des 9 JL ,11 cJL-Diacylocy-15(?)-nydroxy~ 16(S)-p~nitrocarbobenzoxamido~i7-phenyl-5-cis,13-trans»-18s 19,20-trinor-prostadiensäurealkylesters werden in methanolischem Medium bei Raumtemperatur mit p-Toluolsulfonsäure hydrolysiert, wobei die Isomeren A und B des 9<£,11οΙ ,15(Jr -Trihydroxy-16(S)~p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-i?--cis, 13-trans~18,19,20-trinor-prostadiensäurealkylesters gebildet werden»
Benutzt man diesen Reaictionsweg und im Anschluß daran das erfindungsgemäße Verfahren, so erhält man aus R-Phenylalanin 9Ί ,11 et i15(l?)-Trihydroxy-16(R)-amino-17-phenyl--5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (Isomer A), aus (S)-p~Chlorphenylalanin 9JL1HdL ,15(^~Tri!iydroxy-16(S)-amino-17-p-chlorphenyl-5~cis,13-trans-18,19,2O~trinor~prostadiensäure (Isomer A), aus (S)-Tyrosin 9d ,11d , ffrihydroxy~16(S )-amino-17-p-hydroxyphenyl~5-cis, 13™ -18,19,20-trinorprostadiensäure (Isomer A), aus (S)~p~
L-i
-Methoxyphenylalanin 9 Ί ,11 J- , 1.5 (ϊ)-Trihydroxy~16(S)-amino-17-p-me tlioxyphe ny L-5-cis, 13-tr ans-18,19,20-»trinor prostadiensäure (Isomer A) beziehungsweise die niederen Alicyiester der aufgeführten Verbindungen»
Die biologischen Eigenschaften der einzelnen ^dL »11ö£ ,15 ( J)-Tr ihydroxy-16-amino-17~phenyl-5~cis, 13~tr ans-18,19 $ 20 -trinorprostadiensäure-Derivate wurden mit verschiednen, zum Nachweis der (Wirkung von 9<λ,11 <A.s15(S)~Trihydro2qy--5-.cis,13-transprostadiensäure (PGFp,) üblichen Tests untersucht« Dabei erwies sich, daß die erfindungegemäßen Verbindungen unter dem Aspekt der pharmakologischen Anwendung verglichen mit PGF2 n*ehre.re Vorteile aufweisen«, Die Verbindung PGPp wird schon seit Jahrzehnten in der Geburtshilfe eingesetzt«, Seit einigen Jahren wird die Verbindung auch in der Tierzucht angewendet, und zwar zur Östrus-Synchronisieruns» Diese vermehrungsbiologischen 'Wirkungen werden an unterschiedlichen Versuchstieren durch Unterbrechung der Trächtigkeit getestete
Gemäß einer der bekannten Methoden (M0J8K. Harper und ReC9 Skarness:. Advances in Biosciences 9, 789 /1973/) wird die zu untersuchende Verbindung im dritten Trimester der Trächtigkeit befindlichen Mäusen am 16. oder 17. Tac der Trächtigkeit subcutan appliziert. Die Anzahl der innerhalb von 48 Stunden eintretenden Aborte wird festgestellt, nach Herausnahme des Uterus wird auch die Zahl der lebenden und toten Embryos und der Placenta-Narben bestimmt.
Eine andere Methode dient zur Feststellung der im Frühab- • schnitt der Schwangerschaft ausgeübten Wirkungen, Gemäß dieser Methode werden.Goldhamster am 4,, 5« und 6. Tag der Trächtigkeit subcutan mit der Verbindung behandelt, und
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nach der am 8. Tage vorgenommenen Autopsie werden die Ansahl der im Uterus befindlichen embryonalen Implanate und der Zustand der Ovarein untersucht (N.S. Crossleys Prostaglandins ΙΌ, 5 /1975/). Zu ähnlichen Zwecken werden Ratten am4., 5·, 6e und 7. Tag der Trächtigkeit behandelt und am 9.Tag getötet, aus dem Zustand des Uterus kann auf die Unterbrechung der Trächtigkeit geschlossen werden (W. Skuballa u.a.·. J. Med. Chem. .21, 443 /1978/).
Uner Anwendung dieser Methoden wurde an aus je 5 Tieren bestehenden Gruppen der Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung fü r PGF^ \ , deren Methylester und die Verbindung 9 et ,11 ot->15<3?)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-plienyl-5-cis,13-. trans-18,i9,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) festgestellt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle enthalten.
Verbindung Approx. ^ trächtige Mäuse
16
-Methylester 10
9 dl, 11 Jl ,15(S)-Trihydro2qy-16(s)-amino-
17-phenyl-5~ois,13-trans-18,19,20-
trinor-prostadiensäure-methy!ester
(Isomer A) 1,2
Die aus den Daten des Dosis-Y/irkungs-Zusammenhanges durch Interpolation erhaltenen ungefähren EDcQ-Werte (die Dosis, die bei 50 % der Tiere die Unterbrechung der Trächtigkeit hervorrief)zeigen, daß die neue Verbindung dreizehnmal so wirksam wie PGFp , und achtmal so wirksam wie PGF^ ι -» Methylester ist.
Λ Q
Ähnliche Werte waren auch bei der Behandlung vom im ersten Trimester der i'räcircigkeit befindlichen Tieren zu beobachten, wie die foigenae Tabelle zeigt«
Verbindung Approx» EDrr> ( /ug/kg)
Goldhamster Ratte
PGF0 j 25 1000
9Λ fi"! JL /15(i)vi'rinydroxy-16(S)-
amino-'i 7~phenyi->~cis, 13-
trans-1ö}19,20-trinor-prosta-
dieasäure-methy!ester
(isomer A) 0,5 100
Besonders beachtenswert is"C die etwa bOmal so starke am G.pldhamster, vjeil dieser 'lest ein empfindlicher Nachweis für die frühes auf luteoiytischer Wirkung beruhende Unterbrechung der Schwangerschaft iste
Die 9cJL,11eL ,15(i)-Trihydroxy-16-amino-17-pheriyl-5-cis,13- -trans~13,19,2O-trinor-prostadiensäure-Derivate haben im Gegensatz zu natürlichen Prostaglandinen keine nachteilige Wirkung auf die Oarmfuxuction der Versuchstiere. «Jährend PGF2 ι in einer Dosis von 10 mg/kg und -PGJPpj -Methylester in einer Dosis von 3 mg/kg bei mehr als 50 fo der trächtigen Mäuse Diarrhöe hervorrief, verursachte die erfindungsgemäße Verbindung (Isomer A) in einer Dosis von 3 mg/Kg, d„he dem 295fachen der abortiven EDr,-., keine Diarrhöe.
Die in vivo Untersuchungen zeigten ähnliche Ergebnisse. Bei der Untersuchung der isotonischen Kontraktionen von in mit Sauerstoff durchspülter biologischer Nährlösung aufgehängten Präparaten aus gla'cter kusiuilatiar zeigte sich, daß der Dünndarm (das Heum) von Maus, Ratte und Meerschweinchen,
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ferner auch der Uterus des letzteren verhältnismäßig unempfindlich gegen die neuen Derivate sind.
In Übereinstimmung damit ist die bei Maus, Goldhamster und Ratte zur Kontraktionsauslösung des Uterus erforderliche Wirkstoffkonzentration 1-2 Größenordnungen größer als im Falle von PGF2 , .
An der für die Schwangerschaftsunterbrechung hervorragenden Wirksamkeit hat demnach - im Gegensatz zu PGPoj - die auf die glatte Muskulatur ausgeübte unmittelbare Wirkung einea geringeren Anteil.
Die ausgezeichnete biologische Wirksamkeit der neuen Derivate ist zum Teil auch auf ihre metabolische Stabilität zurücKzuführen: die aus der Lunge isolierte Prostaglandini^-hydroxy-dehydrogenase, welche bekanntermaßen das die natürlichen Prostaglandine am aktivsten abbauende (inaktivierende) Enzym ist, oxydiert nach eigenen Messungen die 16-Amino-17~phenyl~18,19» 20-trinor-prostaglandin-Derivate nicht, deren Gegenwart jedoch die enzymatische Oxydation von PGPpJL n^csx^ hindert (Untersuchungsmethode: P. Tolnay u.a.s Acta Biochim. Biophys. Acad. Sei. Hung. 14, 67 /1979/'
Die neuen 9 J. »1"1 <λ >15( ^)-Trihydroxy-16-amino-17~phenyl-5-cis,13-trans~18,19»20-trinor-prostadiensäure-Derivate können zu den in der Arzneimittelkunde üblichen Präparaten formuliert werden. Besonders vorteilhaft sind XnjeKtionspräparate. Die Präparate werden in erster Linie in der Veterinärmedizin bei der Züchtung von Nutztieren zur Synchronisierung von Östrus und Geburt sowie zur Behandlung von Unfruchtbarkeit, chronischer Bndometritis und Pyometrie eingesetzt,, Bei Applikation i.nu können die Einzeldosen folgend*
Richtwerte gegeben werden; Rind 2,0 mg/Tier; Pfernd 1,0 mg/Txex»? Schwein 2,0 mg/Tier.'
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher erläuterte
9J, ,11/ ,15(i)-TriJhydroxy-/l6(S)-amino-17-plienyL-5-cis,13-trans-1ö,i9s20-ürinor-prostadiensäux'emethylester (I; Y = GH39 W = Hj Isomer A)
1»2g (O9OO2 MoI) 9^ ,11 A ,15(J)-rllrihydro3qy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxaiuido-17-piie nyl-5-cis, 13~trans~18,19,20-trinor- -prostadiensäure-methy!ester (Isomer A) werden in 13 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf O 0C gekühlten Lösung werden unter Rühren 6 ml YiJasser und 650 mg Zinkstaub gegeben« Das Heaktionsgemisch wird bei O 0G unter Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang gerührt, dann wird sein pH-Wert unter Kühlung mit 2n Natronlauge auf 6 eingestellt» Die Lösung wird lyophilisiert« Der feste Rückstand wird auf einer aus 30 g SiliKagei (Kieselgel 4O9 Herstellers Reanal, Budapest) bestehenden Säule mit einem Methanol-Chloroform- Gradienten steigenden Methanolgehaltes chromatographiert. Das Produkt wird mit 14 % Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule abgelöst. Man erhält 650 mg (77 %) schichtohromatögraphisch einheitlichen (Fließmittels Methanol-Chloroform 30:70, Rf-a0,6) 9 J. ,11 d ,15( 5)-Trlhydro^-16(S)-amino-17-pto.enyl--5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-pr ost adiensäureme thy 1-ester (Isomer A).
ΙΕ-Spektrum (Film)·. VOH 3700-3200, VC=O 1720, /-CH=CH (trans)
970 cm"1; (DMS0-d6): cT2,8 (H-16, m9 1H)1
3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-493 (H-
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9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H,), 7,35 (H-Ar, - s, 5H) ppm.
Massenspektrums Molekulargewicht (m/z): 417 Massenzahl· der charakteristischen Ionen (m/z): 417, 386, 326, 120, 91.
Das Hydrochlorid der Verbindung ist ein Öl, sein gemesse ner Chlorgehalt beträgt 7,68 %·
9 üt,11 ^,
trans-18fi9,20-trinor-prostadiensäuremethylester (I; I= W= H, Isomer B)
750 mg (0,0013 Mol) 9 d ,11 <k ,15(i)-Trihydro3i3r-16(S)-pnitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19»20-trinor-prostadiensäuremethy!ester (Isomer B) werden in 12 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf O 0C gekühlten Lösung werden unter Rühren 4 ml Wasser und 410 mg Zinkstaub gegeben, Das Reaktionsgemisch wird bei O 0C unter Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang gerührt. Dann wird das Produkt auf die im Beispiel 1 beschriebenen vVeise isoliert. 380 mg (72%) 9<Z, Hol ,15(^)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer B) werden erhalten.
IR-Spektrum (Film): vOH: 3700-3200, VC=O 1720, ^CH=CH (trans
970 cm"1.
NMR-Spektrum (DMSO-d^: <f 3,0 (H-16, m, 1H),
3,6 (OCH3, s, 3H), 3,7-4,3 (H-9,11,15, m, 3H)1 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,0 (H-13,14,m, 2H) 7,3 (H-Ar, s, 5H) ppm.
Massenspektrom: Molekulargewicht (m/z)s 417 Masseηzahl der cnarakteristischen Ionen (m/z)s 417s 386 s 3,26, 12O8 91.
Die Ausgangsstoffe für die Beispiele 1 and 2 können auf folgende Weise hergestellt werden,
a) 9 Jt ,11 öl fDiacetoxy-15-0X0-16(S)-p-nitrocarboben^)xamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-1ö,19,20-trinor-prostadiensäu- remethylester (Xj X-Y= CHU, W = H)
Zu der Lösung von 8,6 g (0,025 Mol) p-Nitrocarbobenzoxy-S-phenylalanin in 130 ml Tetrahydrofuran werden bei -15 0C 2,7 ml (O5025 Mol) N-Methylmorpholin und 3,2 ml (0,025 Mol) Chloraineisensäureisobutylester gegeben. Die Lösung wird bei -15-0C- 30 Minuten lang gerührt. Dann werden zu der das gemischte Anhydrid enthaltenden Lösung 130 ml 2 %ige ätherische Uiazomethanlösung (entspr, 0,062 Mol) tropfenweise zugegeben« Das Reaktionsgemisch wird bei -15 0C weitere zwei Stunden lang gerührt, wobei sich das Diazoketon-Derivat bildet« In die dieses enthaltende Lösung wird 20 Minuten lang trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Eiswasser gegossen, die organische Phase wird mit 3^50 ml Wasser salzsäurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Zu dem öligen Eindampfrückstand werden 30 ml n-Bentan gegeben. Die sich kristallin ausscheidende Substanz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, 8,4 g (90 %) dünnschicntehromatographisch einheitliches (Fließmittel: Äthylacetat und n-Heptan im Verhältnis 1:1, Rf = 0,71) 1-0hlor-2-oxo-3-(S)~ -p—nitrocarbobenzoxamido~4—pheny!butan werden erhalten, das bei 106-110 0C schmilzt
' ZT\7D = +35,0° (c = 1, Chloroform), IR-Spektrum (KBr):V NH 3300, ^C-O (Keton) 1?45,νΌ=0 (Amid)
1700 cm ~1,
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NMR-Spektrum (CDCl-,); J 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 4,08 q., 2H), 4,7 (CH-NH, i, 1H), 5,5 (CH^ s, 2H), 5,4 (NH, m, 1H), 7,3 (H-Ar,~m} 7,4, 8,3 (H-Ar-NO2, 2xd, 4H) ppm«
Zu der Lösung von 7,5 g (0,02 Mol) 1-0hlor-2-oxo-3(S)-P- -nitiOcarbobenaoxamido-4~phenyibutan in 100 ml Dichlormethan werden unter Rüiiren 5,4 ml (0,022 Mol) Tri-n-butylphosphia gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 60 C gehalten und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem Eindampfrückstand werden 50 ml Wasser gegeben, und das nicht umgesetzte Tri-n-butylphosphin wird mit 3x20 ml n-Heptan extrahiert. Zu der das Tri-n-butyl-2-oxo-3(S)~.p-nitrocarbobenzamido-4-phenylbutyl-phosphoniumchlorid enthaltenden wäßrigen Phase werden 20 ml iither gegeben, dann werden unter Kühlung auf 5 0C 10 ml 2n Natronlauge zu dem Gemisch getropft. Nach Gminütigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt, und die wäßrige Lösung wird mit 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit dem Trockenmittel Klinosorb 4 (Herstellers Reanal, Budapest) getrocknet.
Zu der das Tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-4-phenylbutyliden-phosphoran enthaltenden ätherischen Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre bei ständigem Rühren die Lösung von 3,5 g (0,01 Mol) 1*l (6-Carbomethoxy-2-hexe~ nyl)-2ß-formyl-cyclopentan-3i^ ,5 <^-diol-diacetat in 5 nil Äther gegeben» Das Reaktionsgemisch wird bei 5 0C 7 Stunden lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Eindampfungsrückstand wird auf einer aus 150 g Kiesel-Säure bestehenden Säule mit einem n-Hexan-Äthylacetat-Gradienten steigenden Äthylacetatgehaltes chromatographiert« Mit 14 % Äthylacetat enthaltendem η-Hexan wird das Produkt
-is. 235542 O
von der Saale abgelöst. 5 g (75 %) 3d ,11ot-Diacetoxy-15- -oxo-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-tr ans-18,19 * 2ö«*trinor-prQStadiensäureme thy !ester werden in Form eines Öles erhalten« IR-SpeKtrum (PiLm): ^NH 3300, VQ=O 1730 cm"1; NMR-Spektrum (cDOlO: c/"2fO (CH3OO, s, 2x3H), 3,60 (OCH s, 3H), 4,8-5,2 (H-9,11,16, CH2-Ar-NO2, m,
sich überlagernde Signale), 5»2-5,5 (H-5,6, m, 2H)9 6,1 (H-14, d, 1H), 6,7 (H-I3, 2xd, 1H), 7,1 (H-Ar, ία, 5H), 7,3, 8,0 (H-Ar-NO2, 2xd, 4H) ppm« Massenspektrums Molekulargewicht (M/z): 678 Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 678, 587, 422, 405,379, 337, 319, 299t 259.
b) 9et ,H0J. «Diacetoxy-15(§)-hydroxy-16(S)-p-nitrocarbobnezoxamido-17-pnenyl-»5-cis, 13-trans~18,19,20-trinor-prostadiensäureme thy !ester (H; X = CH^, W=H; Isomer A and Isomer B).
Zu der Lösung von 4,8 g (0,007 Mol) 9 öl ,11 ol-Diaceto2<y-15-» oxo-»16(S )-p-nitrocarbobenzoxamido-r!i 7-phenyl«-5*-cis. 13™'ki<ans~ 18,19,20-trinor-prostadiensäure'^rn 80 ml wasserfreiem Methanol werden unter Rühren bei 5 0C 265 mg (0,007 Moih) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 5 0C unter Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang gerührt und dann in 300 ml auf 5 0C Gekühlte 0,2 molare Natriumdihydrogenphosphat-Lösung gegossen. Das Gemisch wird mit 2x100 ml Äthylacetat extrahiert« Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft«, Das rohe Produkt wird mittels präparativer Scriichtchromatographie gereinigt, wobei als Adsorbens Silikagel ' und als Entwicklergemisch Äthylacetat und n-Heptan im Verhältnis 1:1 verwendet werdene 1,5 g 9 ot ,11 ^-Diacetoxy- ~p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,
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19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (apoiar, Isomer B, R^, = 0,36) werden erhalten. Schmelzpunkt: 81-83 0C.
IR-Spektrum (FiLm)S ^X)H 3600-3300, >>0=0 1730 (breit), C=G
1615, O CH=GH (trans) 970 cm""1;
NMR-Spektrum (CDOl3): </*2,0, 2,1 (CH3CO, s, 2x3H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-15,16, m, 2H), 4,8-5,2 (H9,11, CH2- Ar-NO2, m, 4H), 5,3 (H-5,6, m, 2H)1 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,1 (H-Ar-NO2, 2xd, 4H) ppm.
Massenspektrums Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 589, 452, 436, 392, 381, 299, 255, 136.
Das polare Isomer A schmilzt bei 71-73 0C; sein Gewicht beträgt 2,4 g; Rf = 0,25; seine übrigen physikalischen Daten stimmen mit denen des Isomers B überein. c^ ) 9 dL ,11 ei. ,15(,|)-Tilihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensauremethylester (Isomer A; UI, Y = CH^, W = H). Zu der Lösung von 2g (0,003 Mol) 9 <£ ,11oi.-Diacetoxy-15(J!)- -hydroxy-16(S)-p-nitrocarbebenzoxamido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,i9,2O-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) in 150 ml wasserfreiem Methanol werden 4,6 g (0,024 Mol) p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 36 Stunden lang gerührt, dann in 210 ml 1M Dinatriumhydrogenphosphatlösung (pH 6) eingegossen und mit 3x100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft. Der Eindampfrückstand wird auf einer aus 100 g Silikagel (Kieselgel 40, Reanal, Budapest) be-S'tehenden-Säule mit einem n-Hexan-Äthylacetat-Gradienten steigenden lthylacetatgehalt.es chromatographiert. Mit 10*^ n-~Hexan enthaltendem Äthylacetat wird das Produkt aus der Säule gewaschen. 1,3 g (75 %) 9οί,11o£,^
hydroxy~16(S)~p-nitrocarbobenzoxamido-17-pkenyl-5-cis, 13-trans-18,i9,2O~trinor--prostadiensäui'>emetüylester (Isomer A) werden erhalten
Schmelzpunkt: 76-78 0G
IR-Spektrum (Film): VOH+NH 3600-3100, V C=O 1710,
\TQ=G 1610 cm"1,
NMR-Spektrum (C])Cl3): cr3,6 (OGH0, ss 3H), 3,9 (H-15,16, m, 2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,2 (OH^-Ar-NOg, sich überlagernde Signale), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, H-Ar-NO2, sich überlagernde Signale), 8,1 (H-Ar/o-Nitro), d, 2H) ppm. Massenspektrum: Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 399, 368, 352, 308, 299, 29O, 236, 9I.
2 ,11 cK ,15(|p)-Trihydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzox·-
amido-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer B) (XIIi Y = CH3, W = H) 1,4 s (0,002 Mol) 9ol ,11oC-J)iacetoxy-15(f)-hydroxy-16(S)-p-nitrocarbobenzoxamido-17~phenyl-5-cis,13-trans~18,19»20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer B) werden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 3g (0,016 Mol) p-Toluolsulfonsäure zu der Lösung gegeben. Das Eeaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 36 Stunden lang gerührt und dann auf die unter c, ) beschriebene Weise aufgearbeitete 850 mg (70 %) reiner 9^ ,11 oi ,15(Jf )-Trihydroxy-16(S )-p-nitrocarbobenzoxamido-17~pb.enyl-5-cis, 13-trans-18,i9,2O-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer B) werden erhalten« Die Verbindung schmilzt bei 69-71 0G„ IR-Spektrum (Film):^NH+0H 3600-3100, VG=O 1730, VC=G
I6I5 cm""1;
, MR-Spektrum (GDCT3): tf3s6 (OGH3, s, 3H), 3,8 (H-15,16, m, 2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,0 (GH9-Ar-NO2, sich überlagernde Signale), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5*5 (H-13,1-4, m, 2H) 7,3S 7,4 (H-Ar, H-Ar-NO2, sich
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überlagernde Signale), 8,1
(H-Ar/o-Nitro, d, 2H) ppm.
Massenspektrum: Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/25)? 399» 368, 352, 308, 299, 290, 255, 236.
9 JL ,11 d ,15(S)~ri"rihydroxy-16(S)-.amino-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäure (IjY=W=H, Isomer A)
Zu der methanolischen Lösung von 600 mg (0,0014· Mol) 9JLt^JL »15(^)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20»trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A, Beispiel 1) wird bei O 0C die Lösung von 500 mg (0,021 Mol) Lithiumhydroxyd in 8 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei O 0C 16 Stunden lang gerührt und dann mit 8 folger wäßriger Oxalsäure auf pH 5$5 eingestellt« Das Methanol wird bei 5 0C im Vakuum abgedampft, Die wäßrige Lösung wird lyophilisierto Der trockene Rückstand wird auf einer aus 10 g Silikagel (Kieselgel 40,*Re~ anal, Budapest) bereiteten Säule mit einem Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden Methanolgehaltes Chromatographie rt. Das Produkt wird mit 20 % Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule gelöst. 500 mg (86 %) schichtchromatographisch einheitliche (Fließmittel: Methanol und Chloroform im Verhältnis 30:70, Rf = 0,25) 9of ,11 ^ ,^(^-^rihydroxy-i 6(S )-amino-1 7-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-D-prostadiensäure (Isomer A) werden erhalten.
IR-Spektrum (Film): /OH 3700-2500, JOOOH 1700, \fCQO~ 1560,
£CH=CH (trans 970 cm""1,
TMR-Spektrum (DMS0-d6):<T2,8 (H-16, m, 1H), 3,8, 4,0, 4,25 (H-9,11,15, m, 3H), 3,35 (H-5,6, m, 2H), 5,5~5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm.
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9 & ,11 dl j15(^)»'i?xlinydro3£y-16CS)-amiao--17-piienyl-5-cis, 13-trans-189i9,20~trinor-prostadiensäare (Isomer B) (I? Y = W = H)
Zu einer Lösung von 315 mg (0,75 mMol) 9 öl,11 o(,15(^)-trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer ß, Beispiel 2) in 12 ml Methanol wird bei O 0C die Lösung von 270 mg (0,0112 Mol) Litliiumhydroxyd in 4 ml Masser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei O 0O 16 Stunden lang gerührt und dann auf die im Beispiel 3 beschriebene.Weise aufgearbeitet. Man erhält 280 mg (90 %) chromatographisch reine 9 ^,Hol ,15( if )-Trihydroxy-16(S1JU amino-17-phenyl-5-cis,13-trans-18m19,20-trinor-prostadiensäui'e (Isomer B).
IR-Spektrum (FiIm)S^OH 3700-2500,ι/ΌΟΟΗ 1700,^000" 1570,
t^GH=CH (trans) 970 cm""1. KMR-Spektrum (DMS0~d6): cf 2,9 (H-16, m, 1H), 3,5-^,2 (H-9, 11,15, m, 3H), 5f4 (H-5,6, m, 2H), 5,5-5,6 m, 2H), 7,3 (H-AR, s, 5H) ppm.
9 od. ,11 oC 915(^)-Trihydroxy-16(S)-amino-17~p-hydroxyphenyl-5-cis,13-trans-18j 19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (I? Y = CH3, W = OH, Isomer A)
612 g (0,001 Mol) 9ol ,11oC,15(^)-Trihydroxy-16(S)-p-nitro·» carbobenzoxamido~1 7-p-hydroxaphenyl-5-cis,13~tran©^i8,19,20 -trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) werden in 9 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf O 0C gekühlten Lösung , werden unter Rühren 3 nil Viasser und 325 mg Zinkstaub gegeben* Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 0 0C eine Stunde lang gerührt, dann wird sein pH-Wert
-33- 235542 O
unier Kühlen mit 2n Natronlauge auf 6 eingestellt und die Lösung lyophilisiert. Der feste Rückstand wird auf einer aus 10 g Silikagel (Kieselgel· 40, Reanal, Budapest) mit einem. Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden lviethanolgehaltes chroniatographiert. Das Produkt wird mit 12 % Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule abgelöst. 340 mg (78 %) schichtchromatographisch einheitlicher 9ol , 11d »15(f)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-p-hydroxyphenyl-5-cis,13~trans-18,19,20-trinorprostadie nsäuremethyle ster (Isomer A) werden erhalten.
IR-Spektrum (Film): \/0H 3600-3100, ι/Ό=Ο 1725 cm"1. ME-Spektrum (CD3OD): ^2,7 (H-16, m, 1H),
3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9-4,3 (H-9,11, 15, m, 3H), 5,4- (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 6,7 (H-Ar, d, 2H), 7,1 (H-Ar, d, 2H) ppm.
Massenspektrum: Molekulargewicht (m/z)j 4-33 Massenzahl der charakteristischen Ionen (m/z): 4-33, 326, 310, 164, 150, 136.
9 el ,11 d ,15(^)-Trihydro2q7-16(S)-amino«17-p-chlorphenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (I; Y = CH3, W = Cl, Isomer A)
630 mg (0,001 Mol) 3d ,11 ä ,15(if)TTrihydro3qy-16(S)-.p-nitrocarbobe nzoxamido-17~p-chlorphenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) werden in 9 ml Essigsäure gelöst. Zu der auf O 0C gekühlten Lösung werden unter Röhren 3 ml Wasser und 325 mg Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei O 0C ' eine Stunde lang gerührt, dann wird sein pH-*Wert unter Kühlen mit 2n Natronlauge auf 6 eingestellt, Die Lösung wird lyophilisiert. Der feste Rückstand wird auf einer aus
235 5 42 O
10.'g Silikagel (Kieselgel AO, Reanal, Budapest) bereiteten Saale mit einem Methanol-Chloroform-Gradienten steigenden Methanolgehaltes chromatographiert^Das Produkt wird mit 10 % Methanol enthaltendem Ohloirof orm von der Säule abgelöst, 340 mg (72 %) schichtchromatographisch einheitlicher $d f11<i ,15(^)~Trihydroxy-16(S)-amino-17-P chlorphenyl-5-cis,13-trans-18,19,20trinor~prostadiensäuremethylester (Isomer A) werden erhalten. IR-Spektpum (PiIm): ι/ΌΗ 3600-3100, ι/Ό=0 1730 cm"1, fr
MB-Spektrum (CD3OD): eT2,8 (H-16, m, 2H), 3,1 (CH2-Ar, m,* 2H)1 3,6 (OGH3, s, 3H), 3,8-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6-m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7S2 (H-Ar, s, 4H) ppm.
,11 JL ,
trans«18,29,20-»J5rinor»-prostadiensäure (11 Y = W = H"t Isomer A)
300 mg 9d d ^
mido-17-phenyl-5-cis,13-trans»18,19,20-säuxemethylester (Isomer A) werden ia 20 ml 0,1 Phosphatpuffer (pH ss 8), der 60 mg Lipase von Rhizopus oryzae, 350 mg gummi arabicum und 15 mg Natriumtaurocholat enthält, suspendiert. Die Suspension wird bei 28 0C zwei Tage auf dem SchütteItisoh geschüttelt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Citronensäure auf pH 3 angesäuert und dreimal mit je 20 ml Äthylaoetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden in Vakuum eingedampft«, Der die 9otfllet,15(jf)-ilirl·- hydroxy«-16(S )»p~.nitrocarbobenzoxamido-17-phenyl~5-cis, 13-tran-18,19,20-trinor-prostadiesäure (Isomer A) enthaltende Έindampfrückstand wird in 3 ml 70 %iger wäßriger Essigsäure gelöst« Die Lösung wird auf 0 0C gekühlt und bei dieser iDemperatur mit 290 mg Zinkstaub unter Stickstoff atmosphäre eine Stunde lang gerührt«
- 235542 O
.Denn wird das Reaktionsgemisch mit 20 'mk Dichlormethan versetzt, der Zinkstaub wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird auf einer aus 5 S Silikagel bereiteten Säule mit einem MethanoL-Chloroform-Gradienten steigenden Methanolgehaltes chromatographiert. Das Produkt wird mit 20 % Methanol enthaltendem Chloroform von der Säule abgelöst. 101 mg (50 %) 9ci 1II0I l15(f')-'3?rihydro2q7-16(S)-amino-17-plienyl-5-Gis,13-trans-18,i9»20«»trinor-prostadiensäure (Isomer A) werden erhalten«,
Herstellung eines Arsneimittelpräpafcatesfür veterinärmedizinische Zwecke
Ein 2 mg Wirkstoff enthaltendes Injektionspräparat kann zum Beispiel in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
9d ,11 el 915(^)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis,13~trans~18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Isomer A) 2 mg
Benzylalkohol 40 mg
Propylenglycol 100 mg
dest. Wasser ad 5 ml
235542 O
CH3-CH-COOH
I NH-COOCH3
NO2
/>~C H2-CH-CO-O-CO-OAIk NH-
w-
A-CH2 -CH-CO -CHN2
NH-COOCH
NO2
CH2- CH-CO-CH2Cl
N H - COOCH2 _Y V NO2
3Γ
CH2-CH-CO-CH2-P(Z)3Cl"
NH-COOCH2 ™/ ,Y-NO2 3ΖΓ
H2-CH-CO-CH-P(Z)3 NH-COOCH
Reaktionsschema A YSK
235 5 42
COOY
TSL
OCOX
OCOX
COOY NH-COOC
-äS£fi982»t>88tl
Claims (7)
1β Verfahren zur Herstellung von 16-Amino-18,19»20-
trinor-prostaglandin-Derivaten der allgemeinen Formel I^ worin die G-Atome 15 und 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen können,
Y für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht
Y für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht
und
W Wasserstoff j Halogen, eine Hydroxylgruppe, niedere Al«
W Wasserstoff j Halogen, eine Hydroxylgruppe, niedere Al«
kylgruppe oder niedere Alkoxy gruppe bedeutet, sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man von einem 9^ , 11 ei , 15-Trihydroxy-16~.p-nitrocarbobenzoxamido--17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19, 20~trinor-prostadiensäure-Derivat der allgemeinen Formel XII, worin die C-Atome 15 u.nd 16 in S- oder R-Konfiguration vorliegen könnent die Bedeutung von W die gleiche wie oben ist und Y für eine niedere Alkylgruppe steht,
- zur Herstellung von als Substituenten Y eine niedere Alkylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe, oder
- zur Herstellung von als Substituenten Y ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I in beliebiger Reihenfolge die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe und die Estergruppe entfernt und gewünschtenfalls
aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder -anorganischen Säure ein Säureadditionssalz bildet,
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
man die p-Nitrocarbobenzoxy-Schutzgruppe durch Reduktion mit Zink und Essigsäure entfernt.
3· Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet da~
durchj daß man die Estergruppe durch ein Gemisch eines nie-
-27-235542 O
deren Alkanols, zweckmäßig Methanol, mit Wasser mittels eines Alkalihydsoxyds, vorzugsweise Lithiumhydroxid, vorgenommene Hydrolyse und anschließende Behandlung mit Säure entfernt*
4e Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Estergruppe mit einem Esterase-Enzym, zweckmäßig mit der Lipase von Rhizopus eryzae, entfernt.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 9^ S11ci,15(S)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze herstellt.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 9«* ,Hol,15(R)-Trihydroxy-16(S)-amino-17-phenyl~5-cisi 13-trans-18,19»20-trinor-prostadiensäuremethylester und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. herstellt.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 9ö(,,11oC s15(S)-Trihydro3q5r-16(S)-amino-17-phenyl-5--cis, 13~trans~18,19i20-trinor-prostadiensäure und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, herstellt.
Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 9 ^ ,11V s15(R)-Trihydro^-16(S)-amino-'r7-phenyl-5-cis9 13-trans-18,19,2O-trinor-prostadiensäure und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze tierstellt.
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
man 9d ,11 ^-,15(S)-Trihydro2jy-16(S)-amino-17~p-chlorphenyl-
.235542 O
5-eis, 13-trans-18,19» 20-tr inor-pr ost adiensäureme thy le s te r und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. herstellt«
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 9 Ji9W JL-i/l5(E)-Trihydro3cy-16(S)-ainino-i7-p-chlorphenyl-5-cis,13~trans-18,19» 20-trinor-prostadiensäuremethylester und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssa#lze herstellt«
11» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 9^ ,11 öl ,15(R)-Trihydro^-16(S)--amino-17-p-chlorphenyl-5«cis,i3--trans™18,19,20-trinor-prostadiensäure und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. herstellt»
12« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 9^ ,11 öl ί15(S)~Trihydroxy-16(S)·-amino-17-p-chl·orphenyl-. 5-cisä13~trans-18,19,20~trinor-prostadiensäure und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze,herstellt.
Hierzu 2 Formelbiätter
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