FR2787789A1 - Benzopyranes et benzoxepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparations - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un composé de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle p, X, A, R, R, et R2 sont tels que définis à la revendication 1. Ces composés sont utiles dans le traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète.

Description

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La présente invention se rapporte à des benzopyranes et des benzoxépines utilisables dans le traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète, à des compositions pharmaceutiques les contenant et à des procédés permettant la préparation de ces composés
L'invention concerne également l'utilisation de ces composés pour l'élaboration de médicaments destinés au traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète
La maladie cardiovasculaire demeure dans la plupart des pays une des principales maladies et la principale cause de mortalité Environ un tiers des hommes développent une maladie cardiovasculaire majeure avant l'âge de 60 ans, les femmes présentant un risque inférieur (rapport de 1 à 10). Avec la vieillesse (après 65 ans, les femmes deviennent aussi vulnérables aux maladies cardiovasculaires que les hommes), cette maladie prend encore de l'ampleur Les maladies vasculaires comme la maladie coronaire, l'accident vasculaire cérébral, la resténose et la maladie vasculaire périphérique, demeurent la première cause de mortalité et de handicap à travers le monde.

Tandis que le régime alimentaire et le style de vie peuvent accélérer le développement de maladies cardiovasculaires, une prédisposition génétique conduisant à des dyslipidémies est un facteur significatif dans les accidents cardiovasculaires et les décès.

Le développement de l'athérosclérose semble être relié principalement à la dyslipidémie qui signifie des niveaux anormaux de lipoprotéines dans le plasma sanguin. Cette dysfonction est particulièrement évidente dans la maladie coronaire, le diabète et l'obésité
Le concept destiné à expliquer le développement de l'athérosclérose a été principalement orienté sur le métabolisme du cholestérol et sur le métabolisme des triglycérides.

Cependant, depuis les travaux de Randle et al. (Lancet, 1963,785-789), il a été proposé un concept original - un cycle glucose-acide gras ou cycle de Randle qui décrit la régulation de l'équilibre entre le métabolisme des lipides en termes de triglycérides et de cholestérol, et l'oxydation du glucose. Suivant ce concept, les inventeurs ont développé un programme original ayant pour but de

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trouver de nouveaux composés agissant simultanément sur les métabolismes des lipides et du glucose.

Les fibrates sont des agents thérapeutiques bien connus avec un mécanisme d'action via les "Peroxisome Proliferator Activated Receptors" Ces récepteurs sont les principaux régulateurs du métabolisme des lipides dans le foie (isoforme PPARa). Dans les dix dernières années, les thiazolidinediones ont été décrites en tant que puissants agents hypoglycémiants chez l'animal et chez l'homme Il a été reporté que les thiazolidinediones sont des activateurs sélectifs puissants d'une autre isoforme des PPARs . les PPARy (Lehmann et al., J Biol. Chem., 1995,270, 12953-12956).

Les inventeurs ont découvert une nouvelle classe de composés qui sont des activateurs puissants des isoformes PPARa et PPARy Du fait de cette activité, ces composés présentent un effet hypolipidémiant et hypoglycémiant important.

Les composés de l'invention répondent à la formule (1) ci-dessous

dans laquelle :
X représente 0 ou S ;
A représente soit le radical divalent -(CH2)s-CO-(CH2)t-, soit le radical

divalent -(CH2)S-CR3R4-(CH2),- dans lesquels s = t = 0 ou bien l'un de s et t vaut 0 et l'autre vaut 1 ,

R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C,5)alkyle ; Ri et R2 représentent indépendamment la chaîne Z définie ci-dessous ; un atome d'hydrogène , un groupe (C,-C,8)alkyle , un groupe (C2-C1s)alcényle ; un groupe (Cz-C,8)alcynyle , un groupe (C6-Ci0)aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe (C1-C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par un groupe (C1-C5)alcoxy éventuellement halogéné , ou un groupe (C4C12)hétéroaryle mono- ou bicyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et éventuellement substitué par un atome d'halogène,

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par un groupe (C1-C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par un groupe (CiC5)alcoxy éventuellement halogéné ;
R3 prend l'une quelconque des significations données ci-dessus pour R1 et R2 à l'exception de la chaîne Z ; ou bien
R3 et R4 forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène éventuellement substituée par un atome d'halogène ou par (C1-C5)alcoxy éventuellement halogéné ; R est choisi parmi un atome d'halogène , un groupe cyano ; groupe

nitro ; un groupe carboxy ; un groupe (C,-C,8)alcoxycarbonyle éventuellement halogéné; un groupe Ra-CO-NH- ou RaRbN-CO- [dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment (C1-C18)alkyle éventuellement halogéné ; un

atome d'hydrogène; (C6-Clo)aryle ou (C6-Clo)aryl-(Ci-C5)alkyle (où les parties aryle sont éventuellement substituées par un atome d'halogène, par un groupe (Ci-C5) alkyle éventuellement halogéné ou par un groupe (C1-C5)alcoxy

éventuellement halogéné) , (C3-CI2)cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe (C1-C5) alkyle éventuellement halogéné ou par un groupe (Ci-C5)alcoxy éventuellement halogéné] , un groupe (C1-C18)alkyle éventuellement halogéné ; (C1-C18)alcoxy éventuellement halogéné ; et (Ce-

Clo)aryle, (C6-Clo)aryl-(Ci-C5)alkyle, (Cs-C1o)aryloxy, (C3-Ci2)cycloalkyle, (C3C12)cycloalcényle, (C3-CI2)cycloalkyloxy, (C3-Ci2)cycloalcényloxy ou (CeCio)aryloxycarbonyle dans lesquels les parties aryle, cycloalkyle et cycloalcényle sont éventuellement substituées par un atome d'halogène, par (C1-C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par (Ci-C5)alcoxy éventuellement halogéné ; p représente 0, 1, 2,3 ou 4 ;
Z représente le radical .

où n est 1 ou 2 , les groupes R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ;un

groupe (Ci-C5)alkyle , un groupe (C6-Ci0)aryle éventuellement substitué par un

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atome d'halogène, par un groupe (C1-C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par (Ci-C5)alcoxy éventuellement halogéné ; ou un groupe (C4-12)hétéroaryle mono- ou bicyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe (CiC5)alkyle éventuellement halogéné, ou par un groupe (Ci-C5)alcoxy éventuellement halogéné ;
Y représente -OH , (C1-C5)alcoxy ; ou le groupe -NRcRd (dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment un atome d'hydrogène , (C1-C5)alkyle, (C3C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par (Ci- Cs)alkyle éventuellement halogéné, ou par (C1-C5)alcoxy éventuellement halogéné , (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par

(d-C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par (d-C5)alcoxy éventuellement halogéné; étant entendu qu'un et un seul parmi Ri et R2 représente la chaîne Z.

L'invention vise également, selon les groupes fonctionnels présents dans la molécule, les sels de ces composés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables.

Lorsque le composé de formule (I) comprend une fonction acide, et par exemple une fonction carboxylique, celui-ci peut former un sel avec une base minérale ou organique
A titre d'exemple de sels avec des bases organiques ou minérales, on peut citer les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium), ou avec des bases comme l'ammoniaque ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazme, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des amino-alcools (tels que le 3-amino-butanol et le 2-aminoéthanol).

Lorsque le composé de formule (I) comprend une fonction basique, et par exemple un atome d'azote, celui-ci peut former un sel avec un acide organique ou minéral.

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Les sels avec des acides organiques ou minéraux sont par exemple les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, hydrogénosulfate, dihydrogénophosphate, maléate, fumarate, 2-naphtalènesulfonate et paratoluènesulfonate
L'invention couvre également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I) tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide mandélique ou l'acide camphosulfonique.

La formule (I) englobe tous les types d'isomères géométriques et de stéroisomères des composés de formule (I)
Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle ou octadécyle
Lorsque le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, on préfère qu'il représente perfluoroalkyle et notamment pentafluoroéthyle ou trifluorométhyle.

Le terme "alcoxy" désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus lié à un atome d'oxygène. Des exemples en sont les rédicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, butoxy et hexyloxy.

Par groupe alkylène, on entend des groupes alkylène linéaires ou ramifiés, c'est-à-dire des radicaux bivalents qui sont des chaînes alkyle bivalentes linéaires ou ramifiées.

Le terme "cycloalkyle" désigne des groupements hydrocarbonés saturés qui peuvent être mono- ou polycycliques et comprennent de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8. On préfère plus particulièrement les groupements cycloalkyle monocycliques tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, cyclodécyle, cycloundécyle et cyclododécyle.

Par "cycloalcényle", on entend selon l'invention un groupe cycloalkyle présentant une ou plusieurs doubles liaisons.

Par "halogène" on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode

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Le terme "aryle" représente un groupement hydrocarboné mono- ou bicyclique aromatique comprenant 6 à 10 atomes de carbone, tel que phényle ou naphtyle
Le terme "hétéroaryle mono- ou bicyclique" désigne des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes endocycliques Des exemples en sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, tnazinyle, indolizinyle, indolyle, isoindolyle, benzofuryle, benzothiényle, indazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, purinyle, quinolyle, quinolizinyle, iqoquinolyle, cinnolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, ptéridinyle et benzoxépinyle
Des hétéroaryles préférés comprennent de 4 à 10 atomes de carbone et de 1 à 2 hétaroatomes
Les groupes alcényle et alcynyle peuvent comprendre plus d'une insaturation
Les groupes alcényle comprennent des insaturations de type éthylénique et les groupes alcynyle comprennent des insaturations de type acétylénique.

Les groupes (C6-C10)aryle, (C3-C8)cycloalkyle, hétéroaryle et cycloalcényle sont éventuellement substitués L'expression "éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe (C1-C5)alkyle éventuellement halogéné ou par un groupe (Ci-C5)alcoxy éventuellement halogéné" indique que lesdits groupes aryle, cycloalkyle, hétéroaryle et cycloalcényle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi : - les atomes d'halogène , - les groupes alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; et - les groupes alcoxy éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes
De la même façon, la chaîne alkylène lorsqu'elle est substituée peut comprendre un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi des atomes d'halogène et des groupes alcoxy éventuellement halogénés.

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L'expression "éventuellement halogéné" signifie, dans le cadre de l'invention, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.

Dans le cadre de la présente invention, le terme benzoxépine a été retenu pour désigner la structure benzo [b]oxépine deformule -

Selon l'invention, on préfère les composés dans lesquels A représente le radical .

-(CHZ)5 CR3R4-(CHZ)t- où s, t, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I)
Un autre groupe préféré de composés de formule (I) est constitué : # des composés dans lesquels :
X représente 0 ,
A représente-CR3R4- ou -CH2-CR3R4- dans lequel le groupe méthylène non substitué est lié à X ;

Ri et R2 représentent indépendamment Z , H , 1 (C1-C1s)alkyle ; (CiC,5)aicényle , ou phényle éventuellement substitué par (C,-C5)alkyle, (Ci- Cs)alcoxy, un atome d'halogène ou -CF3 ;
R3 prend l'une quelconque des significations données ci-dessus pour R1 et R2 à l'exception de Z ,

R est choisi parmi (Ci-Cg)aikyle ; (d-C5)alcoxy ; phényle ou phénylcarbonyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, (Ci- Cs)alkyle, (Ci-C5)alcoxy, -CF3 ou -OCF3 ; un atome d'halogène ; -CF3 et -OCF3 ;
Z représente le radical .

où n représente 1 ,
R' représente (C1-C5)alkyle.

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Parmi ces composés, on préfère ceux pour lesquels : X représente 0 , A représente-CR3R4- , Z représente

# ou bien encore ceux pour lesquels -
X représente 0 ,
A représente -CH2-CR3R4- dans lequel le groupe méthylène non substitué est lié à X ;
Ri et R2 représentent indépendamment Z, un atome d'hydrogène ou (Ci- Cs)alkyle ,
R3 prend l'une quelconque des significations données ci-dessus pour R1 et R2 à l'exception de Z ,
Z représente

R' représente méthyle ou phényle.

Des significations préférées de Y sont : -OH - (C1-C5)alcoxy ; et - NReRd où Rc et Rd sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I).

Très préférablement, Y représente-OH ou -(C1-C5)alcoxy
De même, on préfère que p vale 0,1ou 2.

Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, les composés des groupes préférés définis ci-dessus sont tels que p et Y prennent l'une de ces significations.

A titre d'exemple de composés préférés, on peut citer les composés suivants

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- acide (2E, 4E)-5-(2-pentyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoique ; - acide (2Z, 4E)-5-(2-pentyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4- diènoique ; - acide(2E, 4E)-5-(2,2-diméthyl-6-méthoxy-2H-1-benzopyran-3-yl)-3- méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta- 2,4-diènoïque ; - acide (2Z, 4E)-5-(2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta- 2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-[2-(non-6-ényl)-2H-1-benzopyran-3-yl]-3-méthylpenta- 2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(4-phényl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(6-nonyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoïque , - acide (2E, 4E)-5-(6-phényl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoïque; - acide (2E, 4E)-5-(2-nonyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4- diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(4-méthyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4- diènoique ; - acide (2Z, 4E)-5-(2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(2-undécanyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta- 2,4-diènoïque , - acide (2E, 4E)-5-(2-phényl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4- diènoique; - acide (2E, 4E)-5-(5-méthyl-2,3-dihydrobenzoxépm-4-yl)-3-méthylpenta- 2,4-diènoique , - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3méthylpenta-2,4-diènoïque ; et

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- acide (2E, 4E)-5-(2,3-dihydrobenzoxépin-4-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoique , - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydro-benzoxépin-5-yl)- 3-phénylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2Z, 4E)- 5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydro-benzoxépin-5-yl)- 3-phénylpenta-2,4-diènoique ; @ - acide (2Z, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydro-benzoxépin-5-yl)- 3-méthylpenta-2,4-diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7,8-diméthoxy-2,3-dihydro-benzoxépin-5- yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-benzoxépin-5-yl)-3méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-7-parachlorobenzoyl- benzoxépin-5-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-chloro-2,3-dihydro-benzoxépin-5-yl)-3méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7,8-dichloro-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)- 3-méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-bromo-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-fluoro-8-chloro-2,3-dihydrobenzoxépin- 5-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-fluoro-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3méthylpenta-2,4-diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydrobenzoxépin- 5-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque , - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-phényl-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3- méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3,7-triméthyl-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3-méthyl- penta-2,4-diènoique , - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque ,

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- acide (2E, 4E)-5-(9-méthoxy-3,3-diméthyl-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3méthylpenta-2,4-diènoïque ; et leurs esters pharmaceutiquement acceptables, tels que leurs esters éthyliques FR 2 698 873 décrit des composés de formule :

qui sont de puissants activateurs des canaux potassiques de la membrane cellulaire
Selon ce document aucun des substituants R1 à R7 ne représente la chaîne Z telle que définie dans l'invention.

US 5 391 569 concerne des benzopyranes de formule -

utiles dans le traitement de l'ostéoporose et des processus inflammatoires Ces composés diffèrent des composés de l'invention en ce que la chaîne alcényle comprend trois doubles liaisons alors que selon l'invention la chaîne Z comprend soit deux, soit quatre doubles liaisons
On notera que l'activité hypolipidémique et hypoglycémique des composés de l'invention est sans rapport avec l'activité des composés décrits dans les documents US 5 391 569 et FR 2 698 273.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés en utilisant l'un des PROCEDES suivants A ou B, lesquels forment un autre objet de l'invention.

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Le PROCEDE A permet la préparation des composés de formule (I) dans laquelle n représente 1
Ce procédé comprend les étapes consistant à : (a1 ) préparer un ylure # soit par réaction d'une base sur un phosphonate de formule

dans laquelle R' est tel que défini à la revendication 1 ;
Ti et T2 représentent indépendamment (C1-C5)alkyle, et
Y représente (Ci-C5)alcoxy, # soit par réaction d'une base sur un sel de phosphonium de formule (IIb)

dans laquelle R' est tel que défini à la revendication 1 ; T3, T4 et Ts représentent indépendamment (C1-C5)alkyle ou (Ce-

Clo)aryle éventuellement substitué par (d-C5)alkyle ,
Y représente (C1-C5)alcoxy ; et hal représente un atome d'halogène ; (b1) faire réagir l'ylure obtenu à l'étape (a1) avec un aldéhyde de formule :

dans laquelle
R, p, X et A sont tels que définis à la revendication 1 , un et un seul de R', et R'2 représente-CHO et l'autre prend l'une des significations données à la revendication 1 pour R1 et R2 à l'exception

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de la chaîne Z, de façon à obtenir un composé de formule (I) dans laquelle n représente 1 et Y représente (Ci-C5)alcoxy ; (c1) le cas échéant, transformer l'ester obtenu à l'étape (b1) ci- dessus en milieu acide ou basique en l'acide carboxylique correspondant de formule (I) dans laquelle Y représente OH , (d1)le cas échéant, faire réagir la fonction acide carboxylique du composé de formule (I) résultant de l'étape (c1) avec une amine de formule HNReRd dans laquelle Rc et Rd sont tels que définis à la revendication 1, éventuellement après activation de la fonction carboxylique, de façon à préparer le composé correspondant de formule (1) dans laquelle Y représente -NRcRd.

La réaction mise en oeuvre à l'étape (b1) est soit une réaction de WITTIG, soit une réaction de HORNER-EMMONS ou WADSWORTH-EMMONS.

Elle conduit à la préparation d'un ylure réactif
Lorsque l'ylure est préparé à partir d'un sel de phosphonium (composé Ilb), la réaction mise en oeuvre est une réaction de WITTIG
Lorsque l'ylure est préparé à partir d'un phosphonate (composé IIa), la réaction mise en oeuvre est une réaction de HORNER-EMMONS ou WADSWORTH-EMMONS
A l'étape a1, l'ylure est préparé par réaction d'une base soit sur un composé IIa, soit sur un composé Ilb La base utilisée doit être suffisamment forte pour arracher le proton en position a du phosphore.

Généralement, la base est choisie parmi un hydrure de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un amidure de métal alcalin, un (C1-C10)alkyllithium et un alcoolate de métal alcalin.

A titre d'exemple, on peut citer l'hydrure de sodium, le carbonate de potassium, le n-butyllithium, le tert-butylate de potassium, un amidure de lithium ou un amidure de sodium
Dans le cadre de l'invention, on préfère l'hydrure de sodium et le tertbutylate de potassium comme base
La réaction de la base sur le composé (lia) ou (Ilb) est réalisée en solution, de préférence dans un solvant aprotique, et plus particulièrement dans

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un solvant capable de dissoudre le phosphonate (lia), respectivement le sel de phosphonium (Ilb)
Des solvants appropriés sont les solvants aprotiques comme par exemple et de façon non limitative, les hydrocarbures aromatiques (tels que le benzène et le toluène), les éthers (tels que l'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofurane) et leurs mélanges.

Le choix du solvant dépend notamment du type d'ylure (composés lia ou IIb)
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'étape (b2) de réaction de l'aldéhyde avec l'ylure est réalisée par addition de l'aldéhyde (III) au milieu réactionnel brut issu de l'étape (a1), c'est-à-dire sans isolement de l'ylure intermédiaire.

Ainsi, il est souhaitable que le solvant de l'étape (a1) soit également capable de solubiliser l'aldéhyde (III). Cependant, un autre mode de réalisation de l'invention consiste à ajouter une solution de l'aldéhyde (III) dans un solvant, au milieu réactionnel brut issu de l'étape (a1). Dans ces conditions, il n'est pas nécessaire de sélectionner, à l'étape (a1) un solvant capable de dissoudre le composé (III).

La température à laquelle est réalisée l'étape (a1) dépend de l'acidité du composé (Ila), respectivement (IIb), c'est-à-dire de la facilité avec laquelle le proton en position a du phosphore peut être arraché. Il va sans dire que le type de base utilisée influence directement le choix de la température réactionnelle Ainsi, plus la base est forte, plus la température réactionnelle sera faible Lorsque la base utilisée est le n-butyllithium, une température comprise entre -80 C et -40 C, de préférence entre -80 C et -70 C est généralement souhaitable. Dans ce cas, le solvant est choisi de façon à permettre des conditions réactionnelles aussi dures les éthers conviennent tout particulièrement bien
Lorsque la base est un alcoolate de métal alcalin, une température comprise entre 10 et 100 C convient généralement Si de plus, on fait réagir cette base sur un phosphonate (Ila), une température comprise entre 15 et 70 C suffit généralement

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Lorsque la base utilisée est un hydrure de métal alcalin, la température est généralement comprise entre -10 C et 50 C. Si de plus, on fait réagir cette base sur un phosphonate (Ila), une température comprise entre -5 C et 30 C suffit généralement.

Une quantité stoechiométrique de la base est nécessaire à l'étape (a1) pour arracher le proton en position a du phosphore dans le composé (Ila), respectivement (Ilb). On peut néanmoins utiliser un très léger excès de base de façon à ce que la réaction de formation de l'ylure soit totale. Ainsi, le rapport molaire de la base au composé (Ila), respectivement (Ilb) est-il maintenu entre 1 et 1,2, de préférence entre 1 et 1,1, mieux encore entre 1 et 1,05
La concentration du composé (lia), respectivement (Ilb), dans le milieu réactionnel n'est pas critique selon l'invention La concentration varie en général entre 0,01 molli et 10 molli, de préférence entre 0,1 et 1 mol/l.

A l'étape (b1), l'aldéhyde (NI) est mis à réagir avec l'ylure résultant de l'étape (a1).

De façon avantageuse, l'aldéhyde (III) est ajouté au milieu réactionnel brut issu de l'étape (a1).

L'aldéhyde (III) peut être ajouté tel quel au milieu réactionnel, ou bien en solution dans un solvant, de préférence un solvant aprotique
A titre de solvants préférés, on peut mentionner les solvants de type hydrocarbure aromatique, éther, le N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone, P[N(CH3)2]3 et leurs mélanges qui ont été cités ci-dessus
Quelle que soit la façon d'opérer, on préfère que la concentration d'aldéhyde (III) dans le milieu réactionnel varie entre 6.10-3 et 0,6 molli, préférablement entre 0,01 et 0,7 mol/l.

La température à laquelle l'ylure réagit sur l'aldéhyde (III) est fonction de la réactivité respective des deux réactifs.

On notera que l'ylure préparé à partir du phosphonate (Ila) est plus réactif que l'ylure préparé à partir du composé (Ilb). Ainsi, le procédé A impliquant la mise en oeuvre d'une réaction de type HORNER-EMMONS en utilisant le phosphonate (lia) est-il particulièrement avantageux.

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De façon générale, une température comprise entre -10 C et 50 C est appropriée pour la réaction de l'ylure sur l'aldéhyde (III), une température comprise entre -5 C et 30 C convenant plus particulièrement bien
Il peut être nécessaire de porter le milieu réactionnel brut issu de l'étape (a1) à cette température avant de mettre en oeuvre l'étape (b1) dans la mesure où les conditions de température mises en jeu aux étapes (a1) et (b1) diffèrent.

Plus généralement, l'homme du métier pourra s'inspirer des conditions opératoires décrites dans la littérature pour les réactions de WITTIG et HORNER-EMMONS en vue de préparer le composé de formule (I) dans laquelle n est 1 et Y représente (Ci-C5)alcoxy obtenu à l'issue des étapes (a1) et (b1).

L'étape (c1) permet l'hydrolyse de l'ester de formule (I) résultant de l'étape (b1) Cette étape est avantageusement réalisée en milieu basique. Les bases généralement utilisées pour la saponification des esters sont utilisables pour la mise en oeuvre de l'étape (c1). Ces bases sont préférablement des bases minérales du type des hydroxydes de métal alcalin (NaOH, KOH) ou des carbonates de métal alcalin (K2CO3, Na2C03)
L'hydrolyse de la fonction ester est généralement conduite dans un solvant, tel qu'un solvant protique. Les (C1-C5)alcanol, l'eau et leurs mélanges conviennent particulièrement bien.

De façon avantageuse, l'hydrolyse est mise en oeuvre à une température de 0 à 100 C, par exemple de 20 à 80 C dans un mélange de méthanol et d'eau par action d'hydroxyde de sodium
La quantité de base nécessaire est habituellement comprise entre 1 à 5 équivalents par rapport à l'ester de formule (1), de préférence entre 1 et 2 équivalents.

Bien que cela ne corresponde pas à un mode de réalisation préféré de l'invention, l'hydrolyse de la fonction ester peut être réalisée en milieu acide.

De façon à déterminer les conditions idéales d'hydrolyse de la fonction ester, l'homme du métier se reportera par exemple à Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T W et Wuts P. G M. Ed. John Wiley et Sons, 1991 et à Protecting Groups, Kocienski P J., 1994, Georg Thieme Verlag.

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L'étape (d1) est mise en oeuvre pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle Y représente -NRcRd
Elle consiste à faire réagir, de façon conventionnelle, l'acide carboxylique obtenu à l'étape (c1) avec une amine de formule NHRcRd II est plus particulièrement avantageux de faire réagir une forme activée de l'acide carboxylique de formule (I) avec l'amine NHRcRd Une telle forme activée est par exemple un anhydride d'acide carboxylique, un chlorure d'acide ou un anhydride mixte L'amidification de la fonction carboxylique sera mise en oeuvre de façon connue en soi par l'homme du métier.

Le PROCEDE B permet la préparation des composés de formule (I) dans laquelle n = 2 Ce procédé comprend les étapes consistant à : (a2) préparer un ylure # soit par réaction d'une base sur un phosphonate de formule (IVa) :

dans laquelle R'j et R'k représentent indépendamment un groupe R' tel que défini à la revendication 1 , T6 et T7 représentent indépendamment (C1-C5)alkyle, et Y représente (C1-C5)alcoxy ; # soit par réaction d'une base sur un sel de phosphonium de formule (IVb) .

dans laquelle R'@ et R'k représentent indépendamment un groupe R' tel que défini à la revendication 1 ,

T8, T9, Tio représentent indépendamment (Ci-C5)alkyle ou (C6-Ci0)aryle éventuellement substitué par (Ci-C5)alkyle ;

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Y représente (C1-C5)alcoxy, et hal représente un atome d'halogène , (b2) faire réagir l'ylure préparé à l'étape (a2) avec un aldéhyde de formule-

dans laquelle
R, p, X et A sont tels que définis à la revendication 1 , un et un seul de R'1 et R'2 représente-CHO et l'autre prend l'une des significations données à la revendication 1 pour R1 et R2 à l'exception de la chaîne Z, de façon à obtenir un composé de formule # dans laquelle n représente 2 et Y représente (Ci-C5)alcoxy ; (c2) le cas échéant, transformer l'ester obtenu à l'étape (b2) ci- dessus en milieu acide ou basique en l'acide carboxylique correspondant de formule (I) dans laquelle Y représente OH , (d2) le cas échéant, faire réagir la fonction acide carboxylique du composé de formule (1) résultant de l'étape (c2) avec une amine de formule HNRcRd dans laquelle Rc et Rd sont tels que définis à la revendication 1, éventuellement après activation de la fonction carboxylique, de façon à préparer le composé correspondant de formule (1) dans laquelle Y représente -NRcRd
Les conditions générales de mises en oeuvre des étapes (a1) à (d1) s'appliquent pareillement à la mise en oeuvre des étapes (a2) à (d2) ci-dessus.

Le phosphonate (Ila) est préparé de façon classique, par exemple par mise en oeuvre de la réaction d'Arbuzov Plus précisément, lorsque T1 et T2 sont identiques, on fait réagir un phosphite (IX) :
P(OT1)3 (IX) dans laquelle T1 a la signification donnée ci-dessus pour la formule (lia) avec un halogénure (X)

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dans laquelle R' et Y sont tels que définis ci-dessus pour la formule (Ila) et hal représente un atome d'halogène.

Le même type de réaction conduit à la préparation du phosphonate (IVa).
Les sels de phosphonium de formule (Ilb) sont facilement préparés de façon connue en soi par action d'une phosphine (V) .

T3, T4 P (V)
T5 dans laquelle T3, T4 et Ts sont tels que définis pour la formule (IIb) sur un halogénure (VI)

dans laquelle R', Y et hal sont tels que définis ci-dessus pour la formule (IIb)
De même, le sel de phosphonium de formule (IVb) est facilement préparé par action de la phosphine (VII)
T8 T9-P (VII) T10 dans laquelle Ta, T9 et T10 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (IVb), sur l'halogénure (VIII)

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dans laquelle hal, R',, R'k et Y sont tels que définis ci-dessus pour la formule (IVb). On pourra se reporter aux conditions expérimentales décrites par A Zumbrunn et al dans Helv. Chim. Acta, 1985,68, 1519
Les aldéhydes de formule (III) sont disponibles dans le commerce ou facilement préparés à partir de produits commerciaux par mise en oeuvre de l'un des procédés suivants.

PROCEDE C pour la préparation des aldéhydes de formule (III)

dans laquelle R'i représente-CHO.

Le schéma 1 illustre la séquence réactionnelle du procédé C
L'étape (i) permet l'alkylation réductrice de la cétone (XI) Cette réaction consiste à faire réagit la cétone (XI) avec un composé organométallique C H3-M dans lequel M est -Mg-hal (où hal est un atome d'halogène) ou bien M est Li.

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Schéma 1

(III)
A l'étape (i), la nature du composé organométallique détermine les conditions opératoires
Lorsque l'organométallique est un réactif de Grignard, on emploie avantageusement un solvant qui peut être de l'éther diéthylique, du tétrahydrofurane, du dioxanne, du benzène, du toluène ou analogue. La température de réaction est de -78 C à 100 C, de préférence -10 C à 70 C.

L'étape (II) permet la déshydratation du composé de formule (XII). Cette déshydratation peut être obtenue par action d'un acide organique ou minéral sur le composé (XII)

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Comme exemple d'acides, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide p- nitrobenzo'ique
Les solvants appropriés pour cette réaction sont ceux conventionnellement utilisés dans la technique qui sont de plus capables de dissoudre les composés de formule (XII) Des solvants préférés sont les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène et le toluène
A l'étape (iii), on réalise la bromation radicalaire du composé de formule (XIII) Cette réaction peut être réalisée de façon conventionnelle par action d'un agent de bromation, soit par irradiation, soit sous l'action de la chaleur, éventuellement en présence d'un initiateur tel qu'un peroxyde ou un composé azoïque.

Des agents de bromation sont par exemple le brome ou le Nbromosuccinimide.

Des exemples d'initiateur radicalaire sont l'a,a'-azobisisobutyronitrile et le peroxyde de tert-butyle. Un solvant particulièrement approprié est le tétrachlorure de carbone.

L'étape (iv) implique la réaction d'hexaméthylènetétramine sur le composé (XIV) dans une première étape et le traitement par un mélange d'acide acétique et d'acide chlorhydrique dans une deuxième étape.

Le rapport molaire de l'hexaméthylènetétramine au composé (XIV) est préférablement compris entre 1 et 3, de préférence entre 1 et 2.

La température de réaction de l'hexaméthylènetétramine sur le composé (XIV) varie de préférence entre 20 et 120 C, mieux encore entre 30 et 80 C. La réaction est avantageusement conduite dans un solvant. A titre de solvant approprié, on peut citer les hydrocarbures aliphatiques, aromatiques ou cycloaliphatiques éventuellement halogénés et, par exemple, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le tétrachloroéthylène et le chlorobenzène.

Le traitement acide suivant consiste à traiter dans un premier temps le milieu réactionnel résultant par une solution d'acide acétique, à une température de 20 à 120 C, de préférence de 30 à 80 C Dans un deuxième temps, de

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l'acide chlorhydrique concentré est ajouté au milieu réactionnel qui est maintenu à une température comprise entre 20 et 120 C, de préférence entre 30 et 80 C
PROCEDE D pour lapréparation des composés de formule (III) :

dans laquelle R'2 est-CHO, A représente -CR3R4- tel que défini ci-dessus et X représente 0
Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule (XV) :

dans laquelle R et p sont tels que définis ci-dessus pour la formule (III), avec un composé de formule (XVI) :

dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (III), en présence d'une base forte
Cette réaction est stoechiométrique. Néanmoins, il est préférable d'opérer en présence d'un léger excès du composé (XV) de telle sorte que le rapport molaire du composé (XV) au composé (XVI) varie généralement de 1 à 1,5, mieux encore de 1 à 1,3
La base utilisable dans cette réaction est de façon avantageuse une base minérale telle que, par exemple, NaOH, KOH, NaHC03, Na2CO3, KHC03 ou K2C03. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la base est K2CO3.

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La quantité de base devant être utilisée correspond à la quantité de composé (XV) mise en jeu Ainsi, le rapport molaire de la base au composé (XV) est-il préférablement compris entre 1 et 1,2
Cette réaction peut être mise en oeuvre dans un solvant La nature du solvant dépend de la base utilisée et des réactifs en présence Lorsque le base est K2C03, les éthers sont des solvants préférés et notament le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique. Lorsque la réaction est conduite en présence d'un solvant, la concentration des réactifs dans le milieu réactionnel est de préférence maintenue entre 0,05 molli et 5 molli, mieux encore entre 0,08 molli et 1,2 molli La température réactionnelle est avantageusement comprise entre 30 et 150 C, mieux encore entre 50 et 120 C, par exemple entre 90 et 100 C.

PROCEDE E pour la préparation d'un aldéhyde (III) de formule .

dans laquelle R'2 représente le groupe-COH.

Le schéma 2 illustre la séquence réactionnelle du procédé E

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Schéma 2

Le procédé E comprend la mise en oeuvre de réactions classiques de la chimie organique A l'étape (t), on réalise l'estérification de l'acide carboxylique (XVII) par un alcool de formule RHOH dans laquelle RH est un groupe (CiC6)alkyle
L'estérification est généralement réalisée en milieu acide Des quantités catalytiques d'acides du type de l'acide paratoluènesulfonique ou de l'acide sulfurique sont particulièrement appropriées On peut cependant opérer en présence d'un excès d'acide
Il est souhaitable d'utiliser un large excès de l'alcool RH-OH De même, il est avantageux d'introduire dans le milieu réactionnel un agent déshydratant tel que du tamis moléculaire Une température réactionnelle comprise entre 20 et 120 C, de préférence entre 50 et 100 C, est idéale.

Il est possible dans beaucoup de cas d'utiliser l'alcool RH-OH comme solvant
Selon l'invention, la nature du groupe RH introduit à l'étape (i) n'a aucune importance.

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A l'étape suivante, l'ester (XVIII) est réduit en alcool (XIX) La réduction peut être réalisée selon l'une quelconque des méthodes connues dans la technique
A titre d'agent réducteur, on pourra par exemple utiliser l'hydrure de lithium et aluminium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium, le triéthylborohydrure de lithium, BH3-SMe2 dans le tétrahydrofurane au reflux, HSi(OEt)3 ou bien même le borohydrure de sodium.

A l'étape (iii), l'alcool (XIX) est oxydé en aldéhyde de façon à obtenir l'aldéhyde (XX) attendu L'oxydation est réalisée de façon connue en soi. Il convient d'éviter l'oxydation ultérieure de l'aldéhyde en acide Pour cette raison, l'agent oxydant sera convenablement sélectionné parmi Mn02, le diméthylsulfoxyde, le réactif de Collins, le réactif de Corey, le dichromate de pyridinium, AgzCOs sur célite, HN03 chaud dans du glyme aqueux, Pb(OAc)4pyridine, le nitrate d'ammonium cérique ou le N-oxyde de N-méthylmorpholine.

PROCEDE F pour la préparation de composés de formule III#

dans laquelle R'2 représente le groupe-CHO.

Selon ce procédé, les composés de formule (III) sont préparés par action d'un mélange d'oxychlorure de phosphore et de diméthylformamide sur un composé de formule (XXI)

dans laquelle R p X, A et R', sont tels que définis ci-dessus pour la formule (III)

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De manière préférée, on utilise un rapport molaire de l'oxychlorure de phosphore au composé (XXI) et un rapport molaire du diméthylformamide au composé de formule (XXI) variant entre 1 et 3, mieux encore entre 1 et 2, par exemple entre 1 et 1,5
De façon avantageuse, le diméthylformamide et l'oxychlorure de phosphore sont utilisées en quantités égales.

Une manière de procéder consiste à préparer une solution des réactifs, oxychlorure de phosphore et diméthylformamide, dans un solvant, puis couler dans cette solution une solution du composé (XXI).

La solution des réactifs est généralement préparée par addition de l'oxychlorure de phosphore à une solution du diméthylformamide dans un solvant On pourra choisir comme solvant approprié un hydrocarbure aliphatique halogéné (tel que le dichlorométhane) ou l'acétonitrile.

L'addition de POCI3 à la solution de DMF est de préférence réalisée à froid, à savoir à une température comprise entre-40 et 15 C, avantageusement entre-10 et 10 C, mieux encore entre-5 et +5 C.

A cette solution, le composé de formule (XXI) est ajouté, de préférence en solution dans un solvant Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le solvant est le même que celui utilisé pour préparer la solution des réactifs.

La réaction du composé (XXI) avec le système de réactifs DMF/POCI3 est conduite à une température comprise entre 15 et 100 C, de préférence entre 18 et 70 C.

Le composé de formule (XXI) est facilement préparé à partir de la cétone correspondante de formule (XI) .

dans laquelle R, p, X et A sont tels que définis ci-dessus pour la formule (XXI) Il est par exemple possible de préparer ce composé par mise en oeuvre de réactions analogues à celles décrites ci-dessus dans le cadre du procédé C (schéma 1 étapes (i) et (ii)) Brièvement, la cétone (XI) ci-dessus peut être mise

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à réagir avec un composé organométallique de formule R'1-M, où M est un atome de lithium ou représente -Mg-hal, hal étant un atome d'halogène Puis le composé résultant de formule :

dans laquelle R, p, X et A sont tels que définis ci-dessus, est traité en milieu acide.

Les cétones de formule (XI), les aldéhydes de formule (XV) et les acides de formule (XVII) sont des composés commerciaux ou sont facilement préparés à partir de produits disponibles dans le commerce par mise en oeuvre de procédés conventionnels de l'état de la technique.

L'invention a également pour objet les composés nouveaux de formule

dans laquelle

A représente le radical bivalent -(CH2)S CR3R4-(CHZ)t- où l'un de s et t représente 0 et l'autre 1 ;
R3, R4, R, p et X sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) ; et un seul de R'1 et R'2 représente -CHO, l'autre prenant l'une des significations données ci-dessus pour R, et R2 pour la formule (1), à l'exception de la chaîne Z.

Parmi ces composés, on préfère ceux pour lesquels R'1 représente -CHO.

Un autre groupe de composés préférés est constitué des composés de formule (Illa) ci-dessus dans lesquels
X représente 0 ;

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A représente -CH2-CR3R4- dans lequel le groupe méthylène non substitué est lié à X ,

R'i ou R'2 représente H , (C,-C,5)alkyle ; (Ci-Ci5)alcényle ; ou phényle éventuellement substitué par (C1-C5)alkyle, (Ci-C5)alcoxy, un atome d'halogène ou -CF3 ,
R3 prend l'une quelconque des significations données ci-dessus pour R', ou R'2 mais ne représente pas-CHO ,
R4 représente un atome d'hydrogène ou (C1-C15)alkyle,

R est choisi parmi (CI-Cg)alkyle ; (Ci-C5)alcoxy ; phényle , ou phénylcarbonyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, (Ci- Cs)alkyle, (C1-C5)alcoxy, -CF3 ou -OCF3 ; un atome d'halogène , -CF3 ; et -OCF3 , et p est 0, 1 ou 2
Mieux encore, on préfère les composés dans lesquels
X représente 0 ,
A représente -CH2-CR3R4- dans lequel le groupe méthylène non substitué est lié à X ,
R'i ou R'2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle tel que méthyle ;

R4 représente (Ci-C,5)alkyle, de préférence (d-C5)alkyle tel que méthyle ,
R est choisi parmi un atome d'halogène, CF3, (Ci-C5)alcoxy, phényle et parachlorobenzoyle ; p est 0, 1 ou 2
A titre d'exemples de tels composés, on peut citer les .

3,3-diméthyl-5-formyl-7-bromo-2,3-dihydrobenzoxépine, 3,3-diméthyl-5-formyl-9-méthoxy-2,3-dihydrobenzoxépme,

3, 3-diméthyl-5-formyl-7,8-dichloro-2, 3-dihydrobenzoxépine, 3,3-diméthyl-5-formyl-7-fluoro-8-chloro-2,3-dihydrobenzoxépine, 3,3-diméthyl-5-formyl-7-parachlorobenzoyl-2,3-dihydrobenzoxépine, 3,3-diméthyl-5-formyl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydrobenzoxépine,

3, 3-diméthyl-5-formyl-7-fluoro-2, 3-dihydrobenzoxépine,

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3,3-diméthyl-5-formyl-7-chloro-2,3-dihydrobenzoxépine,
3,3-diméthyl-5-formyl-7,8-diméthoxy-2,3-dihydrobenzoxépine,
3,3-diméthyl-5-formyl-7-phényl-2,3-dihydrobenzoxépine,
3,3-diméthyl-5-formyl-2,3-dihydrobenzoxépine,
3,3-diméthyl-5-formyl-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzoxépine.

Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne les composés intermédiaires de formule -

dans laquelle'

A représente le radical bivalent -(CHz)5 CR3R4-(CHZ)t- où l'un de s et t représente 0 et l'autre 1 ;
R3, R4, R, p et X sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) ;et
Wo représente -CH3 ou -CH2Br.

Parmi ces composés, ceux pour lesquels :

R3 représente H, (Ci-C,5)aikyle, (Ci-C,5)alcényle ou phényle éventuellement substitué par (C1-C5)alkyle, (Ci-C5)alcoxy, un atome d'halogène ou -CF3 ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou (C1-C15)alkyle ;

R est choisi parmi (Ci-C9)alkyle ; (Ci-C5)alcoxy ; phényle ; ou phénylcarbonyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, (Ci- Cs)alkyle, (C1-C5)alcoxy, -CF3 ou -OCF3 ; un atome d'halogène ; -CF3 ;et -OCF3 ; et p est 0,1 ou 2, sont préférés.

Mieux encore, on choisira les significations de R3, R4, R et p parmi les groupes suivants
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle tel que méthyle ;

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R4 représente (C1-C15)alkyle, de préférence (Ci-C5)alkyle tel que méthyle ,
R est choisi parmi un atome d'halogène, CF3, (C1-C5)alcoxy, phényle et parachlorobenzoyle ; p est 0, 1 ou 2
Des exemples de composés dans lesquels Wo = -CH3 sont représentés au tableau 4 figurant après les exemples
Citons également la 3,3,5-triméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzoxépine
Des exemples de composés dans lesquels Wo = -CH2Br sont représentés au tableau 5 figurant après les exemples
Citons également la 3,3-diméthyl-5-bromométhyl-7-méthoxy-2,3dihydrobenzoxépine
L'invention concerne en outre les composés intermédiaires de formule (Illb)

dans laquelle
R'i représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5)alkyle ou phényle;
R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un

groupe (Ci-C,8)aikyle, ou un groupe (C2-C,8)alcényle.

Parmi ces composés, on préfère ceux pour lesquels R', représente un atome d'hydrogène
A titre d'exemples, on peut citer les : - 2,2-diméthyl-3-formyl-2H-1-benzopyrane , - 2-[non-3-ényl]-3-formyl-2H-1-benzopyrane ; - 2-undécyl-3-formyl-2H-1-benzopyrane , - 2-pentyl-3-formyl-2H-1-benzopyrane , - 2-nonyl-3-formyl-2H-1-benzopyrane, -4-méthyl-3-formyl-2H-1-benzopyrane , et

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- 4-phényl-3-formyl-2H-1-benzopyrane
L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus en association avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables.

Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel.

Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule
Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de mais, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthycellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue
Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un

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agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique.

Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin.

En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol
L'invention vise en outre l'utilisation d'un principe actif choisi parmi un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose ou le diabète.

L'activité hypolipidémiante et hypoglycémiante des composés de l'invention a été mise en évidence in vitro et in vivo par mise en oeuvre des tests suivants 1) Mise en évidence de l'activité in vitro.

L'effet hypolipidémiant et hypoglycémiant des composés de l'invention résultent de leur aptitude à activer les isoformes PPARa et PPARy.

L'analyse de l'activation des PPARa et y repose sur la transfection d'un ADN permettant l'expression d'un gène rapporteur (le gène de la luciférase) sous le contrôle des PPARs soit endogène dans le cas du PPARy soit exogène dans le cas du PPARa. Le plasmide rapporteur J3TkLuc comprend trois copies de l'élément de réponse aux PPARs du gène de l'apo A-II humain (Staels, B et al

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(1995) J Clin Invest 95 705-712) clonés en amont du promoteur du gène de la Thymidme kinase du virus de l'Herpès Simplex dans le plasmide pGL3 Ce gène rapporteur a été obtenu par sous-clonage dans le plasmide pGL3 du plasmide J3TkCAT décnt précédemment (Fajas, L et al (1997) J Biol Chem., 272 : 18779-18789) Les cellules utilisées sont les cellules CV1 de singe vert transformées par le virus SV40 exprimant le PPARy (Forman, B et al (1995) Cell, 83 803-812) et les cellules humaines SK-Hep1 qui n'expriment pas les PPARs Ces cellules ont été ensemencées à raison de 20 000 cellules par pult (plaques 96 puits) et transfectées avec 150 ng d'ADN rapporteur complexés à un mélange de lipides Dans le cas des SK-Hep1, un vecteur d'expression du PPARa décrit par Sher, T. et al (1993) Biochemistry 32 : 5598-5604 est cotransfecté. Après 5 heures, les cellules sont lavées deux fois et incubées pendant 36 heures en présence du composé testé dans un milieu de culture frais contenant 10 % de sérum de veau foetal En fin d'incubation, les cellules sont lysées et l'activité luciférase est mesurée Cette activité est exprimée relativement à la valeur contrôle.

A titre d'exemple, le composé de l'exemple 16b décrit ci-après (Acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoique) augmente, dans ces conditions, le signal luciférase de 300 % dans les cellules CV1 et de 250 % dans les cellules SK-Hep1 En présence d'un vecteur rapporteur pGL3 dépourvu d'élément de réponse à PPAR, le composé de l'exemple 16b est inactif dans les deux types cellulaires
2) Mise en évidence de l'activité in vivo
On a déterminé l'activité antidiabétique et hypolipidémiante des composés de formule1 par voie orale chez la souris db/db.

Des souris db/db de 2 mois d'âge sont traitées per os pendant 15 jours par le composé de l'exemple 16 (100 mg/kg/jour) Chaque groupe étudié comprend sept animaux Après trois (J3) et quinze jours (J15) de traitement des prélèvements en rétro-orbitaire sont effectués après une anesthésie légère et 4 heures de mise à jeun
Les mesures suivantes ont été réalisées

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dosage de la glycémie (glucose oxydase) à J3 et J15 et des paramètres lipidiques sur les sérums à J15 (COBAS) triglycérides, cholestérol total (CHOL), HDL cholestérol (HDL-C) et acides gras libres (AGI) (kit de dosages BioMérieux et Wako Chemicals).

Les résultats obtenus ont été rapportés dans le tableau suivant Les mesures figurant dans ce tableau sont des valeurs moyennes + erreur standard

<tb>
<tb> Témoin <SEP> Exemple <SEP> 16 <SEP> % <SEP> variation <SEP> par
<tb> rapport <SEP> au
<tb> témoin
<tb>

Glycémie J3 (mM) 23,3 + 4,4 15,4 + 3,8* ~28 Glycémie J15 (mM) 28,1 +4,2 16,7 + 4,4* -40 Triglycérides J15 (mM) 2,11 +0,62 0,69 + 0,09* -68 CHOL J15 (mM) 3,71 0,37 4,44 0,39* +19 HDL-C J15 (mM) 2,96 0,25 3,50 0,37* +18

<tb>
<tb> AGI <SEP> (mM) <SEP> 1,01 <SEP> +0,12 <SEP> 0,82 <SEP> + <SEP> 0,23 <SEP> (ns) <SEP> -20
<tb>
Test de Mann et Whitney * p < 0,05 vs témoin ; ns ' non significatif.

Ces résultats démontrent sans ambiguïté l'activité hypolipidémiante et antidiabétique des composés de l'invention.

Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatif.

Dans les données de résonnance magnétique nucléaire (RMN) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, o pour octuplet et m pour massif complexe. Les déplacements chimiques # sont exprimés en ppm , F représente le point de fusion et Eb le point d'ébullition

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EXEMPLE 1 Acide et ester éthylique du (2E, 4E)-5-(2-pentyl-2H-1-benzopyran-3-

yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque (I : p = 0 ; R, = H ; X = O ; A = -CR3R4- ; R3 = H;R4=n-C5H";RZ=Z;n=1;R'=-CH3;et composé 1a : Y = -OCH2CH3 ; composé 1b : Y =-OH). a) 2-n-pentyl-3-formyl-2H-1-benzopyrane
Un mélange de 22,0 g (0,18 mol) de salicylaldéhyde, de 25,0 g (0,198 mol) de 2-octénal, et de 24,8 g (0,18 mol) de carbonate de potassium dans 200 ml de dioxanne, maintenu sous atmosphère inerte, est chauffé à reflux pendant 2,5 h Le mélange réactionnel est ensuite porté à température ambiante (20-25 C) puis dilué par addition de 1,5 litre d'eau. On observe la formation d'une huile que l'on extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile orangée que l'on distille sous pression réduite (Eb (0,4 mm Hg) 132-140 C). On obtient par distillation 20 g du produit du titre (rendement 48 %). b) ester éthylique de l'acide (2E, 4E)-5-(2-pentyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3méthylpenta-2,4-diènoïque (composé la)
A une solution de 19,9 g (75,5 mmol) de l'ester éthylique du (2-méthyl-3carboxy-prop-2-ènyl)phosphonate de diéthyle dans 200 ml de tétrahydrofurane, maintenue sous atmosphère inerte, on ajoute à 0 C, 3 g (75,5 mmol) d'hydrure de sodium à 60 % en suspension dans l'huile.

On laisse réagir l'ensemble 20 minutes à 0 C, puis 15 minutes à température ambiante (de 20 à 25 C). On ajoute ensuite au milieu réactionnel 2

ml de DMPU (1,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2(1H)-pyrimidinone). Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 C et à cette température est ajoutée une

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solution de 14;5 g (62,9 mmol) de 2-n-pentyl-3-formyl-2H-1-benzopyrane dans
145 ml de tétrahydrofurane.

On laisse réagir l'ensemble 1 heure à 0 C puis l'excès d'hydrure de sodium est détruit par addition d'eau froide (environ 0 C). On extrait alors à l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite On obtient le composé du titre sous forme d'huile qui est purifiée par chromatographie flash en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle : 98/2. On obtient ainsi 2,4 g de l'isomère 2Z de l'acide 1a et 7,5 g de l'isomère 2E de l'acide 1a
Composé 2Z .

RMN'H (CDC13, 300 MHz) 8 (ppm) 0,8 (3H, m) ; 1,2-1,8 (11 H, m) ; 2,0 (3H, s) , 4,1 (2H, q, J = 7 Hz) ; 5,2(1 H, m) ; 5,6 (1 H, s) , 6,4 (1 H, s) , 6,5 (1 H, d, J = 16 Hz) , 6,8-7,1 (4H, m) , 7,7 (1H, d, J = 16 Hz).

Composé 2E :
RMN'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) . 0,8 (3H, t, J = 7 Hz) ; 1,2-1,8 (11 H, m) ; 2,3 (3H, s) , 4,1 (2H, q, J = 7 Hz) ; 5,0 (1H, m) ; 5,8 (1H, s) , 6,1(1H, d, J = 16 Hz) , 6,4(1 H, s) , 6,8-7,1 (4H, m). c) Acide (2E, 4E)-5-(2-pentyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4- diènoïque (composé 1 b)
A une solution de 10,5 g (30,8 mmol) de l'ester éthylique obtenu à l'étape b) précédente en solution dans 105 ml de méthanol, on ajoute 5,0 g (30,8 mmol) d'hydroxyde de sodium en solution dans 100 ml d'eau.

On porte à reflux pendant 3 heures le mélange réactionnel. Celui-ci devient limpide.

On laisse alors le milieu réactionnel revenir à température ambiante (20- 25 C) et on évapore le méthanol sous pression réduite. Le résidu est repris par 600 ml d'eau puis le mélange est lavé deux fois à l'éther diéthylique La phase aqueuse est alors acidifée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N II se forme un précipité pâteux que l'on extrait au chlorure de méthylène La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous pression réduite On obtient ainsi un solide pâteux que l'on recristallise dans 50

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ml de méthanol Le composé du titre est isolé sous la forme d'un solide blanc (rendement 86 %) .

Composé 2E .

F 118-120 C
RMN'H (DMSO, 300 MHz) # (ppm) 0,88 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,7-1,3 (8H, m) , 2,3 (3H, s) , 5,3 (1 H, d, J = 2,3 Hz) , 6,0 (1 H, s) , 6,6 (1 H, d, J = 16 Hz) , 7,2-6,8 (6H, m)
Composé 2Z .

F: 161-163 C
RMN'H (DMSO-d6,300 MHz) # (ppm) 0,8 (3H, t, J = 3 Hz) , 1,8-1,2 (8H, m) , 2,0 (3H, s) , 5,1 (1 H, d, J = 10 Hz) ; 5,7 (1H, s) , 6,5 (1 H, s) , 6,6 (1 H, d, J = 16 Hz) ; 7,1-6,8 (4H, m) , 7,7 (1H, d, J = 16 Hz).

EXEMPLE 2

Acide et ester éthylique du (2E, 4E)-5-(2,2-diméthyl-6-méthoxy-2H-1- benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque (I : p = 1 ; = 6-OCH3 ; X = 0 ; A = -CR3R4- ; R3=R4=-CH3 ; Ri = Z ; R2 = H ; n = 1 ; R' = -CH3 ; et composé 2a : Y = OCH2CH3 ; composé 2b : Y = -OH). a) 6-méthoxy-2,2-diméthyl-chroman-4-one
A une solution de 25 g (0,15 mol) de 2'-hydroxy-5'-méthoxyacétophénone, de 12,1 ml (1,1 équivalent) d'acétone et 140 ml de toluène, refroidie en-dessous de 25 C, on ajoute goutte à goutte 19,8 ml (1,6 équivalent) de pyrrolidine On laisse sous agitation 16 heures à 25 C
On ajoute alors 290 ml d'acétone et on chauffe le milieu réactionnel 4 heures à reflux Celui-ci est ensuite concentré sous pression réduite puis extrait par de l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis une solution 1 N d'hydroxyde de sodium puis par une solution 1 N d'acide chlorhydrique, et enfin lavée à l'eau. La

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phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous pression réduite Le résidu (un composé orange) est dissous dans de l'éther diisopropylique L'insoluble est filtré et la phase organique est concentrée sous pression réduite On obtient une pâte marron que l'on purifie par chromatographie flash en utilisant le dichlorométhane comme éluant On obtient 9,4 g d'huile jaune.

RMN'H (CDC13, 300 MHz) 5 (ppm) , 7,2 (1 H, d, J = 3,15 Hz) , 7 (1H, d, J = 3,17 Hz) , 6,75 (1 H, d, J = 8,99 Hz) , 3,7 (3H, s) ; (2H, s) , 1,35 (6H, s).

IR (cm-1) 1638,4 b) 6-méthoxy-2,2,4-triméthyl-chroman-4-ol.

A une solution de 33,5 ml (0,1 mol) de chlorure de méthylmagnésium 3M en solution dans le tétrahydrofurane, maintenue sous atmosphère inerte et portée à 50 C, on ajoute goutte à goutte 9,4 g (45,6 mmol) de 6-méthoxy-2,2diméthyl-chroman-4-one dissous dans 150 ml de tétrahydrofurane On chauffe l'ensemble 4 heures à reflux. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi par un bain de glace et hydrolysé en coulant goutte à goutte de l'eau. On verse ensuite le milieu réactionnel sur une solution de chlorure d'ammonium Après extraction par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On obtient 10 g du composé du titre I R (cm-1) 3400-3500 c) 6-méthoxy-2,2,4-triméthyl-2H-1-benzopyrane
Dans un quadricol de 500 ml muni d'un appareil de Dean-Stark, on chauffe 4 heures à reflux un mélange de 10 g (0,045 mol) de 6-méthoxy-2,2,4triméthyl-chroman-4-ol, de 0,25 g (1,45 mmol) d'acide paratoluènesulfonique et de 150 ml de toluène
Une fois la solution revenue à température ambiante (25 C), on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre puis on concentre sous pression réduite On obtient ainsi une huile sombre : 9,4 g

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d) 4-bromométhyl-6-méthoxy-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyrane
On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de 9,1 g (0,045 mol) de 6-méthoxy-2,2,4-tnméthyl-2H-1-benzopyrane, de 8 g (0,045 mol) de Nbromosuccinimide, de 0,25 g de a,a'-azobisisobutyronitrile dans 100 ml de tétrachlorure de carbone La matière insoluble est filtrée puis la solution organique est lavée par de l'eau tiède (30 C), puis séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 13 g d'une huile sombre.

RMN 'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) 6,6 à 6,85 (3H, m) ; 5,75 (1H, s) , 4,15 (2H, s) , 3,7 (3H, s) , 1,3 (6H, s) e) 6-méthoxy-4-formyl-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyrane.

On chauffe 2 heures à reflux un mélange de 12,7 g (0,045 mol) de 4bromométhyl-6-méthoxy-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyrane, de 125 ml de chloroforme et de 8,8 g (0,059 mol) d'hexaméthylènetétramine. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. Un précipité orange est obtenu, que l'on reprend dans une solution aqueuse à 75% d'acide acétique (133 ml). Cette solution est chauffée 90 minutes à reflux puis 20 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés à cette solution qui est à nouveau chauffée 30 minutes à reflux. On additionne 80 ml d'eau à cette solution chaude. On laisse reposer l'ensemble 30 minutes à 25 C sous agitation puis on extrait à l'éther diéthylique et sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium anhydre. La phase organique est alors concentrée sous pression réduite On obtient ainsi 8,6 g d'une huile foncée que l'on purifie par chromatographie flash en utilisant le dichlorométhane comme éluant. On isole 2,7 g d'une huile jaune.

I R (cm - 1) 1696,3, 1487 ; 1261.

RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : # (ppm) : 9,6 (1 H, s) , 7,75 (1 H, s) , 6,7 (2H, s) , 6,4 (1 H, s) , 3,75 (3H, s) ; 1,4 (6H, s) f) ester éthylique de l'acide (2E, 4E)-5-(2,2-diméthyl-6-méthoxy-2H-1- benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoique (composé 2a)

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A une solution de 1,38 g (12,3 mmol) de tert-butylate de potassium et de 20 ml de tétrahydrofurane, maintenue sous atmosphère inerte, on ajoute une solution de 3 ml (12,3 mmol) de l'ester éthylique du (2-méthyl-3-carboxy-prop-2- ènyl)phosphonate de diéthyle (41 % trans) dans 20 ml de tétrahydrofurane (réaction exothermique) On laisse sous agitation le milieu réactionnel durant 1 heure puis on le refroidit à 10 C On ajoute à la solution 2,7 g (12,3 mmol) de 6méthoxy-4-formyl-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyrane dans 20 ml de tétrahydrofurane On laisse 16 heures sous agitation à 25 C puis on refroidit l'ensemble et on y ajoute de l'eau. Le milieu réactionnel est extrait par de l'éther diéthylique La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous pression réduite. On obtient 4 g d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie flash en utilisant un mélange de cyclohexane et d'éther dnsopropylique comme éluant. On obtient 1,9 g d'une huile jaune.

RMN'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) . 6,8-6,5 (5H, m) , 5,8 (2H, s) ; 4,1 (2H, q) , 3,7 (3H, s) , 2,3 (3H, s) , 1,3 (6H, s) ;1,2 (3H, m) g) Acide (2E, 4E)-5-(2,2-diméthyl-6-méthoxy-2H-1-benzopyran-3-yl)-3méthylpenta-2,4-diènoique (composé 2b)
On chauffe 2 h à reflux une solution de 1,9 g (5,7 mmol) de l'ester éthylique obtenu à l'étape f) précédente, de 30 ml de méthanol, de 0,3 g (1,3 équivalent) d'hydroxyde de sodium et de 10 ml d'eau. Puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et reprend le résidu à l'eau L'ensemble est acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N Le précipité formé (jaune) est d'abord essoré, puis lavé à l'eau et séché sous pression réduite. On isole 1,3 g du composé du titre sous forme solide. F = 140 C
IR (cm -1) 1685, 1602 1487, 1266 ,
RMN 'H (CDCl3 300 MHz) # (ppm) ; 6,55 à 6,8 (5H, m) , 5,8 (2H, 2s) ; 3,7 (3H, s) , 2,35 (3H, s) 1 4 (6H, s)
Microanalyse
Théorique C = 72 % , H = 6,66 % ; 0 = 21,33 %
Calculée : C = 71,74 % , H = 6,81 % ; 0 = 20,76 %.

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Exemples 3 à 14 En utilisant les procédés illustrés aux exemples 1 et 2 précédents, on synthétise les composés des exemples 3 à 14 suivants (où Et désigne éthyle, Ph désigne phényle et TFA désigne l'acide trifluoroacétique) TABLEAU 1

Exemple Formule chimique Données physico-chimiques de caractérisation 3a 'OEt 110-112 IJkoJ F=110-112 C 3b F = 226-228 C OH RMN 'H (DMSO-d6, 300 MHz) 0 J (PPm) 2,4 (3H, s) , 5,2 (2H, s) , 6,0 (1H, s) , 6,6 (1H, d, J = 16 Hz) ; 7,1-6,9 (4H, m) , 7,3-7,2 (2H, m).

4a pEt RMN 'H (CDCI3, 300 MHz) YSNvo 8 (ppm) 1, 52 (3H, t, J = 7,1 Hz) , SvJ'oC 1,74 (6H, s) , 2,56 (3H, d, J = 1.1 Hz) ; 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 6,09 (1 H, s) ; de 6,66 à 7,36 (7H, ~~~~~~~~~~~~~~~~ m).

4b pH F = 164-166 C XSSSsQ RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) kJL 5 (pym) 1,38 (6H, s) , 2,5 (3H, s) ; 6,03 (1 H, s) , 6,68-7,26 (7H, m)

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5a RMN 'H (CDC13, 300 MHz) jYSSj 8 (ppm) 1,41 (3H, t, J = 7,14 Hz) O OOEt ' 1,68 (6H, s) , 2,16 (3H, d, J = 1,2 Hz) ; 4,3 (2H, q, J = 7,13 Hz) , 5,82 (1 H, s) , 6,58 (1 H, d, J = 16,35 Hz) , de 6,79 à 7,24 (5H, m) , 8,3 (1 H, d, J = 16,2 Hz).

5b j F = 176 C YVN RMN'H (CDC13, 300 MHz) o OOH s (ppm) 1,81 (6H, s) , 2,35 (3H, s) ; 6 (1 H, s) , 6,77 (1H, d, J = 16,2 Hz) , 6,93 (1 H, s) , de 7,02 à 7,4 (4H, m) , 8,37 (1 H, d, J = 16,2 Hz) 6a o RMN 'H (CDC13, 300 MHz) oEt 8 (ppm) 0,8 (3H, t, J = 7 Hz) , lf"\n~1 1,2-2,3 (15H, m) 2,3 (3H, s) ; 4,1 ""0"""n CsH, (2H, q, J = 7 Hz) , 5,0 (1 H, d, J = 14 Hz) ; 5,3-5,4 (2H, m) , 5,8 (1 H, s) , 6,1 (1 H, d, J = 16 Hz) ; 6,4 (1H, s) , 6,5 (1H, d, J =16 Hz) , 6,8-7,1 (4H, m) 6b 0 F = 120-122 C oH RMN 'H (CDC13, 300 MHz) lf"\n 1 8 (ppm) 0,8 (3H, t, J = 6,5 Hz) , "0""""n n-CSH11 2,3-0,8 (12H, m) , 2,3 (3H, s) ; 5,1 (1 H, d, J = 10 Hz) , 5,4-5,3 (2H, m) , 5,8 (1 H, s) , 6,2 (1 H, d, J = 16 Hz) , 6,5 (1 H, s) , 6,6 (1 H, d, J = 16 Hz) , 7,1-6,8 (4H, m).

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7a RMN H (CDC13, 300 MHz) Ph 8 (ppm) 1,2 (3H, m) , 2 (3H, s) , oEt de 4,04 à 4,14 (2H, m) , 5 (2H, s) 0 ,5,7(1H,s),6,1 (1H, d, J = 16,3 Hz) , de 6,47 à 7,39(1 OH, m) 7b F = 258-260 C RMN 'H (DMSO-d6, 300 MHz) Ph 8 (ppm) 1,73 (3H, s), 3,125 (1H, OH échangeable TFA) , 4,89 (2H, s) , 0 5,67 (1 H, s) , de 6,26 à 6,49 (3H, m) , de 6,63 à 6,73 (2H, m) ; de 6,97 à 7,03 (3H, m) , de 7,25 à 7,31 (3H, m) 8a o RMN'H (CDC13, 300 MHz) rCgH1 GEt 8 (ppm) 0,6-1,6 (22H, m) ; 2,3 oi (3H, s) , 4,1 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,9 (2H, s) , 5,8 (1H, s) , 6,1 (1H, d, J = 16 Hz); 6,5 (1 H, s) , 6,6 (1 H, d, J = 16 Hz) , 6,7-7,0 (4H, m) 8b 0 F 161-164 C rC9H1 OH RMN 'H (CDC13, 300 MHz) o 8 (ppm) 0,5-1,6 (19H, m ) , 2,3 (3H, s) , 4,9 (2H, s) , 5,9 (1 H, s) , 6,1 (1 H, d, J = 16 Hz) , 6,6 (1 H, s) ~~~~~~~~ , 6,7-6,6 (2H, m), 7,1-6,8 (2H, m) 9a 0 RMN 'H (CDC13, 300 MHz) Pn oEt 8 (ppm) 0,8 (3H, m) , 2,3 (3H, s) o ; 4,1 (2H, m) , 5,0 (2H, s) , 5,8 (1H,s);6,1 (1H, d, J = 16 Hz) , 6,5-6,7 (2H, m) , 6,8-6,9 (1H, m) , ~~~~~~~~~~~~~~~ 7,1-7,5 (7H, m).

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9b o RMN'H (DMSO-d6, 300 MHz) Ph OH 3 (ppm) 2,1 (3H, s) , 4,9 (2H, s) , o 5,8 (1H, s) , 6,34 (1H, d, J = 16 Hz) , 6,8-6,6 (3H, m) , 7,5-7,2 (7H, m).

10 a 0 RMN 'H (CDC13, 300 MHz) oEt ô (ppm) 0,8 (3H, t, J = 7 Hz) , knn.r h 1-2-1-7 <19H' m) ,2,3(3H.s); 4>1 0 n-CgHlg 1,2-1,7 (19H, 2,3 (3H, (2H, q, J = 7 Hz) , 5,0 (1 H, d, J = 10 Hz), 5,8 (1 H, s) , 6,1 (1H, d, J = 16 Hz), 6,4 (1 H, s) ; 6,6 (1 H, d, J = 16 Hz) , 6,8-7,2 (4H, m).

10b F = 104-106 C OH RMN 'H (CDC13, 300 MHz) on-c 9 H 19 ô (ppm) 0,8 (3H, m) ; 1,8-1,2 n-CgHlg (16H, m) , 5,0 (1 H, d, J = 8 Hz) , 5,8(1H,s),6,2(1H,d,J=16Hz) , 6,5 (1 H, s) , 6,6 (1 H, d, J = 16 Hz) ; 6,9-6,8 (2H, m) , 7,1-7,0 ~~~~~~~~~~ (2H, m) 11 a RMN H (CDC13, 300 MHz) oEt ô (ppm) 1,2 (3H, t, J = 7 Hz) , 2,0 oJ (3H, s) , 2,3 (3H, s) , 4,1 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,8 (2H, s) , 5,8 (1 H, s) , 6,1 (1H, d, J = 16 Hz) , 6,8-7,2 ~~~~~~~~~ (5H, m).

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11b o F = 216-218' C oH RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) oJ 8 (ppm) 2,15 (3H, s) , 2,3 (3H, s) , 4,8 (2H, s) , 5,8 (1 H, s) , 6,2 (1 H, d, J = 16 Hz) , 6,9-6,8 (2H, m) , 7,3-7,0 (3H, m).

12a RMN'H (CDC13, 300 MHz) fir"1"1 ô (ppm) 1,2 (3H, t, J = 7 Hz) , 2,0 0 OEt (3H, s) , 4,1 (2H, q, J = 7 Hz) , 5,0 (2H, s) , 5,7 (1 H, s) , 6,5 (1 H, s) , 6,6 (1 H, d, J = 16 Hz) , 6,7-7,2 ~~~~~ (4H, m) , 7,7 (1 H, d, J = 16 Hz) 12b F = 224-226 C f'YY) RMN'H (DMSO-d6, 300 MHz) OJ OH 8 (ppm) 2,1 (3H, s) , 5,0 (2H, s) , 5,8 (1 H, s) , 7,0-6,8 (4H, m) , 7,2- 7,18 (2H, m) ; 7,7 (1H, d, J 16 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Hz).

13a . RMN 'H (CDC13, 300 MHz) oEt ô (ppm) 0,8 (3H, t, J 7 Hz) , on-c 11 H 23 1,2-1,8 (23H, m) , 2,3 (3H, s) , 4,1 (2H, q, J = 7 Hz) , 5,0 (1 H, d, J = 10 Hz) , 5,8 (1 H, s) , 6,1 (1 H, d, J = 16 Hz), 6,4 (1 H, s) , 6,6 (1 H, d, ~~~~~~~~~~~~~ J = 16 Hz) , 6,8-7,1 (4H, m)

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13b o F = 115-117 C oH RMN'H (CDC13, 300 MHz) JL 8 (ppm) '8 <3H- {' = 6,5 Hz).

" O n-Ci1H23 (ppm) 0,8 (3H, 6,5 Hz) , n-C H23 1,8-1,2 (20H, m) , 2,3 (3H, s) , 5,0 (1 H, d, J = 10 Hz) , 5,8 (1 H, s) , 6,2 (1 H, d, J = 16 Hz) , 6,5 (1 H, s) ,6,6(1H, d, J = 16 Hz) , 6,8 (2H, m) , 7,0 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,1 (1 H, t, J = 8 Hz) 14a ~~~~ 0 RMN H (CDCI3, 300 MHz) oEt 8 (ppm) 1,2 (3H, t, J = 7 Hz) ; 2,2 0 Ph (3H, s) , 4,1 (2H, q, J = 7 Hz) , 5,6 (1 H, s) , 6,0 (1 H, d, J = 6 Hz) ; 6,1 (1 H, s); 6,7 (1 H, d, J = 6 Hz) , 6,8 (1H, s), 6,8-7 (9H, m) 14b F = 200-202 C oH RMN 'H (DMSO-d6, 300 MHz) 0 Ph 8 (ppm) 2,2 (3H, s) , 5,8 (1 H, s) , 6,36 (1 H, s) , 6,4 (1 H, d, J = 16 Hz) , 6,8 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,4- 6,9 (10H, m).

EXEMPLE 15
Acide (2E, 4E)-5-(5-méthyl-2,3-dihydrobenzoxépin-4-yl)-3-méthyl- penta-2,4-diènoïque (I : p = 0 ; R1= -CH3 ; X = O ; A = -CH2-CH2- ; R2 = Z ; = 1 ; R' -CH3 ; et composé 15a : Y = -O-CH2-CH3 ; composé 15b : =-OH).

a) 5-méthyl-2,3,4,5-tétrahydrobenzoxepin-5-ol

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On chauffe à 50 C une solution de 33,5 ml (0,1 mol) de chlorure de méthylmagnésium 3M en solution dans le tétrahydrofurane, maintenue sous atmosphère inerte On ajoute assez rapidement 11,3 g ( 0,069 mol) de 3,4dihydro-2H-benzoxépin-5-one dissous dans 150 ml de tétrahydrofurane On porte cette solution 4 heures à reflux puis on laisse une nuit sous agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé doucement à froid par de l'eau. Puis une solution de chlorure d'ammonium (120 g par litre) est versée dans le milieu réactionnel. Celui-ci est extrait par de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On obtient 14,7 g d'une huile jaune, laquelle est purifiée par recristallisation dans l'isooctane. On obtient ainsi 11,9 g du composé du titre dont le point de fusion est de 92 C.

RMN'H (CDC13, 300 MHz) ô (ppm) : 7,5 (1H, d, J = 1,73 Hz) ; 7,2 à 7 (3H, m) , 4,15-3,9 (2H, m) ; 2,5 (1H, s) ; 2,1 (2H, m) ; 1,95 (2H, m) , 1,6 (3H, s) b) 5-méthyl-2,3-dihydrobenzoxépine
Dans un réacteur de 1 litre équipé d'un appareil de Dean-Stark, on charge 14,9 g (0,1 mol) de 5-méthyl-2,3,4,5-tétrahydrobenzoxépin-5-ol, 300 ml de toluène et une pointe de spatule d'acide paratoluènesulfonique. On porte l'ensemble de la solution 2 heures à reflux en éliminant l'eau formée au fur et à mesure. Puis on neutralise le milieu réactionnel par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et on lave la solution organique à l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite On obtient 16 g du composé du titre que l'on purifie par distillation Eb (2,5mm Hg) = 80-90 C. On obtient 10 g d'un liquide incolore.

RMN 'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) : 7,3-6,9 (4H, m) ; 5,9 (1 H, m) , 4,15 (2H, t) , 2,4 (2H, m) , 2,05 (3H, s) c) 5-méthyl-4-formyl-2,3-dihydrobenzoxépine
Dans un quadncol de 500 ml on coule, sous atmosphère inerte, 24 ml de diméthylformamide sur 150 ml d'acétonitrile. La solution est refroidie à 0 C puis 28,8 ml d'oxychlorure de phosphore sont ajoutés à la solution. On laisse ensuite

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le milieu réactionnel 20 minutes sous agitation à 5 C Par la suite, une solution de 8,2 g (0,051 mol) de 5-méthyl-2,3-dihydrobenzoxépine dans 24 ml de diméthylformamide et 20 ml d'acétonitrile est ajoutée au milieu réactionnel. On laisse remonter doucement la température jusqu'à la température ambiante et puis on chauffe à 60 C Le milieu réactionnel est ensuite laissé 16 heures sous agitation après arrêt du chaufage. Puis le milieu réactionnel est porté à reflux et traité par de l'eau glacée L'ensemble est neutralisé avec de la soude puis extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée trois fois par une solution aqueuse puis séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite Le produit obtenu est purifié par chromatographie flash en utilisant le dichlorométhane comme éluant. On obtient 4 g du composé du titre
RMN'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) . 10,45 (1 H, s) , 7,25-7,5 (4H, m) ; 4,6 (2H, m) , 2,7 (5H, s + m ) d) ester éthylique de l'acide (2E, 4E)-5-(5-méthyl-2,3-dihydrobenzoxépin- 4-yl)-3-méthyl- penta-2,4-diènoïque (composé 15a)
Dans un quadricol de 250 ml et sous atmosphère inerte, on porte à 50 C une solution de 2,3 g (0,02 mol) de tert-butylate de potassium dans 40 ml de tétrahydrofurane. Une solution de 6,1 ml (0,02 mol) de l'ester éthylique du (2-méthyl-3-carboxy-prop-2-ènyl)phosphonate de diéthyle dans 20 ml de tétrahydrofurane est ensuite ajoutée à la solution maintenue sous atmosphère inerte. On laisse le milieu réactionnel 20 minutes sous agitation, à 50 C Puis l'ensemble est refroidi à 0 C et une solution de 4 g (0,02 mol) de 5-méthyl-4formyl-2,3-dihydrobenzoxépine dans 20 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel. On laisse la réaction 16 heures sous agitation à température ambiante (20-25 C). Après refroidissement, on coule de l'eau dans le milieu réactionnel que l'on extrait par de l'acétate d'éthyle La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite On obtient 7,2 g d'une huile orangée que l'on purifie par chromatographie flash en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/éther diisopropylique 80/20 On obtient ainsi 3,4 g du composé du titre

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RMN 1H(CDCl3, 300 MHz) 8 (ppm) ' 7,25-7 (5H, m) , 6,3 (1H, d, J = 15,78 Hz) , 5,8 (1 H, s) , 4,4 (2H, m) , 4,1 (2H, m) , 2,35 (5H, m + s) , 2,2 (3H, s) , 1,2 (3H, t) e) Acide (2E, 4E)-5-(5-méthyl-2,3-dihydrobenzoxépin-4-yl)-3-méthyl-

penta-2,4-dièno'ique (composé 15b).

A une solution de 3,4 g (0,011mol) de l'ester éthylique obtenu à l'étape d) précédente dans 60 ml de méthanol, on ajoute 0,7 g (0,0175 mol) d'hydroxyde de sodium dissous dans 60 ml d'eau. On porte le milieu réactionnel 2 heures à reflux Puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'eau (insoluble). L'ensemble est acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 5N Le précipité formé est alors essoré et lavé à l'eau puis séché Une recristallisation dans l'éthanol conduit à 1,5 g du composé du titre dont le point de fusion est 199-202 C.

IR (cm-1) pic acide à 2500-3000 , 1674 RMN 'H (DMSO, 300 MHz) : à 6,9 (5H, m) ; 6,5-6,6 (1J, d, J = 15,81 Hz) , 5,8 (1 H, s) ; 4,3 (2H, t) , 2,4 (2H, t) ;2,25 (3H, s) , 2,1 (3H, s)
EXEMPLE 16
Acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzoxépin-5- yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque (I : p = 1 ; R = 7-0-CH3 ; X = 0 ; A = -CH2-

CRalV ; Ra = R4 = -CH3 ; R2 = H ; Ri = Z ; n = 1 ; R' = -CH3 ; et composé 16a : Y = -O-CH2CH3 ; composé 16b : Y =-OH).

a) 3-(4-paraméthoxyphénoxy)-2,2-dirnéthyl-propan-1 -oi.

On chauffe à 50 C pendant 15 minutes une solution de 391 g (1,19 mol) de [3-(4-paraméthoxyphénoxy)-2,2-diméthylpropane]sulfonate de potassium dans 1,69 litre d'eau de façon à obtenir dissolution complète du sulfonate.

On ajoute goutte à goutte à cette solution 156 ml d'acide chlorhydrique concentré (1,5 équivalent) puis on porte cette solution 2,5 heures à reflux. Par

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refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, un précipité se forme, lequel est dissous par addition d'éther diéthylique La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium anhydre Après filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite On obtient ainsi 241,2 g du composé du titre (rendement = 96 %) dont le point de fusion est 68 C.

RMN 'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) 7,05 (4H, s) , 4 (3H, s) , 3,97 (2H, s), 3,8 (2H, s) ; 2,35 (1 H, s) , 1,25 (6H, s)
IR (cm-1) 3350-3250,2995, 1520,1470 b) méthanesulfonate de 3-(4-paraméthoxyphénoxy)-2,2-diméthylpropyle
A une solution de 241 g (1,15 mol) de l'alcool préparé à l'étape a) cidessus dans 700 ml de toluène, maintenue entre -10 C et 0 C, on ajoute 191,5 ml (1,38 mol) de triéthylamine A cette solution an ajoute 100 ml (1,265 mol) de chlorure de méthanesulfonyle, la température étant maintenue au-dessous de 10 C
Après 2 heures de réaction on ajoute 550 ml d'acide chlorhydrique normal, et on extrait par de l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. La phase organique est ensuite filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient 321 g d'une huile orangée qui cristallise à température ambiante et dont le point de fusion est de 78 C (rendement 96 %).

RMN 'H (CDCb, 300 MHz) # (ppm) . 6,75 (4H, s) , 4,1 (2H, s) ;3,7 (3H, s) , 3,6 (2H, s) , 2,85 (3H, s) , 1,05 (6H, s). c) 4-(4-paraméthoxyphénoxy)-3,3-diméthylbutyronitrile.

A une solution de 160,8 g (0,557 mol) du méthanesulfonate préparé à l'étape b) ci-dessus, dissous dans 600 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 40 g (1,5 équivalent) de cyanure de sodium. La solution est portée à 150 C et maintenue à cette température pendant 3 heures, puis on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi dans un bain de glace, puis de l'eau est ajoutée. Un précipité apparaît, que l'on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique

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est lavée deux fois avec 400 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (5 g par litre) et séchée sur sulfate de sodium anhydre. La phase organique est ensuite concentrée sous pression réduite et conduit à 122 g d'une huile orangée qui cristallise (rendement 100 %) dont le point de fusion est 64 C RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) # (ppm) 6,75 (4H, s) ; (3H, s) , 3,6 (2H, s) , 2,4 (2H, s), 1,15 (6H, s) d) Acide 4-(4-paraméthoxyphénoxy)-3,3-diméthylbutyrique
On porte à 150 C pendant 3,75 heures une solution de 47 g (0,215 mol) du composé obtenu à l'étape c) précédente, de 41,3 g (4 équivalents) d'hydroxyde de potassium et de 280 ml d'éthylèneglycol Après refroidissement, on coule de l'eau dans le milieu réactionnel et on extrait à l'éther diéthylique. La phase aqueuse est acidifiée sous agitation par de l'acide chlorhydrique 5N jusqu'à pH 1 Le précipité est essoré et lavé avec H20 puis extrait avec du chlorure de méthylène La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous pression réduite On obtient 37 g d'une huile orangée qui cristallise à température ambiante et dont le point de fusion est 66 C (rendement 73 %)
IR (cm -1)@ pic acide à 1695.

RMN'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) : 6,7 (4H, s) ; (3H, s) , 3,55 (2H, s) ; 2,3 (2H, s) , 1 (6H, s). e) 7-méthoxy-3,3-diméthyl-3,4-dihydro-2H-benzoxépin-5-one
On porte à 90 C une solution de 900 g d'acide polyphosphorique dans 1,1 litre de toluène A cette solution on ajoute 200 g (0,839 mol) d'acide 4-(4paraméthoxyphénoxy)-3,3-diméthylbutyrique dissous dans 550 ml de toluène L'ensemble est maintenu sous agitation 4 heures à 90 C Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante (20-25 C) On sépare l'huile épaisse du toluène Après refroidissement l'huile est reprise par 500 ml d'eau glacée et on extrait par l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par 500 ml d'une solutiuon aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 N) puis par 500 ml d'eau La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre L'acétate d'éthyle et le

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toluène sont évaporés sous pression réduite. On obtient 165 g d'une huile jaune, rendement global 89 %
IR (cm -1) 2960,1680, 1489,1462, 1419
RMN 'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) 7,1 (1 H, m) , 6,95 (2H, s) , 3,7 (2H, s) ; 3,65 (3H, s) , 2,6 (2H, s) ; 1,05 (6H, s). f) 7-méthoxy-3,3,5-triméthyl-2,3,4,5-tétrahydrobenzoxépin-5-ol
Dans un réacteur de 2 litres, maintenu sous atmosphère inerte, on charge 190 ml (0,57 mol) de chlorure de méthylmagnésium 3M en solution dans le tétrahydrofurane On porte la solution à 50 C puis on y ajoute rapidement 82 g (0,372 mol) de la cétone préparée à l'étape e) précédente dissoute dans 1,1 litre de tétrahydrofurane La solution obtenue est chauffée 4 heures à reflux. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace puis on y ajoute de l'eau L'ensemble est alors versé sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l'acétate d'éthyle et la phase organique est décantée puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Cette phase organique est concentrée sous pression réduite et conduit à 85 g d'une huile orangée qui cristallise à température ambiante (rendement 96 %) RMN 'H (CDC13, 300 MHz) 7,05-6,6 (3H, m) ; 3,7 (5H, s) ; 2,15 (1H, s) , 1,8 (2H, d) , 1,55 (3H, s) , 1,05 (3H, s) , 1 (3H, s). g) 7-méthoxy-3,3,5-triméthyl-2,3-dihydrobenzoxépine
Dans un réacteur de 4 litres équipé d'un appareil de Dean-Stark, on introduit 169 g (0,716 mol) du composé préparé à l'étape f) précédente dans 2,25 litres de toluène et 5 g d'acide paratoluènesulfonique. L'ensemble est porté 4 heures à reflux. L'eau formée est éliminée au fur et à mesure de sa formation.

On élimine ainsi 11,5 ml d'eau. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante On verse le milieu réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On laisse décanter puis on lave la phase organique avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre La phase organique est ensuite concentrée sous pression réduite. On obtient 155 g d 'une huile foncée. Rendement 99 %.

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RMN 'H (CDCl3, 300 MHz) # (ppm) 6,9-6,6 (3H, m) , 5,6 (1H, s) , 3,7 (5H ; 2s) , 2,05 (3H, s) , 1,05 (6H, s)

h) 5-bromométhyl-7-méthoxy-3,3-diméthyl-2,3-dihydrobenzoxépine
Dans 1,6 litre de tétrachlorure de carbone, on introduit 155 g (0,71 mol) du composé préparé à l'étape précédente, 130 g (0,73 mol) de Nbromosuccinimide et 4 g de a,a'-azobisisobutyronitrile On porte la solution 4 heures à reflux puis on refroidit à 25 C On filtre le solide formé et on lave la phase organique à l'eau tiède (30-40 C), plusieurs fois On décante puis sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite On obtient ainsi 210 g d'une huile marron correspondant au produit du titre RMN 'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) : 7,1-6,7 (3H, m) , 6 (1 H, s) , 4,3 (2H, s) , 3,75 (5H, s) , 1,1 (6H, s)

i) 7-méthoxy-5-formyl-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-benzoxépine.

Dans 2 litres de chloroforme, on introduit 210 g (0,71 mol) du composé préparé à l'étape h) précédente et 150 g (1,5 équivalent) d'hexaméthylènetétramine On porte la solution à reflux pendant 2 heures. On concentre ensuite sous pression réduite le milieu réactionnel Le résidu marron obtenu est repris alors dans 2,55 litre d'une solution aqueuse d'acide acétique à 75 % On chauffe l'ensemble à reflux pendant 90 minutes, puis on y ajoute 385 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe à nouveau l'ensemble pendant 30 minutes à reflux. On ajoute, à chaud, au milieu réactionnel, de l'eau. On laisse à nouveau l'ensemble pendant 30 minutes à température ambiante (20- 25 C) puis on extrait par de l'acétate d'éthyle La phase organique est décantée puis lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite On obtient ainsi 140 g d'une huile marron foncé que l'on purifie par chromatographie flash en utilisant le dichlorométhane comme éluant. Après purification, on isole 98 g du composé du titre Rendement 60 %.

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RMN 1H(CDCl3, 300 MHz) # (ppm) 9,5 (1 H, s) , 7,6 (1 H, s) , 6,9 (1 H, d) , 6,7 (1 H, d, J = 8,85 Hz) , 6,48 (1 H, s) , 3,82 (2H, s) , 3,73 (3H, s) , 1,18 (6H, s) j) ester éthylique de l'acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3- dihydrobenzoxépin-5-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque (composé 16a).

A une solution de 29,6 g (0,263 mol) de tert-butylate de potassium dans 500 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte 64,5 ml (0,263 mole) de l'ester éthylique du (2-méthyl-3-carboxy-prop-2-ènyl)phosphonate de diéthyle (41 % trans) dans 250 ml de tétrahydrofurane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 1 heure puis on le refroidit dans un bain de glace et on y ajoute goutte à goutte 43 g (0,185 mol) du composé préparé à l'étape i) précédente dissous dans 250 ml de tétrahydrofurane. On laisse à nouveau 16 heures sous agitation à 25 C à la suite de quoi on refroidit le milieu réactionnel dans un bain de glace puis on l'hydrolyse par addition d'eau On extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous pression réduite On obtient ainsi 88 g d'une huile orangée sombre que l'on purifie par chromatographie flash en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/éther diisopropylique. On isole ainsi 46,8 g d'une huile jaune.

RMN 'H (CDC13, 300 MHz) 8 (ppm) 6,9 (1H, d, J = 2,95 Hz) , 6,7-6,6 (3H, m) ; 6,35(1 H, d, J = 15,42 Hz) , 6 (1 H, s) , 5,8 (1 H, s) , 4,1 (2H, m) ; 3,8 (2H, s) , 3,7 (3H, s) , 2,3 (3H, s) ; 1,25 (3H, m) , 1,08 (6H, s). k) Acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)- 3-méthylpenta-2,4-diènoique (composé 16b).

A une solution de 46 g (0,134 mol) du composé préparé à l'étape j) précédente dans 500 ml de méthanol, on ajoute 7,2 g (0,18 mol) d'hydroxyde de sodium dissous dans 500 ml d'eau. On porte ce mélange 4 heures à reflux puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite La pâte obtenue comme résidu est dissoute dans de l'éther diéthylique puis lavée à l'eau La phase aqueuse est alors acidifiée par de l'acide chlorhydrique 5N jusqu'à pH 1.

On obtient un résidu jaune que l'on dissout dans du chlorure de méthylène La

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phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite On obtient 44 g d'une huile que l'on recristallise dans l'éthanol On isole ainsi 18 g du composé du titre.

IR (cm-1)@ 3000, 2900, 1680, 1599,1271, pic acide entre 2400 et 2800.

RMN 'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) 7,1 (1H, d, J = 8,64 Hz) ; 7 à 6,85 (3H, m) , 6,65 (1 H, d, J = 15,36 Hz) , 6,2 (1H, s) , 6 (1 H, s) , 4,05 (2H, s) , 3,95 (3H, s) , 2,55 (3H, s) ; 1,3 (6H, s)
EXEMPLE 17
Acide (2E, 4E)-5-(2,3-dihydrobenzoxépin-4-yl)-3-méthylpenta-2,4-

diènoïque (l:p = 0;R1 = H;X = O;A = -CH2-CH2- ; R2 = Z ; n = 1 ; RI = CH3 ; et composé 17a : = O-CH2-CH3 ; composé 17b : =-OH). a) 2,3-dihydro-4-éthoxycarbonyl-benzoxépine
On porte 6 heures à reflux un mélange de 8,2 g (0,043 mol) de 2,3- dihydro-4-carboxy-benzoxépine dans 150 ml d'éthanol et de 5 ml d'acide sulfurique concentré Ensuite le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est repris avec de l'eau. On extrait l'ensemble par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors lavée au bicarbonate de sodium puis avec de l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre avant d'être concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 8,5 g d'une huile orangée.

RMN 'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) : 7,6 (1H, s) , 7,35-7 (4H, m) ;4,2 (4H, m) , 3 (2H, m) , 1,3 (3H, m)
IR (cm-1) 1705 b) 2,3-dihydro-4-hydroxyméthyl-benzoxépine.

On prépare une solution de 1,4 g (0,036 mol) d'hydrure de lithium et aluminium dans 80 ml d'éther diéthylique que l'on maintient sous atmosphère inerte Cette solution est refroidie dans un bain de glace et de sel à 0 C, puis on

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ajoute à cette solution 8 g (0,036 mol) du composé préparé à l'étape a) précédente dissous dans 80 ml d'éther diéthylique On laisse le milieu réactionnel 1 heure à 0 C, puis on y ajoute de l'eau en maintenant la température du milieu réactionnel entre 0 et 10 C On extrait ensuite à l'éther diéthylique et on sature les eaux-mères avec du chlorure de sodium Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite pour conduire à 7 g d'une huile incolore On vérifie par spectroscopie infrarouge la présence d'un pic OH alcool RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : # (ppm) 7,15 à 6,9 (4H, m) ; 6,3 (1H, s) , 4,2 (4H, m) ; 2,6 (2H, m) , 1,8 (1H, s). c) 2,3-dihydro-4-formyl-benzoxépine.

On maintient sous agitation pendant 16 heures à température ambiante (25 C) un mélange de 6,3 g (0,036 mol) du composé préparé à l'étape b) précédente, de 250 ml de chloroforme et de 50 g (0,575 mol) de dioxyde de manganèse
Après filtration sur silice, on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et l'on obtient 5 g d'une huile jaune.

RMN 'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) 9,5 (1 H, s) , 7,3 à 7 (5H, m) , 4,2 (2H, m) , 2,8 (2H, m) d) ester éthylique de l'acide (2E, 4E)-5-(2,3-dihydrobenzoxépin-4-yl)-3méthylpenta-2,4-diènoïque (composé 17a).

Dans un quadricol de 250 ml maintenu sous atmosphère inerte, on charge 0,72 g (0,03 mol) d'hydrure de sodium et 20 ml de tétrahydrofurane. A cette solution on ajoute une solution de 7,5 ml (0,03 mol) de l'ester éthylique de l'acide (2-méthyl-3-carboxy-prop-2-ènyl)phosphonate de diéthyle dans 20 ml de tétrahydrofurane. On laisse l'ensemble sous agitation pendant 1 heure à température ambiante (25 C) puis on ajoute au milieu réactionnel 5 g (0,0287 mol) du composé préparé à l'étape c) précédente dans 40 ml de tétrahydrofurane On laisse l'ensemble à nouveau 16 heures sous agitation à 25 C Ensuite, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et versé sur une

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solution aqueuse saturée en chlorure de sodium On extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre On concentre ensuite celle-ci sous pression réduite On obtient ainsi 9,3 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie flash en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle On isole ainsi 5,8 g d'une huile qui cristallise à température ambiante On recristallise ce produit dans de l'éther diisopropylique et l'on obtient 2,7 g du composé du titre dont le point de fusion est 100 C
IR (cm-1)@ pic à 1700 RMN 'H (CDC13, 300 MHz) 7,4 à 7 (4H, m) , 6,9 (1H, d, J = 15,82 Hz) , 6,65 (1 H, s) , 6,3 (1 H, d, J = 15,8 Hz) ; 5,95(1 H, s) , 4,4 (2H, m) , 4,3 (2H, m) , 2,95 (2H, m) , 2,5 (3H, s) , 1,4 (3H, m). e) Acide (2E, 4E)-5-(2,3-dihydrobenzoxépin-4-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoique (composé 17b)
A une solution de 2,7 g du composé préparé à l'étape d) précédente dans 40 ml de méthanol, on ajoute une solution de 0,4 g (0,01 mol) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'eau. Cette solution est portée à reflux pendant 3 heures A ce mélange on ajoute à nouveau 50 ml de méthanol et on poursuit le reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis le résidu est repris avec de l'eau. La solution résultante est alors acidifiée jusqu'à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique 1 N. On essore le précipité formé, lave à l'eau puis sèche. On obtient 2,3 g du composé du titre que l'on recristallise dans le méthanol On isole 1,1 g de produit purifié d'un point de fusion de 220-222 C I R (cm -1)@ 1669, 1588, 1262, 2400-3200 RMN 'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) . 7,3-6,9 (5H, m) , 6,7 (1H, s) , 6,5-6,4 (1 H, d, J = 15,87 Hz) , 5,8 (1 H, s) , 4,2 (2H, m) , 2,8 (2H, m) ; 2,3 (3H, s).

EXEMPLES 18 à 30
Les exemples 18 à 30 du tableau 2 suivant sont préparés en utilisant l'une des méthodes illustrées aux exemples précédents.

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TABLEAU 2

Exemple Formule chimique Données physico-chimiques de caracténsation 18 Z F = 182-184 C CH3o RMN 'H (CDC13, 300 MHz) de LjL / l'ester éthylique correspondant ô (ppm) 7,4-7,1 (5H, m) , 6,85Ph 6,8 (1 H, d, J = 8,73) , 6,7 à 6,45 Z= OH (3H, m) , 6,2 à 6,15 (1 H, d, J = 15,35 Hz) , 5,95 (1 H, s) , 5,9 (1 H, s) ; 3,95 (2H, q) , 3,75 (2H, s) , 3,65 (3H, s) , 1,1 (6H, s) , 1 (3H, ~~~~~~~~~~~~~~~~ t) 19 Z RMN 'H (CDCI3, 300 MHz) CH30 8 (pym) 8 (1 H, d, J = 15,69 Hz) , kJL J/ 7,3 (5H, s) , 6,85-6,8 (1H, d, J = 0 8,48 Hz) , 6,6 (2H, m) , 6,4-6,35 Ph (1 H, d, J =15,65 Hz) , 6,1 (1 H, s) , Z= 5,7 (1 H, s) , 4,15 (2H, q) , 3,8 (2H, Et0 s) , 3,65 (3H, s) , 1,25 (3H, t) , 1,1 (6H, s) 20a Z RMN 'H (CDCb, 300 MHz) 8 C H30 (ppm) kJ\ J 7,92 (1H, d, J = 15,79) , 6,7-6,95 (4H, m) , 6,08 (1 H, s) , 5,7 (1 H, s) H3 4,16 (2H, q) , 3,84 (2H, s) , 3,75 Z= ~~~H3 (3H, s) , 2,07 (3H, s) , 1,28 (3H, t) EtO 0 , 1,15 (6H, s)

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20b z IR (cm -1) = 2975, 1683, 1493, C H30 1244 II J RMN'H (CDC13, 300 MHz) 0 5 (ppm) 7,8-7,9 (1 H, d, J = 15,66 H3 Hz) , 6,9 (1 H, d) , 6,8-6,6 (3H, m) Z= .XVS. , 6 (1 H, s) , 5,65 (1 H, s) , 3,8 (2H, s) , 3,7 (3H, s) , 2,05 (3H, s) , 1,1 HO O (6H, s).

21 a Z RMN 1H (CDC13, 300 MHz) CH30 8 (ppm) . 6,73-6,62 (2H, m) , 6,52 H30 p (1H, s) , 6,40-6,37 (1H, d, J = CH30 0 15,4 Hz) , 5,80 (1 H, s) , 5,77 (1 H, s) , 4,15-4,07 (2H, m) , 3,82 (2H, JL JL s) , 3,75 (3H, s) , 3,74 (3H, s) , 2,3 Z = oEt (3H, s) , 1,25-1,19 (3H, m) , 1,08 (6H, s) 21b CH30 CH30 pJ F = 181-183' C JL 1 OH 22a Z RMN 'H (CDCI3, 300 MHz) Sy58 0 (ppm) 7,18-6,94 (4H, m) , 6,84 KX, y (1 H, d, J = 15,4 Hz) , 6,36 (1 H, d, 0 J = 15,4 Hz) ; 5,90 (1H, s) , 5,77 (1H, s) ; 4,15-4,07 (2H, m) , 3,83 Z= OEt (2H, s) 2,30 (3H, s) , 1,24-1,16 ~~~~~~~~~~~~~~ (3H, m) , 1,09 (6H, s)

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22b F = 178-180 C Z= SS0H 23a o Z RMN'H (CDCI3, 300 MHz) f-fYK ô (ppm) 7,70-7,54 (4H, m) , 7,39cl 0 7,34 (2H, m) ; 7,02 (1 H, d, J = 7,9 Hz) , 6,67 (1 H, d, J = 15,4 Hz) , 0 6,36 (1 H, d, J = 15,4 Hz) ; 6,09 Z= OEt (1 H, s) , 5,76 (1 H, s) , 4,15-4,03 (2H, m) ; 3,29 (2H, s) , 1,96 (3H, s) , 1,24-1,20 (3H, m) , 1,16 (6H, ~~~~~~~~~~~~~~~~~ s) 23b o Z F = 206-208 C w O H 24a Z RMN 'H (CDC13, 300 MHz) CI ô (ppm) 7,18-7,03 (2H, m) ; 6,89 L /"' (1 H, d, J = 8,5 Hz) , 6,64 (1 H, d, J = 15,4 Hz) ; 6,35 (1 H, d, J = 15,4 Hz) , 5,93 (1 H, s) , 5,78 (1 H, s) ; Z = /"-...OEt 4,16-4,08 (2H, m) ; 3,80 (2H, s); 2,31 (3H, s) , 1,25-1,18 (3H, m) , ~~~~~~~~~ 1,08 (6H, s)

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24b z 24b CI 0 = 177-179 C Z = OH 25 z F = 180 C CI RMN 'H (CDC13, 300 MHz) de l'ester éthylique correspondant 8 (ppm) 7,25 (1 H, s) , 7 (1 H, s); 6,6 (1 H, d) , 6,3 (1 H, d) , 5,9 (1 H, z = OH s) , 5,8 (1 H, s) , 4,15 (2H, m) ; 3,8 (2H, s) ; 2,3 (3H, s) , 1,2 (3H, t) , 1,1 (6H, s) 26a Z RMN 'H (CDC13, 300 MHz) gr 8 (ppm) 7,29-6,81 (3H, m) , 6,7 L.!< / (1 H, d, J = 15,4 Hz) , 6,35 (1 H, d, J = 15,4 Hz) , 5,92 (1 H, s) , 5,79 (1 H, s) , 4,10 (2H, m) , 3,8 (2H,s) , Z = OEt 2,31 (3H, s) , 1,21 (3H, m) ; 1,16 (6H, s) 26bu 26b Br 0 F 164-165 C w OH

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27 Z F = 200 C F RMN'H (CDC13, 300 MHz) . ô (ppm) de l'ester éthylique ci 0 correspondant 7 (2H, m) , 6,6 O (1 H, d, J = 15,45 Hz) , 6,3 (1 H, d, Z = oH J = 15,42 Hz) , 6 (1 H, s) ; 5,8 (1 H, s) , 4,1 (2H, m) ; 3,8 (2H, s) ; 2,3 (3H, s) , 1,1 (6H, s) 28a Z RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : F (ppm) 7,19-6,78 (3H, m) , 6,64 LJ (1 H, d, J = 15,4 Hz) , 6,34 (1 H, d, 0 J = 15,4 Hz) , 5,93 (1 H, s) , 5,78 l?i (1H, s) , 4,15-4,03 (2H, m) , 3,80 Z = /'-....OEt (2H, s) , 2,30 (3H, s) , 1,25-1,20 (3H, m) , 1,09 (6H, s) 28b Z ~ 28b F 0 F = 193-195 C Z = zou 29a Z RMN jH (CDC13, 300 MHz) CF3 8 (ppm) - 7,45-7,34 (2H, m) , 7,02 kJk / (1 H, d, J = 8,1 Hz) , 6,66 (1 H, d, 0 J = 15, 4 Hz) , 6, 37 ( 1 H, d, J O 15,4 Hz), 5,98 (1 H, s) , 5,78 (1 H, Z = oEt s). 4,16-4,09 (2H, m) , 3,85 (2H, s) , 2,30 (3H, s) , 1,25-1,16 (3H, ~~~~~~~~~~~~~ m) ; 1,11 (6H, s)

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29b I : 1 0 F = 163-165 C Z= HSxQH 30azRMN 1H (CDC13, 300 MHz) Ph ô (ppm) 7-7,6 (8H, m) J 6,9 (1H Lj d, J= 15,47 Hz) , 6,5 (1H, d, J - 0 15,43 Hz), 6(1 H. s), 5,9(1 H. s), #O 4 (2H, m) , 3,8 (2H, s) , 2,24 (3H, z = S>oEt s); 1,1 (3H, t), 1,01 (6H, s) 30b Phro 0 F = 206-208 C Z= %xoH 31 Z RMN 'H (CDCb. 300 MHz) 5 CH30 (ppm) 12,2 (1H, s échangeable Jl J/ avec CF3COOD) , 7,17-7,06 (2H, 0 m), 6,86-6,97 (2H, m) , 6,57(1 H, 1 O d, J = 15,4 Hz) , 6,10 (1H, s) , Z= .oH z94 (1 H, s) , 3,89 (2H, s) , 2,37 (3H, s) ; 2,32 (3H, s) , 1,17 (6H, s)

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32a z F = 94 C f)\ RMN 'H (CDC13, 300 MHz) 8 (ppm) 6,88-6,68 (4H, m) , 6,35 (1 H, d, J - 15,44 Hz) , 5,92 (1 CH3 s) ; 5,76 (1 H, s) , 4,10 (2H, m) , 3,9 (2H, s) , 3,83 (3H, s) ; 2,3 (3H, z= ..oEt s),1,22(3H,m),1,1(6H,s) 32b Z F = 180-184 C .. RMN 'H (CDCI3, 300 MHz) 5 (ppm) 7,15-6,94 (4H, m) ; 6,59 YO# (1H, d, J = 15,35 Hz) , 6,15 (1 H, CH3 s) , 6,0 (1 H, s) , 4,11 (2H, s) ; 4,0 . o (3H, s) , 2,51 (3H, s) , 1,3 (6H, s) Z= OH 33 Z RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 CH3 (ppm) 7,1-6,8 (3H, m) ; 6,72 (1H, d, J = 16 Hz) , 6,35 (1H, d, J = 15,4 Hz) ; 5,87(1 H, s) ; 5,77 (1 H, s) ; 4,15-4,08 (2H, m) , 3,80 (2H, z= OEt s) , 2,30 (3H, s) , 2,20 (3H, s) , 1,25-1,18 (3H, m) , 1,08 (6H, s)
Les préparations suivantes illustrent en outre la synthèse de composés intermédiaires utiles dans la préparation des composés des exemples 1 à 31 cidessus
Préparation 1
3,3-diméthyl-7-phényl-3,4-dihydro-2H-benzoxépin-5-one

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Dans un réacteur de 250 ml, on charge 8,5 g de 7-bromo-3,3-diméthyl- 3,4-dihydro-2H-benzoxépin-5-one (0,0316 mol), 95 ml de toluène, 34,7 ml d'une solution de 2M de carbonate de sodium, 46 ml d'éthanol, 4,19 g d'acide phénybonque (0,0344 mol, 1,09 équivalent) et 0,677 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On porte à reflux pendant 8 h puis on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante On verse la masse réactionnelle dans un mélange de 70 ml d'eau, de 56,8 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde d'ammonium, et de 78 ml d'une solution aqueuse 2M de carbonate de sodium On filtre le catalyseur sur silice Puis on extrait 3 fois par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques avec 3 fois 100 ml d'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre avant de concentrer sous pression réduite On isole 14 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne en utilisant un mélange hexane/acétate d'éthyle 4/1 On obtient ainsi 8,5 g du composé du titre sous forme liquide
RMN'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) : 7,88-7,25 (8H, m) , 3,98 (2H, s) , 2,74 (2H, s) , 1,15 (6H, s)
Préparation 2

(4-parach lorophényl )(3, 3, 5-triméthyl-2, 3-dihydrobenzoxépm-7-yl )cétone
Dans un réacteur de 250 ml, on introduit 0,627 g de tournure de magnésium (0,0258 mol), 20 ml de tétrahydrofurane anhydre et un cristal d'iode On ajoute lentement à cette solution un mélange de 8,3 g de 7-bromo-3,3,5-

tnméthyl-2,3-dihydrobenzoxépine dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre On porte l'ensemble 1,5 h à reflux puis on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante (solution A).

Dans un second réacteur de 250 ml, on introduit 5 g de chlorure de parachlorobenzoyle et 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit cette solution à 0 C puis on y ajoute lentement la solution A préparée ci-dessus de façon à maintenir la température du milieu réactionnel en-dessous de 5 C On laisse revenir l'ensemble à température ambiante puis on maintient le milieu réactionnel 20 h sous agitation Après refroidissement à 5 C, on hydrolyse par addition lente de 3,2 ml d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique puis on

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dilue avec de i'eau et extrait par 3 fois 100 ml d'éther diéthylique On lave la phase organique avec une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium puis avec 2 fois 100 ml d'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre avant de concentrer sous pression réduite. On obtient ainsi 10,5 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange hexane/acétate d'éthyle 10/1 On isole après purification 3,6 g du composé du titre sous forme liquide. Rendement 38,7 %
RMN 'H (DMSO, 300 MHz) # (ppm) 8,04-6,96 (7H, m) , 5,73 (1 H, s) , 3,83 (2H, s) , 2,06 (3H, s) , 1,05 (6H, s).

Préparation 3 4-méthyl-3-formyl-2H-1-benzopyrane
Dans un tricol de 50 ml, maintenu sous atmosphère inerte, contenant 3,0 g (40,63 mmol) de diméthylformamide, on coule, à 0 C, 6,3 g (40,63 mmol) de POCI3 On maintient 15 minutes à 5 C puis on coule à cette température une solution de 4,8 g (32,5 mmol) de 4-méthyl-2H-1-benzopyrane dans 25 ml de chlorure de méthylène.

On laisse revenir à température ambiante le milieu réactionnel et on maintient sous agitation 2 heures. On jette alors le milieu réactionnel dans un mélange d'eau et de glace puis on extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%, puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, la phase organique est concentrée sous pression réduite On obtient une huile qui cristallise lentement Celle-ci est recristallisée dans 25 ml d'éther isopropylique On obtient ainsi 2,0 g du composé du titre sous forme solide dont le point de fusion est compris entre 68 et 70 C (rendement = 35 %).

RMN 'H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) : 2,4 (3H, s) ; 4,8 (2H, s) , 6,8-7,0 (2H, m) , 7,2-7,4 (2H, m) , 10,1(1H, s).

F = 68-70 C
Préparation 4
4-phényl-3-formyl-2H-1-benzopyrane

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A 300 ml de diméthylformamide maintenu à 0 C, on ajoute goutte à goutte 71 ml (0,773 mol) d'oxychlorure de phosphore On laisse sous agitation le milieu réactionnel pendant 20 minutes à une température comprise entre 0 et 5 C On ajoute alors au milieu réactionnel une solution de 16,1 g (77,3 mmol) de 4-phényl-2H-1-benzopyrane dans 22,5 ml de diméthylformamide On laisse revenir à température ambiante le milieu réactionnel, puis on le porte à 60 C pendant 7 heures On verse alors le milieu réactionnel dans un mélange de glace et d'eau que l'on neutralise par NaOH. On extrait la phase organique avec de l'acétate d'éthyle, puis on lave la phase organique 3 fois à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, la phase organique est concentrée sous pression réduite On obtient ainsi un solide pâteux qui, après chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de chlorure de méthylène/cyclohexane 1/1 comme éluant, conduit à 15,3 g du composé du titre sous la forme d'un solide jaune dont le point de fusion est 82-83 C (rendement = 83 %)
RMN 'H (CDCb, 300 MHz) 8 (ppm) . 5 (2H, s) , 6,79 à 6,89 (3H, m) , 7,21 à 7,26 (3H, m) ; de 7,39 à 7,42 (3H, m) ; (1 H, s)
Le tableau 3 précise les données physicochimiques de caractérisation d'autres carboxaldéhydes intermédiaires.

Dans le tableau 3 suivant ont été rapportées les données physicochimiques de caractérisation de certains produits intermédiaires.

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TABLEAU 3

Composé RMN 'H (CDCb, 300 MHz) cS (ppm) .

CHO Br -05<0 9,52 (1H, s) , 8,2 (1 H, s) , 7,29-6,84 Br (2H, m) ; 6,52 (1 H, s) ; 3,84 (2H, s) , c 1, 19 (6H, s) CHO L 9,57 (1 H, s) , 7,49 (1 H, m) , 6,92 (2H, !)[ )< m) , 6,51 (1H, s) , 3,90 (2H, s) , 3,8 Y (3H, s), 1,19 (6H, s) CHO CI 9,5 (1 H, s) , 8,25 (1 H, s) , 7,09 (1 H, s) , 6,53 (1 H, s) ; 3,84 (2H, s), 1,19 (6H, ci--o-7 s).

CHO pJ 9,49 (1H, s) , 8,02 (1H, d, J = 11,55 [ |f < Hz) , 7,02 (1 H, d, J = 6,83 Hz) , 6,53 ci 0 (1 H, s) , 3,84 (2 H, s) 1, 19 (6H, s).

F=114 C CHO 9,52 (1 H, s) , 8,46 (1 H, d, J = 2,1 Hz), ~/##\n- 7,78-7,69 (3H, m). 7,44-7,40 (2H, m), "## #"'#T (2H, 8,5 Hz), 6,56 \~ I II )<, 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 6,56 (1H, s), ''O 3,92 (2H, s), 1,22 (6H, s)

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HO J\ 9,54 (1 H, s) , 8,40 (1 H, s) , 7,44-7,38 CF3 (1 H, m) ; 7,06 (1 H, d, J = 9 Hz) , 6,57 O (1 H, s) , 3,97 (2H, s) , 1,20 (6H, s) CHO .J 9,52 (1 H, s) , 7,85-7,80 (1 H, m) , "[ 1[ )< 6,94-6,83 (2H, m) , 6,52 (1 H, s) , 3,83 O (2H, s) ; 1,19 (6H, s) HO J, 9,52 (1H, s) , 8,06 (1H, d) , 7,15-7,11 (1 H, m) , 6,90 (1 H, d, J = 8,6 Hz) , O 6,52 (1H, s) , 3,84 (2H, s) ; 1,19 (6H, s) CHO CH30 9,5 (1H, s) , 7,74 (1 H, s) , 6,53 (1H, i s); 6,37 (1 H, s) , 3,83 (2H, s) , 3,79 CH30 (3H, s) , 3,74 (3H, s) , 1,17 (6H, s) HO U,. 9,56 (1H, s) ;.7,99-7,95 (1H, m) , /' 7,20-6,95 (3H, m) ; 6,47 (1 H, s) , 3,85 0 (2H, s) , 1,18 (6H, s) iS HO 9,61 (1 H, s) , 8,26 (1H, s) , 7,54-7,03 YYj< (7H, m) , 6,52 (1H, s) ; 3,90 (2H, s) , O 1,2 (6H, s) CHO 1,42 (6H, s) ; 6,6 à 6,62 (1H, m) ; 6,7 -CH3 à 6,73 (1 H, m) , 6,89 (1 H, s) ; 6,95 à 0 CH3 6,98 (1 H, m) ; 7,05 à 7,09 (1 H, m) ; Eb (0,6 mm Hg) = 105-115 C 9,25 (1 H, s)

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#CHO rYf 0,8 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,2-1,3 (6H, m) , 0 c5H, 1,5 (1H, m) , 1,7 (1H, m) , 1,9 (2H, m) CSH , 2,1-2,2 (2H, m) , 5,2-5,4 (3H, m) , Eb (0,4 mm Hg) = 160-165 C 6,8-6,9 (2H, m) , 7,1-7,2 (3H, m) , 9,5 (1 H, s) CHO ! M j 0,8 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,2-1,7 (20H, m) o C 11 H23 , 5,2 (1 H, d, J = 9 Hz) , 6,8-6,9 (2H, Eb (0,3 mm Hg) = 177-1800 C m) ; 7,1-7,2 (3H, m) , 9,5 (1H, s) CHO C(XCHO 0,8-1,7 (11 H, m) , 5,2 (1 H, d, J = 9 o CSH11 1 Hz) ; 6,8-6,9 (m, 2H) , 7,1-7,2 (3H, m) Eb (0,3 mm Hg) = 126-131 C ' 9,5 (1 H, s) C HO r tt 1 0,8 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,2-1,7 (16H, m) O Cg" 9 ,5,2(1H,d,J-9Hz),6,8-6,9(2H, m) , 7,1-7,2 (3H, m) , 9,5 (1H, s) Eb (0,4 mm Hg) = 165-172 C
Le tableau 4 précise les données physicochimiques de caractérisation de quelques intermédiaires de type 5-méthyl-2,3-dihydrobenzoxépine
TABLEAU 4

Composé RMN 1H (CDC13, 300 MHz) 5 (ppm) F!\ ,/*% 7,08 (1 H, d, J = 11,5 Hz) , 6,95 (1H, )<C d, J = 6.95 Hz) , 5,68 (1H, s) , 3,74 C1 0 (2H, s) ; 2,01 (3H, s) , 1,02 (6H, s)

<Desc/Clms Page number 72>

) j) [, 6,95-7,5 (8H, m) , 5,75 (1 H, s) , 3,77 *|V||) (2H, s) , 2,11 (3H, s), 1,05 (6H, s) pftyK 7,34-6,89 (4H, m) , 5,63 (1H, s) , 3,77 TI )<C (2H, s) ; 2,07 (3H, s) , 1,03 (6H, s) 0 CH30 6,81 (1H, s) , 6,50 (1H, s) , 5,53 (1H, s) ; 3,78 (3H, s) ; 3,77 (3H, s) , 3,76 C H 3 0 O (2H, s) , 2,06 (3H, s), 1, 0 2 (6H, s) ci 7,26 (1 H, d, J = 2,5 Hz) , 7,03-6,98 lJ\ /- (1 H, m) ; 6,83 (1 H, d, J = 8,5 Hz) , 5,67 (1 H, s) , 3,74 (2H, s) , 1,68 (3H, s) , 1,02 (6H, s) F 7,01-6,74 (3H, m) , 5,67 (1H, s) , 3,74 lJl )*C (2H, s) ; 2,03 (3H, s) , 1,02 (6H, s) 7,56-7,49 (1 H, m) , 7,33-7,28 (1H, m) CF3 7,00-6,86 (1H, m) , 5,73 (1H, s) , kJk 3,79 (2H, m) , 2,09 (3H, s) , 1,05 (6H, ~~~~~~~~ s) 7,85 (1H, d, J = 1,9 Hz) ; 7,66-7,63 ci c (2H, m) ; 7,52-7,48 (1H, m) , 7,39N/ j) n )<C 7,36 (2H, m) ; 6,97 (1 H, d, J = 8,3 0 Hz); 5,70 (1 H, s) ; 3,83 (2H, s) ; 2,06 (3H, s) ; 1,05 (6H, s)

<Desc/Clms Page number 73>

ci 7,34 (1 H, s) , 7 (1 H, s) , 5,68 (1 H, s) , tt[ 3,74 (2H, s) , 2,02 (3H, s) , 1,02 (6H, c 1 S) J\ 7,34-6,89 (4H, m) , 5,63 (1 H, s) , 3,77 (2H, s) , 2,07 (3H, s) , 1,03 (6H, s) O /K 7,19-6,73 (3H, m) , 5,65 {1H, s) , 3,90 (2H, s) ; 3,85 (3H, s) , 2,06 (3H, s) , OCH3 0 1,43 (6H, s) OC H3 Bry*f~lT*\ 7,4-6,68 (3H, m) ; 5,67 (1 H, s) , 3,75 X J (2H, s) ; 2,04 (3H, s) , 1,03 (3H, s)
Le tableau 5 précise les données physicochimiques de caractérisation de quelques dérivés 5-bromométhyl-2,3-dihydrobenzoxépine
TABLEAU 5

Composé RMN 1H (CDC13, 300 MHz) 5 (ppm) Br 7,26-6,77 (3H, m) , 6,03 (1 H, s) , 4,3 ff (2H, s) , 3,84 (2H, s) ; 3,78 (3H, s) , LJ\ y 1, 07 (6H, s) OC H3

<Desc/Clms Page number 74>

Br 7,76-6,75 (3H, m) , 6,06 (1 H, s) , 4,26 Br (2H, s) , 3,78 (3H, s) , 1,06 (3H, s) Br 7,96 (1 H, d, J = 9 Hz) ; 7,74-7,61 (3H, C1 C m) , 7,39 (2H. d, J = 8,5 Hz) , 7,04 #S\ / (1 H, d, J = 8,4 Hz) 6,11 (1 H, s) , 4,27 (2H, s) , 3,84 (2H, s) , 1,18 (6H, s) Br 7,56-6,99 (3H, m) , 5,73 (1 H, s) , 4,29 CF3 (2H, s) , 3,80 (2H, s) , 1,04 (6H, s) Br 7,25-7,18 (1H, m) , 6,89-6,80 (2H, m); F 6,06 (1 H, s) , 4,24 (2H, s) , 3,75 (2H, 0 s) , 1,06 (6H, s) Br 7,48 (1 H, d, J = 2,5 Hz) , 7,09-7,05 c (1 H, m) , 6,87 (1 H, d, J = 8,6 Hz) , o 6,60 (1 H, s) , 4,25 (2H, s) , 3,75 (2H, s) , 1,06 (6H, s) Br C H30 7,06 (1 H, s) , 6,49 (1 H, s) ; 5,9 (1 H, s), 4,2 (2H, s) , 3,87 (3H, s) , 3,83 C H30 (3H, s) ; 3,79 (2H, s) , 1,05 (6H, s)

<Desc/Clms Page number 75>

Br 7,55-7,52 (1 H, m) , 7,18-6,93 (3H, m); fsfY/a\< 6,02 (1 H, s) , 4,31 (2H, s) , 3,78 (2H, 0 s) , 1,05 (6H, s) Br 7.3(1H,d);7 (1H,d);6,06(1H,s).

7,3 (1 H, d) ; 7 (1 H, d) ; 6,06 (1 H, s) , F 4,21 (2H, s) , 3,74 (2H, s) ; 1,05 (6H, ci 0 s) 7,78-6,94 (8H, m) , 6,07 (1 H, s) ; 4,36 '-< (2H, s) ; 3,75 (2H, s) , 1,1 (6H, s) Br 7,6 (1 H, s) ; 7 (1 H, s) ; 6,06 (1 H, s) ; CI 4,23 (2H, s) ; 3,75 (2H, s) , 1,04 (6H, ci 0 s)

Claims (22)

1. atome d'hydrogène, (C6-Ci0)aryle ou (Cs-ClO)aryl-(C1-CS)alkyle (où les parties aryles sont éventuellement substituées par un atome d'halogène, par un groupe

   

   nitro , un groupe carboxy un groupe (Ci-d8)alcoxycarbonyle éventuellement halogéné ; un groupe R.-CO-NH- ou RaRbN-CO- [dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment (C1-C18)alkyl éventuellement halogéné ; un

   

   R3 et R4 forment ensemble une chaîne (C2-C6)alkylène éventuellement substituée par un atome d'halogène ou par (Ci-C5)alcoxy éventuellement halogéné ; R est choisi parmi un atome d'halogène ; un groupe cyano ; groupe

   R3 prend l'une quelconque des significations données ci-dessus pour R1 et R2 à l'exception de la chaîne Z ; ou bien

   atome d'hydrogène , un groupe (Ci-Cia)alkyle ; un groupe (C2-C1s)alcényle ; un groupe (C2-C1s)alcynyle ; un groupe (C6-Ci0)aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe (C1-C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par un groupe (Ci-C5)alcoxy éventuellement halogéné ; ou un groupe (C4C12)hétéroaryle mono- ou bicyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi 0, N et S et éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe (Ci-C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par un groupe (Ci- C5)alcoxy éventuellement halogéné ;

   

   R1 et R2 représentent indépendamment la chaîne Z définie ci-dessous ; un

   R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C15)alkyle ;

   A représente soit le radical divalent -(CH2)5-CO-(CH2)t-, soit le radical divalent -(CH2)5-CR3R4-(CH2)t- dans lesquels s = t = 0 ou bien l'un de s et t vaut 0 et l'autre vaut 1 ;

   X représente 0 ou S ;

   dans laquelle

   

   REVENDICATIONS 1. Composé de formule

   <Desc/Clms Page number 77>

   (d-C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par (C,-C5)alcoxy éventuellement halogéné ,

   

   Y représente -OH , (C1-C5)alcoxy ; ou le groupe -NRcRd (dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment un atome d'hydrogène , (C1-C5)alkyle ; (C3C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par (C1C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par (C1-C5)alcoxy éventuellement halogéné ; (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par

   où n est 1 ou 2 , les groupes R' représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; un groupe (Ci-C5)alkyle , un groupe (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe (C1-C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par (C1-C5)alcoxy éventuellement halogéné , ou un groupe (C4-C12)hétéroaryle mono- ou bicyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe (Ci- C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par un groupe (Ci-C5)alcoxy éventuellement halogéné ;

   

   Z représente le radical .

   un groupe (d-C5)alcoxy éventuellement halogéné] un groupe (C,-C,8)alkyle éventuellement halogéné , (Ci-Ci8)alcoxy éventuellement halogéné ; et (CeClo)aryle, (C6-Clo)aryl-(Ci-C5)alkyle, (C6-Clo)aryloxy, (C3-C12)cycloalkyle, (C3C12)cycloalcényle, (C3-Ci2)cycloalkyloxy ou (C3-Ci2)cycloalcényloxy dans lesquels les parties aryle, cycloalkyle et cycloalcényle sont éventuellement substituées par un atome d'halogène, par (Ci-C5)alkyle éventuellement halogéné, ou par (C1-C5)alcoxy éventuellement halogéné ; p représente 0, 1, 2,3 ou 4 ;

   

   (C1-C5) alkyle éventuellement halogéné ou par un groupe (C1-C5)alcoxy éventuellement halogéné) , (C3-C12)cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe C1-C5 alkyle éventuellement halogéné ou par

   <Desc/Clms Page number 78>

   étant entendu qu'un et un seul parmi Ri et R2 représente la chaîne Z , et leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec des acides ou des bases
2. 2. Composé de formule 1 selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente le radical divalent -(CH2)s-CR3R4-(CH2)r dans lequel s, t, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1.
3. 3. Composé de formule 1 selon la revendication 1, caractérisé en ce que

   X représente 0 ,

   A représente-CR3R4- ou -CH2-CR3R4- dans lequel le groupe méthylène non substitué est lié à X ;

   Ri et R2 représentent indépendamment Z , H , (C1-C15)alkyle ; (CiC,5)alcényle , ou phényle éventuellement substitué par (C1-C5)alkyle, (CiC5)alcoxy, un atome d'halogène ou -CF3 ;

   R3 prend l'une quelconque des significations données ci-dessus pour Ri et R2 à l'exception de Z ,

   

   R est choisi parmi (Ci-Cg)alkyle , (Ci-C5)alcoxy ; phényle ou phénylcarbonyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, (CiC5)alkyle, (Ci-C5)alcoxy, -CF3 ou -OCF3 , un atome d'halogène , -CF3 et -OCF3 ;

   Z représente le radical .

   

   où n représente 1 , et

   R' représente (C1-C5)alkyle.
4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que:

   X représente 0 ;

   A représente -CR3R4- , et

   Z représente

   

   <Desc/Clms Page number 79>
5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que

   X représente 0 ,

   A représente -CH2-CR3R4- dans lequel le groupe méthylène non substitué est lié à X ,

   Ri et R2 représentent indépendamment Z, un atome d'hydrogène ou (Ci- Cs)alkyle ,

   R3 prend l'une quelconque des significations données ci-dessus pour R1 et R2 à l'exception de Z ,

   Z représente

   

   Y représente -OH ; (C1-C5)alcoxy ; ou -NRcRd dans lequel Rc et Rd sont tels que définis à la revendication 1.

   R' représente méthyle ou phényle ;
6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ceque:
7. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que p représente 0,1 ou 2.
8. 8. Composé selon la revendication 1 choisi parmi les - acide (2E, 4E)-5-(2-pentyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4- diènoique ; - acide (2Z, 4E)-5-(2-pentyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4- diènoïque ; - acide(2E, 4E)-5-(2,2-diméthyl-6-méthoxy-2H-1-benzopyran-3-yl)-3- méthylpenta-2,4-diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-

   2,4-diènoique , - acide (2Z, 4E)-5-(2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta- 2,4-diènoique ,

   <Desc/Clms Page number 80>

   - acide (2E, 4E)-5-[2-(non-6-ényl)-2H-1-benzopyran-3-yl]-3-méthylpenta- 2,4-diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(4-phényl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4- diènoique , - acide (2E, 4E)-5-(6-nonyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoïque, - acide (2E, 4E)-5-(6-phényl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(2-nonyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoique , - acide (2E, 4E)-5-(4-méthyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoique ; - acide (2Z, 4E)-5-(2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(2-undécanyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta- 2,4-diènoïque , - acide (2E, 4E)-5-(2-phényl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(5-méthyl-2,3-dihydrobenzoxépin-4-yl)-3-méthylpenta- 2,4-diènoïque , - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3méthylpenta-2,4-diènoique ; et - acide (2E, 4E)-5-(2,3-dihydrobenzoxépin-4-yl)-3-méthylpenta-2,4diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydro-benzoxépin-5-yl)- 3-phénylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2Z, 4E) - 5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydro-benzoxépin-5-yl)- 3-phénylpenta-2,4-diènoique ; - acide (2Z, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-2,3-dihydro-benzoxépin-5-yl)- 3-méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7,8-diméthoxy-2,3-dihydro-benzoxépin-5yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque ;

   <Desc/Clms Page number 81>

   penta-2,4-diènoi'que , - acide (2E, 4E)-5-(9-méthoxy-3,3-diméthyl-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3- méthylpenta-2,4-diènoique ; et leurs esters pharmaceutiquement acceptables.

   

   penta-2,4-diènoique , - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3-méthyl-

   

   méthy(penta-2,4-diènoique, - acide (2E, 4E)-5-(3,3,7-triméthyl-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3-méthyl-

   

   acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-benzoxépin-5-yl)-3- méthylpenta-2,4-diènoique , - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-7-parachlorobenzoyl- benzoxépin-5-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoique , - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-chloro-2,3-dihydro-benzoxépin-5-yl)-3méthylpenta-2,4-diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7,8-dichloro-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)- 3-méthylpenta-2,4-diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-bromo-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3- méthylpenta-2,4-diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-fluoro-8-chloro-2,3-dihydrobenzoxépin- 5-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoïque ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-fluoro-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3- méthylpenta-2,4-diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydrobenzoxépin- 5-yl)-3-méthylpenta-2,4-diènoique ; - acide (2E, 4E)-5-(3,3-diméthyl-7-phényl-2,3-dihydrobenzoxépin-5-yl)-3-

   
9. 9. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) telle que définie à la revendication 1 pour lequel n représente 1, comprenant les étapes consistant à (a1) préparer un ylure # soit par réaction d'une base sur un phosphonate de formule :

   <Desc/Clms Page number 82>

   R, p, X et A sont tels que définis à la revendication 1 , un et un seul de R'1 et R'2 représente-CHO et l'autre prend l'une des significations données à la revendication 1 pour R, et R2 à l'exception de la chaîne Z, de façon à obtenir un composé de formule (1) dans laquelle n représente 1 et Y représente (C1-C5)alcoxy ; (c1) le cas échéant, transformer l'ester obtenu à l'étape (b1) cidessus en milieu acide ou basique en l'acide carboxylique correspondant de formule (I) dans laquelle Y représente OH ;

   dans laquelle

   

   Y représente (C1-C5)alcoxy ; et hal représente un atome d'halogène ; (b1) faire réagir l'ylure obtenu à l'étape (a1) avec un aldéhyde de formule

   Clc aryle éventuellement substitué par (d-C5)alkyle ;

   

   dans laquelle R' est tel que défini à la revendication 1 , T3, T4 et T5 représentent indépendamment (C1-C5)alkyle ou (C6-

   

   Y représente (C1-C5)alcoxy # soit par réaction d'une base sur un sel de phosphonium de formule (Ilb)

   T1 et T2 représentent indépendamment (C1-C5)alkyle, et

   dans laquelle R' est tel que défini à la revendication 1 ;

   

   <Desc/Clms Page number 83>

   (d1) le cas échéant, faire réagir la fonction acide carboxylique du composé de formule (I) résultant de l'étape (c1) avec une amme de formule HNRcRd dans laquelle Rc et Rd sont tels que définis à la revendication 1, éventuellement après activation de la fonction carboxylique, de façon à préparer le composé correspondant de formule (I) dans laquelle Y représente -NReRd.
10. 10. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) telle que défini à la revendication 1 pour lequel n représente 2, comprenant les étapes consistant à ' (a2) préparer un ylure # soit par réaction d'une base sur un phosphonate de formule (IVa) :

    

    dans laquelle R'j et R'k représentent indépendamment un groupe R' tel que défini à la revendication 1 ; Te et T7 représentent indépendamment (C1-C5)alkyle ; et Y représente (C1-C5)alcoxy ; # soit par réaction d'une base sur un sel de phosphonium de formule (IVb) :

    

    dans laquelle R', et R'k représentent indépendamment un groupe R' tel que défini à la revendication 1 ,

    

    T8, T9, T10 représentent indépendamment (d-C5)alkyle ou (C6-Clo)aryle éventuellement substitué par (Ci-C5)alkyle ; Y représente (C1-C5)alcoxy ; et hal représente un atome d'halogène ;

    <Desc/Clms Page number 84>

    R, p, X et A sont tels que définis à la revendication 1 , un et un seul de R'1 et R'2 représente-CHO et l'autre prend l'une des significations données à la revendication 1 pour Ri et R2 à l'exception de la chaîne Z, de façon à obtenir un composé de formule 1 dans laquelle n représente 2 et Y représente (C1-C5)alcoxy ; (c2) le cas échéant, transformer l'ester obtenu à l'étape (b2) ci- dessus en milieu acide ou basique en l'acide carboxylique correspondant de formule (I) dans laquelle Y représente OH , (d2) le cas échéant, faire réagir la fonction acide carboxylique du composé de formule (I) résultant de l'étape (c2) avec une amine de formule HNReRd dans laquelle Rc et Rd sont tels que définis à la revendication 1, éventuellement après activation de la fonction carboxylique, de façon à préparer le composé correspondant de formule (1) dans laquelle Y représente -NReRd
11. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisé en ce que l'ylure est préparé, à l'étape (a1), respectivement (a2), par réaction d'une base sur un phosphonate.

    dans laquelle

    

    (b2) faire réagir l'ylure préparé à l'étape (a2) avec un aldéhyde de formule
12. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que la base est choisie parmi un hydrure de métal alcalin, un carbonate de

    

    métal alcalin, un amidure de métal alcalin, un (C1-C1o)alkyllithium et un alcoolate de métal alcalin
13. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que le solvant à l'étape (a1), respectivement (a2) est un solvant aprotique choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, les éthers, et leurs mélanges.

    <Desc/Clms Page number 85>
14. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 13, caractérisé en ce que, à l'étape (b1), respectivement (b2), l'aldéhyde (III) est ajouté au milieu réactionnel brut issu de l'étape (a1), respectivement (a2)
15. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, caractérisé en ce que, à l'étape (a1), respectivement (a2), l'ylure est préparé par action d'un hydrure métallique sur un phosphonate à une température comprise entre -10 C et 50 C, de préférence entre -5 C et 30 C
16. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 15, caractérisé en ce que, à l'étape (a1), respectivement (a2), l'ylure est préparé par action d'un alcoolate de métal alcalin sur un phosphonate à une température comprise entre 10 et 100 C, de préférence entre 20 et 70 C.
17. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 16, caractérisé en ce que, à l'étape (b1), respectivement (b2), la réaction de l'ylure sur l'aldéhyde (III) est réalisée dans un solvant aprotique à une température comprise entre - 10 C et 50 C, de préférence entre -5 C et 30 C.
18. 18. Composé de formule :

    

    dans laquelle :

    

    A représente le radical bivalent -(CH2)s-CR3R4-(CH2)t- où l'un de s et t vaut 0 et l'autre vaut 1 ,

    R3, R4, R, X et p sont tels que définis à la revendication 1 pour la formule (I) ; un et un seul de R'1 et R'2 représente-CHO, et l'autre prend l'une quelconque des significations données à la revendication 1 pour R, et R2 à l'exception de la chaîne Z.
19. 19. Composé de formule

    <Desc/Clms Page number 86>

    groupe (Ci-C,8)alkyle ou un groupe (C2-Cla)alcényle.

    

    R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un

    R', représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C5)alkyle ou un groupe phényle ;

    dans laquelle :

    

    Wo représente le groupe méthyle ou bromométhyle
20. 20. Composé de formule

    R3, R4, R, X et p sont tels que définis pour (I) à la revendication 1 , et

    A représente le radical bivalent -(CH2)s-CR3R4-(CH2)- où l'un de s et t vaut 0 et l'autre 1,

    

    dans laquelle

    
21. 21. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
22. 22. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète.