JP4607331B2 - ベンゾピランおよびベンツオキセピン、それらを含む医薬組成物および製造方法 - Google Patents
ベンゾピランおよびベンツオキセピン、それらを含む医薬組成物および製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4607331B2 JP4607331B2 JP2000591024A JP2000591024A JP4607331B2 JP 4607331 B2 JP4607331 B2 JP 4607331B2 JP 2000591024 A JP2000591024 A JP 2000591024A JP 2000591024 A JP2000591024 A JP 2000591024A JP 4607331 B2 JP4607331 B2 JP 4607331B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methylpenta
- formula
- group
- dienoic acid
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
【０００１】
本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に使用することができるベンゾピランおよびベンツオキセピンに関し、それらを含む医薬組成物およびこれらの化合物を調製する方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、これらの化合物を異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病を治療するための薬剤調製に使用することに関する。
【０００３】
ほとんどの国では、未だに循環器疾患は主要な疾患の１つであり、死亡の主原因である。男性の約３分の１では、６０歳前に主要な循環器疾患が発症するが、女性では危険率が低いことがわかっている（１対１０の比）。この疾患は年齢と共に一層広まる（６５歳以後では、女性も男性と同様に循環器疾患に罹りやすくなる）。冠動脈疾患、卒中、再狭窄および末梢血管疾患などの血管疾患は、未だに全世界を通じて死亡および身体障害の主要な原因である。
【０００４】
食事および生活習慣によって循環器疾患の進行が加速されることは可能であるが、異脂肪血症をもたらす遺伝子的素因が卒中および死の重要な因子である。
【０００５】
アテローム性動脈硬化の悪化は主に、血漿中のリポ蛋白質の濃度異常を意味する異脂肪血症に関連があるものと考えられる。この機能障害は特に、冠動脈疾患、糖尿病および肥満において明らかである。
【０００６】
アテローム性動脈硬化の進行を説明する概念は、主にコレステロールの代謝およびトリグリセリドの代謝に注目してきた。
【０００７】
しかし、Ｒａｎｄｌｅ等（Ｌａｎｃｅｔ、１９６３、７８５〜７８９）による研究以来、脂質、トリグリセリドおよびコレステロールについての代謝とグルコースの酸化との間の平衡調節を説明したグルコース−脂肪酸サイクルまたはＲａｎｄｌｅサイクルという独創的な概念が提案された。この概念に従って、本発明者等は脂質の代謝およびグルコースの代謝に同時に作用する新規の化合物を発見する目的で新規の計画を展開してきた。
【０００８】
フィブレートは、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」を介した作用機構を有するよく知られた治療薬である。これらの受容体は、肝臓における脂質代謝の主要な調節因子である（ＰＰＡＲαアイソフォーム）。ここ１０年間、チアゾリジンジオンが動物およびヒトに対する強力な血糖降下剤であることが述べられている。チアゾリジンジオンがＰＰＡＲの他のアイソフォーム、種々のＰＰＡＲγの強力な選択的活性化因子であることが報告されている（Ｌｅｈｍａｎｎ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１２９５３〜１２９５６）。
【０００９】
本発明者等は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソフォームの強力な活性化因子である新しい種類の化合物を発見した。この活性によって、これらの化合物は著しい脂質低下および血糖降下効果を示す。
【００１０】
本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）に対応し、
【００１１】
【化１５】
【００１２】
式中、ＸはＯまたはＳを表し、
Ａは２価のラジカル−（ＣＨ2）S−ＣＯ−（ＣＨ2）t−または２価のラジカル−（ＣＨ2）S−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−のいずれかを表し、ラジカル中、ｓ＝ｔ＝０、さもなければ、ｓおよびｔの一方の値は０で、他方の値は１であり、
Ｒ4は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル基を表し、
Ｒ1およびＲ2は独立して以下に定義したＺ鎖、水素原子；（Ｃ1〜18）アルキル基；（Ｃ2〜Ｃ18）アルケニル基；（Ｃ2〜Ｃ18）アルキニル基；ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；またはハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもあるＯ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含む単環または二環（Ｃ4〜Ｃ12）ヘテロアリール基を表し、
Ｒ3は、Ｚ鎖を除いて、前記のＲ1およびＲ2に与えられた意味のいずれか１つを有し、でなければ、
Ｒ3およびＲ4は一緒にハロゲン原子またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシによって置換されることもある（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖を形成し、
Ｒはハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシカルボニル基；Ｒa−ＣＯ−ＮＨ−またはＲaＲbＮ−ＣＯ−基［式中、ＲaおよびＲbは独立して、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（アリール部分はハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されていることもあり）；ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルを表し］、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基；ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ；およびアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分がハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニルオキシまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシカルボニルから選択され、
ｐは０、１、２、３または４を表し、
Ｚは、ｎが１または２であるラジカル
【００１３】
【化１６】
【００１４】
を表し、
Ｒ′基は独立して水素原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基；ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；またはハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもあるＯ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含む単環または二環（Ｃ4〜Ｃ12）ヘテロアリール基を表し、
Ｙは−ＯＨ；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；または−ＮＲcＲd基（ＲcおよびＲdは独立して水素原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；任意にハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し）を表し、
Ｒ1およびＲ2の１つおよび１つだけがＺ鎖を表すことが理解される。
【００１５】
本発明はまた、分子中に存在する官能基に応じて、これらの化合物と薬剤として許容される酸または塩基との塩を目標としている。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物が官能基、たとえばカルボキシル官能基を含むとき、後者は無機塩基または有機塩基との塩を形成することができる。
【００１７】
有機塩基または無機塩基の例として、金属、特に（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど）アルカリ、アルカリ土類および遷移金属またはアンモニアまたは（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど）２級または３級アミンなど塩基、または塩基性アミノ酸または（メグルミンなど）オサミンまたは（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）アミノアルコールと共に形成される塩について述べることが可能である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物が塩基性官能基、たとえば窒素原子を含むとき、後者は有機酸または無機酸と共に塩を形成することができる。
【００１９】
有機または無機酸との塩には、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラ−トルエン−スルホン酸塩がある。
【００２０】
本発明はまた、ピクリン酸、シュウ酸または光学活性酸、たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンダリン酸またはカンファースルホン酸など、式（Ｉ）の化合物の適切な分離または適切な結晶化を可能にする塩を目的として含む。
【００２１】
式（Ｉ）には、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体および立体異性体の全ての種類が含まれる。
【００２２】
本明細書では、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルなど直鎖または枝分かれ鎖炭化水素を含むラジカルを意味する。
【００２３】
このアルキル基が、１個または複数のハロゲン原子で置換されているとき、ペルフルオロアルキル、特にペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメチルを表すことが好ましい。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した前記で定義したようなアルキル基を意味する。これらの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびへキシルオキシラジカルがある。
【００２５】
「アルキレン基」という用語は、直鎖または枝分かれ鎖のアルキレン基、すなわち直鎖または枝分かれ２価アルキル鎖であるラジカルを意味するものと理解される。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、単環または多環であることが可能で、３から１２個、好ましくは３から８個の炭素原子を含む飽和炭化水素を含む基を意味する。特に好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルなど単環シクロアルキル基である。
【００２７】
「シクロアルケニル」という用語は、本発明では、１個または複数の２重結合を示すシクロアルキル基を意味するものとして理解される。
【００２８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものとして理解される。
【００２９】
「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルなど６から１０個の炭素原子を含む単環または二環芳香族炭化水素を含む基を表す。
【００３０】
「単環または二環ヘテロアリール」という用語は、１個または複数の環内ヘテロ原子を含む単環または二環芳香族基を意味する。これらの例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリル、キノリジニル、イコキノリル（ｉｑｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニルおよびベンゾキセピニル基がある。
【００３１】
好ましいヘテロアリールには、４から１０個の炭素原子および１から２個のヘテロ原子が含まれる。
【００３２】
アルケニルおよびアルキニル基は、複数の不飽和を含むことが可能である。
【００３３】
このアルケニル基には、エチレン型不飽和が含まれ、アルキニル基にはアセチレン型不飽和が含まれる。
【００３４】
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルケニル基は場合によっては置換される。「ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されていることもある」という表現は、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルケニル基が、
−ハロゲン原子、
−１個または複数のハロゲン原子によって置換されたアルキル基、および
−１個または複数のハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基から選択された１個または複数の置換基によって置換されていることもあることを示す。
【００３５】
同様に、アルキレン鎖は、置換されているとき、ハロゲン原子およびハロゲン化されることもあるアルコキシ基から選択された１個または複数の同一または異なる置換基を含むことが可能である。
【００３６】
「ハロゲン化されることもある」という表現は、本発明の文脈では、１個または複数のハロゲン原子によって置換されていることもあることを意味する。
【００３７】
本発明の文脈では、「ベンツオキセピン」という用語は、式
【００３８】
【化１７】
【００３９】
のベンゾ［ｂ］オキセピン構造を意味するために使用されている。
【００４０】
本発明では、Ａはｓ、ｔ、Ｒ3およびＲ4が式（Ｉ）について前記に定義した通りであるラジカル、
−（ＣＨ2）s−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−を表す化合物が好ましい。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、
・ＸはＯを表し、
Ａは、非置換メチレン基がＸに結合した−ＣＲ3Ｒ4−または−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｚ；Ｈ；（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ15）アルケニル；または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ハロゲン原子または−ＣＦ3によって置換されこともあるフェニルを表し、
Ｒ3は、Ｚを除いて、Ｒ1およびＲ2について前記で記載した意味のいずれか１つを有し、
Ｒは、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、−ＣＦ3または−ＯＣＦ3によって置換されることもあるフェニルまたはフェニルカルボニル、ハロゲン原子、−ＣＦ3および−ＯＣＦ3から選択され、
Ｚはｎが１を表すラジカル、
【００４２】
【化１８】
【００４３】
を表し、
Ｒ′は（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表す化合物から成る。
【００４４】
これらの化合物の中で、
ＸがＯを表し、
Ａが−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｚが
【００４５】
【化１９】
【００４６】
を表すもの、
・あるいは、
ＸがＯを表し、
Ａが非置換メチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1およびＲ2が独立してＺ、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、
Ｒ3が、Ｚ以外はＲ1およびＲ2について前記で与えた意味のいずれか１つを有し、
Ｚが
【００４７】
【化２０】
【００４８】
を表し、
Ｒ′がメチルまたはフェニルを表す。
【００４９】
Ｙの好ましい意味は、
−ＯＨ
−（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、および
ＲcおよびＲdが式（Ｉ）について前記で定義した通りである−ＮＲcＲdである。
【００５０】
Ｙが−ＯＨまたは−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシを表すことが非常に好ましい。
【００５１】
同様に、ｐが値０、１または２を有することが好ましい。
【００５２】
本発明の特に優位な実施形態によれば、前記で好ましく定義した群の化合物は、ｐおよびＹがこれらの意味の１つを有する。
【００５３】
好ましい化合物の例としては、以下の化合物、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−（ノン−６−エニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ノニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ノニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ウンデカニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、および
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−７−（パラ−クロロベンゾイル）ベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フルオロ−８−クロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（９−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
およびこれらのエチルエステルなど薬剤として許容されるこれらのエステルを挙げることが可能である。
【００５４】
フランス特許第２６９８８７３号は、細胞膜のカリウムチャネルの強力な活性化剤である、式
【００５５】
【化２１】
【００５６】
の化合物を開示している。
【００５７】
この文献によれば、Ｒ1からＲ7の置換基はいずれも本発明で定義したようなＺ鎖を表していない。
【００５８】
米国特許第５３９１５６９号は、骨粗鬆症および炎症の治療に使用する式
【００５９】
【化２２】
【００６０】
のベンゾピランに関する。これらの化合物は本発明の化合物とは異なり、アルキレン鎖が３個の２重結合を含み、一方本発明では、Ｚ鎖は２個または４個の２重結合を含む。
【００６１】
本発明の化合物の脂質低下活性および血糖降下活性は米国特許第５３９１５６９号およびフランス特許第２６９８２７３号に開示されている化合物の活性とは関係がない。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法ＡまたはＢの１つを使用することによって調製することができ、この方法は本発明の他の主題である。
【００６３】
方法Ａは、ｎが１を表す式（Ｉ）の化合物の調製を可能にする。
【００６４】
この方法は、
（ａ１）・塩基を式（ＩＩａ）
【００６５】
【化２３】
【００６６】
のホスホン酸エステルであって、式中Ｒ′は請求項１に定義した通りであり、
Ｔ1およびＴ2は独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、および
Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表すホスホン酸エステルと反応させることによって、
・または塩基を式（ＩＩｂ）のホスホニウム塩であって、
【００６７】
【化２４】
【００６８】
式中、Ｒ′は請求項１に定義した通りであり、
Ｔ3、Ｔ4およびＴ5は独立して、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルによって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表し、および
ｈａｌはハロゲン原子を表す式（ＩＩｂ）のホスホニウム塩と反応させることによってイリドを調製すること、
（ｂ１）段階（ａ１）で得られたイリドを式（ＩＩＩ）
【００６９】
【化２５】
【００７０】
のアルデヒドであって、式中Ｒ、ｐ、ＸおよびＡは請求項１で定義した通りであり、
ｎが１を表し、Ｙが（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｒ′1およびＲ′2の１つだけが−ＣＨＯを表し、他方がＺ鎖を除いて請求項１でＲ1およびＲ2に与えられた意味を有するアルデヒドと反応させること、
（ｃ１）適切であれば、前段階（ｂ１）で得られたエステルを酸性または塩基性溶媒中で、ＹがＯＨを表す対応する式（Ｉ）のカルボン酸に変換すること、
（ｄ１）適切であれば、Ｙが−ＮＲcＲdを表す対応する式（Ｉ）の化合物を調製するために、場合によってはカルボキシル官能基の活性化の後、段階（ｃ１）から得られた式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基を、ＲcおよびＲdが請求項１で定義された通りである式ＨＮＲcＲdのアミンと反応させることから成る段階を含む。
【００７１】
段階（ｂ１）で使用した反応は、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＨｏｒｎｅｒ−ＥｍｍｏｎｓまたはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応のいずれかである。
【００７２】
これによって反応性イリドが調製される。
【００７３】
このイリドをホスホニウム塩（化合物ＩＩｂ）から調製するとき、使用する反応はＷｉｔｔｉｇ反応である。
【００７４】
このイリドをホスホン酸エステル（化合物ＩＩａ）から調製するとき、使用する反応はＨｏｒｎｅｒ−ＥｍｍｏｎｓまたはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応である。
【００７５】
段階（ａ１）において、このイリドは塩基と化合物ＩＩａまたは化合物ＩＩｂとの反応のいずれかによって調製される。使用する塩基は、リンの瘉ハのプロトンを分離するために十分強くしなければならない。
【００７６】
この塩基は、一般にアルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミド、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルリチウムおよびアルカリ金属アルコキシドから選択される。
【００７７】
例として、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムアミドまたはナトリウムアミドを挙げることが可能である。
【００７８】
本発明の内容では、水素化ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシドが塩基として好ましい。
【００７９】
塩基と化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）との反応は、溶液、好ましくは非プロトン性溶媒、より好ましくはホスホン酸エステル（ＩＩａ）またはホスホニウム塩（ＩＩｂ）のそれぞれを溶解することができる溶媒中で実施する。
【００８０】
適切な溶媒は、たとえば、非限定的には、芳香族炭化水素（ベンゼンおよびトルエンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなど）およびそれらの混合物など非プロトン性溶媒である。
【００８１】
溶媒の選択は、特にイリドの種類（化合物ＩＩａまたはＩＩｂ）に依る。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態によれば、段階（ｂ２）のアルデヒドとイリドとの反応は、アルデヒド（ＩＩＩ）を段階（ａ１）から得られた粗反応混合物に添加することによって、すなわち中間体イリドを単離せずに実施する。
【００８３】
したがって、段階（ａ１）の溶媒はまた、アルデヒド（ＩＩＩ）を溶解することが可能であることが望ましい。しかし、本発明の他の実施形態には、溶媒に溶かしたアルデヒド（ＩＩＩ）の溶液を段階（ａ１）から得られた粗反応混合物に添加することが含まれる。これらの条件下では、段階（ａ１）において、化合物（ＩＩＩ）を溶解することが可能な溶媒を選択する必要がない。
【００８４】
段階（ａ１）を実施する温度は、化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）それぞれの酸性度に応じ、すなわちそれによって容易にリンの瘉ハのプロトンを分離することができるかどうかに依る。使用する塩基の種類が直接反応温度の選択に影響を及ぼすことは言うまでもない。したがって、塩基が強ければ強いほど、反応温度は低くする。使用した塩基が、ｎ−ブチルリチウムのとき、−８０℃と−４０℃との間、好ましくは−８０℃と−７０℃との間の温度が一般的に望ましい。この場合、このような厳しい反応条件を可能するために溶媒を選択する。エーテルが特に適している。
【００８５】
塩基がアルキル金属アルコキシドであるとき、一般に１０と１００℃との間の温度が適している。さらに、もしこの塩基がホスホン酸エステル（ＩＩａ）と反応するならば、通常１５と７０℃との間の温度で充分である。
【００８６】
使用した塩基がアルカリ金属水素化物であるとき、温度は通常−１０℃と５０℃との間の温度である。さらに、もしこの塩基がホスホン酸エステル（ＩＩａ）と反応するならば、通常−５℃と３０℃との間の温度で充分である。
【００８７】
化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）化合物それぞれにおいてリンの瘉ハのプロトンを分離するために化学量論的量の塩基が段階（ａ１）で必要である。やはり、イリドの形成反応を完全にするように、ほんの僅かに過剰な塩基を使用することが可能である。したがって、塩基の化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）に対する塩基のモル比はそれぞれ、１と１．２との間、好ましくは１と１．１との間、さらに好ましくは１と１．０５との間に維持する。
【００８８】
反応混合物中の化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の濃度はそれぞれ、本発明では重要ではない。この濃度は、通常０．０１ｍｏｌ／ｌと１０ｍｏｌ／ｌとの間、好ましくは０．１と１ｍｏｌ／ｌとの間で変化させる。
【００８９】
段階（ｂ１）では、アルデヒド（ＩＩＩ）を段階（ａ１）で得られたイリドと反応させる。
【００９０】
このアルデヒド（ＩＩＩ）を、段階（ａ１）から得られた粗反応混合物に添加するのが有利である。
【００９１】
このアルデヒド（ＩＩＩ）をそのまま反応混合物に、あるいは溶媒、好ましくは非プロトン溶媒の溶液として添加することができる。
【００９２】
好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素の溶媒、エーテル、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンまたはＰ［Ｎ（ＣＨ3）2］3型および前記に示したこれらの混合物を挙げることが可能である。
【００９３】
どんな操作手順であっても、反応混合物中のアルデヒド（ＩＩＩ）の濃度は６ｘ１０-3と０．６ｍｏｌ／ｌとの間、好ましくは０．０１と０．７ｍｏｌ／ｌとの間で変化させることが好ましい。
【００９４】
イリドがアルデヒド（ＩＩＩ）と反応する温度は、２種の反応物のそれぞれの反応性に依る。
【００９５】
ホスホン酸エステル（ＩＩａ）から調製されたイリドは化合物（ＩＩｂ）から調製されたイリドよりもより反応性であることに注意されたい。したがって、ホスホン酸エステル（ＩＩａ）を使用するＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ型の反応の実施を含む方法Ａは特に有利である。
【００９６】
一般に、−１０℃と５０℃との間の温度がイリドとアルデヒド（ＩＩＩ）との反応に適切で、−５℃と３０℃との間の温度がより特に適している。
【００９７】
段階（ａ１）および（ｂ１）に関係した温度条件が異なる限り、段階（ｂ１）を実施する前に、段階（ａ１）から得られた粗反応混合物をこの温度にすることが必要であろう。
【００９８】
より一般的には、当業者等は、段階（ａ１）および（ｂ１）の結果得られるｎが１であり、Ｙが（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシである式（Ｉ）の化合物を調製する目的のために、ＷｉｔｔｉｇおよびＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応についての文献に記載された操作条件から着想することが可能である。
【００９９】
段階（ｃ１）は段階（ｂ１）から得られた式（Ｉ）のエステルの加水分解を可能にする。この段階は、塩基性溶媒で実施することが有利である。一般にエステルの鹸化のために使用される塩基を段階（ｃ１）の実施に使用することができる。これらの塩基は、アルカリ金属水酸化物型（ＮａＯＨ、ＫＯＨ）またはアルカリ金属炭酸塩型（Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3）の無機塩基であることが好ましい。
【０１００】
エステル官能基の加水分解は、一般にプロトン溶媒などの溶媒中で実施する。（Ｃ1〜Ｃ5）アルカノール、水およびそれらの混合物が特によく適している。
【０１０１】
この加水分解は、メタノールと水の混合物中で、水酸化ナトリウムと反応させることによって、０から１００℃、たとえば２０から８０℃の温度で実施することが有利である。
【０１０２】
必要な塩基の量は、通常式（Ｉ）のエステルに関して１から５当量の間、好ましくは１から２当量の間である。
【０１０３】
本発明の好ましい実施形態に対応していないが、エステル官能基の加水分解は、酸性溶媒中で実施することができる。
【０１０４】
エステル官能基の加水分解のために理想的な条件を決定するために、当業者等は、たとえば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１発行および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ．Ｊ．著、１９９４、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇを参照すべきである。
【０１０５】
段階（ｄ１）は、Ｙが−ＮＲcＲdを表す式（Ｉ）の化合物の調製のために実施する。
【０１０６】
段階（ｄ１）には、段階（ｃ１）で得られたカルボン酸と式ＮＨＲcＲdのアミンとの通常の反応が含まれる。式（Ｉ）のカルボン酸の活性型とアミンＮＨＲcＲdとを反応させることがより特に有利である。このような活性型は、たとえば無水カルボン酸、酸塩化物または混合無水物である。カルボキシル官能基のアミド化は、当業者によってそれ自体公知の方法で実施されよう。
【０１０７】
方法Ｂは、ｎ＝２の式（Ｉ）の化合物の調製を可能にする。この方法には、
（ａ２）・塩基と式（ＩＶａ）のホスホン酸エステルであって、
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】
式中Ｒ′jおよびＲ′kは独立して請求項１で定義した通りのＲ′基を表し、
Ｔ6およびＴ7は独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表すホスホン酸エステルとの反応によって、
・または塩基と式（ＩＶｂ）のホスホニウム塩であって
【０１１０】
【化２７】
【０１１１】
式中Ｒ′jおよびＲ′kは独立して請求項１で定義されたＲ′基を表し、
Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルによって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表し、および
ｈａｌはハロゲン原子を表すホスホニウム酸塩との反応のいずれかによってイリドを調製すること、
（ｂ２）段階（ａ２）で調製したイリドを式（ＩＩＩ）
【０１１２】
【化２８】
【０１１３】
のアルデヒドであって、式中、Ｒ、ｐ、ＸおよびＡは請求項１で定義した通りであり、
ｎが２を表し、Ｙが（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表す式Ｉの化合物を得るために、Ｒ′1およびＲ′2の１つだけが−ＣＨＯを表し、他方がＺ鎖を除いて請求項１でＲ1およびＲ2に与えた意味を有するアルデヒドと反応させること、
（ｃ２）適切であれば、前段階（ｂ２）で得られたエステルを酸性または塩基性溶媒中で、ＹがＯＨを表す対応する式（Ｉ）のカルボン酸に変換すること、
（ｄ２）適切であれば、Ｙが−ＮＲcＲdを表す対応する式（Ｉ）の化合物を調製するために、場合によってはカルボキシル官能基を活性化した後、段階（ｃ２）から得られた式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基をＲcおよびＲdが請求項１で定義された通りである式ＨＮＲcＲdのアミンと反応させることから成る段階を含む。
【０１１４】
段階（ａ１）から（ｄ１）を実施するための通常の条件をまた、前記段階（ａ２）から（ｄ２）を実施するために適用する。
【０１１５】
ホスホン酸エステル（ＩＩａ）は、たとえばＡｒｂｕｚｏｖ反応を実施することによって通常通り調製する。より詳細には、Ｔ1およびＴ2が同一であるとき、Ｔ1が式（ＩＩａ）について前記で与えた意味を有する亜リン酸エステル（ＩＸ）
Ｐ（ＯＴ1）3 （ＩＸ）
は、Ｒ′およびＹが式（ＩＩａ）について前記で定義した通りで、ｈａｌがハロゲン原子を表すハロゲン化物（Ｘ）
【０１１６】
【化２９】
【０１１７】
と反応させる。
【０１１８】
同様の種類の反応によって、ホスホン酸エステル（ＩＶａ）が調製される。
【０１１９】
式（ＩＩｂ）のホスホニウム塩は、それ自体公知の方法によって、Ｔ3、Ｒ4およびＴ5が式（ＩＩｂ）で定義した通りであるホスフィン（Ｖ）
【０１２０】
【化３０】
【０１２１】
と、Ｒ′、Ｙおよびｈａｌが式（ＩＩｂ）で定義した通りであるハロゲン化物（ＶＩ）
【０１２２】
【化３１】
【０１２３】
との反応によって容易に調製される。
【０１２４】
同様に、式（ＩＶｂ）のホスホニウム塩は、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10が式（ＩＶｂ）について前記で定義した通りであるホスフィン（ＶＩＩ）
【０１２５】
【化３２】
【０１２６】
とｈａｌ、Ｒ′j、Ｒ′kおよびＹが式（ＩＶｂ）について前記で定義した通りであるハロゲン化物（ＶＩＩＩ）との反応によって容易に調製される。Ａ．Ｚｕｍｂｕｒｎｎ等． Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８５、６８、１５１９によって記載された実験条件を参照にすることが可能である。
【０１２７】
【化３３】
【０１２８】
式（ＩＩＩ）のアルデヒドは、市販されているか、または以下の方法の１つを使用して市販の製品から容易に調製される。
【０１２９】
Ｒ′1が−ＣＨＯを表す式（ＩＩＩ）のアルデヒドを調製するための方法Ｃ。
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】
方法Ｃの反応順路をスキーム１に示す。
【０１３２】
段階（ｉ）は、ケトン（ＸＩ）の還元的アルキル化を可能にする。この反応には、ケトン（ＸＩ）とＭが−Ｍｇ−ｈａｌ（ｈａｌはハロゲン原子である）であり、さもなければＭがＬｉである有機金属化合物
ＣＨ3−Ｍ
との反応を含む。
【０１３３】
【化３５】
【０１３４】
段階（ｉ）において、有機金属化合物の性質が操作条件を決定する。
【０１３５】
有機金属がグリニャール試薬のとき、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどであることが可能な溶媒を使用することが有利である。この反応温度は、−７８℃から１００℃、好ましくは−１０℃から７０℃である。
【０１３６】
段階（ｉｉ）は式（ＸＩＩ）の化合物の脱水を可能にする。この脱水は、化合物（ＸＩＩ）に対する有機酸または無機酸の作用によって得ることができる。
【０１３７】
酸の例として、塩酸、硫酸、硝酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸またはｐ−ニトロ安息香酸を挙げることが可能である。
【０１３８】
この反応に適切な溶媒は、当業界で通常使用されるもので、さらに式（ＸＩＩ）の化合物の溶解が可能である。好ましい溶媒は、ベンゼンおよびトルエンなど芳香族炭化水素である。
【０１３９】
段階（ｉｉｉ）では、式（ＸＩＩＩ）の化合物のラジカル臭素化を実施する。この反応は通常、照射または熱の作用のいずれかによって、場合によっては過酸化物またはアゾ化合物など開始剤の存在下で、臭素化試薬の作用によって実施することができる。
【０１４０】
臭素化試薬は、たとえば臭素またはＮ−ブロモスクシニミドである。
【０１４１】
ラジカル開始剤の例は、α，α’−アゾビスイソブチロニトリルおよびｔ−ブチル過酸化物である。特に適切な溶媒は、四塩化炭素である。
【０１４２】
段階（ｉｖ）には、第一段階におけるヘキサメチレンテトラミンと化合物（ＸＩＶ）との反応、および第二段階における酢酸および塩化水素酸の混合物による処理が含まれる。
【０１４３】
ヘキサメチレンテトラミンの化合物（ＸＩＶ）に対するモル比は、１と３との間、好ましくは１と２との間であることが好ましい。
【０１４４】
ヘキサメチレンテトラミンと化合物（ＸＩＶ）との反応温度は、２０と１２０℃との間、より好ましくは３０と８０℃との間で変化させる。この反応は、溶媒中で実施することが有利である。適切な溶媒としては、ハロゲン化されることもある脂肪族、芳香族またはシクロ脂肪族炭化水素、たとえばクロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレンおよびクロロベンゼンが挙げられる。
【０１４５】
以下の酸処理には、第一段階において、得られた反応混合物を酢酸溶液で２０と１２０℃との間、好ましくは３０と８０℃との間の温度で処理することが含まれる。第二段階では、濃塩酸をこの反応混合物に添加し、２０と１２０℃との間の温度、好ましくは３０と８０℃との間の温度に維持する。
【０１４６】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【０１４７】
【化３６】
【０１４８】
式中、Ｒ′2は−ＣＨＯであり、Ａは前記で定義した通りである−ＣＲ3Ｒ4−を表し、ＸはＯを表す化合物を調製するための方法Ｄ。
【０１４９】
この方法に従って、Ｒおよびｐが式（ＩＩＩ）で定義された通りである式（ＸＶ）のアルデヒドを、
【０１５０】
【化３７】
【０１５１】
Ｒ3およびＲ4が式（ＩＩＩ）で定義された通りである式（ＸＶＩ）の化合物
【０１５２】
【化３８】
【０１５３】
と強塩基の存在下で反応させる。
【０１５４】
この反応は、化学量論的である。さもなければ、化合物（ＸＶＩ）に対する化合物（ＸＶ）のモル比が通常１から１．５、好ましくは１から１．３で変化するように、少し過剰の化合物（ＸＶ）の存在下でこの反応を実施することが好ましい。
【０１５５】
この反応で使用することができる塩基は、たとえば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3またはＫ2ＣＯ3などの無機塩基が有利である。本発明の好ましい実施形態によれば、この塩基はＫ2ＣＯ3である。
【０１５６】
使用すべき塩基の量は、関係する化合物（ＸＶ）の量に対応する。
【０１５７】
したがって、化合物（ＸＶ）に対する塩基のモル比は、１と１．２との間が好ましい。
【０１５８】
この反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒の性質は、使用した塩基および存在する反応物に依る。塩基がＫ2ＣＯ3であるとき、エーテルが好ましい溶媒で、特にジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルが好ましい。反応を溶媒の存在下で実施するとき、反応混合物中の反応物の濃度は０．０５ｍｏｌ／ｌと５ｍｏｌ／ｌの間、より好ましくは０．０８ｍｏｌ／ｌと１．２ｍｏｌ／ｌの間で維持することが好ましい。反応温度は、３０と１５０℃との間、より好ましくは５０と１２０℃との間、たとえば９０と１００℃との間が有利である。
【０１５９】
Ｒ′2が−ＣＨＯ基を表す式（ＩＩＩ）
【０１６０】
【化３９】
【０１６１】
のアルデヒド（ＩＩＩ）を調製するための方法Ｅ。
【０１６２】
方法Ｅの反応経路をスキーム２に示す。
【０１６３】
【化４０】
【０１６４】
方法Ｅには、通常の有機化学的反応の使用が含まれる。段階（ｉ）では、カルボン酸（ＸＶＩＩ）はＲHが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である式ＲHＯＨのアルコールによってエステル化される。
【０１６５】
このエステル化は、通常酸性溶媒中で実施する。触媒量のパラ−トルエンスルホン酸型または硫酸型の酸は、特に適切である。しかし、この反応は過剰な酸の存在下で実施することができる。
【０１６６】
大過剰のアルコールＲH−ＯＨの使用が望ましい。同様に、モレキュラシーブなど脱水剤を反応混合物に導入すると有利である。２０と１２０℃との間、好ましくは５０と１００℃との間の反応温度が理想的である。
【０１６７】
多くの場合で、アルコールＲH−ＯＨを溶媒として使用することが可能である。
【０１６８】
本発明によれば、段階（ｉ）で導入したＲHの性質は、あまり重要ではない。
【０１６９】
次の段階で、エステル（ＸＶＩＩＩ）はアルコール（ＸＩＸ）に還元される。この還元は当業界で公知の方法のいずれか１つに従って実施することができる。
【０１７０】
還元剤として、たとえば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルボロヒドリド、テトラヒドロフラン中で還流したＢＨ3−ＳＭｅ2、ＨＳｉ（ＯＥｔ）3または水素化ホウ素ナトリウムでさえ使用することが可能である。
【０１７１】
段階（ｉｉｉ）では、求めるアルデヒド（ＸＸ）を得るために、アルコール（ＸＩＸ）をアルデヒドに酸化する。この酸化は、それ自体公知の方法で実施する。そのアルデヒドからひきつづき酸への酸化を避けることが望ましい。このため、酸化剤は、ＭｎＯ2、ジメチルスルホキシド、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、Ｃｏｒｅｙ試薬、二クロム酸ピリジニウム、セライト上のＡｇ2ＣＯ3、水性グライムに溶かした熱いＨＮＯ3、Ｐｄ（ＯＡｃ）4−ピリジン、硝酸アンモニウムセリウムまたはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドから選択することが適しているであろう。
【０１７２】
Ｒ′2が−ＣＨＯ基を表す式ＩＩＩの化合物の調製のための方法Ｆ。
【０１７３】
【化４１】
【０１７４】
この方法では、式（ＩＩＩ）の化合物を、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドの混合物とＲ、ｐ、Ｘ、ＡおよびＲ′1が式（ＩＩＩ）で定義した通りである式（ＸＸＩ）の化合物
【０１７５】
【化４２】
【０１７６】
との反応によって調製する。
【０１７７】
化合物（ＸＸＩ）に対するオキシ塩化リンのモル比および式（ＸＸＩ）の化合物に対するジメチルホルムアミドのモル比は、１と３の間、好ましくは１と２との間、例えば１と１．５との間を使用することが好ましい。
【０１７８】
ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンは等量で使用することが有利である。
【０１７９】
反応を実施する１方法には、反応物、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドの溶液を溶媒に溶かして調製し、次いで化合物（ＸＸＩ）の溶液をこの溶液に注ぐことが含まれる。
【０１８０】
この反応物の溶液は、通常溶媒に溶かしたジメチルホルムアミドの溶液にオキシ塩化リンを添加することによって調製する。（ジクロロメタンなど）ハロゲン化した脂肪族炭化水素またはアセトニトリルは、適切な溶媒として選択することができる。
【０１８１】
ＤＭＦ溶液に対するＰＯＣｌ3の添加は、低温条件下で、すなわち−４０と１５℃との間、有利には−１０と１０℃との間、より好ましくは−５と＋５℃との間の温度で実施することが好ましい。
【０１８２】
式（ＸＸＩ）の化合物は、好ましくは溶媒に溶かした溶液で、この溶液に添加することが好ましい。本発明の好ましい実施形態によれば、この溶媒は反応物の溶液を調製するために使用されるものと同様である。
【０１８３】
化合物（ＸＸＩ）と反応物ＤＭＦ／ＰＯＣｌ3の系との反応は、１５と１００℃との間、好ましくは１８と７０℃との間の温度で実施する。
【０１８４】
式（ＸＸＩ）の化合物は、Ｒ、ｐ、ＸおよびＡが式（ＸＸＩ）について前記で定義した通りである対応する式（ＸＩ）のケトン
【０１８５】
【化４３】
【０１８６】
から容易に調製される。たとえば、この化合物は方法Ｃ（スキーム１：段階（ｉ）および（ｉｉ））の中で前述したものと類似の反応を実施することによって調製することが可能である。簡単に言うと、前記のケトン（ＸＩ）は、Ｍがリチウム原子であるか、またはｈａｌがハロゲン原子である−Ｍｇ−ｈａｌを表す式：Ｒ′1−Ｍの有機金属化合物と反応させることができる。Ｒ、ｐ、ＸおよびＡが前記で定義した通りである、式
【０１８７】
【化４４】
【０１８８】
の得られた化合物を、酸性溶媒中で処理する。
【０１８９】
式（ＸＩ）のケトン、式（ＸＶ）のアルデヒドおよび式（ＸＶＩＩ）の酸は、市販の化合物であるか、または当業界で通常の方法を使用することによって市販の製品から容易に調製される。
【０１９０】
本発明の他の主題は、式（ＩＩＩａ）
【０１９１】
【化４５】
【０１９２】
の新規化合物であり、
式中、Ａはｓおよびｔの値の１つが０で、他方の値が１である２価のラジカル−（ＣＨ2）s−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−を表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ、ｐおよびＸが式（Ｉ）について前記で定義した通りであり、および
Ｒ′1およびＲ′2の１つだけが−ＣＨＯを表し、他方がＺ鎖を除いて、式（Ｉ）のＲ1およびＲ2について前記で与えた意味の１つを有する。
【０１９３】
これらの化合物の中で、Ｒ′1が−ＣＨＯを表すものが好ましい。
【０１９４】
好ましい化合物の他の群は、前記の式（ＩＩａ）の化合物から成り、
式中、ＸはＯを表し、
Ａは非置換メチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ′1またはＲ′2はＨ；（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ15）アルケニル；または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ハロゲン原子または−ＣＦ3によって置換されることもあるフェニルを表し、
Ｒ3は前記のＲ′1またはＲ′2に与えた意味のいずれか１つを有するが、−ＣＨＯは表さず、
Ｒ4は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ15）アルキルを表し、
Ｒは（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；フェニル；またはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、−ＣＦ3または−ＯＣＦ3によって置換されることもあるフェニルカルボニル；ハロゲン原子；−ＣＦ3；および−ＯＣＦ3から選択され、および
ｐは０、１または２である。
【０１９５】
より好ましいのは、
ＸがＯを表し、
Ａが非置換メチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ′1またはＲ′2が水素原子を表し、
Ｒ3が水素原子またはメチルなど（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を表し、
Ｒ4が（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル、好ましくはメチルなど（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、
Ｒが水素原子、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、フェニルおよびパラ−クロロベンゾイルから選択され、
ｐが０、１または２である化合物である。
【０１９６】
このような化合物の例としては、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−９−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フルオロ−８−クロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−（パラ−クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フェニル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピンなどを挙げることが可能である。
【０１９７】
他の態様によれば、本発明は式
【０１９８】
【化４６】
【０１９９】
であって、式中、Ａはｓおよびｔの１つが０を表し、他方が１である２価のラジカル−（ＣＨ2）s−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−を表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ、ｐおよびＸが式（Ｉ）について前記で定義した通りであり、および
Ｗ0が−ＣＨ3または−ＣＨ2Ｂｒを表す中間体化合物に関する。
【０２００】
これらの化合物の中で、
Ｒ3がＨ、（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ15）アルケニルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ハロゲン原子または−ＣＦ3によって置換されることもあるフェニルを表し、
Ｒ4は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ15）アルキルを表し、
Ｒは（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；フェニル；またはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、−ＣＦ3または−ＯＣＦ3によって置換されることもあるフェニルカルボニル；ハロゲン原子；−ＣＦ3；および−ＯＣＦ3から選択され、
ｐが０、１または２であるものが好ましい。
【０２０１】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒおよびｐの意味を次の群から選択すれば、一層良いであろう。
【０２０２】
Ｒ3は、水素原子、またはメチル等の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を表わす。
【０２０３】
Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル、好ましくはメチル等の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表わす。
【０２０４】
Ｒは、ハロゲン原子、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、フェニルおよびパラ−クロロベンゾイルから選択される。
【０２０５】
ｐは０、１、２のいずれかである。
【０２０６】
Ｗo＝−ＣＨ3である化合物の例は、実施例の後の表４に示す。
【０２０７】
３，３，５−トリメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピンもまた挙げることが可能である。
【０２０８】
Ｗo＝−ＣＨ2Ｂｒである化合物の例は、実施例の後の表５に示す。
【０２０９】
３，３−ジメチル−５−ブロモメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピンもまた挙げることが可能である。
【０２１０】
本発明は、さらに式（ＩＩＩｂ）の中間体化合物に関し、
【０２１１】
【化４７】
【０２１２】
式中、Ｒ′１は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはフェニルを表し、
Ｒ3およびＲ4は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基または（Ｃ2〜Ｃ18）アルケニル基から独立して選択される。
【０２１３】
これらの化合物の中で、Ｒ′1が水素原子を表すものが好ましい。
【０２１４】
例としては、
−２，２−ジメチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
−２−［ノン−３−エニル］−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
−２−ウンデシル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
−２−ペンチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
−２−ノニル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
−４−メチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、および
−４−フェニル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピランが挙げられる。
【０２１５】
本発明はさらに、１種または複数の薬剤として許容される賦形剤と組合わせて、薬剤として有効量の前記で定義された式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２１６】
これらの組成物は、速放性または徐放性顆粒、硬ゼラチンカプセルまたは錠剤の形態で経口的に、注射溶液の形態で静脈内に、接着性経皮的考案物の形態で経皮的に、または液剤、クリームまたはゲルの形態で局所的に投与することができる。
【０２１７】
経口投与用固形組成物は、賦形剤、適切ならば、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤またはフレーバ増強剤を活性成分に添加し、この混合物を錠剤、コーティング錠剤、顆粒、散剤またはカプセルとして成形することによって調製する。
【０２１８】
賦形剤の例には、ラクトース、トウモロコシ澱粉、シュクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤には、医薬品に使用することが承認されているものを使用することができる。フレーバ増強剤の例には、ココアパウダー、ハーブ形態のミント、芳香散、油状のミント、ボルネオールおよびシナモン末が含まれる。もちろん、この錠剤または顆粒は、適切に糖、ゼラチンなどでコーティングすることが可能である。
【０２１９】
本発明の化合物を活性成分として含む注射剤形は、適切ならば、前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、溶解補助剤、安定剤、張性剤および／または保存剤と混合し、この混合物を通常の方法に従って静脈内、皮下または筋肉内注射用の剤形に変換することによって調製する。適切ならば、得られた注射剤形は、通常の方法によって凍結乾燥することができる。
【０２２０】
懸濁剤の例には、メチルセルロース（原文取り）、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント末、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシル化ソルビタンモノラウリン酸エステルが含まれる。
【０２２１】
溶解補助剤の例には、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウリン酸エステルで凝固させたヒマシ油およびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０２２２】
さらに、安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、一方保存剤にはメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸、フェニル、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【０２２３】
本発明はさらに、前記で定義した式（Ｉ）の化合物から選択された活性成分を、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化または糖尿病を予防または治療する薬物の調製に使用することを目的とする。
【０２２４】
本発明の化合物の脂質低下および血糖降下効果は、以下の試験を用いることによってｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて示された。
【０２２５】
１）ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性の証明
本発明の化合物の脂質低下および血糖降下効果は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソホームを活性化する能力から得られる。
【０２２６】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ活性化分析は、ＰＰＡＲ制御下で、ＰＰＡＲγの場合は内在的に、またはＰＰＡＲαの場合は外来性的に、リポーター遺伝子（ルシフェラーゼ遺伝子）を発現させるＤＮＡのトランスフェクションに基づく。リポータープラスミドＪ３ＴｋＬｕｃは、ヒトアポＡ−ＩＩ遺伝子のＰＰＡＲの応答因子の３コピーを含み（Ｓｔａｅｌｓ、Ｂ等（１９９５）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９５、７０５〜７１２）、プラスミドｐＧＬ３の単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ遺伝子プロモーターの上流にクローンされている。このリポーター遺伝子は、プラスミドｐＧＬ３内に、前述のプラスミドＪ３ＴｋＣＡＴをサブクローニングすることによって得られる（Ｆａｊａｓ、Ｌ等（１９９７）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２、１８７７９〜１８７８９）。使用した細胞は、ＰＰＡＲγを発現するＳＶ４０ウイルスで形質転換したミドリザルＣＶ１細胞（Ｆｏｒｍａｎ、Ｂ．等（１９９５）、Ｃｅｌｌ、８３、８０３〜８１２）およびＰＰＡＲを発現しないヒトＳＫ−Ｈｅｐ１細胞である。これらの細胞をウェル（９６ウェルプレート）当たり２００００細胞の割合で接種し、脂質混合物と複合させたリポーターＤＮＡ１５０ｎｇでトランスフェクトした。ＳＫ−Ｈｅｐ１細胞の場合、Ｓｈｅｒ、Ｔ．等（１９９３）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２、５５９８〜５６０４によって記載されたＰＰＡＲα発現ベクターをコトランスフェクトする。５時間後、この細胞を２回洗浄し、１０％ウシ胎児血清を含む新鮮培地に試験化合物を存在させて、３６時間インキュベートする。インキュベーション終了時に、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を測定する。この活性を対照値に対して表す。
【０２２７】
例として、以下に記載した実施例１６ｂの化合物（（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸）は、これらの条件下で、ルシフェラーゼ活性をＣＶ１細胞では３００％、ＳＫ−Ｈｅｐ１細胞では２５０％増加させる。ＰＰＡＲ応答因子がないｐＧＬ３レポーターベクターの存在下では、実施例１６ｂの化合物は両細胞種において不活性である。
【０２２８】
２）ｉｎ ｖｉｖｏ活性の証明
式（Ｉ）の化合物の抗糖尿病および脂質低下活性は、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて経口経路によって測定した。
【０２２９】
２ヶ月齢のｄｂ／ｄｂマウスを実施例１６の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ／日）で１５日間経口的に処理する。各研究群は７匹の動物を含む。３日間（Ｄ３）および１５日間（Ｄ１５）処理した後、眼窩後方試料を軽い麻酔および４時間の絶食の後採取する。
【０２３０】
以下の測定を行った。
【０２３１】
血糖症の定量測定（グルコースオキシダーゼ）はＤ３およびＤ１５において、および血清に関する脂質パラメータ：トリグリセリド、総コレステロール（ＣＨＯＬ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）はＤ１５（ＣＯＢＡＳ）において測定した（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ ａｎｄ Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ 定量測定用キット）。
【０２３２】
得られた結果を以下の表に報告した。この表に表した測定値は、平均値標準誤差である。
【０２３３】
【表１】
【０２３４】
これらの結果は明らかに本発明の化合物の脂質低下および抗糖尿病活性を示している。
【０２３５】
以下の実施例は、限定することなく本発明を示している。
【０２３６】
以下の略語は、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）データにおいて使用されている。ｓは１重線、ｄは２重線、ｔは３重線、ｑは４重線、ｏは８重線およびｍは多重線である。化学シフトδはｐｐｍで示す。Ｍ．ｐ．は融点を表し、Ｂ．ｐ．は沸点を表す。
【０２３７】
実施例１
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸およびエチルエステル（Ｉ：ｐ＝０；Ｒ1＝Ｈ；Ｘ＝Ｏ；Ａ＝−ＣＲ3Ｒ4−；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ｎ−Ｃ5Ｈ11；Ｒ2＝Ｚ；ｎ＝１；Ｒ′＝−ＣＨ3；および
化合物１ａ：Ｙ＝−ＯＣＨ2ＣＨ3；
化合物１ｂ：Ｙ＝−ＯＨ）。
【０２３８】
ａ）２−ｎ−ペンチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
不活性雰囲気下で維持したジオキサン２００ｍｌに溶かしたサリチルアルデヒド２２．０ｇ（０．１８ｍｏｌ）、２−オクテナール２５．０ｇ（０．１９８ｍｏｌ）および炭酸カリウム２４．８ｇ（０．１８ｍｏｌ）の混合物を２．５時間還流しながら加熱する。この反応混合物をその後室温（２０〜２５℃）にし、次いで水１．５リットルを添加することによって希釈する。油状物の生成が認められ、この油状物を塩化メチレンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。このようにして、表題化合物がオレンジ色の油状物の形態で得られ、この油状物を減圧下で蒸留する（Ｂ．ｐ．（０．４４ｍｍＨｇ）：１３２〜１４０℃）。表題化合物２０ｇが蒸留によって得られる（収率４８％）。
【０２３９】
ｂ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸のエチルエステル（化合物１ａ）
水素化ナトリウム３ｇ（７５．５ｍｍｏｌ）を油に溶かした６０％懸濁液として、不活性雰囲気下で維持したテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶かしたジエチル（２−メチル−３−カルボキシプロプ−２−エニル）ホスホン酸のエチルエステル１９．９ｇ（７５．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。
【０２４０】
一緒にした混合物を０℃で２０分間、次いで室温（２０から２５℃）で１５分間反応させる。その後ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）２ｍｌをこの反応混合物に添加する。次いでこの反応混合物を０℃まで冷却し、この温度でテトラヒドロフラン１４５ｍｌに溶かした２−ｎ−ペンチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１４．５ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。
【０２４１】
一緒にした混合物を０℃で１時間反応させ、次いで過剰の水素化ナトリウムを冷水（約０℃）を添加することによって分解する。次いで酢酸エチルで抽出を実施する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで減圧下で濃縮する。表題化合物を油状物の形態で得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィでクロロヘキサン／酢酸エチル９８／２混合液を溶出液として使用して精製する。したがって、酸１ａの２Ｚ異性体２．４ｇおよび酸１ａの２Ｅ異性体７．５ｇが得られる。
【０２４２】
化合物２Ｚ：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８（３Ｈ、ｍ）、１．２〜１．８（１１Ｈ、ｍ）、２．０（３Ｈ、ｓ）、４．１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２（１Ｈ、ｍ）、５．６（１Ｈ、ｓ）、６．４（１Ｈ、ｓ）、６．５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．８〜７．１（４Ｈ、ｍ）、７．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。
【０２４３】
化合物２Ｅ：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２〜１．８（１１Ｈ、ｍ）、２．３（３Ｈ、ｓ）、４．１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０（１Ｈ、ｍ）、５．８（１Ｈ、ｓ）、６．１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．４（１Ｈ、ｓ）、６．８〜７．１（４Ｈ、ｍ）。
【０２４４】
ｃ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（化合物１ｂ）
水１００ｍｌに溶かした水酸化ナトリウム５．０ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール１０５ｍｌに溶かした前段階ｂ）で得られたエチルエステル１０．５ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。
【０２４５】
この反応混合物を３時間還流する。透明になる。
【０２４６】
次いで、この反応混合物を室温（２０〜２５℃）まで戻し、メタノールを減圧下で留去する。残渣を水６００ｍｌに溶解し、次いで混合物をジエチルエーテルで２回洗浄する。次いで水層を５Ｎ塩化水素水溶液で酸性にする。ペースト状沈殿が形成し、塩化メチレンで抽出する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。このようにして、ペースト状固形物が得られ、この固形物をメタノール５０ｍｌで再結晶化する。表題化合物を白色固形物の形態で単離する（収率８６％）。
【０２４７】
化合物２Ｅ：
Ｍ．ｐ．：１１８〜１２０℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７〜１．３（８Ｈ、ｍ）、２．３（３Ｈ、ｓ）、５．３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．０（１Ｈ、ｓ）、６．６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２〜６．８（６Ｈ、ｍ）。
【０２４８】
化合物２Ｚ：
Ｍ．ｐ．：１６１〜１６３℃
1ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１．８〜１．２（８Ｈ、ｍ）、２．０（３Ｈ、ｓ）、５．１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．７（１Ｈ、ｓ）、６．５（１Ｈ、ｓ）、６．６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．１〜６．８（４Ｈ、ｍ）、７．７（１Ｈ、ｄ、ｊ＝１６Ｈｚ）。
【０２４９】
実施例２
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸およびエチルエステル（Ｉ：ｐ＝１；Ｒ＝６−ＯＣＨ3；Ｘ＝Ｏ；Ａ＝−ＣＲ3Ｒ4−；Ｒ3＝Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ1＝Ｚ；Ｒ2＝Ｈ；ｎ＝１；Ｒ′＝−ＣＨ3；および
化合物２ａ：Ｙ＝−ＯＣＨ2ＣＨ3；
化合物２ｂ：Ｙ＝−ＯＨ）。
【０２５０】
ａ）６−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
ピロリジン１９．８ｍｌ（１．６当量）を２′−ヒドロキシ−５′−メトキシアセトフェノン２５ｇ（０．１５ｍｏｌ）、アセトン１２．１ｍｌ（１．１当量）およびトルエン１４０ｍｌの溶液に２５℃未満に冷却して滴下する。この反応混合物を２５℃で１６時間攪拌を続ける。
【０２５１】
次いで、アセトン２９０ｍｌを添加し、反応混合物を還流しながら４時間加熱する。その後減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および次いで１Ｎ塩酸溶液、および最後に水で洗浄する。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。残渣（オレンジ色の化合物）をジイソプロピルエーテルに溶解する。不溶性物質を濾過し、有機層を減圧下で濃縮する。褐色のペーストが得られ、このペーストをフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。黄色の油状物９．４ｇが得られる。
【０２５２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１５Ｈｚ）、７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１７Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９９Ｈｚ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、２．６（２Ｈ、ｓ）、１．３５（６Ｈ、ｓ）。
【０２５３】
ＩＲ（ｃｍ-1）１６３８．４
ｂ）６ッメトキシ−２，２，４−トリメチルクロマン−４−オール。
【０２５４】
６−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン９．４ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、不活性雰囲気下で維持し、５０℃にしてテトラヒドロフランに溶かした３Ｍ塩化メチルマグネシウム３３．５ｍｌ（０．１ｍｏｌ）の溶液に滴下する。一緒にした混合物を還流しながら４時間加熱する。その後この反応混合物を氷浴で冷却し、水中に滴下注入することによって加水分解する。次いでこの反応混合物を塩化アンモニウム溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。表題化合物１０ｇが得られる。
【０２５５】
ＩＲ（ｃｍ-1）３４００〜３５００。
【０２５６】
ｃ）６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン。
【０２５７】
６−メトキシ−２，２，４−トリメチルクロマン−４−オール１０ｇ（０．０４５ｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸０．２５ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）およびトルエン１５０ｍｌの混合物をディーンスターク（Ｄｅａｎ ａｎｄ Ｓｔａｒｋ）器具を備えた５００ｍｌの四つ口フラスコ中で還流しながら４時間加熱する。
【０２５８】
一旦溶液を室温（２５℃）に戻し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液次いで水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。このようにして暗色の油状物が得られる：９．４ｇ。
【０２５９】
ｄ）４−ブロモメチル−６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
四塩化炭素１００ｍｌに溶かした６−メトキシー２，２，４−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン９．１ｇ（０．０４５ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシニミド８ｇ（０．０４５ｍｏｌ）およびα、α’−アゾビスイソブチロニトリル０．２５ｇの溶液を還流しながら４時間加熱する。不溶性物質を濾過し、次いで有機溶液を微温水（３０℃）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、暗色の油状物１３ｇが得られる。
【０２６０】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．６から６．８５（３Ｈ、ｍ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｓ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、１．３（６Ｈ、ｓ）。
【０２６１】
ｅ）６−メトキシ−４−ホルミル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−ブロモメチル−６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１２．７ｇ（０．０４５ｍｏｌ）、クロロホルム１２５ｍｌおよびヘキサメチレンテトラミン８．８ｇ（０．０５９ｍｏｌ）の混合物を還流しながら２時間加熱する。その後この反応混合物を減圧下で濃縮する。オレンジ色の沈殿が得られ、この沈殿を７５％酢酸水溶液（１３３ｍｌ）に溶解する。この溶液を還流しながら９０分加熱し、次いで濃塩酸２０ｍｌをこの溶液に添加し、再び還流しながら３０分間加熱する。水８０ｍｌをこの熱い溶液に添加する。一緒にした混合物を２５℃で３０分間攪拌したままにし、次いでジエチルエーテルで抽出し、このエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、暗色の油状物８．６ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。黄色油状物２．７ｇを単離する。
【０２６２】
ＩＲ（ｃｍ-1）１６９６．３、１４８７、１２６１。
【０２６３】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．６（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、６．７（２Ｈ、ｓ）、６．４（１Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、１．４（６Ｈ、ｓ）
ｆ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸のエチルエステル（化合物２ａ）
テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かしたジエチル（２−メチル−３−カルボキシプロプ−２−エニル）−ホスホン酸のエチルエステル３ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で維持して、カリウムｔ−ブトキシド１．３８ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２０ｍｌの溶液に添加する（発熱反応）。この反応混合物を１時間攪拌したままにし、次いで１０℃に冷却する。テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かした６−メトキシ−４−ホルミル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン２．７ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加する。一緒にした混合物を２５℃で１６時間攪拌し続け、次いで冷却し水をこれに添加する。この反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物４ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてシクロヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを使用して精製する。黄色の油状物１．９ｇが得られる。
【０２６４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．８〜６．５（５Ｈ、ｍ）、５．８（２Ｈ、ｓ）、４．１（２Ｈ、ｑ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、２．３（３Ｈ、ｓ）、１．３（６Ｈ、ｓ）、１．２（３Ｈ、ｍ）。
【０２６５】
ｇ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸（化合物２ｂ） 前段階ｆ）で得られたエチルエステル１．９ｇ（５．７ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍｌ、水酸化ナトリウム０．３ｇ（１．３当量）および水１０ｍｌの溶液を還流しながら２時間加熱する。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解する。一緒にした混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。生成した沈殿（黄色）をまず濾過し、次いで水で洗浄し減圧下で乾燥する。表題化合物１．３ｇが固形形態で単離される。Ｍ．ｐ．＝１４０℃。
【０２６６】
ＩＲ（ｃｍ-1）１６８５、１６０２、１４８７、１２６６
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．５５から６．８（５Ｈ、ｍ）、５．８（２Ｈ、２ｓ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、１．４（６Ｈ、ｓ）
微量分析：
理論的：Ｃ＝７２％、Ｈ＝６．６６％、Ｏ＝２１．３３％
計算的：Ｃ＝７１．７４％、Ｈ＝６．８１％、Ｏ＝２０．７６％
実施例３から１４
前記の実施例１および２に示した方法を使用して、以下の実施例３から１４の化合物（Ｅｔがエチル、ＰｈがフェニルおよびＴＦＡがトリフルオロ酢酸を意味する）を合成する。
【０２６７】
【表２】
【０２６８】
【表３】
【０２６９】
【表４】
【０２７０】
【表５】
【０２７１】
【表６】
【０２７２】
【表７】
【０２７３】
実施例１５
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸（Ｉ：ｐ＝０；Ｒ1＝−ＣＨ3；Ｘ＝Ｏ；Ａ＝−ＣＨ2−ＣＨ2−；Ｒ2＝Ｚ；ｎ＝１；Ｒ′−ＣＨ3；および
化合物１５ａ：Ｙ＝−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3；
化合物１５ｂ：Ｙ＝−ＯＨ）。
【０２７４】
ａ）５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンツオキセピン−５−オール
不活性雰囲気下で維持したテトラヒドロフランに溶かした３Ｍ塩化メチルマグネシウムの溶液３３．５ｍｌを５０℃まで加熱する。テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解した３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンツオキセピン−５−オン１１．３ｇ（０．０６９ｍｏｌ）をかなり素早く添加する。この溶液を４時間還流し、次いで室温で一晩攪拌したままにする。その後、この反応混合物を冷条件下で水でゆっくり加水分解する。次いで塩化アンモニウム溶液（１リットル当たり１２０ｇ）を反応混合物に注ぐ。これを酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。黄色の油状物１４．７ｇが得られ、この油状物をイソオクタンで結晶化することによって精製する。このようにして表題の化合物１１．９ｇが得られ、その融点は９２℃である。
【０２７５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ）、７．２から７（３Ｈ、ｍ）、４．１５〜３．９（２Ｈ、ｍ）、２．５（１Ｈ、ｓ）、２．１（２Ｈ、ｍ）、１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．６（３Ｈ、ｓ）
ｂ）５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンツオキセピン−５−オール１４．９ｇ（０．１ｍｏｌ）、トルエン３００ｍｌおよびパラ−トルエンスルホン酸スパーテル先端量をディーンスターク器具を備えた１リットル反応容器に入れる。一緒にした溶液を２時間還流し、水が形成されるので除去する。次いでこの反応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶液を水で洗浄する。その後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。表題化合物１６ｇが得られ、この化合物を蒸留によって精製する。Ｂ．ｐ．（２．５ｍｍＨｇ）＝８０〜９０℃。無色液体１０ｇが得られる。
【０２７６】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．３〜６．９（４Ｈ、ｍ）、５．９（１Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｔ）、２．４（２Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）。
【０２７７】
ｃ）５−メチル−４−ホルミル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン
ジメチルホルムアミド２４ｍｌを不活性雰囲気下で５００ｍｌ四つ口フラスコに入れたアセトニトリル１５０ｍｌに注ぐ。この溶液を０℃まで冷却し、次いでオキシ塩化リン２８．８ｍｌをこの溶液に添加する。その後この反応混合物を５℃で２０分間攪拌したままにする。その後ジメチルホルムアミド２４ｍｌおよびアセトニトリル２０ｍｌに溶かした５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン８．２ｇ（０．０５１ｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に添加する。温度をゆっくり室温まで上昇させ、次いで反応混合物を６０℃で加熱する。その後加熱を停止した後、１６時間攪拌したままにする。次いで、この反応混合物を還流し、氷冷水で処理する。一緒にした混合物を水酸化ナトリウムで中和し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を水溶液で３回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。表題化合物４ｇが得られる。
【０２７８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０．４５（１Ｈ、ｓ）、７．２５〜７．５（４Ｈ、ｍ）、４．６（２Ｈ、ｍ）、２．７（５Ｈ、ｓ＋ｍ）。
【０２７９】
ｄ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸のエチルエステル（化合物１５ａ）
２５０ｍｌ四つ口フラスコに入れたテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶かしたカリウムｔ−ブトキシド２．３ｇ（０．０２ｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で５０℃にする。その後テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かしたジエチル（２−メチル−３−カルボキシプロプ−２−エニル）ホスホン酸のエチルエステル６．１ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）の溶液をこの溶液に添加し、この溶液を不活性雰囲気下に維持する。この反応混合物を５０℃で２０分間攪拌したままにする。次いで、一緒にした混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かした５−メチル−４−ホルミル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン４ｇ（０．０２ｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に滴下する。この反応を室温（２０〜２５℃）で１６時間攪拌したままにする。冷却後、水を反応混合物に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物７．２ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてクロロヘキサン／ジイソプロピルエーテル８０／２０混合物を使用して精製する。このようにして、表題化合物３．４ｇが得られる。
【０２８０】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．２５〜７（５Ｈ、ｍ）、６．３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、５．８（１Ｈ、ｓ）、４．４（２Ｈ、ｍ）、４．１（２Ｈ、ｍ）、２．３５（５Ｈ、ｍ＋ｓ）、２．２（３Ｈ、ｓ）、１．２（３Ｈ、ｔ）。
【０２８１】
ｅ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸（化合物１５ｂ）
水酸化ナトリウム０．７ｇ（０．０１７５ｍｏｌ）を水６０ｍｌに溶解し、メタノール６０ｍｌに溶かした前段階ｄ）で得られたエチルエーテル３．４ｇ（０．０１１ｍｏｌ）の溶液に添加する。この反応混合物を２時間還流する。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水とする（不溶性）。一緒にした混合物を５Ｎ塩酸溶液で酸性にする。次いで生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥する。エタノールで再結晶化すると、表題化合物１．５ｇが得られ、融点は１９９〜２０２℃である。
【０２８２】
ＩＲ（ｃｍ-1）：２５００〜３０００での酸ピーク、１６７４。
【０２８３】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：７．３から６．９（５Ｈ、ｍ）、６．５〜６．６（１Ｊ、ｄ、Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、５．８（１Ｈ、ｓ）、４．３（２Ｈ、ｓ）、２．４（２Ｈ、ｔ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．１（３Ｈ、ｓ）。
【０２８４】
実施例１６
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸（Ｉ：ｐ＝１；Ｒ＝７−Ｏ−ＣＨ3；Ｘ＝Ｏ；Ａ＝−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−；Ｒ3＝Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ1＝Ｚ；ｎ＝１；Ｒ′＝−ＣＨ3；および
化合物１６ａ：Ｙ＝−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3；
化合物１６ｂ：Ｙ＝−ＯＨ）。
【０２８５】
ａ）３−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール。
【０２８６】
水１．６９リットルに溶かした［３−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン］スルホン酸カリウム３９１ｇ（１．１９ｍｏｌ）の溶液を、スルホン酸塩の完全な溶解を得るために、５０℃で１５分間加熱する。
【０２８７】
濃塩酸１５６ｍｌ（１．５当量）をこの溶液に滴下し、次いで２．５時間還流する。この反応混合物を氷浴で冷却することによって沈殿が生成し、この沈殿をジエチルエーテルを添加することによって溶解する。有機層を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、表題化合物２４１．２ｇが得られ（収率＝９６％）、その融点は６８℃である。
【０２８８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．０５（４Ｈ、ｓ）、４（３Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｓ）、３．８（２Ｈ、ｓ）、２．３５（１Ｈ、ｓ）、１．２５（６Ｈ、ｓ）。
【０２８９】
ＩＲ（ｃｍ-1）：３３５０〜３２５０、２９９５、１５２０、１４７０。
【０２９０】
ｂ）３−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホン酸塩
トリエチルアミン１９１．５ｍｌ（１．３８ｍｏｌ）を−１０℃と０℃との間に維持して、トルエン７００ｍｌに溶解した前段階ａ）で調製したアルコール２４１ｇ（１．１５ｍｏｌ）の溶液に添加する。メタンスルホニルクロリド１００ｍｌ（１．２６５ｍｏｌ）をこの溶液に添加し、温度を１０℃以下に維持する。
【０２９１】
２時間反応させた後、ＩＮの塩酸５５０ｍｌを添加し、酢酸エチルで抽出を実施する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後有機層を濾過し、減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物３２１ｇが得られ、この油状物は室温で結晶化し、融点は７８℃（収率９６％）である。
【０２９２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．７５（４Ｈ、ｓ）、４．１（２Ｈ、ｓ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、３．６（２Ｈ、ｓ）、２．８５（３Ｈ、ｓ）、１．０５（６Ｈ、ｓ）。
【０２９３】
ｃ）４−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−３，３−ジメチルブチロニトリル
シアン化ナトリウム４０ｇ（１．５当量）を、ジメチルスルホキシド６００ｍｌに溶解した前段階ｂ）で調製したメタンスルホン酸塩１６０．８ｇ（０．５５７ｍｏｌ）の溶液に添加する。この溶液を１５０℃にし、この温度で３時間維持し、次いでこの反応混合物を１６時間かけて室温に戻す。次いで、この反応混合物を氷浴で冷却し、次いで水を添加する。沈殿が表れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１リットル当たり５ｇ）４００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後有機層を減圧下で濃縮するとオレンジ色の油状物１２２ｇが得られ、この油状物を結晶化（収率１００％）し、融点は６４℃である。
【０２９４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．７５（４Ｈ、ｓ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、３．６（２Ｈ、ｓ）、２．４（２Ｈ、ｓ）、１．１５（６Ｈ、ｓ）。
【０２９５】
ｄ）４−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−３，３−ジメチル酪酸
前段階ｃ）で得られた化合物４７ｇ（０．２１５ｍｏｌ）、水酸化カリウム４１．３ｇ（４当量）およびエチレングリコール２８０ｍｌの溶液を３．７５時間１５０℃にする。冷却後、水をこの反応混合物に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出を実施する。水層を５Ｎ塩酸で攪拌しながらｐＨ１まで酸性にする。沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物３７ｇが得られ、この油状物を室温で結晶化し、融点６６℃を有する（収率７３％）。
【０２９６】
ＩＲ（ｃｍ-1）：酸ピーク１６９５。
【０２９７】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．７（４Ｈ、ｓ）、３．６（３Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｓ）、２．３（２Ｈ、ｓ）、１（６Ｈ、ｓ）。
【０２９８】
ｅ）７−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンツオキセピン−５−オン
トルエン１．１リットルに溶かしたポリリン酸９００ｇの溶液を９０℃にする。トルエン５５０ｍｌに溶解した４−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−３，３−ジメチル酪酸２００ｇ（０．８３９ｍｏｌ）を、この溶液に添加する。一緒にした混合物を９０℃で４時間攪拌し続ける。次いでこの反応混合物を室温（２０〜２５℃）まで冷却する。濃厚な油状物がトルエンから分離する。冷却後、この油状物を氷冷水５００ｍｌに溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を（１Ｎ）水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌ、次いで水５００ｍで洗浄する、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルおよびトルエンを減圧下で留去する。黄色の油状物１６５ｇが得られる、総収率：８９％。
【０２９９】
ＩＲ（ｃｍ-1）２９６０，１６８０、１４８９、１４６２、１４１９。
【０３００】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１（１Ｈ、ｍ）、６．９５（２Ｈ、ｓ）、３．７（２Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｓ）、２．６（２Ｈ、ｓ）、１．０５（６Ｈ、ｓ）。
【０３０１】
ｆ）７−メトキシ−３，３，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンツオキセピン−５−オール
テトラヒドロフランに溶かした３Ｍメチルマグネシウムクロリド１９０ｍｌ（０．５７ｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で維持した２リットルの反応容器に入れる。この溶液を５０℃にし、次いでテトラヒドロフラン１．１リットルに溶解した前段階ｅ）で調製したケトン８２ｇ（０．３７２ｍｏｌ）を素早くそれに添加する。得られた溶液を４時間還流しながら加熱する。次いで、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで水をそれに添加する。次いで、一緒にした混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出を実施し、静置して有機層を分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。この有機層を減圧下で濃縮すると、オレンジ色の油状物８５ｇが得られ、この油状物は室温で結晶化する（収率９６％）。
【０３０２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）７．０５〜６．６（３Ｈ、ｍ）、３．７（５Ｈ、ｓ）、２．１５（１Ｈ、ｓ）、１．８（２Ｈ、ｄ）、１．５５（３Ｈ、ｓ）、１．０５（３Ｈ、ｓ）、１（３Ｈ、ｓ）。
【０３０３】
ｇ）７−メトキシ−３，３，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン
トルエン２．２５リットルに溶かした前段階ｆ）で調製した化合物１６９ｇ（０．７１６ｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸５ｇをディーンスターク器具を備えた４リットル反応器に入れる。一緒にした混合物を４時間還流する。水が生成されるので、生成された水を除去する。これによって、水１１．５ｍｌを除去する。この反応混合物を室温まで戻す。この反応混合物を５％飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。静置による分離を行い、次いで有機層を水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後この有機層を減圧下で濃縮する。暗色の油状物１５５ｇが得られる。収率：９９％。
【０３０４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．９〜６．６（３Ｈ、ｍ）、５．６（１Ｈ、ｓ）、３．７（５Ｈ、２ｓ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、１．０５（６Ｈ、ｓ）。
【０３０５】
ｈ）５−ブロモメチル−７−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン
前段階で調製した化合物１５５ｇ（０．７１ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシニミド１３０ｇ（０．７３ｍｏｌ）およびα、α’−アゾビスイソブチロニトリル４ｇを四塩化炭素１．６リットルに入れる。この溶液を４時間還流し、次いで２５℃まで冷却する。形成した固形物を濾過し、有機層を数回微温水（３０〜４０℃）で洗浄する。静置して分離させ、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、褐色の油状物２１０ｇが得られ、この油状物は表題化合物に相当する。
【０３０６】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１〜６．７（３Ｈ、ｍ）、６（１Ｈ、ｓ）、４．３（２Ｈ、ｓ）、３．７５（５Ｈ、ｓ）、１．１（６Ｈ、ｓ）。
【０３０７】
ｉ）７−メトキシ−５−ホルミル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン
前段階ｈ）で調製した化合物２１０ｇ（０．７１ｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン１５０ｇ（１．５当量）をクロロホルム２リットルに入れる。この溶液を２時間還流する。その後この反応混合物を減圧下で濃縮する。次いで、得られた褐色の残渣を７５％酢酸水溶液２．５５リットルに溶解する。一緒にした混合物を９０分還流しながら加熱し、次いで濃塩酸３８５ｍｌをこれに添加し、一緒にした混合物を再び３０分間還流しながら加熱する。水を温条件下で反応混合物を添加する。一緒にした混合物を再び室温（２０〜２５℃）で３０分置き、次いで酢酸エチルで抽出を実施する。有機層を静置して分離し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、暗褐色油状物１４０ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。精製後、表題化合物９８ｇを単離する。収率：６０％。
【０３０８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．５（１Ｈ、ｓ）、７．６（１Ｈ、ｓ）、６．９（１Ｈ、ｄ）、６．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｓ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、１．１８（６Ｈ、ｓ）。
【０３０９】
ｊ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸のエチルエステル（化合物１６ａ）。
【０３１０】
テトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶かしたジエチル（２−メチル−３−カルボキシプロプ−２−エニル）ホスホン酸のエチルエステル（４１％トランス）６４．５ｍｌ（０．２６３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５００ｍｌに溶かしたカリウムｔ−ブトキシド２９．６ｇ（０．２６３ｍｏｌ）の溶液に滴下する。この反応混合物を１時間攪拌したままにし、次いで氷浴で冷却し、テトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解した前段階ｉ）で調製した化合物４３ｇ（０．１８５ｍｏｌ）をこれに滴下する。この反応混合物を再び２５℃で１６時間攪拌したままにし、その後この反応混合物を氷浴で冷却し、次いで水を添加して加水分解する。その後酢酸エチルで抽出を実施し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、暗オレンジ色の油状物８８ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてシクロヘキサン／ジイソプロピルエーテル混合物を使用して精製する。このようにして、黄色の油状物４６．８ｇが単離する。
【０３１１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．９（１Ｈ、、ｄ、Ｊ＝２．９５Ｈｚ）、６．７〜６．６（３Ｈ、ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４２Ｈｚ）、６（１Ｈ、ｓ）、５．８（１Ｈ、ｓ）、４．１（２Ｈ、ｍ）、３．８（２Ｈ、ｓ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、２．３（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｍ）、１．０８（６Ｈ、ｓ）。
【０３１２】
ｋ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（化合物１６ｂ）。
【０３１３】
水５００ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム７．２ｇ（０．１８ｍｏｌ）を、メタノール５００ｍｌに溶解した前段階ｊ）で調製した化合物４６ｇ（０．１３４ｍｏｌ）の溶液に添加する。この混合物を４時間還流して、次いでこの混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣のペーストをジエチルエーテルに溶解し、次いで水で洗浄する。次いで水層を５Ｎ塩酸でｐＨ１間で酸性にする。黄色の残渣が得られ、この残渣を塩化メチレンに溶解する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。油状物４４ｇが得られ、この油状物をエタノールで再結晶化する。このようにして、表題化合物１８ｇが単離する。
【０３１４】
ＩＲ（ｃｍ-1）：３０００．２９００、１６８０、１５９９、１２７１、２４００と２８００との間に酸ピーク。
【０３１５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、７から６．８５（３Ｈ、ｍ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３６Ｈｚ）、６．２（１Ｈ、ｓ）、６（１Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）、１．３（６Ｈ、ｓ）。
【０３１６】
実施例１７
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（Ｉ：ｐ＝０；Ｒ1＝Ｈ；Ｘ＝Ｏ；Ａ＝−ＣＨ2−ＣＨ2−；Ｒ2＝Ｚ；ｎ＝１；Ｒ′＝ＣＨ3；および
化合物１７ａ：Ｙ＝Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3；
化合物１７ｂ：Ｙ＝−ＯＨ）。
【０３１７】
ａ）２−３−ジヒドロ−４−（エトキシカルボニル）−ベンツオキセピン
エタノール１５０ｍｌに溶かした２，３−ジヒドロ−４−カルボキシベンツオキセピン８．２ｇ（０．０４３ｍｏｌ）および濃硫酸５ｍｌの混合物を６時間還流する。この反応混合物をその後減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解する。一緒にした混合物を酢酸エチルで抽出する。次いで有機層を重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、減圧下で濃縮する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥する。このようにして、オレンジ色の油状物８．５ｇが得られる。
【０３１８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６（１Ｈ、ｓ）、７．３５〜７（４Ｈ、ｍ）、４．２（４Ｈ、ｍ）、３（２Ｈ、ｍ）、１．３（３Ｈ、ｍ）。
【０３１９】
ＩＲ（ｃｍ-1）：１７０５。
【０３２０】
ｂ）２，３−ジヒドロ−４−（ヒドロキシメチル）−ベンツオキセピン。
【０３２１】
ジエチルエーテル８０ｍｌに溶かした水素化リチウムアルミニウム１．４ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の溶液を調製し、不活性雰囲気下で維持する。この溶液を氷塩浴で０℃まで冷却し、次いでジエチルエーテル８０ｍｌに溶解した前段階ａ）で調製した化合物８ｇ（０．０３６ｍｏｌ）をこの溶液に添加する。この反応混合物を０℃で１時間静置し、次いでこの反応混合物の温度を０から１０℃の間に維持しながら、水をこれに添加する。その後、ジエチルエーテルで抽出を実施し、水性母液を塩化ナトリウムで飽和する。その後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると無色油状物７ｇが得られる。ＯＨアルコールピークの存在が赤外線スペクトルで確かめられる。
【０３２２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１５から６．９（４Ｈ、ｓ）、６．３（１Ｈ、ｓ）、４．２（４Ｈ、ｍ）、２．６（２Ｈ、ｍ）、１．８（１Ｈ、ｓ）。
【０３２３】
ｃ）２，３−ジヒドロ−４−ホルミルベンツオキセピン
前段階ｂ）で調製した化合物６．３ｇ（０．０３６ｍｏｌ）、クロロホルム２５０ｍｌおよび二酸化マンガン５０ｇ（０．５７５ｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら１６時間室温（２５℃）に維持する。
【０３２４】
シリカで濾過後、この反応混合物を減圧下で濃縮すると、黄色の油状物５ｇが得られる。
【０３２５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．５（１Ｈ、ｓ）、７．３から７（５Ｈ、ｍ）、４．２（２Ｈ、ｍ）、２．８（２Ｈ、ｍ）。
【０３２６】
ｄ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸のエチルエステル（化合物１７ａ）
水素化ナトリウム０．７２ｇ（０．０３ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２０ｍｌを不活性雰囲気下で維持した四つ口フラスコ２５０ｍｌに入れる。テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かしたジエチル（２−メチル−３−カルボキシプロプ−２−エニル）ホスホン酸のエチルエステル７．５ｍｌ（０．０３ｍｏｌ）の溶液をこの溶液に添加する。一緒にした混合物を室温で（２５℃）で１時間攪拌したままにし、次いでテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶かした前段階ｃ）で調製した化合物５ｇ（０．０２８７ｍｏｌ）をこの反応混合物に添加する。一緒にした混合物を再び２５℃で１６時間攪拌したままにする。その後この反応混合物を水で加水分解し、飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぐ。その後酢酸エチルで抽出を実施し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後この有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、油状物９．３ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用して精製する。このようにして油状物５．８ｇが単離し、この油状物は室温で結晶化する。この生成物をジイソプロピルエーテルで再結晶化すると表題化合物２．７ｇが得られ、この化合物は融点１００℃を有する。
【０３２７】
ＩＲ（ｃｍ-1）：ピーク１７００。
【０３２８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）７．４から７（４Ｈ、ｍ）、６．９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｓ）、６．３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ、ｓ）、４．４（２Ｈ、ｍ）、４．３（２Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．５（３Ｈ、ｓ）、１．４（３Ｈ、ｓ）。
【０３２９】
ｅ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（化合物１７ｂ）
水４０ｍｌに溶かした水酸化ナトリウム０．４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の溶液をメタノール４０ｍｌに溶かした前段階ｄ）で調製した化合物２．７ｇの溶液に添加する。この溶液を３時間還流する。メタノール５０ｍｌを再びこの混合物に添加し、３時間還流を続ける。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣を水に溶解する。次いで、得られた溶液を１Ｎ塩酸を使用してｐＨ１まで酸性にする。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄して次いで乾燥する。表題化合物２．３ｇが得られ、この化合物をメタノールで再結晶化する。融点が２２０〜２２２℃である精製生成物１．１ｇが単離する。
【０３３０】
ＩＲ（ｃｍ-1）：１６６９、１５８８、１２６２、２４００〜３２００。
【０３３１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．３〜６．９（５Ｈ、ｍ）、６．７（１Ｈ、ｓ）、６．５〜６．４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８７Ｈｚ）、５．８（１Ｈ、ｓ）、４．２（２Ｈ、ｍ）、２．８（２Ｈ、ｍ）、２．３（３Ｈ、ｓ）。
【０３３２】
実施例１８から３０
以下の表２の実施例１８から３０は、前記の実施例で示した方法の１つを使用して調製する。
【０３３３】
【表８】
【０３３４】
【表９】
【０３３５】
【表１０】
【０３３６】
【表１１】
【０３３７】
【表１２】
【０３３８】
【表１３】
【０３３９】
【表１４】
【０３４０】
【表１５】
【０３４１】
【表１６】
【０３４２】
【表１７】
【０３４３】
【表１８】
【０３４４】
【表１９】
【０３４５】
【表２０】
【０３４６】
【表２１】
【０３４７】
【表２２】
【０３４８】
【表２３】
【０３４９】
【表２４】
【０３５０】
【表２５】
【０３５１】
【表２６】
【０３５２】
【表２７】
【０３５３】
さらに、以下の調製法は、前記の実施例１から３１の化合物の調製に使用する中間体の合成を示している。
【０３５４】
調製法１
３，３−ジメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンツオキセピン−５−オン
７−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンツオキセピン−５−オン８．５ｇ（０．０３１６ｍｏｌ）、トルエン９５ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液３４．７ｍｌ、エタノール４６ｍｌ、フェニルホウ酸４，１９ｇ（０．０３４４ｍｏｌ、１．０９当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．６７７ｇを２５０ｍｌの反応器に入れる。この反応混合物を８時間還流し、次いで室温まで戻す。この反応物全体を水７０ｍｌ、３０％水酸化アンモニウム水溶液５６．８ｍｌおよび２Ｍ炭酸ナトリウム溶液７８ｍｌの混合物に注ぐ。触媒をシリカで濾過する。次いで、酢酸エチルで３回抽出を実施し、有機層を水１００ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮するまでに無水硫酸ナトリウムで乾燥する。油状物１４ｇを単離し、この油状物をカラムクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル４／１混合物を使用して精製する。このようにして、表題化合物８．５ｇが液体の形態で得られる。
【０３５５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８８〜７．２５（８Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｓ）、１．１５（６Ｈ、ｓ）
調製法２
（４−パラ−クロロフェニル）（３，３，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−７−イル）ケトン
マグネシウム削りくず（０．０２５８ｍｏｌ）０．６２７ｇ、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌおよびヨウ素結晶を２５０ｍｌの反応容器に入れる。無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かした７−ブロモ−３，３，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン８．３ｇの混合物をゆっくりこの溶液に添加する。一緒にした混合物を１．５時間還流し、次いでこの反応混合物を室温まで戻す（溶液Ａ）。
【０３５６】
パラ−クロロベンゾイルクロリド５ｇおよび無水テトラヒドロフラン２０ｍｌを２５０ｍｌの第２反応器に入れる。この溶液を０℃まで冷却し、次いでこの反応混合物の温度を５℃未満に維持するために、前記で調製した溶液Ａをゆっくりこれに添加する。一緒にした混合物を室温まで戻し、次いでこの反応混合物を２０時間攪拌させる。５℃まで冷却後、１Ｎ塩酸水溶液３．２ｍｌをゆっくり添加することによって加水分解を実施し、次いでこの混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル１００ｍｌで３回抽出する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで減圧下で濃縮する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥する。このようにして、油状物１０．５ｇが得られ、この油状物をカラムクロマトグラフィで溶出液としてヘキサン／酢酸エチル１０／１混合物を使用して精製する。精製後、表題化合物３．６ｇが液体として単離される。収率３８．７％。
【０３５７】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０４〜６．９６（７Ｈ、ｍ）、５．７３（１Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．０５（６Ｈ、ｓ）。
【０３５８】
調製法３
４−メチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
ＰＯＣｌ3６．３ｇ（４０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で、不活性雰囲気下に維持したジメチルホルムアミド３．０ｇ（４０．６３ｍｍｏｌ）を含む５０ｍｌの三つ口フラスコに入れる。この反応混合物を５℃で１５分間維持し、次いで塩化メチレン２５ｍｌに溶かした４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン４．８ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で入れる。
【０３５９】
この反応混合物を室温まで戻し、２時間攪拌を続ける。次いでこの反応混合物を水および氷に素早く注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧下で濃縮する。油状物が得られ、この油状物をゆっくり結晶化する。イソプロピルエーテル２５ｍｌで再結晶化する。このようにして、表題化合物２．０ｇが固形の形態で得られ、その融点は６８と７０℃との間である（収率＝３５％）。
【０３６０】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．４（３Ｈ、ｓ）、４．８（２Ｈ、ｓ）、６．８〜７．０（２Ｈ、ｍ）、７．２〜７．４（２Ｈ、ｍ）、１０．１（１Ｈ、ｓ）。
【０３６１】
Ｍ．ｐ．＝６８〜７０℃
調製法４
４−フェニル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
オキシ塩化リン７１ｍｌ（０．７７３ｍｏｌ）を０℃に維持したジメチルホルムアミド３００ｍｌに滴下する。この反応混合物を０と５℃との間の温度で２０分間攪拌したままにする。次いで、ジメチルホルムアミド２２．５ｍｌに溶かした４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１６．１ｇ（７７．３ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に添加する。この反応混合物を室温まで戻し、次いで７時間６０℃にする。次いで、この反応混合物を氷および水の混合物に注ぎ、ＮａＯＨで中和する。有機層を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を水で３回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、この有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、ペースト固形物が得られ、この固形物は、シリカカラムクロマトグラフィで溶出液として塩化メチレン／シクロヘキサン１／１混合物を使用した後、黄色固形物の形態の表題化合物１５．３ｇになり、その融点は８２〜８３℃である（収率＝８３％）。
【０３６２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：５（２Ｈ、ｓ）、６．７９から６．８９（３Ｈ、ｍ）、７．２１から７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．３９から７．４２（３Ｈ、ｍ）、９．３８（１Ｈ、ｓ）。
【０３６３】
他の中間体カルボキシアルデヒドの特徴的な物理化学的データは、表３に明記する。
【０３６４】
いくつかの中間体生成物の特徴的な物理化学的データは、以下の表３に報告した。
【０３６５】
【表２８】
【０３６６】
【表２９】
【０３６７】
【表３０】
【０３６８】
５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン型のいくつかの中間体の特徴的な物理化学的データを表４に明記する。
【０３６９】
【表３１】
【０３７０】
【表３２】
【０３７１】
【表３３】
【０３７２】
いくつかの５−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン誘導体の特徴的な物理化学的データを表５に明記する。
【０３７３】
【表３４】
【０３７４】
【表３５】
本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に使用することができるベンゾピランおよびベンツオキセピンに関し、それらを含む医薬組成物およびこれらの化合物を調製する方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、これらの化合物を異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病を治療するための薬剤調製に使用することに関する。
【０００３】
ほとんどの国では、未だに循環器疾患は主要な疾患の１つであり、死亡の主原因である。男性の約３分の１では、６０歳前に主要な循環器疾患が発症するが、女性では危険率が低いことがわかっている（１対１０の比）。この疾患は年齢と共に一層広まる（６５歳以後では、女性も男性と同様に循環器疾患に罹りやすくなる）。冠動脈疾患、卒中、再狭窄および末梢血管疾患などの血管疾患は、未だに全世界を通じて死亡および身体障害の主要な原因である。
【０００４】
食事および生活習慣によって循環器疾患の進行が加速されることは可能であるが、異脂肪血症をもたらす遺伝子的素因が卒中および死の重要な因子である。
【０００５】
アテローム性動脈硬化の悪化は主に、血漿中のリポ蛋白質の濃度異常を意味する異脂肪血症に関連があるものと考えられる。この機能障害は特に、冠動脈疾患、糖尿病および肥満において明らかである。
【０００６】
アテローム性動脈硬化の進行を説明する概念は、主にコレステロールの代謝およびトリグリセリドの代謝に注目してきた。
【０００７】
しかし、Ｒａｎｄｌｅ等（Ｌａｎｃｅｔ、１９６３、７８５〜７８９）による研究以来、脂質、トリグリセリドおよびコレステロールについての代謝とグルコースの酸化との間の平衡調節を説明したグルコース−脂肪酸サイクルまたはＲａｎｄｌｅサイクルという独創的な概念が提案された。この概念に従って、本発明者等は脂質の代謝およびグルコースの代謝に同時に作用する新規の化合物を発見する目的で新規の計画を展開してきた。
【０００８】
フィブレートは、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」を介した作用機構を有するよく知られた治療薬である。これらの受容体は、肝臓における脂質代謝の主要な調節因子である（ＰＰＡＲαアイソフォーム）。ここ１０年間、チアゾリジンジオンが動物およびヒトに対する強力な血糖降下剤であることが述べられている。チアゾリジンジオンがＰＰＡＲの他のアイソフォーム、種々のＰＰＡＲγの強力な選択的活性化因子であることが報告されている（Ｌｅｈｍａｎｎ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１２９５３〜１２９５６）。
【０００９】
本発明者等は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソフォームの強力な活性化因子である新しい種類の化合物を発見した。この活性によって、これらの化合物は著しい脂質低下および血糖降下効果を示す。
【００１０】
本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）に対応し、
【００１１】
【化１５】
式中、ＸはＯまたはＳを表し、
Ａは２価のラジカル−（ＣＨ2）S−ＣＯ−（ＣＨ2）t−または２価のラジカル−（ＣＨ2）S−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−のいずれかを表し、ラジカル中、ｓ＝ｔ＝０、さもなければ、ｓおよびｔの一方の値は０で、他方の値は１であり、
Ｒ4は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル基を表し、
Ｒ1およびＲ2は独立して以下に定義したＺ鎖、水素原子；（Ｃ1〜18）アルキル基；（Ｃ2〜Ｃ18）アルケニル基；（Ｃ2〜Ｃ18）アルキニル基；ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；またはハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもあるＯ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含む単環または二環（Ｃ4〜Ｃ12）ヘテロアリール基を表し、
Ｒ3は、Ｚ鎖を除いて、前記のＲ1およびＲ2に与えられた意味のいずれか１つを有し、でなければ、
Ｒ3およびＲ4は一緒にハロゲン原子またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシによって置換されることもある（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖を形成し、
Ｒはハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシカルボニル基；Ｒa−ＣＯ−ＮＨ−またはＲaＲbＮ−ＣＯ−基［式中、ＲaおよびＲbは独立して、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル；水素原子；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（アリール部分はハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されていることもあり）；ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルを表し］、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基；ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ；およびアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分がハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニルオキシまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシカルボニルから選択され、
ｐは０、１、２、３または４を表し、
Ｚは、ｎが１または２であるラジカル
【００１３】
【化１６】
を表し、
Ｒ′基は独立して水素原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基；ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；またはハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもあるＯ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含む単環または二環（Ｃ4〜Ｃ12）ヘテロアリール基を表し、
Ｙは−ＯＨ；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；または−ＮＲcＲd基（ＲcおよびＲdは独立して水素原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換された（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル；任意にハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し）を表し、
Ｒ1およびＲ2の１つおよび１つだけがＺ鎖を表すことが理解される。
【００１５】
本発明はまた、分子中に存在する官能基に応じて、これらの化合物と薬剤として許容される酸または塩基との塩を目標としている。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物が官能基、たとえばカルボキシル官能基を含むとき、後者は無機塩基または有機塩基との塩を形成することができる。
【００１７】
有機塩基または無機塩基の例として、金属、特に（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど）アルカリ、アルカリ土類および遷移金属またはアンモニアまたは（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど）２級または３級アミンなど塩基、または塩基性アミノ酸または（メグルミンなど）オサミンまたは（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）アミノアルコールと共に形成される塩について述べることが可能である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物が塩基性官能基、たとえば窒素原子を含むとき、後者は有機酸または無機酸と共に塩を形成することができる。
【００１９】
有機または無機酸との塩には、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラ−トルエン−スルホン酸塩がある。
【００２０】
本発明はまた、ピクリン酸、シュウ酸または光学活性酸、たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンダリン酸またはカンファースルホン酸など、式（Ｉ）の化合物の適切な分離または適切な結晶化を可能にする塩を目的として含む。
【００２１】
式（Ｉ）には、式（Ｉ）の化合物の幾何異性体および立体異性体の全ての種類が含まれる。
【００２２】
本明細書では、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルなど直鎖または枝分かれ鎖炭化水素を含むラジカルを意味する。
【００２３】
このアルキル基が、１個または複数のハロゲン原子で置換されているとき、ペルフルオロアルキル、特にペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメチルを表すことが好ましい。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した前記で定義したようなアルキル基を意味する。これらの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびへキシルオキシラジカルがある。
【００２５】
「アルキレン基」という用語は、直鎖または枝分かれ鎖のアルキレン基、すなわち直鎖または枝分かれ２価アルキル鎖であるラジカルを意味するものと理解される。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、単環または多環であることが可能で、３から１２個、好ましくは３から８個の炭素原子を含む飽和炭化水素を含む基を意味する。特に好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルなど単環シクロアルキル基である。
【００２７】
「シクロアルケニル」という用語は、本発明では、１個または複数の２重結合を示すシクロアルキル基を意味するものとして理解される。
【００２８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものとして理解される。
【００２９】
「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルなど６から１０個の炭素原子を含む単環または二環芳香族炭化水素を含む基を表す。
【００３０】
「単環または二環ヘテロアリール」という用語は、１個または複数の環内ヘテロ原子を含む単環または二環芳香族基を意味する。これらの例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリル、キノリジニル、イコキノリル（ｉｑｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニルおよびベンゾキセピニル基がある。
【００３１】
好ましいヘテロアリールには、４から１０個の炭素原子および１から２個のヘテロ原子が含まれる。
【００３２】
アルケニルおよびアルキニル基は、複数の不飽和を含むことが可能である。
【００３３】
このアルケニル基には、エチレン型不飽和が含まれ、アルキニル基にはアセチレン型不飽和が含まれる。
【００３４】
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルケニル基は場合によっては置換される。「ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されていることもある」という表現は、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルケニル基が、
−ハロゲン原子、
−１個または複数のハロゲン原子によって置換されたアルキル基、および
−１個または複数のハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基から選択された１個または複数の置換基によって置換されていることもあることを示す。
【００３５】
同様に、アルキレン鎖は、置換されているとき、ハロゲン原子およびハロゲン化されることもあるアルコキシ基から選択された１個または複数の同一または異なる置換基を含むことが可能である。
【００３６】
「ハロゲン化されることもある」という表現は、本発明の文脈では、１個または複数のハロゲン原子によって置換されていることもあることを意味する。
【００３７】
本発明の文脈では、「ベンツオキセピン」という用語は、式
【００３８】
【化１７】
のベンゾ［ｂ］オキセピン構造を意味するために使用されている。
【００４０】
本発明では、Ａはｓ、ｔ、Ｒ3およびＲ4が式（Ｉ）について前記に定義した通りであるラジカル、
−（ＣＨ2）s−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−を表す化合物が好ましい。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、
・ＸはＯを表し、
Ａは、非置換メチレン基がＸに結合した−ＣＲ3Ｒ4−または−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｚ；Ｈ；（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ15）アルケニル；または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ハロゲン原子または−ＣＦ3によって置換されこともあるフェニルを表し、
Ｒ3は、Ｚを除いて、Ｒ1およびＲ2について前記で記載した意味のいずれか１つを有し、
Ｒは、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、−ＣＦ3または−ＯＣＦ3によって置換されることもあるフェニルまたはフェニルカルボニル、ハロゲン原子、−ＣＦ3および−ＯＣＦ3から選択され、
Ｚはｎが１を表すラジカル、
【００４２】
【化１８】
を表し、
Ｒ′は（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表す化合物から成る。
【００４４】
これらの化合物の中で、
ＸがＯを表し、
Ａが−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｚが
【００４５】
【化１９】
を表すもの、
・あるいは、
ＸがＯを表し、
Ａが非置換メチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1およびＲ2が独立してＺ、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、
Ｒ3が、Ｚ以外はＲ1およびＲ2について前記で与えた意味のいずれか１つを有し、
Ｚが
【００４７】
【化２０】
を表し、
Ｒ′がメチルまたはフェニルを表す。
【００４９】
Ｙの好ましい意味は、
−ＯＨ
−（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、および
ＲcおよびＲdが式（Ｉ）について前記で定義した通りである−ＮＲcＲdである。
【００５０】
Ｙが−ＯＨまたは−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシを表すことが非常に好ましい。
【００５１】
同様に、ｐが値０、１または２を有することが好ましい。
【００５２】
本発明の特に優位な実施形態によれば、前記で好ましく定義した群の化合物は、ｐおよびＹがこれらの意味の１つを有する。
【００５３】
好ましい化合物の例としては、以下の化合物、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−（ノン−６−エニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ノニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ノニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ウンデカニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、および
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−７−（パラ−クロロベンゾイル）ベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フルオロ−８−クロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（９−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
およびこれらのエチルエステルなど薬剤として許容されるこれらのエステルを挙げることが可能である。
【００５４】
フランス特許第２６９８８７３号は、細胞膜のカリウムチャネルの強力な活性化剤である、式
【００５５】
【化２１】
の化合物を開示している。
【００５７】
この文献によれば、Ｒ1からＲ7の置換基はいずれも本発明で定義したようなＺ鎖を表していない。
【００５８】
米国特許第５３９１５６９号は、骨粗鬆症および炎症の治療に使用する式
【００５９】
【化２２】
のベンゾピランに関する。これらの化合物は本発明の化合物とは異なり、アルキレン鎖が３個の２重結合を含み、一方本発明では、Ｚ鎖は２個または４個の２重結合を含む。
【００６１】
本発明の化合物の脂質低下活性および血糖降下活性は米国特許第５３９１５６９号およびフランス特許第２６９８２７３号に開示されている化合物の活性とは関係がない。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法ＡまたはＢの１つを使用することによって調製することができ、この方法は本発明の他の主題である。
【００６３】
方法Ａは、ｎが１を表す式（Ｉ）の化合物の調製を可能にする。
【００６４】
この方法は、
（ａ１）・塩基を式（ＩＩａ）
【００６５】
【化２３】
のホスホン酸エステルであって、式中Ｒ′は請求項１に定義した通りであり、
Ｔ1およびＴ2は独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、および
Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表すホスホン酸エステルと反応させることによって、
・または塩基を式（ＩＩｂ）のホスホニウム塩であって、
【００６７】
【化２４】
式中、Ｒ′は請求項１に定義した通りであり、
Ｔ3、Ｔ4およびＴ5は独立して、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルによって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表し、および
ｈａｌはハロゲン原子を表す式（ＩＩｂ）のホスホニウム塩と反応させることによってイリドを調製すること、
（ｂ１）段階（ａ１）で得られたイリドを式（ＩＩＩ）
【００６９】
【化２５】
のアルデヒドであって、式中Ｒ、ｐ、ＸおよびＡは請求項１で定義した通りであり、
ｎが１を表し、Ｙが（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｒ′1およびＲ′2の１つだけが−ＣＨＯを表し、他方がＺ鎖を除いて請求項１でＲ1およびＲ2に与えられた意味を有するアルデヒドと反応させること、
（ｃ１）適切であれば、前段階（ｂ１）で得られたエステルを酸性または塩基性溶媒中で、ＹがＯＨを表す対応する式（Ｉ）のカルボン酸に変換すること、
（ｄ１）適切であれば、Ｙが−ＮＲcＲdを表す対応する式（Ｉ）の化合物を調製するために、場合によってはカルボキシル官能基の活性化の後、段階（ｃ１）から得られた式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基を、ＲcおよびＲdが請求項１で定義された通りである式ＨＮＲcＲdのアミンと反応させることから成る段階を含む。
【００７１】
段階（ｂ１）で使用した反応は、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＨｏｒｎｅｒ−ＥｍｍｏｎｓまたはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応のいずれかである。
【００７２】
これによって反応性イリドが調製される。
【００７３】
このイリドをホスホニウム塩（化合物ＩＩｂ）から調製するとき、使用する反応はＷｉｔｔｉｇ反応である。
【００７４】
このイリドをホスホン酸エステル（化合物ＩＩａ）から調製するとき、使用する反応はＨｏｒｎｅｒ−ＥｍｍｏｎｓまたはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応である。
【００７５】
段階（ａ１）において、このイリドは塩基と化合物ＩＩａまたは化合物ＩＩｂとの反応のいずれかによって調製される。使用する塩基は、リンの瘉ハのプロトンを分離するために十分強くしなければならない。
【００７６】
この塩基は、一般にアルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミド、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルリチウムおよびアルカリ金属アルコキシドから選択される。
【００７７】
例として、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムアミドまたはナトリウムアミドを挙げることが可能である。
【００７８】
本発明の内容では、水素化ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシドが塩基として好ましい。
【００７９】
塩基と化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）との反応は、溶液、好ましくは非プロトン性溶媒、より好ましくはホスホン酸エステル（ＩＩａ）またはホスホニウム塩（ＩＩｂ）のそれぞれを溶解することができる溶媒中で実施する。
【００８０】
適切な溶媒は、たとえば、非限定的には、芳香族炭化水素（ベンゼンおよびトルエンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなど）およびそれらの混合物など非プロトン性溶媒である。
【００８１】
溶媒の選択は、特にイリドの種類（化合物ＩＩａまたはＩＩｂ）に依る。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態によれば、段階（ｂ２）のアルデヒドとイリドとの反応は、アルデヒド（ＩＩＩ）を段階（ａ１）から得られた粗反応混合物に添加することによって、すなわち中間体イリドを単離せずに実施する。
【００８３】
したがって、段階（ａ１）の溶媒はまた、アルデヒド（ＩＩＩ）を溶解することが可能であることが望ましい。しかし、本発明の他の実施形態には、溶媒に溶かしたアルデヒド（ＩＩＩ）の溶液を段階（ａ１）から得られた粗反応混合物に添加することが含まれる。これらの条件下では、段階（ａ１）において、化合物（ＩＩＩ）を溶解することが可能な溶媒を選択する必要がない。
【００８４】
段階（ａ１）を実施する温度は、化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）それぞれの酸性度に応じ、すなわちそれによって容易にリンの瘉ハのプロトンを分離することができるかどうかに依る。使用する塩基の種類が直接反応温度の選択に影響を及ぼすことは言うまでもない。したがって、塩基が強ければ強いほど、反応温度は低くする。使用した塩基が、ｎ−ブチルリチウムのとき、−８０℃と−４０℃との間、好ましくは−８０℃と−７０℃との間の温度が一般的に望ましい。この場合、このような厳しい反応条件を可能するために溶媒を選択する。エーテルが特に適している。
【００８５】
塩基がアルキル金属アルコキシドであるとき、一般に１０と１００℃との間の温度が適している。さらに、もしこの塩基がホスホン酸エステル（ＩＩａ）と反応するならば、通常１５と７０℃との間の温度で充分である。
【００８６】
使用した塩基がアルカリ金属水素化物であるとき、温度は通常−１０℃と５０℃との間の温度である。さらに、もしこの塩基がホスホン酸エステル（ＩＩａ）と反応するならば、通常−５℃と３０℃との間の温度で充分である。
【００８７】
化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）化合物それぞれにおいてリンの瘉ハのプロトンを分離するために化学量論的量の塩基が段階（ａ１）で必要である。やはり、イリドの形成反応を完全にするように、ほんの僅かに過剰な塩基を使用することが可能である。したがって、塩基の化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）に対する塩基のモル比はそれぞれ、１と１．２との間、好ましくは１と１．１との間、さらに好ましくは１と１．０５との間に維持する。
【００８８】
反応混合物中の化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の濃度はそれぞれ、本発明では重要ではない。この濃度は、通常０．０１ｍｏｌ／ｌと１０ｍｏｌ／ｌとの間、好ましくは０．１と１ｍｏｌ／ｌとの間で変化させる。
【００８９】
段階（ｂ１）では、アルデヒド（ＩＩＩ）を段階（ａ１）で得られたイリドと反応させる。
【００９０】
このアルデヒド（ＩＩＩ）を、段階（ａ１）から得られた粗反応混合物に添加するのが有利である。
【００９１】
このアルデヒド（ＩＩＩ）をそのまま反応混合物に、あるいは溶媒、好ましくは非プロトン溶媒の溶液として添加することができる。
【００９２】
好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素の溶媒、エーテル、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンまたはＰ［Ｎ（ＣＨ3）2］3型および前記に示したこれらの混合物を挙げることが可能である。
【００９３】
どんな操作手順であっても、反応混合物中のアルデヒド（ＩＩＩ）の濃度は６ｘ１０-3と０．６ｍｏｌ／ｌとの間、好ましくは０．０１と０．７ｍｏｌ／ｌとの間で変化させることが好ましい。
【００９４】
イリドがアルデヒド（ＩＩＩ）と反応する温度は、２種の反応物のそれぞれの反応性に依る。
【００９５】
ホスホン酸エステル（ＩＩａ）から調製されたイリドは化合物（ＩＩｂ）から調製されたイリドよりもより反応性であることに注意されたい。したがって、ホスホン酸エステル（ＩＩａ）を使用するＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ型の反応の実施を含む方法Ａは特に有利である。
【００９６】
一般に、−１０℃と５０℃との間の温度がイリドとアルデヒド（ＩＩＩ）との反応に適切で、−５℃と３０℃との間の温度がより特に適している。
【００９７】
段階（ａ１）および（ｂ１）に関係した温度条件が異なる限り、段階（ｂ１）を実施する前に、段階（ａ１）から得られた粗反応混合物をこの温度にすることが必要であろう。
【００９８】
より一般的には、当業者等は、段階（ａ１）および（ｂ１）の結果得られるｎが１であり、Ｙが（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシである式（Ｉ）の化合物を調製する目的のために、ＷｉｔｔｉｇおよびＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応についての文献に記載された操作条件から着想することが可能である。
【００９９】
段階（ｃ１）は段階（ｂ１）から得られた式（Ｉ）のエステルの加水分解を可能にする。この段階は、塩基性溶媒で実施することが有利である。一般にエステルの鹸化のために使用される塩基を段階（ｃ１）の実施に使用することができる。これらの塩基は、アルカリ金属水酸化物型（ＮａＯＨ、ＫＯＨ）またはアルカリ金属炭酸塩型（Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3）の無機塩基であることが好ましい。
【０１００】
エステル官能基の加水分解は、一般にプロトン溶媒などの溶媒中で実施する。（Ｃ1〜Ｃ5）アルカノール、水およびそれらの混合物が特によく適している。
【０１０１】
この加水分解は、メタノールと水の混合物中で、水酸化ナトリウムと反応させることによって、０から１００℃、たとえば２０から８０℃の温度で実施することが有利である。
【０１０２】
必要な塩基の量は、通常式（Ｉ）のエステルに関して１から５当量の間、好ましくは１から２当量の間である。
【０１０３】
本発明の好ましい実施形態に対応していないが、エステル官能基の加水分解は、酸性溶媒中で実施することができる。
【０１０４】
エステル官能基の加水分解のために理想的な条件を決定するために、当業者等は、たとえば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１発行および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ．Ｊ．著、１９９４、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇを参照すべきである。
【０１０５】
段階（ｄ１）は、Ｙが−ＮＲcＲdを表す式（Ｉ）の化合物の調製のために実施する。
【０１０６】
段階（ｄ１）には、段階（ｃ１）で得られたカルボン酸と式ＮＨＲcＲdのアミンとの通常の反応が含まれる。式（Ｉ）のカルボン酸の活性型とアミンＮＨＲcＲdとを反応させることがより特に有利である。このような活性型は、たとえば無水カルボン酸、酸塩化物または混合無水物である。カルボキシル官能基のアミド化は、当業者によってそれ自体公知の方法で実施されよう。
【０１０７】
方法Ｂは、ｎ＝２の式（Ｉ）の化合物の調製を可能にする。この方法には、
（ａ２）・塩基と式（ＩＶａ）のホスホン酸エステルであって、
【０１０８】
【化２６】
式中Ｒ′jおよびＲ′kは独立して請求項１で定義した通りのＲ′基を表し、
Ｔ6およびＴ7は独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表すホスホン酸エステルとの反応によって、
・または塩基と式（ＩＶｂ）のホスホニウム塩であって
【０１１０】
【化２７】
式中Ｒ′jおよびＲ′kは独立して請求項１で定義されたＲ′基を表し、
Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルによって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表し、および
ｈａｌはハロゲン原子を表すホスホニウム酸塩との反応のいずれかによってイリドを調製すること、
（ｂ２）段階（ａ２）で調製したイリドを式（ＩＩＩ）
【０１１２】
【化２８】
のアルデヒドであって、式中、Ｒ、ｐ、ＸおよびＡは請求項１で定義した通りであり、
ｎが２を表し、Ｙが（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表す式Ｉの化合物を得るために、Ｒ′1およびＲ′2の１つだけが−ＣＨＯを表し、他方がＺ鎖を除いて請求項１でＲ1およびＲ2に与えた意味を有するアルデヒドと反応させること、
（ｃ２）適切であれば、前段階（ｂ２）で得られたエステルを酸性または塩基性溶媒中で、ＹがＯＨを表す対応する式（Ｉ）のカルボン酸に変換すること、
（ｄ２）適切であれば、Ｙが−ＮＲcＲdを表す対応する式（Ｉ）の化合物を調製するために、場合によってはカルボキシル官能基を活性化した後、段階（ｃ２）から得られた式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基をＲcおよびＲdが請求項１で定義された通りである式ＨＮＲcＲdのアミンと反応させることから成る段階を含む。
【０１１４】
段階（ａ１）から（ｄ１）を実施するための通常の条件をまた、前記段階（ａ２）から（ｄ２）を実施するために適用する。
【０１１５】
ホスホン酸エステル（ＩＩａ）は、たとえばＡｒｂｕｚｏｖ反応を実施することによって通常通り調製する。より詳細には、Ｔ1およびＴ2が同一であるとき、Ｔ1が式（ＩＩａ）について前記で与えた意味を有する亜リン酸エステル（ＩＸ）
Ｐ（ＯＴ1）3 （ＩＸ）
は、Ｒ′およびＹが式（ＩＩａ）について前記で定義した通りで、ｈａｌがハロゲン原子を表すハロゲン化物（Ｘ）
【０１１６】
【化２９】
と反応させる。
【０１１８】
同様の種類の反応によって、ホスホン酸エステル（ＩＶａ）が調製される。
【０１１９】
式（ＩＩｂ）のホスホニウム塩は、それ自体公知の方法によって、Ｔ3、Ｒ4およびＴ5が式（ＩＩｂ）で定義した通りであるホスフィン（Ｖ）
【０１２０】
【化３０】
と、Ｒ′、Ｙおよびｈａｌが式（ＩＩｂ）で定義した通りであるハロゲン化物（ＶＩ）
【０１２２】
【化３１】
との反応によって容易に調製される。
【０１２４】
同様に、式（ＩＶｂ）のホスホニウム塩は、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10が式（ＩＶｂ）について前記で定義した通りであるホスフィン（ＶＩＩ）
【０１２５】
【化３２】
とｈａｌ、Ｒ′j、Ｒ′kおよびＹが式（ＩＶｂ）について前記で定義した通りであるハロゲン化物（ＶＩＩＩ）との反応によって容易に調製される。Ａ．Ｚｕｍｂｕｒｎｎ等． Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８５、６８、１５１９によって記載された実験条件を参照にすることが可能である。
【０１２７】
【化３３】
式（ＩＩＩ）のアルデヒドは、市販されているか、または以下の方法の１つを使用して市販の製品から容易に調製される。
【０１２９】
Ｒ′1が−ＣＨＯを表す式（ＩＩＩ）のアルデヒドを調製するための方法Ｃ。
【０１３０】
【化３４】
方法Ｃの反応順路をスキーム１に示す。
【０１３２】
段階（ｉ）は、ケトン（ＸＩ）の還元的アルキル化を可能にする。この反応には、ケトン（ＸＩ）とＭが−Ｍｇ−ｈａｌ（ｈａｌはハロゲン原子である）であり、さもなければＭがＬｉである有機金属化合物
ＣＨ3−Ｍ
との反応を含む。
【０１３３】
【化３５】
段階（ｉ）において、有機金属化合物の性質が操作条件を決定する。
【０１３５】
有機金属がグリニャール試薬のとき、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどであることが可能な溶媒を使用することが有利である。この反応温度は、−７８℃から１００℃、好ましくは−１０℃から７０℃である。
【０１３６】
段階（ｉｉ）は式（ＸＩＩ）の化合物の脱水を可能にする。この脱水は、化合物（ＸＩＩ）に対する有機酸または無機酸の作用によって得ることができる。
【０１３７】
酸の例として、塩酸、硫酸、硝酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸またはｐ−ニトロ安息香酸を挙げることが可能である。
【０１３８】
この反応に適切な溶媒は、当業界で通常使用されるもので、さらに式（ＸＩＩ）の化合物の溶解が可能である。好ましい溶媒は、ベンゼンおよびトルエンなど芳香族炭化水素である。
【０１３９】
段階（ｉｉｉ）では、式（ＸＩＩＩ）の化合物のラジカル臭素化を実施する。この反応は通常、照射または熱の作用のいずれかによって、場合によっては過酸化物またはアゾ化合物など開始剤の存在下で、臭素化試薬の作用によって実施することができる。
【０１４０】
臭素化試薬は、たとえば臭素またはＮ−ブロモスクシニミドである。
【０１４１】
ラジカル開始剤の例は、α，α’−アゾビスイソブチロニトリルおよびｔ−ブチル過酸化物である。特に適切な溶媒は、四塩化炭素である。
【０１４２】
段階（ｉｖ）には、第一段階におけるヘキサメチレンテトラミンと化合物（ＸＩＶ）との反応、および第二段階における酢酸および塩化水素酸の混合物による処理が含まれる。
【０１４３】
ヘキサメチレンテトラミンの化合物（ＸＩＶ）に対するモル比は、１と３との間、好ましくは１と２との間であることが好ましい。
【０１４４】
ヘキサメチレンテトラミンと化合物（ＸＩＶ）との反応温度は、２０と１２０℃との間、より好ましくは３０と８０℃との間で変化させる。この反応は、溶媒中で実施することが有利である。適切な溶媒としては、ハロゲン化されることもある脂肪族、芳香族またはシクロ脂肪族炭化水素、たとえばクロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレンおよびクロロベンゼンが挙げられる。
【０１４５】
以下の酸処理には、第一段階において、得られた反応混合物を酢酸溶液で２０と１２０℃との間、好ましくは３０と８０℃との間の温度で処理することが含まれる。第二段階では、濃塩酸をこの反応混合物に添加し、２０と１２０℃との間の温度、好ましくは３０と８０℃との間の温度に維持する。
【０１４６】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【０１４７】
【化３６】
式中、Ｒ′2は−ＣＨＯであり、Ａは前記で定義した通りである−ＣＲ3Ｒ4−を表し、ＸはＯを表す化合物を調製するための方法Ｄ。
【０１４９】
この方法に従って、Ｒおよびｐが式（ＩＩＩ）で定義された通りである式（ＸＶ）のアルデヒドを、
【０１５０】
【化３７】
Ｒ3およびＲ4が式（ＩＩＩ）で定義された通りである式（ＸＶＩ）の化合物
【０１５２】
【化３８】
と強塩基の存在下で反応させる。
【０１５４】
この反応は、化学量論的である。さもなければ、化合物（ＸＶＩ）に対する化合物（ＸＶ）のモル比が通常１から１．５、好ましくは１から１．３で変化するように、少し過剰の化合物（ＸＶ）の存在下でこの反応を実施することが好ましい。
【０１５５】
この反応で使用することができる塩基は、たとえば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3またはＫ2ＣＯ3などの無機塩基が有利である。本発明の好ましい実施形態によれば、この塩基はＫ2ＣＯ3である。
【０１５６】
使用すべき塩基の量は、関係する化合物（ＸＶ）の量に対応する。
【０１５７】
したがって、化合物（ＸＶ）に対する塩基のモル比は、１と１．２との間が好ましい。
【０１５８】
この反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒の性質は、使用した塩基および存在する反応物に依る。塩基がＫ2ＣＯ3であるとき、エーテルが好ましい溶媒で、特にジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルが好ましい。反応を溶媒の存在下で実施するとき、反応混合物中の反応物の濃度は０．０５ｍｏｌ／ｌと５ｍｏｌ／ｌの間、より好ましくは０．０８ｍｏｌ／ｌと１．２ｍｏｌ／ｌの間で維持することが好ましい。反応温度は、３０と１５０℃との間、より好ましくは５０と１２０℃との間、たとえば９０と１００℃との間が有利である。
【０１５９】
Ｒ′2が−ＣＨＯ基を表す式（ＩＩＩ）
【０１６０】
【化３９】
のアルデヒド（ＩＩＩ）を調製するための方法Ｅ。
【０１６２】
方法Ｅの反応経路をスキーム２に示す。
【０１６３】
【化４０】
方法Ｅには、通常の有機化学的反応の使用が含まれる。段階（ｉ）では、カルボン酸（ＸＶＩＩ）はＲHが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である式ＲHＯＨのアルコールによってエステル化される。
【０１６５】
このエステル化は、通常酸性溶媒中で実施する。触媒量のパラ−トルエンスルホン酸型または硫酸型の酸は、特に適切である。しかし、この反応は過剰な酸の存在下で実施することができる。
【０１６６】
大過剰のアルコールＲH−ＯＨの使用が望ましい。同様に、モレキュラシーブなど脱水剤を反応混合物に導入すると有利である。２０と１２０℃との間、好ましくは５０と１００℃との間の反応温度が理想的である。
【０１６７】
多くの場合で、アルコールＲH−ＯＨを溶媒として使用することが可能である。
【０１６８】
本発明によれば、段階（ｉ）で導入したＲHの性質は、あまり重要ではない。
【０１６９】
次の段階で、エステル（ＸＶＩＩＩ）はアルコール（ＸＩＸ）に還元される。この還元は当業界で公知の方法のいずれか１つに従って実施することができる。
【０１７０】
還元剤として、たとえば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルボロヒドリド、テトラヒドロフラン中で還流したＢＨ3−ＳＭｅ2、ＨＳｉ（ＯＥｔ）3または水素化ホウ素ナトリウムでさえ使用することが可能である。
【０１７１】
段階（ｉｉｉ）では、求めるアルデヒド（ＸＸ）を得るために、アルコール（ＸＩＸ）をアルデヒドに酸化する。この酸化は、それ自体公知の方法で実施する。そのアルデヒドからひきつづき酸への酸化を避けることが望ましい。このため、酸化剤は、ＭｎＯ2、ジメチルスルホキシド、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、Ｃｏｒｅｙ試薬、二クロム酸ピリジニウム、セライト上のＡｇ2ＣＯ3、水性グライムに溶かした熱いＨＮＯ3、Ｐｄ（ＯＡｃ）4−ピリジン、硝酸アンモニウムセリウムまたはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドから選択することが適しているであろう。
【０１７２】
Ｒ′2が−ＣＨＯ基を表す式ＩＩＩの化合物の調製のための方法Ｆ。
【０１７３】
【化４１】
この方法では、式（ＩＩＩ）の化合物を、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドの混合物とＲ、ｐ、Ｘ、ＡおよびＲ′1が式（ＩＩＩ）で定義した通りである式（ＸＸＩ）の化合物
【０１７５】
【化４２】
との反応によって調製する。
【０１７７】
化合物（ＸＸＩ）に対するオキシ塩化リンのモル比および式（ＸＸＩ）の化合物に対するジメチルホルムアミドのモル比は、１と３の間、好ましくは１と２との間、例えば１と１．５との間を使用することが好ましい。
【０１７８】
ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンは等量で使用することが有利である。
【０１７９】
反応を実施する１方法には、反応物、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドの溶液を溶媒に溶かして調製し、次いで化合物（ＸＸＩ）の溶液をこの溶液に注ぐことが含まれる。
【０１８０】
この反応物の溶液は、通常溶媒に溶かしたジメチルホルムアミドの溶液にオキシ塩化リンを添加することによって調製する。（ジクロロメタンなど）ハロゲン化した脂肪族炭化水素またはアセトニトリルは、適切な溶媒として選択することができる。
【０１８１】
ＤＭＦ溶液に対するＰＯＣｌ3の添加は、低温条件下で、すなわち−４０と１５℃との間、有利には−１０と１０℃との間、より好ましくは−５と＋５℃との間の温度で実施することが好ましい。
【０１８２】
式（ＸＸＩ）の化合物は、好ましくは溶媒に溶かした溶液で、この溶液に添加することが好ましい。本発明の好ましい実施形態によれば、この溶媒は反応物の溶液を調製するために使用されるものと同様である。
【０１８３】
化合物（ＸＸＩ）と反応物ＤＭＦ／ＰＯＣｌ3の系との反応は、１５と１００℃との間、好ましくは１８と７０℃との間の温度で実施する。
【０１８４】
式（ＸＸＩ）の化合物は、Ｒ、ｐ、ＸおよびＡが式（ＸＸＩ）について前記で定義した通りである対応する式（ＸＩ）のケトン
【０１８５】
【化４３】
から容易に調製される。たとえば、この化合物は方法Ｃ（スキーム１：段階（ｉ）および（ｉｉ））の中で前述したものと類似の反応を実施することによって調製することが可能である。簡単に言うと、前記のケトン（ＸＩ）は、Ｍがリチウム原子であるか、またはｈａｌがハロゲン原子である−Ｍｇ−ｈａｌを表す式：Ｒ′1−Ｍの有機金属化合物と反応させることができる。Ｒ、ｐ、ＸおよびＡが前記で定義した通りである、式
【０１８７】
【化４４】
の得られた化合物を、酸性溶媒中で処理する。
【０１８９】
式（ＸＩ）のケトン、式（ＸＶ）のアルデヒドおよび式（ＸＶＩＩ）の酸は、市販の化合物であるか、または当業界で通常の方法を使用することによって市販の製品から容易に調製される。
【０１９０】
本発明の他の主題は、式（ＩＩＩａ）
【０１９１】
【化４５】
の新規化合物であり、
式中、Ａはｓおよびｔの値の１つが０で、他方の値が１である２価のラジカル−（ＣＨ2）s−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−を表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ、ｐおよびＸが式（Ｉ）について前記で定義した通りであり、および
Ｒ′1およびＲ′2の１つだけが−ＣＨＯを表し、他方がＺ鎖を除いて、式（Ｉ）のＲ1およびＲ2について前記で与えた意味の１つを有する。
【０１９３】
これらの化合物の中で、Ｒ′1が−ＣＨＯを表すものが好ましい。
【０１９４】
好ましい化合物の他の群は、前記の式（ＩＩａ）の化合物から成り、
式中、ＸはＯを表し、
Ａは非置換メチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ′1またはＲ′2はＨ；（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ15）アルケニル；または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ハロゲン原子または−ＣＦ3によって置換されることもあるフェニルを表し、
Ｒ3は前記のＲ′1またはＲ′2に与えた意味のいずれか１つを有するが、−ＣＨＯは表さず、
Ｒ4は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ15）アルキルを表し、
Ｒは（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；フェニル；またはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、−ＣＦ3または−ＯＣＦ3によって置換されることもあるフェニルカルボニル；ハロゲン原子；−ＣＦ3；および−ＯＣＦ3から選択され、および
ｐは０、１または２である。
【０１９５】
より好ましいのは、
ＸがＯを表し、
Ａが非置換メチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ′1またはＲ′2が水素原子を表し、
Ｒ3が水素原子またはメチルなど（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を表し、
Ｒ4が（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル、好ましくはメチルなど（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、
Ｒが水素原子、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、フェニルおよびパラ−クロロベンゾイルから選択され、
ｐが０、１または２である化合物である。
【０１９６】
このような化合物の例としては、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−９−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フルオロ−８−クロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−（パラ−クロロベンゾイル）−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−フェニル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン、
３，３−ジメチル−５−ホルミル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピンなどを挙げることが可能である。
【０１９７】
他の態様によれば、本発明は式
【０１９８】
【化４６】
であって、式中、Ａはｓおよびｔの１つが０を表し、他方が１である２価のラジカル−（ＣＨ2）s−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−を表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ、ｐおよびＸが式（Ｉ）について前記で定義した通りであり、および
Ｗ0が−ＣＨ3または−ＣＨ2Ｂｒを表す中間体化合物に関する。
【０２００】
これらの化合物の中で、
Ｒ3がＨ、（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ15）アルケニルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ハロゲン原子または−ＣＦ3によって置換されることもあるフェニルを表し、
Ｒ4は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ15）アルキルを表し、
Ｒは（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；フェニル；またはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、−ＣＦ3または−ＯＣＦ3によって置換されることもあるフェニルカルボニル；ハロゲン原子；−ＣＦ3；および−ＯＣＦ3から選択され、
ｐが０、１または２であるものが好ましい。
【０２０１】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒおよびｐの意味を次の群から選択すれば、一層良いであろう。
【０２０２】
Ｒ3は、水素原子、またはメチル等の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基を表わす。
【０２０３】
Ｒ4は、（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル、好ましくはメチル等の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表わす。
【０２０４】
Ｒは、ハロゲン原子、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、フェニルおよびパラ−クロロベンゾイルから選択される。
【０２０５】
ｐは０、１、２のいずれかである。
【０２０６】
Ｗo＝−ＣＨ3である化合物の例は、実施例の後の表４に示す。
【０２０７】
３，３，５−トリメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピンもまた挙げることが可能である。
【０２０８】
Ｗo＝−ＣＨ2Ｂｒである化合物の例は、実施例の後の表５に示す。
【０２０９】
３，３−ジメチル−５−ブロモメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピンもまた挙げることが可能である。
【０２１０】
本発明は、さらに式（ＩＩＩｂ）の中間体化合物に関し、
【０２１１】
【化４７】
式中、Ｒ′１は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはフェニルを表し、
Ｒ3およびＲ4は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基または（Ｃ2〜Ｃ18）アルケニル基から独立して選択される。
【０２１３】
これらの化合物の中で、Ｒ′1が水素原子を表すものが好ましい。
【０２１４】
例としては、
−２，２−ジメチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
−２−［ノン−３−エニル］−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
−２−ウンデシル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
−２−ペンチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
−２−ノニル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、
−４−メチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン、および
−４−フェニル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピランが挙げられる。
【０２１５】
本発明はさらに、１種または複数の薬剤として許容される賦形剤と組合わせて、薬剤として有効量の前記で定義された式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２１６】
これらの組成物は、速放性または徐放性顆粒、硬ゼラチンカプセルまたは錠剤の形態で経口的に、注射溶液の形態で静脈内に、接着性経皮的考案物の形態で経皮的に、または液剤、クリームまたはゲルの形態で局所的に投与することができる。
【０２１７】
経口投与用固形組成物は、賦形剤、適切ならば、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤またはフレーバ増強剤を活性成分に添加し、この混合物を錠剤、コーティング錠剤、顆粒、散剤またはカプセルとして成形することによって調製する。
【０２１８】
賦形剤の例には、ラクトース、トウモロコシ澱粉、シュクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤には、医薬品に使用することが承認されているものを使用することができる。フレーバ増強剤の例には、ココアパウダー、ハーブ形態のミント、芳香散、油状のミント、ボルネオールおよびシナモン末が含まれる。もちろん、この錠剤または顆粒は、適切に糖、ゼラチンなどでコーティングすることが可能である。
【０２１９】
本発明の化合物を活性成分として含む注射剤形は、適切ならば、前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、溶解補助剤、安定剤、張性剤および／または保存剤と混合し、この混合物を通常の方法に従って静脈内、皮下または筋肉内注射用の剤形に変換することによって調製する。適切ならば、得られた注射剤形は、通常の方法によって凍結乾燥することができる。
【０２２０】
懸濁剤の例には、メチルセルロース（原文取り）、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント末、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシル化ソルビタンモノラウリン酸エステルが含まれる。
【０２２１】
溶解補助剤の例には、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウリン酸エステルで凝固させたヒマシ油およびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０２２２】
さらに、安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、一方保存剤にはメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸、フェニル、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【０２２３】
本発明はさらに、前記で定義した式（Ｉ）の化合物から選択された活性成分を、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化または糖尿病を予防または治療する薬物の調製に使用することを目的とする。
【０２２４】
本発明の化合物の脂質低下および血糖降下効果は、以下の試験を用いることによってｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて示された。
【０２２５】
１）ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性の証明
本発明の化合物の脂質低下および血糖降下効果は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソホームを活性化する能力から得られる。
【０２２６】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ活性化分析は、ＰＰＡＲ制御下で、ＰＰＡＲγの場合は内在的に、またはＰＰＡＲαの場合は外来性的に、リポーター遺伝子（ルシフェラーゼ遺伝子）を発現させるＤＮＡのトランスフェクションに基づく。リポータープラスミドＪ３ＴｋＬｕｃは、ヒトアポＡ−ＩＩ遺伝子のＰＰＡＲの応答因子の３コピーを含み（Ｓｔａｅｌｓ、Ｂ等（１９９５）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９５、７０５〜７１２）、プラスミドｐＧＬ３の単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ遺伝子プロモーターの上流にクローンされている。このリポーター遺伝子は、プラスミドｐＧＬ３内に、前述のプラスミドＪ３ＴｋＣＡＴをサブクローニングすることによって得られる（Ｆａｊａｓ、Ｌ等（１９９７）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２、１８７７９〜１８７８９）。使用した細胞は、ＰＰＡＲγを発現するＳＶ４０ウイルスで形質転換したミドリザルＣＶ１細胞（Ｆｏｒｍａｎ、Ｂ．等（１９９５）、Ｃｅｌｌ、８３、８０３〜８１２）およびＰＰＡＲを発現しないヒトＳＫ−Ｈｅｐ１細胞である。これらの細胞をウェル（９６ウェルプレート）当たり２００００細胞の割合で接種し、脂質混合物と複合させたリポーターＤＮＡ１５０ｎｇでトランスフェクトした。ＳＫ−Ｈｅｐ１細胞の場合、Ｓｈｅｒ、Ｔ．等（１９９３）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２、５５９８〜５６０４によって記載されたＰＰＡＲα発現ベクターをコトランスフェクトする。５時間後、この細胞を２回洗浄し、１０％ウシ胎児血清を含む新鮮培地に試験化合物を存在させて、３６時間インキュベートする。インキュベーション終了時に、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を測定する。この活性を対照値に対して表す。
【０２２７】
例として、以下に記載した実施例１６ｂの化合物（（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸）は、これらの条件下で、ルシフェラーゼ活性をＣＶ１細胞では３００％、ＳＫ−Ｈｅｐ１細胞では２５０％増加させる。ＰＰＡＲ応答因子がないｐＧＬ３レポーターベクターの存在下では、実施例１６ｂの化合物は両細胞種において不活性である。
【０２２８】
２）ｉｎ ｖｉｖｏ活性の証明
式（Ｉ）の化合物の抗糖尿病および脂質低下活性は、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて経口経路によって測定した。
【０２２９】
２ヶ月齢のｄｂ／ｄｂマウスを実施例１６の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ／日）で１５日間経口的に処理する。各研究群は７匹の動物を含む。３日間（Ｄ３）および１５日間（Ｄ１５）処理した後、眼窩後方試料を軽い麻酔および４時間の絶食の後採取する。
【０２３０】
以下の測定を行った。
【０２３１】
血糖症の定量測定（グルコースオキシダーゼ）はＤ３およびＤ１５において、および血清に関する脂質パラメータ：トリグリセリド、総コレステロール（ＣＨＯＬ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）はＤ１５（ＣＯＢＡＳ）において測定した（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ ａｎｄ Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ 定量測定用キット）。
【０２３２】
得られた結果を以下の表に報告した。この表に表した測定値は、平均値標準誤差である。
【０２３３】
【表１】
これらの結果は明らかに本発明の化合物の脂質低下および抗糖尿病活性を示している。
【０２３５】
以下の実施例は、限定することなく本発明を示している。
【０２３６】
以下の略語は、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）データにおいて使用されている。ｓは１重線、ｄは２重線、ｔは３重線、ｑは４重線、ｏは８重線およびｍは多重線である。化学シフトδはｐｐｍで示す。Ｍ．ｐ．は融点を表し、Ｂ．ｐ．は沸点を表す。
【０２３７】
実施例１
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸およびエチルエステル（Ｉ：ｐ＝０；Ｒ1＝Ｈ；Ｘ＝Ｏ；Ａ＝−ＣＲ3Ｒ4−；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ｎ−Ｃ5Ｈ11；Ｒ2＝Ｚ；ｎ＝１；Ｒ′＝−ＣＨ3；および
化合物１ａ：Ｙ＝−ＯＣＨ2ＣＨ3；
化合物１ｂ：Ｙ＝−ＯＨ）。
【０２３８】
ａ）２−ｎ−ペンチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
不活性雰囲気下で維持したジオキサン２００ｍｌに溶かしたサリチルアルデヒド２２．０ｇ（０．１８ｍｏｌ）、２−オクテナール２５．０ｇ（０．１９８ｍｏｌ）および炭酸カリウム２４．８ｇ（０．１８ｍｏｌ）の混合物を２．５時間還流しながら加熱する。この反応混合物をその後室温（２０〜２５℃）にし、次いで水１．５リットルを添加することによって希釈する。油状物の生成が認められ、この油状物を塩化メチレンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。このようにして、表題化合物がオレンジ色の油状物の形態で得られ、この油状物を減圧下で蒸留する（Ｂ．ｐ．（０．４４ｍｍＨｇ）：１３２〜１４０℃）。表題化合物２０ｇが蒸留によって得られる（収率４８％）。
【０２３９】
ｂ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸のエチルエステル（化合物１ａ）
水素化ナトリウム３ｇ（７５．５ｍｍｏｌ）を油に溶かした６０％懸濁液として、不活性雰囲気下で維持したテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶かしたジエチル（２−メチル−３−カルボキシプロプ−２−エニル）ホスホン酸のエチルエステル１９．９ｇ（７５．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。
【０２４０】
一緒にした混合物を０℃で２０分間、次いで室温（２０から２５℃）で１５分間反応させる。その後ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）２ｍｌをこの反応混合物に添加する。次いでこの反応混合物を０℃まで冷却し、この温度でテトラヒドロフラン１４５ｍｌに溶かした２−ｎ−ペンチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１４．５ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。
【０２４１】
一緒にした混合物を０℃で１時間反応させ、次いで過剰の水素化ナトリウムを冷水（約０℃）を添加することによって分解する。次いで酢酸エチルで抽出を実施する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで減圧下で濃縮する。表題化合物を油状物の形態で得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィでクロロヘキサン／酢酸エチル９８／２混合液を溶出液として使用して精製する。したがって、酸１ａの２Ｚ異性体２．４ｇおよび酸１ａの２Ｅ異性体７．５ｇが得られる。
【０２４２】
化合物２Ｚ：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８（３Ｈ、ｍ）、１．２〜１．８（１１Ｈ、ｍ）、２．０（３Ｈ、ｓ）、４．１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２（１Ｈ、ｍ）、５．６（１Ｈ、ｓ）、６．４（１Ｈ、ｓ）、６．５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．８〜７．１（４Ｈ、ｍ）、７．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。
【０２４３】
化合物２Ｅ：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２〜１．８（１１Ｈ、ｍ）、２．３（３Ｈ、ｓ）、４．１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０（１Ｈ、ｍ）、５．８（１Ｈ、ｓ）、６．１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．４（１Ｈ、ｓ）、６．８〜７．１（４Ｈ、ｍ）。
【０２４４】
ｃ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（化合物１ｂ）
水１００ｍｌに溶かした水酸化ナトリウム５．０ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール１０５ｍｌに溶かした前段階ｂ）で得られたエチルエステル１０．５ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。
【０２４５】
この反応混合物を３時間還流する。透明になる。
【０２４６】
次いで、この反応混合物を室温（２０〜２５℃）まで戻し、メタノールを減圧下で留去する。残渣を水６００ｍｌに溶解し、次いで混合物をジエチルエーテルで２回洗浄する。次いで水層を５Ｎ塩化水素水溶液で酸性にする。ペースト状沈殿が形成し、塩化メチレンで抽出する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。このようにして、ペースト状固形物が得られ、この固形物をメタノール５０ｍｌで再結晶化する。表題化合物を白色固形物の形態で単離する（収率８６％）。
【０２４７】
化合物２Ｅ：
Ｍ．ｐ．：１１８〜１２０℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７〜１．３（８Ｈ、ｍ）、２．３（３Ｈ、ｓ）、５．３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．０（１Ｈ、ｓ）、６．６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２〜６．８（６Ｈ、ｍ）。
【０２４８】
化合物２Ｚ：
Ｍ．ｐ．：１６１〜１６３℃
1ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１．８〜１．２（８Ｈ、ｍ）、２．０（３Ｈ、ｓ）、５．１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．７（１Ｈ、ｓ）、６．５（１Ｈ、ｓ）、６．６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．１〜６．８（４Ｈ、ｍ）、７．７（１Ｈ、ｄ、ｊ＝１６Ｈｚ）。
【０２４９】
実施例２
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸およびエチルエステル（Ｉ：ｐ＝１；Ｒ＝６−ＯＣＨ3；Ｘ＝Ｏ；Ａ＝−ＣＲ3Ｒ4−；Ｒ3＝Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ1＝Ｚ；Ｒ2＝Ｈ；ｎ＝１；Ｒ′＝−ＣＨ3；および
化合物２ａ：Ｙ＝−ＯＣＨ2ＣＨ3；
化合物２ｂ：Ｙ＝−ＯＨ）。
【０２５０】
ａ）６−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
ピロリジン１９．８ｍｌ（１．６当量）を２′−ヒドロキシ−５′−メトキシアセトフェノン２５ｇ（０．１５ｍｏｌ）、アセトン１２．１ｍｌ（１．１当量）およびトルエン１４０ｍｌの溶液に２５℃未満に冷却して滴下する。この反応混合物を２５℃で１６時間攪拌を続ける。
【０２５１】
次いで、アセトン２９０ｍｌを添加し、反応混合物を還流しながら４時間加熱する。その後減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および次いで１Ｎ塩酸溶液、および最後に水で洗浄する。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。残渣（オレンジ色の化合物）をジイソプロピルエーテルに溶解する。不溶性物質を濾過し、有機層を減圧下で濃縮する。褐色のペーストが得られ、このペーストをフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。黄色の油状物９．４ｇが得られる。
【０２５２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１５Ｈｚ）、７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１７Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９９Ｈｚ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、２．６（２Ｈ、ｓ）、１．３５（６Ｈ、ｓ）。
【０２５３】
ＩＲ（ｃｍ-1）１６３８．４
ｂ）６ッメトキシ−２，２，４−トリメチルクロマン−４−オール。
【０２５４】
６−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン９．４ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、不活性雰囲気下で維持し、５０℃にしてテトラヒドロフランに溶かした３Ｍ塩化メチルマグネシウム３３．５ｍｌ（０．１ｍｏｌ）の溶液に滴下する。一緒にした混合物を還流しながら４時間加熱する。その後この反応混合物を氷浴で冷却し、水中に滴下注入することによって加水分解する。次いでこの反応混合物を塩化アンモニウム溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。表題化合物１０ｇが得られる。
【０２５５】
ＩＲ（ｃｍ-1）３４００〜３５００。
【０２５６】
ｃ）６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン。
【０２５７】
６−メトキシ−２，２，４−トリメチルクロマン−４−オール１０ｇ（０．０４５ｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸０．２５ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）およびトルエン１５０ｍｌの混合物をディーンスターク（Ｄｅａｎ ａｎｄ Ｓｔａｒｋ）器具を備えた５００ｍｌの四つ口フラスコ中で還流しながら４時間加熱する。
【０２５８】
一旦溶液を室温（２５℃）に戻し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液次いで水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。このようにして暗色の油状物が得られる：９．４ｇ。
【０２５９】
ｄ）４−ブロモメチル−６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
四塩化炭素１００ｍｌに溶かした６−メトキシー２，２，４−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン９．１ｇ（０．０４５ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシニミド８ｇ（０．０４５ｍｏｌ）およびα、α’−アゾビスイソブチロニトリル０．２５ｇの溶液を還流しながら４時間加熱する。不溶性物質を濾過し、次いで有機溶液を微温水（３０℃）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、暗色の油状物１３ｇが得られる。
【０２６０】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．６から６．８５（３Ｈ、ｍ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｓ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、１．３（６Ｈ、ｓ）。
【０２６１】
ｅ）６−メトキシ−４−ホルミル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−ブロモメチル−６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１２．７ｇ（０．０４５ｍｏｌ）、クロロホルム１２５ｍｌおよびヘキサメチレンテトラミン８．８ｇ（０．０５９ｍｏｌ）の混合物を還流しながら２時間加熱する。その後この反応混合物を減圧下で濃縮する。オレンジ色の沈殿が得られ、この沈殿を７５％酢酸水溶液（１３３ｍｌ）に溶解する。この溶液を還流しながら９０分加熱し、次いで濃塩酸２０ｍｌをこの溶液に添加し、再び還流しながら３０分間加熱する。水８０ｍｌをこの熱い溶液に添加する。一緒にした混合物を２５℃で３０分間攪拌したままにし、次いでジエチルエーテルで抽出し、このエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、暗色の油状物８．６ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。黄色油状物２．７ｇを単離する。
【０２６２】
ＩＲ（ｃｍ-1）１６９６．３、１４８７、１２６１。
【０２６３】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．６（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、６．７（２Ｈ、ｓ）、６．４（１Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、１．４（６Ｈ、ｓ）
ｆ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸のエチルエステル（化合物２ａ）
テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かしたジエチル（２−メチル−３−カルボキシプロプ−２−エニル）−ホスホン酸のエチルエステル３ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で維持して、カリウムｔ−ブトキシド１．３８ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２０ｍｌの溶液に添加する（発熱反応）。この反応混合物を１時間攪拌したままにし、次いで１０℃に冷却する。テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かした６−メトキシ−４−ホルミル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン２．７ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加する。一緒にした混合物を２５℃で１６時間攪拌し続け、次いで冷却し水をこれに添加する。この反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物４ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてシクロヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを使用して精製する。黄色の油状物１．９ｇが得られる。
【０２６４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．８〜６．５（５Ｈ、ｍ）、５．８（２Ｈ、ｓ）、４．１（２Ｈ、ｑ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、２．３（３Ｈ、ｓ）、１．３（６Ｈ、ｓ）、１．２（３Ｈ、ｍ）。
【０２６５】
ｇ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸（化合物２ｂ） 前段階ｆ）で得られたエチルエステル１．９ｇ（５．７ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍｌ、水酸化ナトリウム０．３ｇ（１．３当量）および水１０ｍｌの溶液を還流しながら２時間加熱する。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解する。一緒にした混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。生成した沈殿（黄色）をまず濾過し、次いで水で洗浄し減圧下で乾燥する。表題化合物１．３ｇが固形形態で単離される。Ｍ．ｐ．＝１４０℃。
【０２６６】
ＩＲ（ｃｍ-1）１６８５、１６０２、１４８７、１２６６
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．５５から６．８（５Ｈ、ｍ）、５．８（２Ｈ、２ｓ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、１．４（６Ｈ、ｓ）
微量分析：
理論的：Ｃ＝７２％、Ｈ＝６．６６％、Ｏ＝２１．３３％
計算的：Ｃ＝７１．７４％、Ｈ＝６．８１％、Ｏ＝２０．７６％
実施例３から１４
前記の実施例１および２に示した方法を使用して、以下の実施例３から１４の化合物（Ｅｔがエチル、ＰｈがフェニルおよびＴＦＡがトリフルオロ酢酸を意味する）を合成する。
【０２６７】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
実施例１５
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸（Ｉ：ｐ＝０；Ｒ1＝−ＣＨ3；Ｘ＝Ｏ；Ａ＝−ＣＨ2−ＣＨ2−；Ｒ2＝Ｚ；ｎ＝１；Ｒ′−ＣＨ3；および
化合物１５ａ：Ｙ＝−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3；
化合物１５ｂ：Ｙ＝−ＯＨ）。
【０２７４】
ａ）５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンツオキセピン−５−オール
不活性雰囲気下で維持したテトラヒドロフランに溶かした３Ｍ塩化メチルマグネシウムの溶液３３．５ｍｌを５０℃まで加熱する。テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解した３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンツオキセピン−５−オン１１．３ｇ（０．０６９ｍｏｌ）をかなり素早く添加する。この溶液を４時間還流し、次いで室温で一晩攪拌したままにする。その後、この反応混合物を冷条件下で水でゆっくり加水分解する。次いで塩化アンモニウム溶液（１リットル当たり１２０ｇ）を反応混合物に注ぐ。これを酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。黄色の油状物１４．７ｇが得られ、この油状物をイソオクタンで結晶化することによって精製する。このようにして表題の化合物１１．９ｇが得られ、その融点は９２℃である。
【０２７５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ）、７．２から７（３Ｈ、ｍ）、４．１５〜３．９（２Ｈ、ｍ）、２．５（１Ｈ、ｓ）、２．１（２Ｈ、ｍ）、１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．６（３Ｈ、ｓ）
ｂ）５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン
５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンツオキセピン−５−オール１４．９ｇ（０．１ｍｏｌ）、トルエン３００ｍｌおよびパラ−トルエンスルホン酸スパーテル先端量をディーンスターク器具を備えた１リットル反応容器に入れる。一緒にした溶液を２時間還流し、水が形成されるので除去する。次いでこの反応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶液を水で洗浄する。その後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。表題化合物１６ｇが得られ、この化合物を蒸留によって精製する。Ｂ．ｐ．（２．５ｍｍＨｇ）＝８０〜９０℃。無色液体１０ｇが得られる。
【０２７６】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．３〜６．９（４Ｈ、ｍ）、５．９（１Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｔ）、２．４（２Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）。
【０２７７】
ｃ）５−メチル−４−ホルミル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン
ジメチルホルムアミド２４ｍｌを不活性雰囲気下で５００ｍｌ四つ口フラスコに入れたアセトニトリル１５０ｍｌに注ぐ。この溶液を０℃まで冷却し、次いでオキシ塩化リン２８．８ｍｌをこの溶液に添加する。その後この反応混合物を５℃で２０分間攪拌したままにする。その後ジメチルホルムアミド２４ｍｌおよびアセトニトリル２０ｍｌに溶かした５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン８．２ｇ（０．０５１ｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に添加する。温度をゆっくり室温まで上昇させ、次いで反応混合物を６０℃で加熱する。その後加熱を停止した後、１６時間攪拌したままにする。次いで、この反応混合物を還流し、氷冷水で処理する。一緒にした混合物を水酸化ナトリウムで中和し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を水溶液で３回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。表題化合物４ｇが得られる。
【０２７８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０．４５（１Ｈ、ｓ）、７．２５〜７．５（４Ｈ、ｍ）、４．６（２Ｈ、ｍ）、２．７（５Ｈ、ｓ＋ｍ）。
【０２７９】
ｄ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸のエチルエステル（化合物１５ａ）
２５０ｍｌ四つ口フラスコに入れたテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶かしたカリウムｔ−ブトキシド２．３ｇ（０．０２ｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で５０℃にする。その後テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かしたジエチル（２−メチル−３−カルボキシプロプ−２−エニル）ホスホン酸のエチルエステル６．１ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）の溶液をこの溶液に添加し、この溶液を不活性雰囲気下に維持する。この反応混合物を５０℃で２０分間攪拌したままにする。次いで、一緒にした混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かした５−メチル−４−ホルミル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン４ｇ（０．０２ｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に滴下する。この反応を室温（２０〜２５℃）で１６時間攪拌したままにする。冷却後、水を反応混合物に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物７．２ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてクロロヘキサン／ジイソプロピルエーテル８０／２０混合物を使用して精製する。このようにして、表題化合物３．４ｇが得られる。
【０２８０】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．２５〜７（５Ｈ、ｍ）、６．３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７８Ｈｚ）、５．８（１Ｈ、ｓ）、４．４（２Ｈ、ｍ）、４．１（２Ｈ、ｍ）、２．３５（５Ｈ、ｍ＋ｓ）、２．２（３Ｈ、ｓ）、１．２（３Ｈ、ｔ）。
【０２８１】
ｅ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸（化合物１５ｂ）
水酸化ナトリウム０．７ｇ（０．０１７５ｍｏｌ）を水６０ｍｌに溶解し、メタノール６０ｍｌに溶かした前段階ｄ）で得られたエチルエーテル３．４ｇ（０．０１１ｍｏｌ）の溶液に添加する。この反応混合物を２時間還流する。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水とする（不溶性）。一緒にした混合物を５Ｎ塩酸溶液で酸性にする。次いで生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥する。エタノールで再結晶化すると、表題化合物１．５ｇが得られ、融点は１９９〜２０２℃である。
【０２８２】
ＩＲ（ｃｍ-1）：２５００〜３０００での酸ピーク、１６７４。
【０２８３】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：７．３から６．９（５Ｈ、ｍ）、６．５〜６．６（１Ｊ、ｄ、Ｊ＝１５．８１Ｈｚ）、５．８（１Ｈ、ｓ）、４．３（２Ｈ、ｓ）、２．４（２Ｈ、ｔ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．１（３Ｈ、ｓ）。
【０２８４】
実施例１６
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンター２，４−ジエン酸（Ｉ：ｐ＝１；Ｒ＝７−Ｏ−ＣＨ3；Ｘ＝Ｏ；Ａ＝−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−；Ｒ3＝Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ1＝Ｚ；ｎ＝１；Ｒ′＝−ＣＨ3；および
化合物１６ａ：Ｙ＝−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3；
化合物１６ｂ：Ｙ＝−ＯＨ）。
【０２８５】
ａ）３−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール。
【０２８６】
水１．６９リットルに溶かした［３−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン］スルホン酸カリウム３９１ｇ（１．１９ｍｏｌ）の溶液を、スルホン酸塩の完全な溶解を得るために、５０℃で１５分間加熱する。
【０２８７】
濃塩酸１５６ｍｌ（１．５当量）をこの溶液に滴下し、次いで２．５時間還流する。この反応混合物を氷浴で冷却することによって沈殿が生成し、この沈殿をジエチルエーテルを添加することによって溶解する。有機層を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、表題化合物２４１．２ｇが得られ（収率＝９６％）、その融点は６８℃である。
【０２８８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．０５（４Ｈ、ｓ）、４（３Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｓ）、３．８（２Ｈ、ｓ）、２．３５（１Ｈ、ｓ）、１．２５（６Ｈ、ｓ）。
【０２８９】
ＩＲ（ｃｍ-1）：３３５０〜３２５０、２９９５、１５２０、１４７０。
【０２９０】
ｂ）３−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピルメタンスルホン酸塩
トリエチルアミン１９１．５ｍｌ（１．３８ｍｏｌ）を−１０℃と０℃との間に維持して、トルエン７００ｍｌに溶解した前段階ａ）で調製したアルコール２４１ｇ（１．１５ｍｏｌ）の溶液に添加する。メタンスルホニルクロリド１００ｍｌ（１．２６５ｍｏｌ）をこの溶液に添加し、温度を１０℃以下に維持する。
【０２９１】
２時間反応させた後、ＩＮの塩酸５５０ｍｌを添加し、酢酸エチルで抽出を実施する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後有機層を濾過し、減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物３２１ｇが得られ、この油状物は室温で結晶化し、融点は７８℃（収率９６％）である。
【０２９２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．７５（４Ｈ、ｓ）、４．１（２Ｈ、ｓ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、３．６（２Ｈ、ｓ）、２．８５（３Ｈ、ｓ）、１．０５（６Ｈ、ｓ）。
【０２９３】
ｃ）４−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−３，３−ジメチルブチロニトリル
シアン化ナトリウム４０ｇ（１．５当量）を、ジメチルスルホキシド６００ｍｌに溶解した前段階ｂ）で調製したメタンスルホン酸塩１６０．８ｇ（０．５５７ｍｏｌ）の溶液に添加する。この溶液を１５０℃にし、この温度で３時間維持し、次いでこの反応混合物を１６時間かけて室温に戻す。次いで、この反応混合物を氷浴で冷却し、次いで水を添加する。沈殿が表れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１リットル当たり５ｇ）４００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後有機層を減圧下で濃縮するとオレンジ色の油状物１２２ｇが得られ、この油状物を結晶化（収率１００％）し、融点は６４℃である。
【０２９４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．７５（４Ｈ、ｓ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、３．６（２Ｈ、ｓ）、２．４（２Ｈ、ｓ）、１．１５（６Ｈ、ｓ）。
【０２９５】
ｄ）４−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−３，３−ジメチル酪酸
前段階ｃ）で得られた化合物４７ｇ（０．２１５ｍｏｌ）、水酸化カリウム４１．３ｇ（４当量）およびエチレングリコール２８０ｍｌの溶液を３．７５時間１５０℃にする。冷却後、水をこの反応混合物に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出を実施する。水層を５Ｎ塩酸で攪拌しながらｐＨ１まで酸性にする。沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物３７ｇが得られ、この油状物を室温で結晶化し、融点６６℃を有する（収率７３％）。
【０２９６】
ＩＲ（ｃｍ-1）：酸ピーク１６９５。
【０２９７】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．７（４Ｈ、ｓ）、３．６（３Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｓ）、２．３（２Ｈ、ｓ）、１（６Ｈ、ｓ）。
【０２９８】
ｅ）７−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンツオキセピン−５−オン
トルエン１．１リットルに溶かしたポリリン酸９００ｇの溶液を９０℃にする。トルエン５５０ｍｌに溶解した４−（４−パラ−メトキシフェノキシ）−３，３−ジメチル酪酸２００ｇ（０．８３９ｍｏｌ）を、この溶液に添加する。一緒にした混合物を９０℃で４時間攪拌し続ける。次いでこの反応混合物を室温（２０〜２５℃）まで冷却する。濃厚な油状物がトルエンから分離する。冷却後、この油状物を氷冷水５００ｍｌに溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を（１Ｎ）水酸化ナトリウム水溶液５００ｍｌ、次いで水５００ｍで洗浄する、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルおよびトルエンを減圧下で留去する。黄色の油状物１６５ｇが得られる、総収率：８９％。
【０２９９】
ＩＲ（ｃｍ-1）２９６０，１６８０、１４８９、１４６２、１４１９。
【０３００】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１（１Ｈ、ｍ）、６．９５（２Ｈ、ｓ）、３．７（２Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｓ）、２．６（２Ｈ、ｓ）、１．０５（６Ｈ、ｓ）。
【０３０１】
ｆ）７−メトキシ−３，３，５−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンツオキセピン−５−オール
テトラヒドロフランに溶かした３Ｍメチルマグネシウムクロリド１９０ｍｌ（０．５７ｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で維持した２リットルの反応容器に入れる。この溶液を５０℃にし、次いでテトラヒドロフラン１．１リットルに溶解した前段階ｅ）で調製したケトン８２ｇ（０．３７２ｍｏｌ）を素早くそれに添加する。得られた溶液を４時間還流しながら加熱する。次いで、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで水をそれに添加する。次いで、一緒にした混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出を実施し、静置して有機層を分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。この有機層を減圧下で濃縮すると、オレンジ色の油状物８５ｇが得られ、この油状物は室温で結晶化する（収率９６％）。
【０３０２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）７．０５〜６．６（３Ｈ、ｍ）、３．７（５Ｈ、ｓ）、２．１５（１Ｈ、ｓ）、１．８（２Ｈ、ｄ）、１．５５（３Ｈ、ｓ）、１．０５（３Ｈ、ｓ）、１（３Ｈ、ｓ）。
【０３０３】
ｇ）７−メトキシ−３，３，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン
トルエン２．２５リットルに溶かした前段階ｆ）で調製した化合物１６９ｇ（０．７１６ｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸５ｇをディーンスターク器具を備えた４リットル反応器に入れる。一緒にした混合物を４時間還流する。水が生成されるので、生成された水を除去する。これによって、水１１．５ｍｌを除去する。この反応混合物を室温まで戻す。この反応混合物を５％飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。静置による分離を行い、次いで有機層を水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後この有機層を減圧下で濃縮する。暗色の油状物１５５ｇが得られる。収率：９９％。
【０３０４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．９〜６．６（３Ｈ、ｍ）、５．６（１Ｈ、ｓ）、３．７（５Ｈ、２ｓ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、１．０５（６Ｈ、ｓ）。
【０３０５】
ｈ）５−ブロモメチル−７−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン
前段階で調製した化合物１５５ｇ（０．７１ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシニミド１３０ｇ（０．７３ｍｏｌ）およびα、α’−アゾビスイソブチロニトリル４ｇを四塩化炭素１．６リットルに入れる。この溶液を４時間還流し、次いで２５℃まで冷却する。形成した固形物を濾過し、有機層を数回微温水（３０〜４０℃）で洗浄する。静置して分離させ、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、褐色の油状物２１０ｇが得られ、この油状物は表題化合物に相当する。
【０３０６】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１〜６．７（３Ｈ、ｍ）、６（１Ｈ、ｓ）、４．３（２Ｈ、ｓ）、３．７５（５Ｈ、ｓ）、１．１（６Ｈ、ｓ）。
【０３０７】
ｉ）７−メトキシ−５−ホルミル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン
前段階ｈ）で調製した化合物２１０ｇ（０．７１ｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン１５０ｇ（１．５当量）をクロロホルム２リットルに入れる。この溶液を２時間還流する。その後この反応混合物を減圧下で濃縮する。次いで、得られた褐色の残渣を７５％酢酸水溶液２．５５リットルに溶解する。一緒にした混合物を９０分還流しながら加熱し、次いで濃塩酸３８５ｍｌをこれに添加し、一緒にした混合物を再び３０分間還流しながら加熱する。水を温条件下で反応混合物を添加する。一緒にした混合物を再び室温（２０〜２５℃）で３０分置き、次いで酢酸エチルで抽出を実施する。有機層を静置して分離し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、暗褐色油状物１４０ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。精製後、表題化合物９８ｇを単離する。収率：６０％。
【０３０８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．５（１Ｈ、ｓ）、７．６（１Ｈ、ｓ）、６．９（１Ｈ、ｄ）、６．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｓ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、１．１８（６Ｈ、ｓ）。
【０３０９】
ｊ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸のエチルエステル（化合物１６ａ）。
【０３１０】
テトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶かしたジエチル（２−メチル−３−カルボキシプロプ−２−エニル）ホスホン酸のエチルエステル（４１％トランス）６４．５ｍｌ（０．２６３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５００ｍｌに溶かしたカリウムｔ−ブトキシド２９．６ｇ（０．２６３ｍｏｌ）の溶液に滴下する。この反応混合物を１時間攪拌したままにし、次いで氷浴で冷却し、テトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解した前段階ｉ）で調製した化合物４３ｇ（０．１８５ｍｏｌ）をこれに滴下する。この反応混合物を再び２５℃で１６時間攪拌したままにし、その後この反応混合物を氷浴で冷却し、次いで水を添加して加水分解する。その後酢酸エチルで抽出を実施し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、暗オレンジ色の油状物８８ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてシクロヘキサン／ジイソプロピルエーテル混合物を使用して精製する。このようにして、黄色の油状物４６．８ｇが単離する。
【０３１１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．９（１Ｈ、、ｄ、Ｊ＝２．９５Ｈｚ）、６．７〜６．６（３Ｈ、ｍ）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４２Ｈｚ）、６（１Ｈ、ｓ）、５．８（１Ｈ、ｓ）、４．１（２Ｈ、ｍ）、３．８（２Ｈ、ｓ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、２．３（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｍ）、１．０８（６Ｈ、ｓ）。
【０３１２】
ｋ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（化合物１６ｂ）。
【０３１３】
水５００ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム７．２ｇ（０．１８ｍｏｌ）を、メタノール５００ｍｌに溶解した前段階ｊ）で調製した化合物４６ｇ（０．１３４ｍｏｌ）の溶液に添加する。この混合物を４時間還流して、次いでこの混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣のペーストをジエチルエーテルに溶解し、次いで水で洗浄する。次いで水層を５Ｎ塩酸でｐＨ１間で酸性にする。黄色の残渣が得られ、この残渣を塩化メチレンに溶解する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。油状物４４ｇが得られ、この油状物をエタノールで再結晶化する。このようにして、表題化合物１８ｇが単離する。
【０３１４】
ＩＲ（ｃｍ-1）：３０００．２９００、１６８０、１５９９、１２７１、２４００と２８００との間に酸ピーク。
【０３１５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、７から６．８５（３Ｈ、ｍ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３６Ｈｚ）、６．２（１Ｈ、ｓ）、６（１Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）、１．３（６Ｈ、ｓ）。
【０３１６】
実施例１７
（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（Ｉ：ｐ＝０；Ｒ1＝Ｈ；Ｘ＝Ｏ；Ａ＝−ＣＨ2−ＣＨ2−；Ｒ2＝Ｚ；ｎ＝１；Ｒ′＝ＣＨ3；および
化合物１７ａ：Ｙ＝Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3；
化合物１７ｂ：Ｙ＝−ＯＨ）。
【０３１７】
ａ）２−３−ジヒドロ−４−（エトキシカルボニル）−ベンツオキセピン
エタノール１５０ｍｌに溶かした２，３−ジヒドロ−４−カルボキシベンツオキセピン８．２ｇ（０．０４３ｍｏｌ）および濃硫酸５ｍｌの混合物を６時間還流する。この反応混合物をその後減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解する。一緒にした混合物を酢酸エチルで抽出する。次いで有機層を重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、減圧下で濃縮する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥する。このようにして、オレンジ色の油状物８．５ｇが得られる。
【０３１８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６（１Ｈ、ｓ）、７．３５〜７（４Ｈ、ｍ）、４．２（４Ｈ、ｍ）、３（２Ｈ、ｍ）、１．３（３Ｈ、ｍ）。
【０３１９】
ＩＲ（ｃｍ-1）：１７０５。
【０３２０】
ｂ）２，３−ジヒドロ−４−（ヒドロキシメチル）−ベンツオキセピン。
【０３２１】
ジエチルエーテル８０ｍｌに溶かした水素化リチウムアルミニウム１．４ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の溶液を調製し、不活性雰囲気下で維持する。この溶液を氷塩浴で０℃まで冷却し、次いでジエチルエーテル８０ｍｌに溶解した前段階ａ）で調製した化合物８ｇ（０．０３６ｍｏｌ）をこの溶液に添加する。この反応混合物を０℃で１時間静置し、次いでこの反応混合物の温度を０から１０℃の間に維持しながら、水をこれに添加する。その後、ジエチルエーテルで抽出を実施し、水性母液を塩化ナトリウムで飽和する。その後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると無色油状物７ｇが得られる。ＯＨアルコールピークの存在が赤外線スペクトルで確かめられる。
【０３２２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１５から６．９（４Ｈ、ｓ）、６．３（１Ｈ、ｓ）、４．２（４Ｈ、ｍ）、２．６（２Ｈ、ｍ）、１．８（１Ｈ、ｓ）。
【０３２３】
ｃ）２，３−ジヒドロ−４−ホルミルベンツオキセピン
前段階ｂ）で調製した化合物６．３ｇ（０．０３６ｍｏｌ）、クロロホルム２５０ｍｌおよび二酸化マンガン５０ｇ（０．５７５ｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら１６時間室温（２５℃）に維持する。
【０３２４】
シリカで濾過後、この反応混合物を減圧下で濃縮すると、黄色の油状物５ｇが得られる。
【０３２５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．５（１Ｈ、ｓ）、７．３から７（５Ｈ、ｍ）、４．２（２Ｈ、ｍ）、２．８（２Ｈ、ｍ）。
【０３２６】
ｄ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸のエチルエステル（化合物１７ａ）
水素化ナトリウム０．７２ｇ（０．０３ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２０ｍｌを不活性雰囲気下で維持した四つ口フラスコ２５０ｍｌに入れる。テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かしたジエチル（２−メチル−３−カルボキシプロプ−２−エニル）ホスホン酸のエチルエステル７．５ｍｌ（０．０３ｍｏｌ）の溶液をこの溶液に添加する。一緒にした混合物を室温で（２５℃）で１時間攪拌したままにし、次いでテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶かした前段階ｃ）で調製した化合物５ｇ（０．０２８７ｍｏｌ）をこの反応混合物に添加する。一緒にした混合物を再び２５℃で１６時間攪拌したままにする。その後この反応混合物を水で加水分解し、飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぐ。その後酢酸エチルで抽出を実施し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後この有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、油状物９．３ｇが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用して精製する。このようにして油状物５．８ｇが単離し、この油状物は室温で結晶化する。この生成物をジイソプロピルエーテルで再結晶化すると表題化合物２．７ｇが得られ、この化合物は融点１００℃を有する。
【０３２７】
ＩＲ（ｃｍ-1）：ピーク１７００。
【０３２８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）７．４から７（４Ｈ、ｍ）、６．９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８２Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｓ）、６．３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ、ｓ）、４．４（２Ｈ、ｍ）、４．３（２Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．５（３Ｈ、ｓ）、１．４（３Ｈ、ｓ）。
【０３２９】
ｅ）（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（化合物１７ｂ）
水４０ｍｌに溶かした水酸化ナトリウム０．４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の溶液をメタノール４０ｍｌに溶かした前段階ｄ）で調製した化合物２．７ｇの溶液に添加する。この溶液を３時間還流する。メタノール５０ｍｌを再びこの混合物に添加し、３時間還流を続ける。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣を水に溶解する。次いで、得られた溶液を１Ｎ塩酸を使用してｐＨ１まで酸性にする。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄して次いで乾燥する。表題化合物２．３ｇが得られ、この化合物をメタノールで再結晶化する。融点が２２０〜２２２℃である精製生成物１．１ｇが単離する。
【０３３０】
ＩＲ（ｃｍ-1）：１６６９、１５８８、１２６２、２４００〜３２００。
【０３３１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．３〜６．９（５Ｈ、ｍ）、６．７（１Ｈ、ｓ）、６．５〜６．４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８７Ｈｚ）、５．８（１Ｈ、ｓ）、４．２（２Ｈ、ｍ）、２．８（２Ｈ、ｍ）、２．３（３Ｈ、ｓ）。
【０３３２】
実施例１８から３０
以下の表２の実施例１８から３０は、前記の実施例で示した方法の１つを使用して調製する。
【０３３３】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
さらに、以下の調製法は、前記の実施例１から３１の化合物の調製に使用する中間体の合成を示している。
【０３５４】
調製法１
３，３−ジメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンツオキセピン−５−オン
７−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンツオキセピン−５−オン８．５ｇ（０．０３１６ｍｏｌ）、トルエン９５ｍｌ、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液３４．７ｍｌ、エタノール４６ｍｌ、フェニルホウ酸４，１９ｇ（０．０３４４ｍｏｌ、１．０９当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．６７７ｇを２５０ｍｌの反応器に入れる。この反応混合物を８時間還流し、次いで室温まで戻す。この反応物全体を水７０ｍｌ、３０％水酸化アンモニウム水溶液５６．８ｍｌおよび２Ｍ炭酸ナトリウム溶液７８ｍｌの混合物に注ぐ。触媒をシリカで濾過する。次いで、酢酸エチルで３回抽出を実施し、有機層を水１００ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮するまでに無水硫酸ナトリウムで乾燥する。油状物１４ｇを単離し、この油状物をカラムクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル４／１混合物を使用して精製する。このようにして、表題化合物８．５ｇが液体の形態で得られる。
【０３５５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８８〜７．２５（８Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｓ）、１．１５（６Ｈ、ｓ）
調製法２
（４−パラ−クロロフェニル）（３，３，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−７−イル）ケトン
マグネシウム削りくず（０．０２５８ｍｏｌ）０．６２７ｇ、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌおよびヨウ素結晶を２５０ｍｌの反応容器に入れる。無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かした７−ブロモ−３，３，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン８．３ｇの混合物をゆっくりこの溶液に添加する。一緒にした混合物を１．５時間還流し、次いでこの反応混合物を室温まで戻す（溶液Ａ）。
【０３５６】
パラ−クロロベンゾイルクロリド５ｇおよび無水テトラヒドロフラン２０ｍｌを２５０ｍｌの第２反応器に入れる。この溶液を０℃まで冷却し、次いでこの反応混合物の温度を５℃未満に維持するために、前記で調製した溶液Ａをゆっくりこれに添加する。一緒にした混合物を室温まで戻し、次いでこの反応混合物を２０時間攪拌させる。５℃まで冷却後、１Ｎ塩酸水溶液３．２ｍｌをゆっくり添加することによって加水分解を実施し、次いでこの混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル１００ｍｌで３回抽出する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで減圧下で濃縮する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥する。このようにして、油状物１０．５ｇが得られ、この油状物をカラムクロマトグラフィで溶出液としてヘキサン／酢酸エチル１０／１混合物を使用して精製する。精製後、表題化合物３．６ｇが液体として単離される。収率３８．７％。
【０３５７】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０４〜６．９６（７Ｈ、ｍ）、５．７３（１Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．０５（６Ｈ、ｓ）。
【０３５８】
調製法３
４−メチル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
ＰＯＣｌ3６．３ｇ（４０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で、不活性雰囲気下に維持したジメチルホルムアミド３．０ｇ（４０．６３ｍｍｏｌ）を含む５０ｍｌの三つ口フラスコに入れる。この反応混合物を５℃で１５分間維持し、次いで塩化メチレン２５ｍｌに溶かした４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン４．８ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で入れる。
【０３５９】
この反応混合物を室温まで戻し、２時間攪拌を続ける。次いでこの反応混合物を水および氷に素早く注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧下で濃縮する。油状物が得られ、この油状物をゆっくり結晶化する。イソプロピルエーテル２５ｍｌで再結晶化する。このようにして、表題化合物２．０ｇが固形の形態で得られ、その融点は６８と７０℃との間である（収率＝３５％）。
【０３６０】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．４（３Ｈ、ｓ）、４．８（２Ｈ、ｓ）、６．８〜７．０（２Ｈ、ｍ）、７．２〜７．４（２Ｈ、ｍ）、１０．１（１Ｈ、ｓ）。
【０３６１】
Ｍ．ｐ．＝６８〜７０℃
調製法４
４−フェニル−３−ホルミル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
オキシ塩化リン７１ｍｌ（０．７７３ｍｏｌ）を０℃に維持したジメチルホルムアミド３００ｍｌに滴下する。この反応混合物を０と５℃との間の温度で２０分間攪拌したままにする。次いで、ジメチルホルムアミド２２．５ｍｌに溶かした４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１６．１ｇ（７７．３ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に添加する。この反応混合物を室温まで戻し、次いで７時間６０℃にする。次いで、この反応混合物を氷および水の混合物に注ぎ、ＮａＯＨで中和する。有機層を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を水で３回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、この有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、ペースト固形物が得られ、この固形物は、シリカカラムクロマトグラフィで溶出液として塩化メチレン／シクロヘキサン１／１混合物を使用した後、黄色固形物の形態の表題化合物１５．３ｇになり、その融点は８２〜８３℃である（収率＝８３％）。
【０３６２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：５（２Ｈ、ｓ）、６．７９から６．８９（３Ｈ、ｍ）、７．２１から７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．３９から７．４２（３Ｈ、ｍ）、９．３８（１Ｈ、ｓ）。
【０３６３】
他の中間体カルボキシアルデヒドの特徴的な物理化学的データは、表３に明記する。
【０３６４】
いくつかの中間体生成物の特徴的な物理化学的データは、以下の表３に報告した。
【０３６５】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン型のいくつかの中間体の特徴的な物理化学的データを表４に明記する。
【０３６９】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
いくつかの５−ブロモメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン誘導体の特徴的な物理化学的データを表５に明記する。
【０３７３】
【表３４】
【表３５】
Claims (21)
- 式
式中、ＸはＯまたはＳを表し、
Ａは２価のラジカル−（ＣＨ2）S−ＣＯ−（ＣＨ2）t−または２価のラジカル−（ＣＨ2）S−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−のいずれかを表し、遊離基中、ｓ＝ｔ＝０、さもなければ、ｓおよびｔの一方の値は０で、他方の値は１であり、
Ｒ4は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル基を表し、
Ｒ1およびＲ2は独立して以下に定義したＺ鎖、水素原子；（Ｃ1〜18）アルキル基；（Ｃ2〜Ｃ18）アルケニル基；（Ｃ2〜Ｃ18）アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；またはハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもあるＯ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含む単環または二環（Ｃ4〜Ｃ12）ヘテロアリール基を表し、
Ｒ3は、Ｚ鎖を除いて、前記のＲ1およびＲ2に与えられた意味のいずれか１つを有し、さもなければ、
Ｒ3およびＲ4は一緒にハロゲン原子またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシによって置換されることもある（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖を形成し、
Ｒはハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシカルボニル基；Ｒa−ＣＯ−ＮＨ−またはＲaＲbＮ−ＣＯ−基［式中、ＲaおよびＲbは独立してハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル、水素原子、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル（アリール部分はハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されていることもあり）、ハロゲン原子、ハロゲン化されることもあるＣ1〜Ｃ5アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルを表し］；ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基；ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ18）アルコキシ；およびアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分がハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルオキシまたは（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルケニルオキシから選択され、
ｐは０、１、２、３または４を表し、
Ｚは、ｎが１または２であるラジカル
Ｒ′基は独立して水素原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基；ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基；またはハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもあるＯ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を含む単環または二環（Ｃ4〜Ｃ12）ヘテロアリール基を表し、 Ｙは−ＯＨ；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；または−ＮＲcＲd基（ＲcおよびＲdは独立して水素原子；（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはハロゲン化されることもある（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ基によって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し）を表し、
Ｒ1およびＲ2の１つであって１つだけがＺ鎖を表すことが理解される化合物、および酸または塩基との薬剤として許容される塩。 - Ａが２価ラジカル−（ＣＨ2）s−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−を表し、ｓ、ｔ、Ｒ3およびＲ4が請求項１で定義した通りである請求項１に記載の式１の化合物。
- ＸはＯを表し、
Ａは、非置換メチレン基がＸに結合した−ＣＲ3Ｒ4−または−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｚ、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ15）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ15）アルケニル、または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ハロゲン原子または−ＣＦ3によって置換されることもあるフェニルを表し、
Ｒ3は、Ｚを除いて、Ｒ1およびＲ2について前記で記載した意味のいずれか１つを有し、
Ｒは、（Ｃ1〜Ｃ9）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、−ＣＦ3または−ＯＣＦ3によって置換されることもあるフェニルまたはフェニルカルボニル；ハロゲン原子；−ＣＦ3および−ＯＣＦ3から選択され、
Ｚは、ｎが１を表すラジカル
Ｒ′は（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表すことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物。 - ＸがＯを表し、
Ａが−ＣＲ3Ｒ4−を表し、および
Ｚが
- ＸがＯを表し、
Ａが非置換メチレン基がＸに結合した−ＣＨ2−ＣＲ3Ｒ4−を表し、
Ｒ1およびＲ2が独立してＺ、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、
Ｒ3が、Ｚ以外はＲ1およびＲ2について前記で与えた意味のいずれか１つを有し、
Ｚが
Ｒ′がメチルまたはフェニルを表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。 - Ｙが−ＯＨ；（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ；または−ＮＲcＲdであり、ＲcおよびＲdが請求項１で定義した通りであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
- ｐが０、１または２を表すことを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
- −（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−〔２−（ノン−６−エニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル〕−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ノニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ノニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−ウンデカニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、および
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，３−ジヒドロベンツオキセピン−４−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−フェニルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｚ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−７−（パラ−クロロベンゾイル）ベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フルオロ−８−クロロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸、
−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（９−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンツオキセピン−５−イル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸から選択される請求項１に記載の化合物および薬剤として許容されるこれらのエステル。 - （ａ１）・塩基を式（ＩＩａ）
Ｔ1およびＴ2は独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、および
Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表すホスホン酸エステルと反応させることによって、
・または塩基を式（ＩＩｂ）
Ｔ3、Ｔ4およびＴ5は独立して、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルによって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表し、および
ｈａｌはハロゲン原子を表すホスホニウム塩と反応させることによってイリドを調製すること、
（ｂ１）段階（ａ１）で得られたイリドを式（ＩＩＩ）
ｎが１を表し、Ｙが（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｒ′1およびＲ′2の１つだけが−ＣＨＯを表し、他方がＺ鎖を除いて請求項１でＲ1およびＲ2に与えた意味を有するアルデヒドと反応させること、
（ｃ１）適切であれば、前段階（ｂ１）で得られたエステルを酸性または塩基性溶媒中で、ＹがＯＨを表す対応する式（Ｉ）のカルボン酸に変換すること、 （ｄ１）適切であれば、Ｙが−ＮＲcＲdを表す対応する式（Ｉ）の化合物を調製するために、場合によってはカルボキシル官能基の活性化の後、段階（ｃ１）から得られた式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基を、ＲcおよびＲdが請求項１で定義された通りである式ＨＮＲcＲdのアミンと反応させることから成る段階を含む、ｎが１を表す請求項１で定義した通りの式（Ｉ）の化合物の調製方法。 - （ａ２）・塩基と式（ＩＶａ）
Ｔ6およびＴ7は独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表し、Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表すホスホン酸エステルとの反応によって、
・または塩基と式（ＩＶｂ）
Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、独立して（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルによって置換されることもある（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｙは（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表し、および
ｈａｌはハロゲン原子を表すホスホニウム塩との反応のいずれかによってイリドを調製すること、
（ｂ２）段階（ａ２）で調製したイリドを式（ＩＩＩ）
ｎが２を表し、Ｙが（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシを表す式Ｉの化合物を得るために、Ｒ′1およびＲ′2の１つだけが−ＣＨＯを表し、他方がＺ鎖を除いて請求項１でＲ1およびＲ2に与えた意味を有するアルデヒドと反応させること、
（ｃ２）適切であれば、前段階（ｂ２）で得られたエステルを酸性または塩基性溶媒中で、ＹがＯＨを表す対応する式（Ｉ）のカルボン酸に変換すること、
（ｄ２）適切であれば、Ｙが−ＮＲcＲdを表す対応する式（Ｉ）の化合物を調製するために、場合によってはカルボキシル官能基の活性化の後、段階（ｃ２）から得られた式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基を、ＲcおよびＲdが請求項１で定義された通りである式ＨＮＲcＲdのアミンと反応させることから成る段階を含む、ｎが２を表す請求項１で定義した通りの式（Ｉ）の化合物の調製方法。 - 前記イリドがそれぞれ段階（ａ１）または（ａ２）で、塩基とホスホン酸エステルとの反応によって調製されることを特徴とする請求項９および１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基がアルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミド、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルリチウムおよびアルカリ金属アルコキシドから選択されることを特徴とする、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
- 段階（ａ１）または（ａ２）における溶媒が、それぞれ芳香族炭化水素、エーテルおよびそれらの混合物から選択された非プロトン溶媒であることを特徴とする請求項９から１２のいずれか１項に記載の方法。
- 段階（ｂ１）または（ｂ２）それぞれにおいて、前記アルデヒド（ＩＩＩ）を段階（ａ１）または（ａ２）それぞれから得られた粗反応混合物に添加することを特徴とする請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法。
- 段階（ａ１）および（ａ２）のそれぞれにおいて、前記イリドが−１０℃と５０℃との間、好ましくは−５℃と３０℃との間の温度で金属水素化物とホスホン酸エステルとの反応によって調製されることを特徴とする請求項９から１４のいずれか一項に記載の方法。
- 段階（ａ１）または（ａ２）のそれぞれにおいて、前記イリドが、１０と１００℃との間、好ましくは２０と７０℃との間の温度でのアルカリ金属アルコキシドとホスホン酸エステルとの反応によって調製されることを特徴とする請求項９から１５のいずれか一項に記載の方法。
- 段階（ｂ１）または（ｂ２）のそれぞれにおいて、イリドとアルデヒド（ＩＩＩ）との反応を−１０℃と５０℃との間、好ましくは−５℃と３０℃との間の温度で非プロトン溶媒中で実施することを特徴とする請求項９から１６のいずれか一項に記載の方法。
- Ａはｓおよびｔの値の１つが０で、他方の値が１である２価のラジカル−（ＣＨ2）s−ＣＲ3Ｒ4−（ＣＨ2）t−を表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ、Ｘおよびｐが式（Ｉ）について請求項１で定義した通りであり、および
ＷOがメチルまたはブロモメチル基を表す式
- Ｒ′1は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基またはフェニル基を表し、
Ｒ3およびＲ4は水素原子、（Ｃ1〜Ｃ18）アルキル基または（Ｃ2〜Ｃ18）アルケニル基から独立して選択される式
- 薬剤として許容される少なくとも１種の賦形剤と組合わせて、請求項１から８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の有効量を含む医薬組成物。
- 異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病を予防または治療するための薬物を調製するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9816574A FR2787789B1 (fr) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | Benzopyranes et benzoxepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparations |
| FR98/16574 | 1998-12-29 | ||
| PCT/EP1999/010114 WO2000039113A1 (en) | 1998-12-29 | 1999-12-20 | Benzopyrans and benzoxepines, pharmaceutical compositions comprising them and preparation process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003517449A JP2003517449A (ja) | 2003-05-27 |
| JP2003517449A5 JP2003517449A5 (ja) | 2010-08-19 |
| JP4607331B2 true JP4607331B2 (ja) | 2011-01-05 |
Family
ID=9534619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000591024A Expired - Lifetime JP4607331B2 (ja) | 1998-12-29 | 1999-12-20 | ベンゾピランおよびベンツオキセピン、それらを含む医薬組成物および製造方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6596758B1 (ja) |
| EP (1) | EP1140893B1 (ja) |
| JP (1) | JP4607331B2 (ja) |
| KR (1) | KR100684088B1 (ja) |
| CN (2) | CN1307171C (ja) |
| AU (1) | AU759892B2 (ja) |
| BR (1) | BR9916633A (ja) |
| CA (1) | CA2356680C (ja) |
| CZ (1) | CZ300086B6 (ja) |
| FR (1) | FR2787789B1 (ja) |
| HK (1) | HK1047584B (ja) |
| HU (1) | HUP0104839A3 (ja) |
| ID (1) | ID29236A (ja) |
| NO (1) | NO20013242D0 (ja) |
| PL (1) | PL196524B1 (ja) |
| RU (1) | RU2228333C2 (ja) |
| SK (1) | SK9022001A3 (ja) |
| WO (1) | WO2000039113A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200106177B (ja) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1561338A (zh) * | 2001-10-04 | 2005-01-05 | 惠氏公司 | 作为5－羟基色胺－6配体的苯并二氢吡喃衍生物 |
| FR2845386B1 (fr) * | 2002-10-07 | 2006-06-30 | Merck Sante Sas | Nouveaux derives metastables de benzoxepines utilisables dans le traitement des dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparation |
| EP1598345A4 (en) * | 2003-02-26 | 2006-03-22 | Shanghai Inst Materia Medica | BENZOPYRANE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USES THEREOF |
| BRPI0415165A (pt) | 2003-10-01 | 2007-01-09 | Adolor Corp | composto heterocìclico espirocìclico, composição farmacêutica, método para ligar receptores opióides, métodos para prevenir ou tratar dor, disfunção gastrointestinal, um distúrbio do trato urogenital, um distúrbio imunomodulatório, um distúrbio inflamatório, um distúrbio de função respiratória, ansiedade, distúrbio do humor, um distúrbio relacionado a estresse, distúrbio do sistema nervoso simpático, tosse, e um distúrbio motor, método para tratar uma lesão traumática ao sistema nervoso central, métodos para prevenir ou tratar acidente vascular, arritmia cardìaca, glaucoma, e disfunção sexual, métodos para tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de choque, edema cerebral, isquemia cerebral, déficit cerebral após cirurgia cardìaca (bypass) e enxerto, lupus eritematoso sistêmico, doença de hodgkin, doença de sjogren, epilepsia, e rejeição em transplantes de órgão e enxertos de pele, e para tratar dependência de substáncias, métodos para melhorar a sobrevivência de órgãos e células, e cardioproteção após infarto do miocárdio, métodos para reduzir a necessidade de anestesia, para produzir ou manter um estado anestésico, derivado radiomarcado de um composto, derivado isotopicamente marcado de um composto, composto e método de diagnóstico por imagem |
| US6887896B1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-03 | Allergan, Inc. | 7-[(7-Alkoxy)-chrom-3-en-6-yl]-heptatrienoic acid and 7-[(3-alkoxy)-5,6-dihydronaphthalen-2-yl]-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity |
| PT1535612E (pt) * | 2003-11-28 | 2006-12-29 | Merck Sante Sas | Tratamento da hiperuricemia |
| PT1591434E (pt) * | 2004-04-27 | 2007-07-11 | Merck Sante Sas | Novo 1- rmetoxi- 2- fenil eteno para a preparação de 5 - carboxaldeido- 2 - 3 - díhidrobenzoxazina. |
| PT1600446E (pt) * | 2004-05-18 | 2008-01-23 | Merck Sante Sas | Novos derivados de 3,3-dimetil-5-ciano-benzoxepina úteis para a preparação de derivados de 5-formil-benzoxepina |
| EP1609786B1 (en) | 2004-06-25 | 2011-08-03 | Merck Sante | 5-alkenone-3,3-dimethyl-benzoxepines derivatives useful for the preparation of antidiabetic pentadienoic acids |
| US20070021612A1 (en) * | 2004-11-04 | 2007-01-25 | University Of Notre Dame Du Lac | Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
| US7235688B1 (en) | 2004-11-04 | 2007-06-26 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
| AU2005316739A1 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors |
| WO2006088315A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Md Bioalpha Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases |
| US7598261B2 (en) | 2005-03-31 | 2009-10-06 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
| US7576207B2 (en) | 2006-04-06 | 2009-08-18 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
| EP2399577A1 (en) * | 2006-09-12 | 2011-12-28 | Adolor Corporation | Use of N-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function |
| CN101172978A (zh) * | 2006-11-02 | 2008-05-07 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 六元杂环化合物,其制备方法及其医药用途 |
| WO2008113100A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Novogen Research Pty Ltd | Method for inducing autophagy |
| JP6076597B2 (ja) * | 2008-08-09 | 2017-02-08 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | 化粧品としてのインドール化合物の使用 |
| EP2309974B1 (en) * | 2008-08-12 | 2016-08-31 | Merck Patent GmbH | Use of 5-(7-methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-yl)-3-methyl-penta-2,4-dienoic |
| WO2016140978A1 (en) | 2015-03-03 | 2016-09-09 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic compounds |
| WO2016140979A1 (en) * | 2015-03-03 | 2016-09-09 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic compounds |
| US10231947B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-19 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Isochroman compounds and methods of use thereof |
| US10238626B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-26 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic compounds |
| US10238655B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-26 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds |
| CN108371712B (zh) * | 2018-01-18 | 2020-12-25 | 华北理工大学 | 咖啡因与PPARγ激动剂联合制备AD药物中的用途 |
| WO2022053416A1 (en) | 2020-09-08 | 2022-03-17 | Merck Patent Gmbh | Improvement of water-holding capacity of skin by oxeglitazar |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5004744A (en) * | 1988-12-13 | 1991-04-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyridazinones as pesticides |
| EP0412939A3 (en) * | 1989-08-11 | 1991-09-04 | Ciba-Geigy Ag | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
| US4946860A (en) * | 1989-11-03 | 1990-08-07 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| DE69233768D1 (de) * | 1991-12-18 | 2009-09-24 | Salk Inst For Biological Studi | Retinsäurederivate |
| CA2107150C (fr) * | 1992-09-29 | 2001-10-23 | Jean-Daniel Brion | Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JP4001913B2 (ja) * | 1994-12-30 | 2007-10-31 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 新規なトリエンレチノイド化合物および方法 |
| US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
-
1998
- 1998-12-29 FR FR9816574A patent/FR2787789B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-20 RU RU2001120380/04A patent/RU2228333C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 KR KR1020017008402A patent/KR100684088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 WO PCT/EP1999/010114 patent/WO2000039113A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-20 EP EP99967960A patent/EP1140893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 US US09/869,518 patent/US6596758B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 ID IDW00200101656A patent/ID29236A/id unknown
- 1999-12-20 CN CNB2004100476457A patent/CN1307171C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-20 HU HU0104839A patent/HUP0104839A3/hu unknown
- 1999-12-20 CA CA2356680A patent/CA2356680C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-20 SK SK902-2001A patent/SK9022001A3/sk unknown
- 1999-12-20 CZ CZ20012387A patent/CZ300086B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 BR BR9916633-0A patent/BR9916633A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-20 CN CNB998151149A patent/CN1173967C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-20 AU AU24329/00A patent/AU759892B2/en not_active Ceased
- 1999-12-20 PL PL349448A patent/PL196524B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 JP JP2000591024A patent/JP4607331B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-28 NO NO20013242A patent/NO20013242D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 ZA ZA200106177A patent/ZA200106177B/en unknown
-
2002
- 2002-11-29 HK HK02108653.9A patent/HK1047584B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1554651A (zh) | 2004-12-15 |
| CZ300086B6 (cs) | 2009-01-28 |
| EP1140893A1 (en) | 2001-10-10 |
| ZA200106177B (en) | 2002-12-24 |
| FR2787789B1 (fr) | 2002-06-14 |
| CN1359383A (zh) | 2002-07-17 |
| CZ20012387A3 (cs) | 2001-11-14 |
| CA2356680A1 (en) | 2000-07-06 |
| KR20010101339A (ko) | 2001-11-14 |
| RU2228333C2 (ru) | 2004-05-10 |
| ID29236A (id) | 2001-08-16 |
| NO20013242L (no) | 2001-06-28 |
| SK9022001A3 (en) | 2002-04-04 |
| WO2000039113A1 (en) | 2000-07-06 |
| FR2787789A1 (fr) | 2000-06-30 |
| HK1047584A1 (en) | 2003-02-28 |
| HUP0104839A2 (hu) | 2002-04-29 |
| PL349448A1 (en) | 2002-07-29 |
| HUP0104839A3 (en) | 2003-01-28 |
| KR100684088B1 (ko) | 2007-02-16 |
| PL196524B1 (pl) | 2008-01-31 |
| CN1173967C (zh) | 2004-11-03 |
| CN1307171C (zh) | 2007-03-28 |
| EP1140893B1 (en) | 2003-03-05 |
| BR9916633A (pt) | 2001-09-25 |
| NO20013242D0 (no) | 2001-06-28 |
| AU759892B2 (en) | 2003-05-01 |
| CA2356680C (en) | 2010-03-23 |
| US6596758B1 (en) | 2003-07-22 |
| JP2003517449A (ja) | 2003-05-27 |
| AU2432900A (en) | 2000-07-31 |
| HK1047584B (zh) | 2005-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4607331B2 (ja) | ベンゾピランおよびベンツオキセピン、それらを含む医薬組成物および製造方法 | |
| US5391566A (en) | Benzimidazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives | |
| KR920005815B1 (ko) | 퀴논 유도체 및 약리학적 이용 | |
| JP2007536290A (ja) | ヘキセン酸誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途 | |
| US5401745A (en) | Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives | |
| JP4819800B2 (ja) | ペンテン酸誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途 | |
| JP2002520407A (ja) | 異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病の治療に有用な環状化合物、医薬組成物および製造方法 | |
| JP2003171275A (ja) | ＰＰＡＲδアゴニスト | |
| JP2006514613A (ja) | Ｎ−ベンゾジオキソリル、ｎ−ベンゾジオキサニルおよびｎ−ベンゾジオキセピニルアリールカルボキサミド誘導体、ならびにそれらを含む医薬組成物 | |
| JP4762551B2 (ja) | インデノンカルボン酸誘導体ならびに糖尿病および脂質代謝異常を治療および予防するためのそれらの使用 | |
| AU643125B2 (en) | Quinone derivatives | |
| JP4486499B2 (ja) | 糖尿病、脂質代謝異常およびアテローム性動脈硬化症の治療および予防に使用できる新規な置換アリールへキサジエン酸およびそのエステル、これらを含有する医薬組成物、ならびにこれらの調製方法 | |
| JP3492433B2 (ja) | ３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤 | |
| MXPA01006590A (en) | Benzopyrans and benzoxepines, pharmaceutical compositions comprising them and preparation process | |
| JP2004536883A (ja) | 酪酸誘導体 | |
| JPH0557988B2 (ja) | ||
| KR950004034B1 (ko) | 신규한 p-옥시벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로서 함유하는 조성물 | |
| Asada et al. | Discovery of a series of acrylic acids and their derivatives as chemical leads for selective EP3 receptor antagonists | |
| KR100500400B1 (ko) | 카르콘유도체및이를함유하는의약 | |
| JPS63104939A (ja) | 新規カプロン酸誘導体 | |
| JPH11130713A (ja) | ジベンゾシクロヘプテノン誘導体及びその塩 | |
| JPS5865272A (ja) | ４−置換−２−ピロリジノン化合物およびその製法 | |
| JPH0551372A (ja) | ３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体 | |
| JPH03153660A (ja) | ４―ハロ―３―ヒドロキシブタンニトリルのスルホン酸エステルおよびその製造法 | |
| JPH07206844A (ja) | 新規３−（１−低級アルケニル）フタリド誘導体及びこれを経由する３−低級アルキリデンフタリド誘導体の製造法。 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061219 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20061219 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070112 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100317 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100331 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20100629 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100908 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101007 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4607331 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131015 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |