NL8105507A - Nieuwe 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinederivaten, hun zuuradditiezouten en een werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents
Nieuwe 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinederivaten, hun zuuradditiezouten en een werkwijze voor de bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8105507A NL8105507A NL8105507A NL8105507A NL8105507A NL 8105507 A NL8105507 A NL 8105507A NL 8105507 A NL8105507 A NL 8105507A NL 8105507 A NL8105507 A NL 8105507A NL 8105507 A NL8105507 A NL 8105507A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- trinor
- trans
- cis
- trihydroxy
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- -1 p-nitrobenzyloxycarbonyl protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 3
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 4
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical class [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical class [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- XWKAVQKJQBISOL-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC1=CC=CC=C1 XWKAVQKJQBISOL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 1-dibutylphosphorylbutane Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)CCCC MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AITHRLYLAMRNSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)pentanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 AITHRLYLAMRNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N PGF2alpha methyl ester Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical group NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000030373 chronic endometritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical class CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N phosphanium;chloride Chemical class P.Cl REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
N/30.542-Kp/Pf/vdM ^ *
Nieuwe 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinederivaten, hun zuuradditiezouten en een werkwijze voor de bereiding ervan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad met op C-17 een gesubstitueerde of ongesubstitueerde fenylgroep, waarin C-15 en C-16 de 5 S- of R-configuratie kunnen hebben, Y staat voor een waterstofatoom of een lagerealkylgroep, W voor een waterstofatoom, halogeenatoom, hydroxygroep, lagere alkyl- of alkoxygroep en hun zuuradditiezouten. Verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van deze verbindingen.
10 Farmaceutische research richt zich op de nut tige toepassing van de fysiologische activiteit van prosta-glandines in diverse gebieden van de therapie. Natuurlijke prostaglandines hebben de ongunstige eigenschap tegelijkertijd een breed activiteitsgebied te vertonen, verder worden zij 15 snel ontleed door de organismen. Deze nadelen kunnen worden weggenomen door prostaglandineanalogen te bereiden, die met lagere snelheid worden gemetaboliseerd en die een meer selectieve activiteit bezitten /P. Ramwell en I. Saw: Ann. N.Y.
Acad. Sci. 180, 10 (1971j.7.
20 De uitvinding heeft betrekking op nieuwe prostaglandinederivaten, die een eventueel met een halogeen-, hydroxy-, alkyl- of alkoxygroep gesubstitueerde l-amino-2-fenylethylgroep hebben in plaats van de n-amylgroep, welke het C-16- of C-20-fragment van natuurlijke prostaglandines vormt, 25 alsmede een werkwijze voor de bereiding ervan.
Binnen het organisme zijn er verschillende fenyl-ethylderivaten van fysiologisch belang (bijv. fenylana-line, tyrosine, L-dopa), en verder behoren verschillende geneesmiddelen (bijv. allerlei sympathomimetische middelen) tot 30 deze familie van verbindingen. Daarom werd verondersteld, dat de fysiologische eigenschappen van natuurlijke prostaglandines zouden kunnen worden gemodificeerd door de invoering van een fenylethylaminegroep in de zijketen van prostaglandines.
Overeenkomstig de uitvinding kunnen de nieuwe 35 l6-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinederivaten met de alge- 9 8105507 * » - 2 - mene formule 1 met op C-17 een gesubstitueerde of ongesubstitueerde fenylgroep, waarin C-15 en C-16 S- of R-configuratie kunnen hebben, Y staat voor een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, W voor een waterstofatoom, halogeenatoom, hydroxy-5 groep, lagere alkyl- of alkoxygroep en hun zuuradditiezouten, worden bereid door eliminatie van de estergroep en de p-nitrobenzyloxycarbonylbesehermgroep van een 9a,11a,15-trihy-droxy-l6-p~nitrobenzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurderivaat met de alge-10 mene formule 12 van het formuleblad, waarin C-15 en C-16 de S- of R-configuratie kunnen hebben, W de boven vermelde betekenis heeft en Y staat voor een lagere alkylgroep, in een willekeurige volgorde, met de beperking dat in die verbindingen met de algemene formule, waar W de boven genoemde bete-15 kenissen heeft en Y staat voor een lagere alkylgroep, enkel de p-nitrobenzyloxycarbonylgroep wordt geëlimineerd, waarna het verkregen produkt met de algemene formule 1 eventueel wordt omgezet met een organisch of anorganisch zuur in een zout.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de 20 uitvinding wordt de p-nitrobenzyloxycarbonylgroep van een 9a, 11a,15-trihydroxy-l6-p-nitrobenzylöxycarbonyl-amido-l7-fenyl- 5-cis,l3-trans-l8, 19,20-trinor-prostadienoïnezuurderivaat met de algemene formule 12 - waarin C-15 en C-16 de S- of R-configuratie kunnen hebben en Y en W dezelfde betekenissen 25 hebben als boven - geëlimineerd in azijnzuur met Zn-poeder en wordt de estergroep van de verkregen 9a, 11a., 15-trihydroxy-l6-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïne-zuurester eventueel gehydrolyseerd in een mengsel van water en een lagere alkanol, bij voorkeur methanol, met een alkali-30 metaalhydroxide, bij voorkeur lithiumhydroxide, en behandeld met een zuur totdat het isoelectrische punt van het produkt is bereikt. Het geïsoleerde produkt kan in een zuuradditiezout worden omgezet volgens op zich bekende methodes. De reductie met zinkpoeder in azijnzuur wordt uitgevoerd bij een tempera-, 35 tuur in het gebied van -5°C tot +10°C, bij voorkeur bij 0°C, de hydrolyse van de ester bij een temperatuur tussen 0°C en +10°C, bij voorkeur bij +5°C.
Volgens een andere voorkeursuitvoeringsyorm 8105507 * - - 3 - van de uitvinding kan de p-nitrobenzyloxycarbonylbescherm-groep van een verbinding met de algemene formule 12 worden geëlimineerd door katalytische transferhydrogenering in aanwezigheid van een Pd-C-katalysator en cyclohexadieen.
5 De hydrolyse van de ester kan met voordeel worden uitgevoerd door middel van esterase-enzymen, zoals Rhizopus orizae lipase (Hongaars octrooischrift 160.109). Bij de uitvoering van de werkwijze volgens de uitvinding kan de volgorde van de eliminatie van de p-nitrobenzyloxycarbonylbe-10 schermgroep en de estergroep omgekeerd worden.
Voor de bereiding van de zuuradditiezouten van de verbindingen met de algemene formule 1 wordt een verbinding met de algemene formule 1, die een vrije aminogroep bezit en is verkregen door de eliminatie van de p-nitrobenzyl-15 oxycarbonylbeschermgroep en evt. door de afsplitsing van de estergroep, bij voorkeur in oplossing tot reactie gebracht met een anorganisch of organisch zuur, of evt. met de oplossing daarvan in een geschikt oplosmiddel en wordt het gevormde zuuradditiezout afgescheiden volgens op zich bekende methodes.
20 Verbindingen met de algemene formule 12, die dienen als uitgangsmaterialen voor de werkwijze volgens de uitvinding, zijn ook nieuw. Zij kunnen bij voorkeur op de volgende voorkeurswijze worden gesynthetiseerd: een 1-carboxy-l-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-25 2-fenylethaanderivaat met de algemene formule 2 van het formuleblad - waarin W staat voor een waterstofatoom, halogeen-atoom, hydroxy-, alkyl- of alkoxygroep - wordt tot reactie gebracht met chloormethaanzuuralkylester, het verkregen gemengde anhydridederivaat met formule 3 van het formuleblad wordt om-30 gezet met diazomethaan in het l-diazo-2-oxo-3-p-nitrobenzyl-oxycarbonylamido-4-fenylbutaanderivaat met formule 4 van het formuleblad - waarin W de boven aangeduide betekenissen heeft.
Dit derivaat wordt behandeld met chloorwaterstofzuur, het verkregen l-chloor-2-oxo-3-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-4-fenyl-35 butaanderivaat met algemene formule 5 van het formuleblad -waarin W dezelfde betekenissen heeft als boven - wordt tot reactie gebracht met een trigesubstitueerd fosfine met algemene formule 6 van het formuleblad - waarin Z staat voor een alkyl- 8103507 ' - 4 - % ► of arylgroep - en het verkregen fosfoniumchloridederivaat met algemene formule 7 van het formuleblad - waarin W'en Z de boven vermelde betekenissen hebben - wordt behandeld met een alkalimetaalhydroxide. Het verkregen fosforaanderivaat met al-5 gemene formule 8 van het formuleblad - waarin W en Z dezelfde betekenissen hebben als boven - wordt tot reactie gebracht met het la-(6-carbalkoxy-2-hexenyl)-g-formylcyclopentaan-3a/5a~ dioldiacylaat met algemene formule 9 van het formuleblad -waarin X staat voor een lagere alkyl- of arylgroep, en Y voor 10 een lagere alkylgroep. Het verkregen 9a,lla-diacyloxy-15-oxo- 16-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18, 19,20-trinor-prostadienoïnezuuralkylesterderivaat met de algemene formule 10 van het formuleblad - waarin C-16 de S- of R-configuratie kan hebben, en verder W, X en Y dezelfde beteke-15 nissen hebben als boven - wordt gereduceerd door middel van een alkalimetaalboriumhydride. De verkregen produkten met de algemene formule 11 van het formuleblad, namelijk de 9α/11α~ diacyloxy-15(S)-hydroxy-16-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17- ...... fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuuralkyl- 20 ester en 9a,lla-diacyloxy-15(R)-hydroxy-16-p-nitrobenzyloxycarbonylamido- 17-fenyl-5-cis ,13-trans-l8,19,20-trinor-prosta-dienoïnezuuralkylesterderivaten - waarin W, X en Y dezelfde betekenissen hebben als boven - worden afgescheiden en vervolgens gehydrolyseerd in methanolische oplossing met p-tolueen— 25 sulfonzuur.
Bij de synthese van verbindingen, die dienen als uitgangsmaterialen bij de werkwijze volgens de uitvinding en de algemene formule 12 hebben, verdient het de voorkeur optisch actieve la-(6-carbalkoxy-2-hexenyl)-23-formylcyclo-30 pentaan-3a/5a-dioldiacylaatderivaten als sleutelverbindingen te gebruiken.
Uitgaande van het bekende (-)3ar5a-dihydroxy-2$-(trityloxymethyl)-cyclopentaan-1a-az ij nzuur-γ-lacton (Tetrahedron Letters, 4639 (1976)) kunnen deze verbindingen 35 met voordeel worden bereid op de volgende manier:
Het 3a,5a-dihydroxy-2g-(trityloxymethyl)-cyclopentaan-la-azijnzuur-Y-lacton wordt gereduceerd door middel van diisobutylaluminiumhydride, de verkregen 3a,5a-dihy- 8105507 '* * - 5 - droxy-2g-(trityloxymetyl)-cyclopentaan-la-aceetaldehyde-γ-lactol wordt tot reactie gebracht met 4-carboxybutylideentri-fenylfosforaan, de verkregen la-(6-carboxy-2-hexenyl)-2g-(tri-tyloxymethyl)-cyclopentaan-3a,5a-diol wordt veresterd, de ver-5 kregen la-(6-carbalkoxy-2-hexenyl)-2g-(trityloxymethyl)- cyclopentaan-3a,5a-diol wordt geacyleerd met een znurchloride of zuuranhydride, dat is bereid uit een alifatisch of aromatisch carbonzuur, onder oplevering van la-(6-carbalkoxy-2-hexenyl)-2 g-(trityloxymethyl)-cyclopentaan-3 a,5a-dioldiacylaat. 10 Het laatste wordt behandeld met een organisch or anorganisch zuur en tenslotte wordt het verkregen la-(6-carbalkoxy-2-hexenyl)-2 g-hydroxymethylcyclopentaan-3a,5a~dioldiacylaat onderworpen aan oxidatie (Hongaars octrooischrift 177.834).
De la-(6-carbalkoxy-2-hexenyl)-2g-formyl-15 cyclopentaan-3a,5a-dioldiacylaten zijn de uitgangsmaterialen die de voorkeur hebben voor de bereiding van prostaglandine-derivaten die in hun 3-hydroxy-l-trans-octenylzijketen zijn gemodificeerd, aangezien deze tussenprodukten in de eindfase van de prostaglandinesynthese gemakkelijk kunnen worden omge-20 zet in allerlei prostaglandineanalogen door geschikte variatie van het voor de vorming van de zijketen gebruikte Wittig-reagens.
De Wittig-reagentia die nodig zijn voor de bereiding van de prostaglandinederivaten volgens de onderhavi-25 ge uitvinding kunnen worden bereid van S- of R-fenylanaline, of van fenylalaninederivaten, die met een halogeenatoom, hydroxy-, alkyl- of alkoxygroep in de benzeenkern zijn gesubstitueerd volgens het volgende reactieschema:
Bij de uitvoering van de synthese van 9a,11a, 30 15 (5)-trihydroxy-16 (S) -amino-l7-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuren (I, Y = W = H) wordt eerst S-fenylalanine omgezet tot zijn p-nitrobenzyloxycarbonylderivaat volgens een bekende methode (D.T. Gish en F.H. Carpenter: J. Am. Chem. Soc. 75_, 950 (1953)). De p-nitrobenzyloxycarbonyl-35 groep verdient als beschermgroep voor de aminogroep de voorkeur, aangezien deze gemakkelijk kan worden geëlimineerd door reductie met zink in azijnzuur bij 0°C. Onder deze omstandigheden zijn de 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandine- 8105507 - 6 - t ’ί derivaten van het PGF-type tamelijk stabiel en worden deze niet ontleed.
Het p-nitrobenzyloxycarbonyl-S-fenylalanine wordt omgezet in tetrahydrofuraan in aanwezigheid van N-methyi-5 morfoline door de toevoeging van een molaire hoeveelheid iso-butylchloorformiaat bij -15°C in een gemengd anhydridederi-vaat. In de loop van de reactie slaat het N-methylmorfoline-waterstofchloride neer. Een overmaat van een oplossing van diazomethaan in ether wordt druppelsgewijs toegevoegd aan dit 10 neergeslagen mengsel en wordt gedurende 3 h bij -15°C geroerd. Daarop wordt bij -15°C droog waterstofchloride in het mengsel dat het uit de reactie met diazomethaan gevormde diazoketon-derivaat bevat, toegevoerd, onder oplevering van het 1-chloor- 2-OXO-3 (S) -p-nitrobenzyloxycarbonylamidó-4-fenylbutaan.
15 Het l-chloor-2-oxo-3(S)-p-nitrobenzyloxy- carbonylamido-4-fenylbutaan wordt tot reactie gebracht in ether bij de kooktemperatuur met tri-n-butylfosfine of tri-fenylfosfine. De als Wittig-reagentia te gebruiken fosforaan-derivaten worden uit de verkregen fosfoniumzouten vrijgemaakt 20 door de toevoeging van de oplossing van een alkalimetaal-hydroxide.
De la-(6-carbalkoxy-2-hexenyl)-23-formylcyclo-pentaan-3a,5a-dioldiacylaten worden tot reactie gebracht in ether gedurende'8-10 h met 2 mol tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-25 nitrobenzyloxycarbonylamido-4-fenylbutylideenfosforaan. Het 9a,Ila-diacyloxy-l5-oxo-l6(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido- 17-fenyl-5-cis,13-trans-l8, 19,20-trinor-prostadienoitnezuur-alkylesterderivaat dat in de loop van de reactie wordt gevormd, wordt afgescheiden van het tri-n-butylfosfineoxide, dat ook in 30 de reactie wordt gevormd en van de achterblijvende overmaat van tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-4-fenylbutylideenfosforaan, bij voorkeur door middel van chroma-tografie uitgevoerd op een silicagelkolom.
Door reductie van het 9a,lla-diacyloxy-15-35 oxo-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13- trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuuralkylesterderivaat met een alkalimetaalboriumhydride, d.w.z. natriumboriumhydride, wordt een mengsel verkregen van 9a,lla-diacyloxy-15(S)-hydro- 8105507 - 7 - xy-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,2Ö-trinor-prostadienoïnezuuralkylester en 9a,11a-diacyloxy-15 (R) -hydroxy-16 (S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido- 17-fenyl-5-cis,13-trans-18,l9,20-trinor-prostadienoïnezuural-5 kylesterderivaten. Deze verschillen onderling wat betreft configuratie van C-15. De twee diastereomeren kunnen bij voorkeur worden gescheiden door preparatieve dunne-laagchromatografie of kolomchromatografie.
Bij de scheiding die werd uitgevoerd op dunne 10 lagen silicagel in een ontwikkelingsoplosmiddelmengsel van n-heptaan-ethylacetaat 1:1, werd het polaire produkt isomeer A en het apolaire produkt isomeer B genoemd, aangezien de configuratie van C-15 in de twee diastereomeren nog niet opgelost is.
15 Hydrolyse van de 9a,iia-diacyloxy-15(ξ)- hydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuuralkylester (isomeer A)- en de 9“,11α-diacyloxy-15(ξ)-hydroxy-16(S)-p-nitrobenzy1-oxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-prostadie-20 nolnezuuralkylester (isomeer B)-derivaten in methanolische oplossing met p-tolueensulfonzuur bij kamertemperatuur, leverde de 9α,ιΐα,ΐ5(ξ)-trihydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-amido-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïne-zuuralkylester (isomeer A)- en 9α,ΐΐα,ΐ5 (ξ)-trihydroxy-16(S)-25 p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19, 20-trinor-prostadienoïnezuuralkylester (isomeer B)-derivaten op.
Volgens het bovenstaande reactieschema en daarna de werkwijze volgens de uitvinding toepassende, werden 30 uitgaande van R-fenylalanine, 9a,iia,l5^)-trihydroxy-16(R)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïne-zuur (isomeer A), uitgaande van (S)-p-chloorfenylalanine, 9 a,na f15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chloorfenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoinezuur (isomeer A), uitgaan-35 de van (S)-tyrosine, 9α,Ha,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-hydroxyfenyl-5-cis,l3-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïne-zuur (isomeer A), uitgaande van (S)-p-methylfenylalanine, 9α,ιια,ΐ5(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-methylfenyl-5-cis,13- 8105507 - 8 - trans-18,19,20-trinor-próstadienoïnezuur (isomeer A) , resp. uitgaande van (S) -p-methoxyfenylalanine, 9a, 11a ,15^(ξ)-trihydroxy-16 (S)-amino-17-p-methoxyfenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienolnezuur (isomeer A), alsmede de overeen-5 komstige lagere alkylesters van de boven genoemde verbindingen bereid.
Bij het onderwerpen van de 9a,11a,15U)-tri- hydroxy-l6-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor- prostadienoïnezuurderivaten aan proeven die waren ontwikkeld 10 voor het karakteriseren van de biologische effecten van PGF„ , 2a bleek dat hun therapeutische werking superieur is aan die van PGF» . PGF~ en verschillende derivaten ervan werden ongeveer 2α 2a 10 jaar geleden geïntroduceerd in de therapie en de obstetrische praktijk. Tegenwoordig worden ze ook toegepast in de 15 veterinaire praktijk voor estrus-synchronisatie. Het abortus-inducerende effect van deze verbindingen werd onderzocht onder verschillende experimentele omstandigheden op verschillende proefdieren.
Volgens een van de testmethodes (M.J.K. Harper 20 en R.C. Skarnes: Advances in Biosciences, J3, 789 (1973)) werd het testmateriaal subcutaan toegediend aan muizen, die in de 16de tot 17de dag van haar zwangerschap (derde trimester) waren, waarna het aantal binnen 48 h daaruit voortvloeiende abortussen werd geregistreerd, alsmede de levende en dode 25 feuten, bij verwijdering uit de baarmoeder en de littekens op de placentae.
Uit een andere studie kwam het effect naar voren op de vroege fase van de zwangerschap. Hierbij werden hamsters op de 4de, 5de en 6de dag van hun zwangerschap subcu-30 taan behandeld en werd na autopsie op de 8ste dag het aantal embryonale implantaties binnen de baarmoeder, alsmede de conditie van de eileiders onderzocht (N.S. Crossley: Prostaglandins, 10_, 5 (1975)). Evenzo werden ratten behandeld op de 4de, 5de, 6de en 7de dag van hun zwangerschap en gedood op de 9de 35 dag en werd bij de autopsie de onderbreking van de zwangerschap geregistreerd (W. Skuballa e.a.: J. Med. Chem. 21, 443 (1978)) .
Onder toepassing van de boven genoemde metho- 8105507 - 9 - des werd de verhouding van dosis tot respons bepaald bij PGF2 ar bij de methylester daarvan, alsmede bij de verbindingen met de algemene formule 1 volgens de onderhavige uitvinding. Het aantal proefdieren per dosis was 5.
5 Met 9 a, 11a, 15 ( ξ)-trihydroxy-16 (S)-amino-17- fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-prostadienoïnezuurmethylester (isomeer A) als voorbeeld, worden de verkregen resultaten bij zwangere muizen weergegeven in de volgende tabel A.
TABEL A
10 benaderde ED,-q verbinding mg/kg _lichaamsgewicht PGF0 16 2a PGF2a*-methylester 10 15 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-fenyl- 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadieno- 1,2 inezuurmethylester (isomeer A)
Volgens de ED^g-waarden (in 50 % van de dieren abortus inducerende dosis), welke waren verkregen door 20 interpolatie, is het duidelijk dat de nieuwe verbindingen een 13-voudige werkzaamheid vertonen in vergelijking met PGF0 en een acht-voudige werkzaamheid vergeleken met de PGF2 ^-methyl -ester.
Een eendere toename van de werkzaamheid kon 25 worden waargenomen bij de behandeling van dieren, die nog in het eerste trimester van haar zwangerschap waren.
TABEL B
benaderde ED^q ^ig/kg verbinding lichaamsgewicht 30 _hamster rat PGF- 25 1000 2a 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17- fenyl-5-cis,13-trans-18,l9,20-trinor- 0,5 100 prostadienoïnezuurmethylester (isomeer A)___________ 8105507 - 10 -
De 50-voudige toename van de werkzaamheid, vergeleken met die van PGF2ais in het bijzonder waard te worden vermeld in het geval van hamsters, aangezien deze test geschikt is voor de gevoelige waarneming van het abortieve 5 effect van een gegeven verbinding wanneer deze lutheolytische activiteit heeft.
Volgens onze onderzoekingen hebben de 9α,11α, 15 (ξ)-trihydroxy-16-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans~18,19,20-trinor-prostadienaïnezuurderivaten geen ongunstig effect op de 10 functionering van het spijsverteringskanaal van de proefdieren zulks in tegenstelling tot de natuurlijke prostaglandines. Bij een dosis van 10 mg PGF2ö/kg en 3 mg PGF2ct-methylester/kg trad in meer dan 50 % van de gevallen diarree op bij de zwangere muizen, terwijl 9a,11a,15 (£)-trihydroxy-lö(S)-amino-17-fenyl-15 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoinezuurmethylester (isomeer A) geen diarree induceerde bij een dosis van 3 mg/kg. Deze dosis was 2,5 maal zo groot als die welke in 50 % van de zwangere dieren abortus veroorzaakt.
De onderzoekingen die werden uitgevoerd op 20 geïsoleerde organen toonden eendere effecten als die, welke in vivo werden bereikt. Bij studie naar de effectieve concentraties van de verbinding op de gladde spier, werden organen gesuspendeerd in isotone zoutoplossing in een constante zuurstof stroom. Gevonden werd dat de kronkeldarm van de muis, rat 25 en cavia, verder de bronchiën- en baarmoederspieren van de cavia in verhouding ongevoelig ten opzichte van de nieuwe derivaten zijn. Daarmee in overeenstemming is de minimale dosis voor de inductie van baarmoedercontracties in de muis, hamster en rat 1-2 orden van grootte hoger dan in het geval 30 van PGF0 .
I a
Daaruit volgt in tegenstelling tot PGF2a ^at de abortieve werkzaamheid van de nieuwe derivaten niet het gevolg is van hun invloed die direct wordt uitgeoefend op de gladde spier.
35 De metabolische stabiliteit van de nieuwe de rivaten speelt ook een belangrijke rol bij de uitstekende biologische werkzaamheid van de verbindingen: prostaglandine-15-hydroxydehydrogenase, geïsoleerd uit de long, dat het meest 8105507 - 11 - actieve inactiverende enzym voor natuurlijke prostaglandines is, kon de 16-amino-17-fenyl-18,19,20-trinor-prostaglandine-derivaten niet oxideren. Verder vertoonden de nieuwe derivaten ook niet de enzymatische oxidatie van PGF^^ (testsysteem: 5 P. Tolnay e.a.: Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. l£, 67 (1979)).
De 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-l6-amino-l7~fenyl- 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnez uurderivaten volgens de uitvinding kunnen worden omgezet in farmaceutische 10 samenstellingen volgens methodes die gewoonlijk bij de genees-middelbereiding worden toegepast (het biedt in het bijzonder voordeel injecties te bereiden). Deze samenstellingen kunnen in de eerste plaats toepassing vinden in de veefokkerij voor de estrus- en geboortesynchronisatie, verder in de veterinaire 15 praktijk voor de behandeling van steriliteit, chronische endometritis of pyometrie.
De enkele dosis van een verbinding volgens de uitvinding, berekend voor verschillende diersoorten bedraagt 2.0 mg/dier in het geval van koeien, 20 1,0 mg/dier in het geval van paarden en 2.0 mg/dier in het geval van varkens, telkens intramusculair toegediend.
De uitvinding wordt verder toegelicht, maar niet beperkt, aan de hand van de volgende voorbeelden.
25 VOORBEELD I
9α,11α,ΐ5(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-fenyl- 5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoinezuurmethylester (1; Y = CH3; W = H, isomeer A) 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-p-nitrobenzyl-30 oxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (isomeer A) (1,2 g, 0,002 mol) werd opgelost in azijnzuur (18 ml), waarna onder constant roeren water (6 ml) en zinkpoeder (650 mg) aan de tot 0°C gekoelde oplossing werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedu-35 rende 1 h bij 0°C onder stikstof geroerd, waarna de pH ervan werd bijgesteld met een oplossing van 2N natriumhydroxide op 6 onder koeling en werd gevriesdroogd. Het vaste residu werd onderworpen aan chromatografie op een kolom bereid uit silica- 8105507 - 12 - gel (30 g, Kieselgel 40, Reanal, Budapest) in chloroform/ methanolmengsels, die geleidelijk toenemende hoeveelheden methanol bevatten. Het produkt zelf werd uit de kolom geëlu-eerd met een mengsel dat 14 % methanol bevatte. Opbrengst: 5 650 mg (77 %) aan een chromatografisch zuiver (dunne-laag-chromatografie, ontwikkelingsoplosmiddel: methanol-chloroform 30 : 70, Rg, = 0,6) 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethyl-ester (isomeer A). IR-spectrum (film): vOH 3700-3200, vC=0 10 1720, γΟΗ=ΟΗ (trans) 970 cm NMR-spectrum (DMSO-dg) : 62,8 (H-16, m, 1H) , 3,6(OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-9,11,15, m, 3H) , 5,4' (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H), ppm.
Massaspectrum: MG (m/z_) : 417.
15 Massagetal van de karakteristieke ionen (m/z): 417, 386, 326, 120, 91. Het waterstofchloridegehalte van het gewenste produkt: olie, Cl-gehalte: 7,69 % (gemeten),
VOORBEELD II
9g, lig,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-fenyl- » 20 5-cis,l3-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoInezuurmethylester (1; Y = CH,, W = H, isomeer B).
9a,lig,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-p-nitrobenzyl-oxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (isomeer B) (750 mg, 0,0013 mol) 25 werd opgelost in azijnzuur (12 ml), waarop water (4 ml) en zinkpoeder (410 mg) onder constant roeren aan de tot 0°C gekoelde oplossing werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 0°C onder stikstof gedurende 1 h geroerd, waarop het produkt werd geïsoleerd volgens de procedure beschreven in voor-30 beeld I.
Opbrengst: 380 mg (72 %) aan 9a,lla,l5U)-trihydroxy-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïne“ zuurmethylester (isomeer B).
IR-spectrum (film): vOH 3700-3200, vC=0 1720, yCH^CH (trans) 35 970 cm"1.
NMR-spectrum (DMSO-dg): 63,0 (H-16, m, 1H), 3,6 (OCH^, s, 3H), 3,7-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13, 14, m, 2H), 7,3 (Η-Ar, s, 5H) ppm.
8105507 -13-
Massaspectrum: MG (m/z): 417.
Massagetal van de karakteristieke ionen (m/z) : 417, 386, 326, 120, 91.
De uitgangsmaterialen voor voorbeelden I en 5 ii kunnen worden bereid volgens de volgende werkwijze: a) 9 g,11g-diacetoxy-15-oxo-16(S)-p-nitroben-zyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-ci s,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienolnezuurmethylester (X; X = Y = CH-,, W = H) p-nitrobenzyloxycarbonyl-S-fenylalanine 10 (8,6 g, 0,025 mol) werd opgelost in tetrahydrofuraan (130 ml) en bij -15°C werden N-methylmorfoline (2,7 ml, 0,025 mol) en isobutylchloorformiaat (3,2 ml, 0,025 mol) toegevoegd aan de oplossing. Het mengsel werd gedurende 30 min bij -15°C geroerd, waarop een 2 % etheroplossing van diazomethaan (130 ml, 0,062 15 mol) druppelsgewijs werd toegevoegd aan het verkregen gemengde anhydride. Het reactiemengsel werd gedurende nog eens 2 h bij -15°C geroerd, waarop droog waterstofchloride gedurende 20 min in de oplossing van het gevormde diazoketonderivaat werd geleid. Vervolgens werd het mengsel uitgegoten over-ijswater 20 (150 ml), werd de organische laag driemaal gewassen met water (50 ml) totdat deze vrij was van HC1, daarop werd gedroogd over watervrij natriumsulfaat en verdampt bij verminderde druk. n-Bentaan (30 ml) werd gegoten over het olieachtige residu en de gevormde kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd onder 25 verminderde druk. Het verkregen produkt is homogeen in het dunne-laagchromatogram (ontwikkelingsoplosmiddel: ethylacetaat/ n-heptaan 1 : 1, R^, = 0,71). Opbrengst: 8,4 g (90 %) aan l-chloor-2-oxo-3(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-4-fenylbutaan. Smp. 106-110°C, / a_/D = +35,0° (c = 1, chloroform).
30 IR-spectrum (KBr): vNH 3300, vC=0 (keton) 1745, yC=0 (Amide) 1700 cm ^ NMR-spectrum (CDCl^) : 53,1 (CH2~Ar, m, 2H) , 4,08 (CH^Clf q, 2H), 4,7 (CH-NH, m, 1H), 5,15 (CH2-Ar-N02, s, 2H), 5,4 (NH, m, 1H), 7,3 (Η-Ar, m, 5H), 7,4, 8,3 (H-Ar-NC>2, dd, 4H) ppm.
35 Tri-n-butylfosfine (5,4 ml, 0,022 mol) werd onder roeren toegevoegd aan een oplossing van l-chloor-2-oxo-3(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-4-fenylbutaan (7,5 g, 0,02 mol) in dichloormethaan (100 ml). Het reactiemengsel werd ge- 8105507 - 14 - durende 2 h verwarmd tot 60°C en daarop drooggedampt onder verminderde druk. Water (50 ml) werd over het residu gegoten en het ongereageerde tri-n-butylfosfine werd driemaal geëxtraheerd met n-heptaan (20 ml). Diethylether (20 ml) werd toege-5 voegd aan de waterlaag, welke het tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-4-fenylbutylfosfoniumchloride bevatte en 2N natriumhydroxide werd druppelsgewijs (10 ml) onder koelen (5°C) toegevoegd, waarop het reactiemengsel gedurende 6 min werd geroerd. Vervolgens werd de waterlaag afge-10 scheiden en geëxtraheerd met ether (20 ral). De gecombineerde etherextracten werden gedroogd over Klinosorb-4 (Reanal, Budapest) . Deze oplossing van tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitroben-zyloxycarbonylamido-4-fenylbutylideenfosforaan in ether werd onder roeren bij 5°C en onder stikstof toegevoegd aan een op-15 lossing van la-(6-carbomethoxy-2-hexenyl)-2$-formyl-cyclo-pentaan-3a,5a-dioldiacetaat (3,5 g, 0,01 mol) in ether (5 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 7 h bij 5°C geroerd, waarop het oplosmiddel onder verminderde druk werd afgedampt. Het residu werd onderworpen aan chromatografie op een kolom van 20 kiezelzuur (150 g) met een oplosmiddelsysteem van n-hexaan/ ethylacetaat, dat geleidelijk toenemende hoeveelheden ethyl-acetaat bevatte. Het produkt werd uit de kolom geëlueerd met een mengsel dat 14 % ethylacetaat bevatte. Opbrengst: 5 g (75 %) aan 9a,lla-diacetoxy-15-oxo-16(S)-p-nitrobenzyloxy-25 carbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta-dienoïnezuurmethylester (olie).
IR-spectrum (film): vNH 3300, vC=0 1730 cm NMK-spectrum (CDC13): 52,0 (CH3C0, s, 2x3H), 3,60 (OCH3,s, 3H) , 4,8-5,2 (H-9,11,16,CH2-Ar-N02, m, 5H, overlappende 30 signalen), 5,2-5,5 (H-5,6, m, 2.H) , 6,1 (H-14, d, 1H), 6,7 (H-13, dd, 1H), 7,1 (Η-Ar, m, 5H), 7,3, 8,0 (H-Ar-N02, dd, 4H) ppm.
Massaspectrum: MG (m/z): 678.
Massagetal van karakteristieke ionen (m/z_) : 678, 587, 422, 35 405, 379, 337, 319, 299, 259.
b) 9a,llg-diacetoxy-l5(ξ)-hydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylainido-17-fenyl-5-cis, 13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (isomeer A) en 8105507 - 15 - 9g,llq-diacetoxy-15(g)-hydroxy-16'(S) -p-nitro-benzyloxycarbonylamido-17-feny1-5 -c is, T3-trans-18,19,20-trinor-prostadienoinezuurmethylester (isomeer B) (XI; X = CH3, Y = CH3, W = H) 5 Natriumboriumhydride (265 mg, 0,007 mol) werd bij 5°C en onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 9a, lla-diacetoxy-l5-oxo-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethyl-ester (4,8 g, 0,007 mol) in watervrije methanol (80 ml). Het . 10 reactiemengsel werd bij 5°C gedurende 1 h onder stikstof geroerd, vervolgens uitgegoten in een 0,2 mol natriumdiwater-stoffosfaatoplossing (300 ml), gekoeld tot 5°C en tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat (100 ml).
De samengevoegde ethylacetaatextracten werden 15 gedroogd over watervrij natriumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het verkregen ruwe produkt werd gezuiverd door preparatieve dunne-laagchromatografie, waarbij silicagel als het adsorptiemiddel werd gebruikt en een mengsel van ethylace-taat/n-heptaan 1 : 1 als ontwikkelingsoplosmiddel werd toege-20 past.
Opbrengst: 2,4 g aan 9a,lla-diacetoxy-15(ξ)-hydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester {polair produkt, isomeer A, Rj, = 0,25) en 1,5 g aan 9a*lla-diacetoxy-15 (ξ)-hydroxy-16-25 (S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8, 19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (apolair produkt, isomeer B, Rp = 0,36).
9a,lla-diacetoxy-15(ξ)-hydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-amido-17-fenyl-5-cis,l3-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïne-30 zuurmethylester (isomeer A): smp. : 71-73°C.
IR-spectrum (film): vOH 3600-3300, vC=0 1730 (breed), vc=c 1615, yC=C (trans) 970 cm NMR-spectrum (CDC13): 52,0, 2,1 (CH3C0, s, 2x3H), 3,6 (0CH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-15,16, m, 2H), 4,8-5,2 (H-9,11, m, CH2~ 35 Ar-N02, 4H), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (Η-Ar, m, 5H), 7,3, 8,1 (H-Ar-N02, dd, 4H) ppm.
Massaspectrum: massagetal van karakteristieke ionen (m/z): 589, 452, 436, 392, 381, 299, 272, 255, 136.
8105507 -.-16- 9α,lla-diacetoxy-15(ξ)-hydroxy-16(S)-p-nitro-benzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19^20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (isomeer B).
Smp.: 81-83°C.
5 IR-spectrum (film): vOH 3600-3300,vC=0 1730 (breed), vC=C 1615, YCH=CH (trans) 970 cm”1.
NMR-spectrum (CDC13): 52,0, 2,1 (CH3C0, s, 2x3H), 3,6 (0CH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-15,16, m, 2H), 4,8-5,2 (H-9,11, CH2-Ar-N02, m, 4H), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, 10 m, 5H), 7,3, 8,1 (H-Ar-NC>2, dd, 4H) ppm.
Massaspectrum: massagetal van karakteristieke ionen (m/z): 589, 452, 436, 392, 381, 299, 255, 136.
c1) 9ct, 11a, 15 (ξ) -trihydroxy-16 (S') -p-nitroben-zyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-15 prostadienoïnezuurmethylester (XII; Y - CH3, W = H, isomeer A) 9a,iia-diacetoxy-15(ξ)-hydroxy-16(S)-p-nitro-benzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (isomeer A) (2 g, 0,003 mol) werd opgelost in watervrije methanol (150 ml) en p-20 tolueensulfonzuur (4,6 g, 0,024 mol) werd aan de oplossing toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder stikstof gedurende 36 h bij kamertemperatuur geroerd, waarop het werd uitgegoten in een 1M oplossing van dinatriumwaterstoffosfaat (210 ml) (pH 6) en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat (100 ml). De 25 verzamelde ethylacetaatextracten werden onder verminderde druk ingedampt en het residu onderworpen aan chromatografie door toepassing van silicagel als adsorptiemiddel (100 g, Kieselgel 40, Reanal, Budapest), en een mengsel van n-hexaan/ethylace-taat, dat geleidelijk toenemende hoeveelheden ethylacetaat 30 bevatte als ontwikkelingsoplosmiddel. Het produkt zelf werd geëlueerd uit de kolom met een oplosmiddelmengsel dat 10 % n-hexaan in ethylacetaat bevatte. Opbrengst: 1,3 g (75 %) aan homogeen 9α,1la,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbo-nylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadieno-35 inezuurmethylester (isomeer A).
Smp.: 76-78°C.
IR-spectrum (film): vOH+NH 3600-3100, vc=0 1710, vC=C 1610 cm"1. NMR-spectrum (CDC13): 53,6 (OCH3, s, 3H), 3,9 (H-15,16, m, 8105507 - 17 - 2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,2 (CH2-Ar-N02, overlappende signalen), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, H-Ar-N02, overlappende signalen), 8,1 (Η-Ar(o-nitro), d, 2H) ppm.
5 Massaspectrum: massagetal van karakteristieke ionen (m/^) : 399, 368, 352, 308, 299, 290, 236, 91.
c2) 9«, 11#, 15 (ij) -trihydroxy-16 (Sj -p-nitro-benzyloxycarbonylamido-l7-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (XII; Y = CH^, W = H, 10 isomeer B) 9a,lla-diacetoxy-15(ξ)-hydroxy-16(S)-p-nitro-benzyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (isomeer B) (1,4 g, 0,002 mol) werd opgelost in watervrije methanol (100 ml) en p-15 tolueensulfonzuur (3 g, 0,016 mol) werd hieraan toegevoegd.
Het reactiemengsel werd gedurende 36 h onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd en het gevormde produkt werd geïsoleerd volgens de procedure beschreven in c1). Opbrengst: 850 mg (70 %) aan zuiver 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-p-nitroben-20 zyloxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (isomeer B).
Smp.: 69-71°C.
IR-spectrum (film): vNH+OH 3600-3100, vC=0 1730, vC=C 1615 cm\ NMR-spectrum (CDCl^): 53,6 (OCH^, s, 3H), 3,8 (H-15,16, m, 25 2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,0 (CH2-Ar-N02, overlappende signalen), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3, 7,4,(H-Ar, H-Ar-N02, overlappende signalen), 8,1 (H-Ar(o-nitro), d, 2H) ppm.
Massaspectrum: massagetal van karakteristieke ionen (m/zj: 30 399, 368, 352, 308, 299, 290, 255, 236.
VOORBEELD III
9g,lig,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-fenyl- 5-cis,13-trans-l8,l9,20-trinor-prostadienoInezuur (I; Y = W = H, isomeer A).
35 Lithiumhydroxide (500 mg, 0,021 mol), opgelost in water (8 ml), werd toegevoegd bij 0°C aan een oplossing van 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-l7-fenyl-5-cis,l3-trans- 18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (isomeer A, 8105507 - 18 - \ voorbeeld ï) (600 mg, 0,0014 mol) in methanol. Het reactiemeng-sel werd gedurende 16 h onder stikstof bij 0°C geroerd, waarop de pH van de oplossing met 8 % waterige oxaalzuuroplossing werd gesteld op 5,5. De methanol werd onder verminderde druk 5 en bij 5°C afgedampt en de achtergebleven waterige oplossing werd gevriesdroogd. Het droge residu werd onderworpen aan chromatografie op een silicagelkolom (10 g, Kieselgel 40, Reanal, Budapest) met een oplosmiddelsysteem van chloroform-methanol, dat geleidelijke toenemende hoeveelheden methanol 10 bevatte. Opbrengst: 500 mg (86 %) aan 9α,11α,15^)-trihydroxy-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor prostadie-noïnezuur (isomeer A) (homogeen in dunne-laagchromatografie, onder toepassing van methanol-chloroform 30 : 70 als ontwikke-lingsoplosmiddel, Rp = 0,25).
15 IR-spectrum (film): vOH 3700-2500, vCOOH 1700 (schouder), vCOO” 1560, yCH=CH (trans) 970 cm-1.
NMR-spectrum (DMSO-dg): 52,8 (H-I6,m, IHj, 3,8, 4,0, 4,25 (H-9,11,15, m, 3H), 5,35 (H-5,6, m, 2H), 5,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (Η-Ar, s, 5H) ppm.
20 VOORBEELD IV
9g,liet, 15 (ξ) -trihydroxy-16 (S)-amino-17-fenyl- 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoinezuur (I; Y = W = H, isomeer B).
Lithiumhydroxide (270 mg, 0,0112 mol), opge-25 lost in water (4 ml) werd bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (isomeer B, voorbeeld II) (315 mg, 0,00075 mol) in methanol (12 ml).
Het reactiemengsel werd gedurende 16 h onder stikstof bij 0°C 30 geroerd, waarop het produkt werd geïsoleerd volgens de procedure beschreven in voorbeeld III. Opbrengst: 280 mg (90 %) aan chromatografisch zuiver 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïnezuur (isomeer B).
35 IR-spectrum (film): vOH 3700-2500, vCOOH 1700, vCOO 1570, yCH=CH (trans) 970 cm NMR-spectrum (DMSO-dg): 52,9 (H-16, m, 1H), 3,5-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,3 8105507 - 19 - (H-Ar, s, 5H) ppm.
VOORBEELD V
9g, 11α, 15 (g)-trihydroxy-16 (S j -amino'-l7'-p-hydroxyfenyl-5-cxs,13-trans-T8',i9,2O'-trinor-prostadienoxne-5 zuurmethylester (T; Ύ - CH^,' W = OH, isomeer A) 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-p-nitrobenzyl-oxycarbonylamido-17-p-hydroxyfenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoxnezuurmethylester (isomeer A) (612 mg, 0,001 mol) werd opgelost in azijnzuur (9 ml) en bij 0°C en 10 onder roeren werd water (3 ml) en zinkpoeder (325 mg) toegevoegd aan de oplossing. Het reactiemengsel werd gedurende 1 h onder stikstof bij 0°C geroerd, waarop de pH van de oplossing met een oplossing van natriumhydroxide (2 N) onder koeling op 6 werd gesteld en de oplossing werd gevriesdroogd. Het vaste 15 residu werd onderworpen aan chromatografie op een silicagel-kolom (10 g, Kieselgel 40, Reanal, Budapest), met een mengsel van chloroform-methanol, dat geleidelijk toenemende hoeveelheden methanol bevatte. Het produkt werd geëlueerd uit de kolom met chloroform, dat 12 % methanol bevatte. Opbrengst: 340 mg 20 (78 %) aan 9α,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-hydroxy-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethyl-ester (isomeer A), dat homogeen was in het dunne-laagchromato-gram.
IR-spectrum (film): vOH 3600-3100, vC=0 1725 cm 25 NMR-spectrum (CD3OD): 52,7 (H-16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 6,7 (Η-Ar, d, 2H), 7,1 (Η-Ar, d, 2H), ppm. Massaspectrum: MG (m/zj: 433
Massagetal van karakteristieke ionen (m/z): 433, 326, 310, 30 164, 150, 136.
VOORBEELD' VI
9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chloorfenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuur-methylester (I; Y = CH3, W = Cl, isomeer A).
35 9“,lia,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-p-nitrobenzyl- oxycarbonylamido-17-p-chloorfenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylestèr (isomeer A) (630 mg, 0,001 mol) werd opgelost in azijnzuur (9 ml), waarop water (3 8105507 - 20 - ml) en zinkpoeder (325 mg) bij 0°C en onder constant roeren aan de oplossing werden toegevoegd. Het reactiemengsël werd gedurende 1 h onder stikstof bij 0°C geroerd, waarna de pH van de oplossing tot 6 werd gesteld met een 2 N natriumhy-5 droxideoplossing en de oplossing werd gevriesdroogd. Het vaste residu werd onderworpen aan chromatografie' over een silicagel-kolom (10 g, Kiesegel 40, Reanal, Budapest) in een oplosmid-delsysteem van chloroform-methanol, dat toenemende hoeveelheden methanol bevatte. Het produkt werd geëlueerd uit de kolom 10 met chloroform, dat 10 % methanol bevatte. Opbrengst: 340 mg (72 %) aan 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-ch.loor-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethyl-ester (isomeer A) (homogeen volgens dunne-laagchromatografie). IR-spectrum (film): vOH 3600-3100, vC=0 1730 cm 15 NMR-spectrum (CD3OD): δ2,8 (H-16, m, 2H), 3,1 (CH2~Ar, m, 2H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (Η-Ar, s, 4H) ppm.
VOORBEELD VII
9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-17(S)-amino-17-20 £enyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoInezuur (I,Y=H, isomeer A).
9α,ΐΐα, 15 (ξ)-trihydroxy-16 (S)-p-nitrobenzyl-oxycarbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethylester (isomeer A, 300 mg), Rhizopus 25 oryzae lipase-enzym (60 mg), acaciagom (350 mg) en natrium-taurocholaat (15 mg) werden toegevoegd aan een 0,1 M fosfaat-buffer (20 ml, pH 8). De suspensie werd gedurende dagen bij . 28°C geschud op een roterende schudder, vervolgens verdund met water (100 ml), aangezuurd met citroenzuur tot pH 3 en drie-30 maal geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml). De samengevoegde ethylacetaatextracten werden onder verminderde druk ingedampt. Het residu, dat het 9a,lia,l5(C)-trihydroxy-16(S)-p-nitroben-zyloxycarbonylamido-17-feny1-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuur (isomeer A) bevatte, werd opgelost in 70 % 35 waterig azijnzuur (5 ml), gekoeld tot 0°C en bij deze temperatuur onder stikstof gedurende 1 h met zinkpoeder (290 mg) geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel verdund met di-chloormethaan (20 ml), werd het zinkpoeder afgefiltreerd en 8105507 - 21 - werd het filtraat onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd onderworpen aan chromatografie op een kolom, die was bereid uit silicagel (5 g), in een systeem van chloroform-methanol dat geleidelijk toenemende hoeveelheden methanol 5 bevatte. Het produkt zelf werd uit de kolom geëlueerd met een mengsel dat 20 % methanol bevatte. Opbrengst: 101 mg (50 %) aan 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-l7-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuur (isomeer A).
VOORBEELD VIII
10 Bereiding van een farmaceutische samenstelling
Voor veterinaire doeleinden worden injecties van 5 ml, die 2 mg van de actieve stof bevatten, op de volgende wijze bereid: 9a,11a,15(ξ)-trihydroxy-16(S)-amino-17fenyl-5-cis, 15 13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethyl- ester (isomeer A) 2 mg benzylalcohol 40 mg propyleenglycol 100 mg gedestilleerd water tot. 5 ml 20 25 8105507
Claims (13)
- 2. Verbinding volgens conclusie l, waarin
- 10 C-16 de S-configuratie heeft. 3. 9a,11a,15(S)-trihydroxy-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethyl-ester of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan. 4. 9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-amino-17- 15 fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïnezuurmethyl-ester of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan. 5. 9a,11a,15(S)-trihydroxy-16(S)-amino-17-fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïnezuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan. 20 6. 9a,Ha,15(R)-trihydroxy-16(S)-amino-17- fenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïnezuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan. 7. 9a,11a,15(S)-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chloorfenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïne- 25 zuurmethylester. of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan. 8. 9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chloorfenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïne-zuurmethylester of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan. 9. 9a,Ha,15(S)-trihydroxy-16(S)-amino-17- 30 p-chloorfenyl-5-cis,13-trans-l8,19,20-trinor-prostadienoïne- zuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan. 10. 9α,Ha,15(R)-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chloorfenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadienoïne-zuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.
- 11. Farmaceutische samenstelling voor veteri naire doeleinden, met het kenmerk, dat deze een farmaceutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met algemene formule 1 als gedefiniëerd in conclusie l, of een 8105507 - 23 - farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, bevat.
- 12. Werkwijze voor de bereiding van 16-amino- 18,19,20-trinor-prostaglandinederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad met op C-17 een gesubstitueerde of 5 ongesubstitueerde fenylgroep, waarin C-15 en C-16 de S- of R-configuratie kunnen hebben, Y staat voor een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, W voor een waterstofatoom, halogeen-atoom, hydroxygroep, lagere alkyl- of alkoxygroep en hun zuur-additiezouten, met het kenmerk, dat de 10 estergroep en de p-nitrobenzyloxycarbonylbeschermgroep worden geëlimineerd uit een 9a,11a,15-trihydroxy-16-p-nitrobenzyloxy-carbonylamido-17-fenyl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta-dienoïnezuurderivaat met de algemene formule 12 van het formuleblad, waarin C-15 en C-16 de S- of R-configuratie kunnen 15 hebben, W de boven genoemde betekenissen heeft en Y staat voor een lagere alkylgroep, in een willekeurige volgorde, met de beperking dat in die verbindingen met de algemene formule 1, waar W de bovenstaande betekenissen heeft en Y staat voor een lagere alkylgroep, alleen de p-nitrobenzyloxycarbonylbescherm-20 groep wordt geëlimineerd en dat het verkregen produkt met de algemene formule 1 evt. wordt omgezet met een organisch of anorganisch zuur in een zout.
- 13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de p-nitrobenzyloxycarbonylbe- 25 schermgroep wordt geëlimineerd door reductie met zinkpoeder in azijnzuur.
- 14. Werkwijze volgens conclusie 12 of 13, met het kenmerk, dat de estergroep wordt ge-hydrolyseerd in een mengsel van lagere alkanol, bij voorkeur 30 methanol, en water met een alkalimetaalhydroxide, bij voorkeur lithiumhydroxide, en vervolgens met een zuur wordt behandeld.
- 15. Werkwijze volgens conclusie 12 of 13, met het kenmerk, dat de estergroep wordt geëlimineerd met een esterase-enzym, bij voorkeur Rhizopus 35 oryzae lipase.
- 16. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 11, met het kenmerk , dat een verbinding met de algemene formule 1, met op C-17 een gesubstitueerde of ongesubstitueerde fenyl- 8105507 - 24 - groep, waarin C-15 en 0-16 de S- of R-configuratie kunnen hebben, Y staat voor een waterstofatoom of een lagere alkyl-groep, W staat voor een waterstofatoom, halogeenatoom, hydro-xygroep, lagere alkyl- of alkoxygroep en hun zuuradditiezou-5 ten, als gedefinieerd in conclusie 1, wordt omgezet in een farmaceutische samenstelling op een op zich bekende wijze, onder gebruikmaking van een gebruikelijke, inerte, vaste of vloeibare, drager welke kan worden toegepast voor veterinaire doeleinden.
- 17. Verbinding volgens een der conclusies 1-10, overwegend als hierboven beschreven, met speciale verwijzing naar voorbeelden I-VII.
- 18. Werkwijze volgens een der conclusies 12-15, overwegend als hierboven beschreven, met speciale verwij- 15 zing naar voorbeelden I-VII.
- 19. Samenstelling volgens conclusie 11, overwegend als hierboven beschreven, met speciale verwijzing naar voorbeeld VIII.
- 20. Werkwijze volgens conclusie 16, overwe- 20 gend als hierboven beschreven, met speciale verwijzing naar voorbeeld VIII.
- 21. Verbinding volgens een der conclusies Ι-ΙΟ, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens een der conclusies 12-15. 25 8105507
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU294180 | 1980-12-09 | ||
| HU8029410A HU184356B (en) | 1980-12-09 | 1980-12-09 | Process for preparing new 16-amino-prostaglandin derivatives and acid addition salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8105507A true NL8105507A (nl) | 1982-07-01 |
Family
ID=10961782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8105507A NL8105507A (nl) | 1980-12-09 | 1981-12-08 | Nieuwe 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinederivaten, hun zuuradditiezouten en een werkwijze voor de bereiding ervan. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4418205A (nl) |
| JP (1) | JPS57171963A (nl) |
| AT (1) | AT377976B (nl) |
| AU (1) | AU542710B2 (nl) |
| BE (1) | BE891348A (nl) |
| CA (1) | CA1163586A (nl) |
| CH (1) | CH648298A5 (nl) |
| CS (1) | CS223897B2 (nl) |
| DD (1) | DD208149A5 (nl) |
| DE (1) | DE3148752A1 (nl) |
| DK (1) | DK540881A (nl) |
| FI (1) | FI70885C (nl) |
| FR (1) | FR2495611A1 (nl) |
| GB (1) | GB2090829B (nl) |
| GR (1) | GR76966B (nl) |
| HU (1) | HU184356B (nl) |
| IL (1) | IL64488A (nl) |
| IT (1) | IT1211144B (nl) |
| NL (1) | NL8105507A (nl) |
| SE (1) | SE441674B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5975273U (ja) * | 1983-02-03 | 1984-05-22 | 三洋電機株式会社 | 洗濯機の溢水々位調節装置 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE863116A (fr) * | 1978-01-20 | 1978-05-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Nouveaux derives 17-aza-pgf2alpha, procede permettant de les preparer et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1980
- 1980-12-09 HU HU8029410A patent/HU184356B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-12-04 BE BE1/10367A patent/BE891348A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-12-07 AT AT0524181A patent/AT377976B/de active
- 1981-12-07 DK DK540881A patent/DK540881A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-08 GB GB8136946A patent/GB2090829B/en not_active Expired
- 1981-12-08 DD DD81235542A patent/DD208149A5/de unknown
- 1981-12-08 NL NL8105507A patent/NL8105507A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-12-08 SE SE8107347A patent/SE441674B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 CH CH7824/81A patent/CH648298A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 FI FI813938A patent/FI70885C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 FR FR8122904A patent/FR2495611A1/fr active Granted
- 1981-12-08 AU AU78363/81A patent/AU542710B2/en not_active Ceased
- 1981-12-08 IL IL64488A patent/IL64488A/xx unknown
- 1981-12-08 CA CA000391747A patent/CA1163586A/en not_active Expired
- 1981-12-09 DE DE19813148752 patent/DE3148752A1/de not_active Withdrawn
- 1981-12-09 JP JP56197027A patent/JPS57171963A/ja active Pending
- 1981-12-09 GR GR66755A patent/GR76966B/el unknown
- 1981-12-09 IT IT8125485A patent/IT1211144B/it active
- 1981-12-09 CS CS819142A patent/CS223897B2/cs unknown
- 1981-12-09 US US06/329,039 patent/US4418205A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA524181A (de) | 1984-10-15 |
| SE8107347L (sv) | 1982-06-10 |
| AU542710B2 (en) | 1985-03-07 |
| GR76966B (nl) | 1984-09-04 |
| IT8125485A0 (it) | 1981-12-09 |
| SE441674B (sv) | 1985-10-28 |
| AU7836381A (en) | 1982-06-17 |
| FR2495611B1 (nl) | 1983-12-09 |
| JPS57171963A (en) | 1982-10-22 |
| DE3148752A1 (de) | 1982-08-19 |
| CA1163586A (en) | 1984-03-13 |
| AT377976B (de) | 1985-05-28 |
| FI70885B (fi) | 1986-07-18 |
| BE891348A (fr) | 1982-06-04 |
| GB2090829A (en) | 1982-07-21 |
| HU184356B (en) | 1984-08-28 |
| IL64488A0 (en) | 1982-03-31 |
| US4418205A (en) | 1983-11-29 |
| DD208149A5 (de) | 1984-03-28 |
| CH648298A5 (de) | 1985-03-15 |
| FR2495611A1 (fr) | 1982-06-11 |
| IL64488A (en) | 1985-03-31 |
| CS223897B2 (en) | 1983-11-25 |
| GB2090829B (en) | 1984-06-27 |
| FI70885C (fi) | 1986-10-27 |
| DK540881A (da) | 1982-06-10 |
| FI813938L (fi) | 1982-06-10 |
| IT1211144B (it) | 1989-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20040028968A (ko) | 혈관형성 억제, 항 종양 및 전 세포사멸 활성을 갖는레티노이드 유도체 | |
| WO2013098416A2 (fr) | Composes anti-douleur | |
| FR2787789A1 (fr) | Benzopyranes et benzoxepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparations | |
| DE2355540A1 (de) | Neue derivate von prostaglandinanaloga und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0322004A1 (en) | Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds | |
| CA2107150C (fr) | Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| AT395421B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopenthylethern | |
| US6410780B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments | |
| JPS60252459A (ja) | シクロペンチルエ−テル、その製造方法および医薬製剤 | |
| NL8105507A (nl) | Nieuwe 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinederivaten, hun zuuradditiezouten en een werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| DE2721534A1 (de) | Omega-nor-aromatische-13,14-dehydro-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermittel | |
| KR100224330B1 (ko) | 골관절 질환의 치료에 유용한 n-((4,5-디히드록시-및 4,5,8-트리히드록시-9,10-디히드로-9,10-디옥소-2-안트라센-일)카르보닐)아미노산 | |
| CA2324590C (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as fp agonists | |
| JP3241735B2 (ja) | 光学的に純粋な４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸 | |
| JPH0764727B2 (ja) | 抗痙攣剤化合物およびその使用法 | |
| FI68615C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat | |
| US4258053A (en) | Thienyl-prostaglandins and process for their manufacture | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP4588984B2 (ja) | 高度不飽和脂肪酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US4524076A (en) | Novel γ-aminobutyric acid transaminase inhibitors | |
| JPS6013035B2 (ja) | Ｐｇｄ型化合物 | |
| BE863116A (fr) | Nouveaux derives 17-aza-pgf2alpha, procede permettant de les preparer et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| BE860278A (fr) | Nouveaux analogues de prostacycline et leur preparation | |
| CZ20003447A3 (cs) | Cll-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandinová sloučenina a její použití | |
| JPH08176135A (ja) | 新規フタリド誘導体及び該化合物を含有する細胞増殖抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |