JP4607331B2 - ベンゾピランおよびベンツオキセピン、それらを含む医薬組成物および製造方法 - Google Patents

ベンゾピランおよびベンツオキセピン、それらを含む医薬組成物および製造方法 Download PDF

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Description

【0001】
本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に使用することができるベンゾピランおよびベンツオキセピンに関し、それらを含む医薬組成物およびこれらの化合物を調製する方法に関する。
【0002】
本発明はまた、これらの化合物を異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病を治療するための薬剤調製に使用することに関する。
【0003】
ほとんどの国では、未だに循環器疾患は主要な疾患の1つであり、死亡の主原因である。男性の約3分の1では、60歳前に主要な循環器疾患が発症するが、女性では危険率が低いことがわかっている(1対10の比)。この疾患は年齢と共に一層広まる(65歳以後では、女性も男性と同様に循環器疾患に罹りやすくなる)。冠動脈疾患、卒中、再狭窄および末梢血管疾患などの血管疾患は、未だに全世界を通じて死亡および身体障害の主要な原因である。
【0004】
食事および生活習慣によって循環器疾患の進行が加速されることは可能であるが、異脂肪血症をもたらす遺伝子的素因が卒中および死の重要な因子である。
【0005】
アテローム性動脈硬化の悪化は主に、血漿中のリポ蛋白質の濃度異常を意味する異脂肪血症に関連があるものと考えられる。この機能障害は特に、冠動脈疾患、糖尿病および肥満において明らかである。
【0006】
アテローム性動脈硬化の進行を説明する概念は、主にコレステロールの代謝およびトリグリセリドの代謝に注目してきた。
【0007】
しかし、Randle等(Lancet、1963、785〜789)による研究以来、脂質、トリグリセリドおよびコレステロールについての代謝とグルコースの酸化との間の平衡調節を説明したグルコース−脂肪酸サイクルまたはRandleサイクルという独創的な概念が提案された。この概念に従って、本発明者等は脂質の代謝およびグルコースの代謝に同時に作用する新規の化合物を発見する目的で新規の計画を展開してきた。
【0008】
フィブレートは、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」を介した作用機構を有するよく知られた治療薬である。これらの受容体は、肝臓における脂質代謝の主要な調節因子である(PPARαアイソフォーム)。ここ10年間、チアゾリジンジオンが動物およびヒトに対する強力な血糖降下剤であることが述べられている。チアゾリジンジオンがPPARの他のアイソフォーム、種々のPPARγの強力な選択的活性化因子であることが報告されている(Lehmann等、J.Biol.Chem.、1995、270、12953〜12956)。
【0009】
本発明者等は、PPARαおよびPPARγアイソフォームの強力な活性化因子である新しい種類の化合物を発見した。この活性によって、これらの化合物は著しい脂質低下および血糖降下効果を示す。
【0010】
本発明の化合物は、以下の式(I)に対応し、
【0011】
【化15】
Figure 0004607331
【0012】
式中、XはOまたはSを表し、
Aは2価のラジカル−(CH2S−CO−(CH2t−または2価のラジカル−(CH2S−CR34−(CH2t−のいずれかを表し、ラジカル中、s=t=0、さもなければ、sおよびtの一方の値は0で、他方の値は1であり、
4は水素原子または(C1〜C15)アルキル基を表し、
1およびR2は独立して以下に定義したZ鎖、水素原子;(C118)アルキル基;(C2〜C18)アルケニル基;(C2〜C18)アルキニル基;ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基、またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもある(C6〜C10)アリール基;またはハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもあるO、NおよびSから選択された1個または複数のヘテロ原子を含む単環または二環(C4〜C12)ヘテロアリール基を表し、
3は、Z鎖を除いて、前記のR1およびR2に与えられた意味のいずれか1つを有し、でなければ、
3およびR4は一緒にハロゲン原子またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシによって置換されることもある(C2〜C6)アルキレン鎖を形成し、
Rはハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;カルボキシ基;ハロゲン化されることもある(C1〜C18)アルコキシカルボニル基;Ra−CO−NH−またはRabN−CO−基[式中、RaおよびRbは独立して、ハロゲン化されることもある(C1〜C18)アルキル;水素原子;(C6〜C10)アリールまたは(C6〜C10)アリール(C1〜C5)アルキル(アリール部分はハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されていることもあり);ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもある(C3〜C12)シクロアルキルを表し]、ハロゲン化されることもある(C1〜C18)アルキル基;ハロゲン化されることもある(C1〜C18)アルコキシ;およびアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分がハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基、またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもある(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C5)アルキル、(C6〜C10)アリールオキシ、(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルキルオキシ、(C3〜C12)シクロアルケニルオキシまたは(C6〜C10)アリールオキシカルボニルから選択され、
pは0、1、2、3または4を表し、
Zは、nが1または2であるラジカル
【0013】
【化16】
Figure 0004607331
【0014】
を表し、
R′基は独立して水素原子;(C1〜C5)アルキル基;ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもある(C6〜C10)アリール基;またはハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基、またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもあるO、NおよびSから選択された1個または複数のヘテロ原子を含む単環または二環(C4〜C12)ヘテロアリール基を表し、
Yは−OH;(C1〜C5)アルコキシ;または−NRcd基(RcおよびRdは独立して水素原子;(C1〜C5)アルキル;ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換された(C3〜C8)シクロアルキル;任意にハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもある(C6〜C10)アリールを表し)を表し、
1およびR2の1つおよび1つだけがZ鎖を表すことが理解される。
【0015】
本発明はまた、分子中に存在する官能基に応じて、これらの化合物と薬剤として許容される酸または塩基との塩を目標としている。
【0016】
式(I)の化合物が官能基、たとえばカルボキシル官能基を含むとき、後者は無機塩基または有機塩基との塩を形成することができる。
【0017】
有機塩基または無機塩基の例として、金属、特に(ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど)アルカリ、アルカリ土類および遷移金属またはアンモニアまたは(ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど)2級または3級アミンなど塩基、または塩基性アミノ酸または(メグルミンなど)オサミンまたは(3−アミノブタノールおよび2−アミノエタノールなど)アミノアルコールと共に形成される塩について述べることが可能である。
【0018】
式(I)の化合物が塩基性官能基、たとえば窒素原子を含むとき、後者は有機酸または無機酸と共に塩を形成することができる。
【0019】
有機または無機酸との塩には、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩およびパラ−トルエン−スルホン酸塩がある。
【0020】
本発明はまた、ピクリン酸、シュウ酸または光学活性酸、たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンダリン酸またはカンファースルホン酸など、式(I)の化合物の適切な分離または適切な結晶化を可能にする塩を目的として含む。
【0021】
式(I)には、式(I)の化合物の幾何異性体および立体異性体の全ての種類が含まれる。
【0022】
本明細書では、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルなど直鎖または枝分かれ鎖炭化水素を含むラジカルを意味する。
【0023】
このアルキル基が、1個または複数のハロゲン原子で置換されているとき、ペルフルオロアルキル、特にペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメチルを表すことが好ましい。
【0024】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した前記で定義したようなアルキル基を意味する。これらの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびへキシルオキシラジカルがある。
【0025】
「アルキレン基」という用語は、直鎖または枝分かれ鎖のアルキレン基、すなわち直鎖または枝分かれ2価アルキル鎖であるラジカルを意味するものと理解される。
【0026】
「シクロアルキル」という用語は、単環または多環であることが可能で、3から12個、好ましくは3から8個の炭素原子を含む飽和炭化水素を含む基を意味する。特に好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルなど単環シクロアルキル基である。
【0027】
「シクロアルケニル」という用語は、本発明では、1個または複数の2重結合を示すシクロアルキル基を意味するものとして理解される。
【0028】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものとして理解される。
【0029】
「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルなど6から10個の炭素原子を含む単環または二環芳香族炭化水素を含む基を表す。
【0030】
「単環または二環ヘテロアリール」という用語は、1個または複数の環内ヘテロ原子を含む単環または二環芳香族基を意味する。これらの例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリル、キノリジニル、イコキノリル(iqoquinolyl)、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニルおよびベンゾキセピニル基がある。
【0031】
好ましいヘテロアリールには、4から10個の炭素原子および1から2個のヘテロ原子が含まれる。
【0032】
アルケニルおよびアルキニル基は、複数の不飽和を含むことが可能である。
【0033】
このアルケニル基には、エチレン型不飽和が含まれ、アルキニル基にはアセチレン型不飽和が含まれる。
【0034】
(C6〜C10)アリール、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルケニル基は場合によっては置換される。「ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されていることもある」という表現は、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルケニル基が、
−ハロゲン原子、
−1個または複数のハロゲン原子によって置換されたアルキル基、および
−1個または複数のハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基から選択された1個または複数の置換基によって置換されていることもあることを示す。
【0035】
同様に、アルキレン鎖は、置換されているとき、ハロゲン原子およびハロゲン化されることもあるアルコキシ基から選択された1個または複数の同一または異なる置換基を含むことが可能である。
【0036】
「ハロゲン化されることもある」という表現は、本発明の文脈では、1個または複数のハロゲン原子によって置換されていることもあることを意味する。
【0037】
本発明の文脈では、「ベンツオキセピン」という用語は、式
【0038】
【化17】
Figure 0004607331
【0039】
のベンゾ[b]オキセピン構造を意味するために使用されている。
【0040】
本発明では、Aはs、t、R3およびR4が式(I)について前記に定義した通りであるラジカル、
−(CH2s−CR34−(CH2t−を表す化合物が好ましい。
【0041】
式(I)の化合物の他の好ましい群は、
・XはOを表し、
Aは、非置換メチレン基がXに結合した−CR34−または−CH2−CR34−を表し、
1およびR2は独立して、Z;H;(C1〜C15)アルキル;(C1〜C15)アルケニル;または(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、ハロゲン原子または−CF3によって置換されこともあるフェニルを表し、
3は、Zを除いて、R1およびR2について前記で記載した意味のいずれか1つを有し、
Rは、(C1〜C9)アルキル;(C1〜C5)アルコキシ;ハロゲン原子、(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、−CF3または−OCF3によって置換されることもあるフェニルまたはフェニルカルボニル、ハロゲン原子、−CF3および−OCF3から選択され、
Zはnが1を表すラジカル、
【0042】
【化18】
Figure 0004607331
【0043】
を表し、
R′は(C1〜C5)アルキルを表す化合物から成る。
【0044】
これらの化合物の中で、
XがOを表し、
Aが−CR34−を表し、
Zが
【0045】
【化19】
Figure 0004607331
【0046】
を表すもの、
・あるいは、
XがOを表し、
Aが非置換メチレン基がXに結合した−CH2−CR34−を表し、
1およびR2が独立してZ、水素原子または(C1〜C5)アルキルを表し、
3が、Z以外はR1およびR2について前記で与えた意味のいずれか1つを有し、
Zが
【0047】
【化20】
Figure 0004607331
【0048】
を表し、
R′がメチルまたはフェニルを表す。
【0049】
Yの好ましい意味は、
−OH
−(C1〜C5)アルコキシ、および
cおよびRdが式(I)について前記で定義した通りである−NRcdである。
【0050】
Yが−OHまたは−(C1〜C5)−アルコキシを表すことが非常に好ましい。
【0051】
同様に、pが値0、1または2を有することが好ましい。
【0052】
本発明の特に優位な実施形態によれば、前記で好ましく定義した群の化合物は、pおよびYがこれらの意味の1つを有する。
【0053】
好ましい化合物の例としては、以下の化合物、
−(2E,4E)−5−(2−ペンチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2Z,4E)−5−(2−ペンチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(2,2−ジメチル−6−メトキシ−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2Z,4E)−5−(2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(2−(ノン−6−エニル)−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(4−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(6−ノニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(6−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(2−ノニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(4−メチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2Z,4E)−5−(2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(2−ウンデカニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−4−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、および
−(2E,4E)−5−(2,3−ジヒドロベンツオキセピン−4−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−フェニルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2Z,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−フェニルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2Z,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−7−(パラ−クロロベンゾイル)ベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−クロロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7,8−ジクロロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−ブロモ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−フルオロ−8−クロロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−フェニル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3,7−トリメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
−(2E,4E)−5−(9−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
およびこれらのエチルエステルなど薬剤として許容されるこれらのエステルを挙げることが可能である。
【0054】
フランス特許第2698873号は、細胞膜のカリウムチャネルの強力な活性化剤である、式
【0055】
【化21】
Figure 0004607331
【0056】
の化合物を開示している。
【0057】
この文献によれば、R1からR7の置換基はいずれも本発明で定義したようなZ鎖を表していない。
【0058】
米国特許第5391569号は、骨粗鬆症および炎症の治療に使用する式
【0059】
【化22】
Figure 0004607331
【0060】
のベンゾピランに関する。これらの化合物は本発明の化合物とは異なり、アルキレン鎖が3個の2重結合を含み、一方本発明では、Z鎖は2個または4個の2重結合を含む。
【0061】
本発明の化合物の脂質低下活性および血糖降下活性は米国特許第5391569号およびフランス特許第2698273号に開示されている化合物の活性とは関係がない。
【0062】
式(I)の化合物は、以下の方法AまたはBの1つを使用することによって調製することができ、この方法は本発明の他の主題である。
【0063】
方法Aは、nが1を表す式(I)の化合物の調製を可能にする。
【0064】
この方法は、
(a1)・塩基を式(IIa)
【0065】
【化23】
Figure 0004607331
【0066】
のホスホン酸エステルであって、式中R′は請求項1に定義した通りであり、
1およびT2は独立して(C1〜C5)アルキルを表し、および
Yは(C1〜C5)アルコキシを表すホスホン酸エステルと反応させることによって、
・または塩基を式(IIb)のホスホニウム塩であって、
【0067】
【化24】
Figure 0004607331
【0068】
式中、R′は請求項1に定義した通りであり、
3、T4およびT5は独立して、(C1〜C5)アルキルまたは(C1〜C5)アルキルによって置換されることもある(C6〜C10)アリールを表し、
Yは(C1〜C5)アルコキシを表し、および
halはハロゲン原子を表す式(IIb)のホスホニウム塩と反応させることによってイリドを調製すること、
(b1)段階(a1)で得られたイリドを式(III)
【0069】
【化25】
Figure 0004607331
【0070】
のアルデヒドであって、式中R、p、XおよびAは請求項1で定義した通りであり、
nが1を表し、Yが(C1〜C5)アルコキシを表す式(I)の化合物を得るために、R′1およびR′2の1つだけが−CHOを表し、他方がZ鎖を除いて請求項1でR1およびR2に与えられた意味を有するアルデヒドと反応させること、
(c1)適切であれば、前段階(b1)で得られたエステルを酸性または塩基性溶媒中で、YがOHを表す対応する式(I)のカルボン酸に変換すること、
(d1)適切であれば、Yが−NRcdを表す対応する式(I)の化合物を調製するために、場合によってはカルボキシル官能基の活性化の後、段階(c1)から得られた式(I)の化合物のカルボン酸官能基を、RcおよびRdが請求項1で定義された通りである式HNRcdのアミンと反応させることから成る段階を含む。
【0071】
段階(b1)で使用した反応は、Wittig反応またはHorner−EmmonsまたはWadsworth−Emmons反応のいずれかである。
【0072】
これによって反応性イリドが調製される。
【0073】
このイリドをホスホニウム塩(化合物IIb)から調製するとき、使用する反応はWittig反応である。
【0074】
このイリドをホスホン酸エステル(化合物IIa)から調製するとき、使用する反応はHorner−EmmonsまたはWadsworth−Emmons反応である。
【0075】
段階(a1)において、このイリドは塩基と化合物IIaまたは化合物IIbとの反応のいずれかによって調製される。使用する塩基は、リンの瘉ハのプロトンを分離するために十分強くしなければならない。
【0076】
この塩基は、一般にアルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミド、(C1〜C10)アルキルリチウムおよびアルカリ金属アルコキシドから選択される。
【0077】
例として、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、n−ブチルリチウム、カリウムt−ブトキシド、リチウムアミドまたはナトリウムアミドを挙げることが可能である。
【0078】
本発明の内容では、水素化ナトリウムおよびカリウムt−ブトキシドが塩基として好ましい。
【0079】
塩基と化合物(IIa)または(IIb)との反応は、溶液、好ましくは非プロトン性溶媒、より好ましくはホスホン酸エステル(IIa)またはホスホニウム塩(IIb)のそれぞれを溶解することができる溶媒中で実施する。
【0080】
適切な溶媒は、たとえば、非限定的には、芳香族炭化水素(ベンゼンおよびトルエンなど)、エーテル(ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなど)およびそれらの混合物など非プロトン性溶媒である。
【0081】
溶媒の選択は、特にイリドの種類(化合物IIaまたはIIb)に依る。
【0082】
本発明の好ましい実施形態によれば、段階(b2)のアルデヒドとイリドとの反応は、アルデヒド(III)を段階(a1)から得られた粗反応混合物に添加することによって、すなわち中間体イリドを単離せずに実施する。
【0083】
したがって、段階(a1)の溶媒はまた、アルデヒド(III)を溶解することが可能であることが望ましい。しかし、本発明の他の実施形態には、溶媒に溶かしたアルデヒド(III)の溶液を段階(a1)から得られた粗反応混合物に添加することが含まれる。これらの条件下では、段階(a1)において、化合物(III)を溶解することが可能な溶媒を選択する必要がない。
【0084】
段階(a1)を実施する温度は、化合物(IIa)または(IIb)それぞれの酸性度に応じ、すなわちそれによって容易にリンの瘉ハのプロトンを分離することができるかどうかに依る。使用する塩基の種類が直接反応温度の選択に影響を及ぼすことは言うまでもない。したがって、塩基が強ければ強いほど、反応温度は低くする。使用した塩基が、n−ブチルリチウムのとき、−80℃と−40℃との間、好ましくは−80℃と−70℃との間の温度が一般的に望ましい。この場合、このような厳しい反応条件を可能するために溶媒を選択する。エーテルが特に適している。
【0085】
塩基がアルキル金属アルコキシドであるとき、一般に10と100℃との間の温度が適している。さらに、もしこの塩基がホスホン酸エステル(IIa)と反応するならば、通常15と70℃との間の温度で充分である。
【0086】
使用した塩基がアルカリ金属水素化物であるとき、温度は通常−10℃と50℃との間の温度である。さらに、もしこの塩基がホスホン酸エステル(IIa)と反応するならば、通常−5℃と30℃との間の温度で充分である。
【0087】
化合物(IIa)または(IIb)化合物それぞれにおいてリンの瘉ハのプロトンを分離するために化学量論的量の塩基が段階(a1)で必要である。やはり、イリドの形成反応を完全にするように、ほんの僅かに過剰な塩基を使用することが可能である。したがって、塩基の化合物(IIa)または(IIb)に対する塩基のモル比はそれぞれ、1と1.2との間、好ましくは1と1.1との間、さらに好ましくは1と1.05との間に維持する。
【0088】
反応混合物中の化合物(IIa)または(IIb)の化合物の濃度はそれぞれ、本発明では重要ではない。この濃度は、通常0.01mol/lと10mol/lとの間、好ましくは0.1と1mol/lとの間で変化させる。
【0089】
段階(b1)では、アルデヒド(III)を段階(a1)で得られたイリドと反応させる。
【0090】
このアルデヒド(III)を、段階(a1)から得られた粗反応混合物に添加するのが有利である。
【0091】
このアルデヒド(III)をそのまま反応混合物に、あるいは溶媒、好ましくは非プロトン溶媒の溶液として添加することができる。
【0092】
好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素の溶媒、エーテル、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドンまたはP[N(CH323型および前記に示したこれらの混合物を挙げることが可能である。
【0093】
どんな操作手順であっても、反応混合物中のアルデヒド(III)の濃度は6x10-3と0.6mol/lとの間、好ましくは0.01と0.7mol/lとの間で変化させることが好ましい。
【0094】
イリドがアルデヒド(III)と反応する温度は、2種の反応物のそれぞれの反応性に依る。
【0095】
ホスホン酸エステル(IIa)から調製されたイリドは化合物(IIb)から調製されたイリドよりもより反応性であることに注意されたい。したがって、ホスホン酸エステル(IIa)を使用するHorner−Emmons型の反応の実施を含む方法Aは特に有利である。
【0096】
一般に、−10℃と50℃との間の温度がイリドとアルデヒド(III)との反応に適切で、−5℃と30℃との間の温度がより特に適している。
【0097】
段階(a1)および(b1)に関係した温度条件が異なる限り、段階(b1)を実施する前に、段階(a1)から得られた粗反応混合物をこの温度にすることが必要であろう。
【0098】
より一般的には、当業者等は、段階(a1)および(b1)の結果得られるnが1であり、Yが(C1〜C5)アルコキシである式(I)の化合物を調製する目的のために、WittigおよびHorner−Emmons反応についての文献に記載された操作条件から着想することが可能である。
【0099】
段階(c1)は段階(b1)から得られた式(I)のエステルの加水分解を可能にする。この段階は、塩基性溶媒で実施することが有利である。一般にエステルの鹸化のために使用される塩基を段階(c1)の実施に使用することができる。これらの塩基は、アルカリ金属水酸化物型(NaOH、KOH)またはアルカリ金属炭酸塩型(K2CO3、Na2CO3)の無機塩基であることが好ましい。
【0100】
エステル官能基の加水分解は、一般にプロトン溶媒などの溶媒中で実施する。(C1〜C5)アルカノール、水およびそれらの混合物が特によく適している。
【0101】
この加水分解は、メタノールと水の混合物中で、水酸化ナトリウムと反応させることによって、0から100℃、たとえば20から80℃の温度で実施することが有利である。
【0102】
必要な塩基の量は、通常式(I)のエステルに関して1から5当量の間、好ましくは1から2当量の間である。
【0103】
本発明の好ましい実施形態に対応していないが、エステル官能基の加水分解は、酸性溶媒中で実施することができる。
【0104】
エステル官能基の加水分解のために理想的な条件を決定するために、当業者等は、たとえば「Protective Groups in Organic Synthesis」Greene T.W.and Wuts P.G.M.著、John Wiley&Sons、1991発行および「Protecting Groups」Kocienski P.J.著、1994、Georg Thieme Verlagを参照すべきである。
【0105】
段階(d1)は、Yが−NRcdを表す式(I)の化合物の調製のために実施する。
【0106】
段階(d1)には、段階(c1)で得られたカルボン酸と式NHRcdのアミンとの通常の反応が含まれる。式(I)のカルボン酸の活性型とアミンNHRcdとを反応させることがより特に有利である。このような活性型は、たとえば無水カルボン酸、酸塩化物または混合無水物である。カルボキシル官能基のアミド化は、当業者によってそれ自体公知の方法で実施されよう。
【0107】
方法Bは、n=2の式(I)の化合物の調製を可能にする。この方法には、
(a2)・塩基と式(IVa)のホスホン酸エステルであって、
【0108】
【化26】
Figure 0004607331
【0109】
式中R′jおよびR′kは独立して請求項1で定義した通りのR′基を表し、
6およびT7は独立して(C1〜C5)アルキルを表し、Yは(C1〜C5)アルコキシを表すホスホン酸エステルとの反応によって、
・または塩基と式(IVb)のホスホニウム塩であって
【0110】
【化27】
Figure 0004607331
【0111】
式中R′jおよびR′kは独立して請求項1で定義されたR′基を表し、
8、T9およびT10は、独立して(C1〜C5)アルキルまたは(C1〜C5)アルキルによって置換されることもある(C6〜C10)アリールを表し、
Yは(C1〜C5)アルコキシを表し、および
halはハロゲン原子を表すホスホニウム酸塩との反応のいずれかによってイリドを調製すること、
(b2)段階(a2)で調製したイリドを式(III)
【0112】
【化28】
Figure 0004607331
【0113】
のアルデヒドであって、式中、R、p、XおよびAは請求項1で定義した通りであり、
nが2を表し、Yが(C1〜C5)アルコキシを表す式Iの化合物を得るために、R′1およびR′2の1つだけが−CHOを表し、他方がZ鎖を除いて請求項1でR1およびR2に与えた意味を有するアルデヒドと反応させること、
(c2)適切であれば、前段階(b2)で得られたエステルを酸性または塩基性溶媒中で、YがOHを表す対応する式(I)のカルボン酸に変換すること、
(d2)適切であれば、Yが−NRcdを表す対応する式(I)の化合物を調製するために、場合によってはカルボキシル官能基を活性化した後、段階(c2)から得られた式(I)の化合物のカルボン酸官能基をRcおよびRdが請求項1で定義された通りである式HNRcdのアミンと反応させることから成る段階を含む。
【0114】
段階(a1)から(d1)を実施するための通常の条件をまた、前記段階(a2)から(d2)を実施するために適用する。
【0115】
ホスホン酸エステル(IIa)は、たとえばArbuzov反応を実施することによって通常通り調製する。より詳細には、T1およびT2が同一であるとき、T1が式(IIa)について前記で与えた意味を有する亜リン酸エステル(IX)
P(OT13 (IX)
は、R′およびYが式(IIa)について前記で定義した通りで、halがハロゲン原子を表すハロゲン化物(X)
【0116】
【化29】
Figure 0004607331
【0117】
と反応させる。
【0118】
同様の種類の反応によって、ホスホン酸エステル(IVa)が調製される。
【0119】
式(IIb)のホスホニウム塩は、それ自体公知の方法によって、T3、R4およびT5が式(IIb)で定義した通りであるホスフィン(V)
【0120】
【化30】
Figure 0004607331
【0121】
と、R′、Yおよびhalが式(IIb)で定義した通りであるハロゲン化物(VI)
【0122】
【化31】
Figure 0004607331
【0123】
との反応によって容易に調製される。
【0124】
同様に、式(IVb)のホスホニウム塩は、T8、T9およびT10が式(IVb)について前記で定義した通りであるホスフィン(VII)
【0125】
【化32】
Figure 0004607331
【0126】
とhal、R′j、R′kおよびYが式(IVb)について前記で定義した通りであるハロゲン化物(VIII)との反応によって容易に調製される。A.Zumburnn等. Helv.Chim.Acta、1985、68、1519によって記載された実験条件を参照にすることが可能である。
【0127】
【化33】
Figure 0004607331
【0128】
式(III)のアルデヒドは、市販されているか、または以下の方法の1つを使用して市販の製品から容易に調製される。
【0129】
R′1が−CHOを表す式(III)のアルデヒドを調製するための方法C。
【0130】
【化34】
Figure 0004607331
【0131】
方法Cの反応順路をスキーム1に示す。
【0132】
段階(i)は、ケトン(XI)の還元的アルキル化を可能にする。この反応には、ケトン(XI)とMが−Mg−hal(halはハロゲン原子である)であり、さもなければMがLiである有機金属化合物
CH3−M
との反応を含む。
【0133】
【化35】
Figure 0004607331
【0134】
段階(i)において、有機金属化合物の性質が操作条件を決定する。
【0135】
有機金属がグリニャール試薬のとき、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどであることが可能な溶媒を使用することが有利である。この反応温度は、−78℃から100℃、好ましくは−10℃から70℃である。
【0136】
段階(ii)は式(XII)の化合物の脱水を可能にする。この脱水は、化合物(XII)に対する有機酸または無機酸の作用によって得ることができる。
【0137】
酸の例として、塩酸、硫酸、硝酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸またはp−ニトロ安息香酸を挙げることが可能である。
【0138】
この反応に適切な溶媒は、当業界で通常使用されるもので、さらに式(XII)の化合物の溶解が可能である。好ましい溶媒は、ベンゼンおよびトルエンなど芳香族炭化水素である。
【0139】
段階(iii)では、式(XIII)の化合物のラジカル臭素化を実施する。この反応は通常、照射または熱の作用のいずれかによって、場合によっては過酸化物またはアゾ化合物など開始剤の存在下で、臭素化試薬の作用によって実施することができる。
【0140】
臭素化試薬は、たとえば臭素またはN−ブロモスクシニミドである。
【0141】
ラジカル開始剤の例は、α,α’−アゾビスイソブチロニトリルおよびt−ブチル過酸化物である。特に適切な溶媒は、四塩化炭素である。
【0142】
段階(iv)には、第一段階におけるヘキサメチレンテトラミンと化合物(XIV)との反応、および第二段階における酢酸および塩化水素酸の混合物による処理が含まれる。
【0143】
ヘキサメチレンテトラミンの化合物(XIV)に対するモル比は、1と3との間、好ましくは1と2との間であることが好ましい。
【0144】
ヘキサメチレンテトラミンと化合物(XIV)との反応温度は、20と120℃との間、より好ましくは30と80℃との間で変化させる。この反応は、溶媒中で実施することが有利である。適切な溶媒としては、ハロゲン化されることもある脂肪族、芳香族またはシクロ脂肪族炭化水素、たとえばクロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレンおよびクロロベンゼンが挙げられる。
【0145】
以下の酸処理には、第一段階において、得られた反応混合物を酢酸溶液で20と120℃との間、好ましくは30と80℃との間の温度で処理することが含まれる。第二段階では、濃塩酸をこの反応混合物に添加し、20と120℃との間の温度、好ましくは30と80℃との間の温度に維持する。
【0146】
式(III)の化合物であって、
【0147】
【化36】
Figure 0004607331
【0148】
式中、R′2は−CHOであり、Aは前記で定義した通りである−CR34−を表し、XはOを表す化合物を調製するための方法D。
【0149】
この方法に従って、Rおよびpが式(III)で定義された通りである式(XV)のアルデヒドを、
【0150】
【化37】
Figure 0004607331
【0151】
3およびR4が式(III)で定義された通りである式(XVI)の化合物
【0152】
【化38】
Figure 0004607331
【0153】
と強塩基の存在下で反応させる。
【0154】
この反応は、化学量論的である。さもなければ、化合物(XVI)に対する化合物(XV)のモル比が通常1から1.5、好ましくは1から1.3で変化するように、少し過剰の化合物(XV)の存在下でこの反応を実施することが好ましい。
【0155】
この反応で使用することができる塩基は、たとえば、NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3またはK2CO3などの無機塩基が有利である。本発明の好ましい実施形態によれば、この塩基はK2CO3である。
【0156】
使用すべき塩基の量は、関係する化合物(XV)の量に対応する。
【0157】
したがって、化合物(XV)に対する塩基のモル比は、1と1.2との間が好ましい。
【0158】
この反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒の性質は、使用した塩基および存在する反応物に依る。塩基がK2CO3であるとき、エーテルが好ましい溶媒で、特にジオキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルが好ましい。反応を溶媒の存在下で実施するとき、反応混合物中の反応物の濃度は0.05mol/lと5mol/lの間、より好ましくは0.08mol/lと1.2mol/lの間で維持することが好ましい。反応温度は、30と150℃との間、より好ましくは50と120℃との間、たとえば90と100℃との間が有利である。
【0159】
R′2が−CHO基を表す式(III)
【0160】
【化39】
Figure 0004607331
【0161】
のアルデヒド(III)を調製するための方法E。
【0162】
方法Eの反応経路をスキーム2に示す。
【0163】
【化40】
Figure 0004607331
【0164】
方法Eには、通常の有機化学的反応の使用が含まれる。段階(i)では、カルボン酸(XVII)はRHが(C1〜C6)アルキル基である式RHOHのアルコールによってエステル化される。
【0165】
このエステル化は、通常酸性溶媒中で実施する。触媒量のパラ−トルエンスルホン酸型または硫酸型の酸は、特に適切である。しかし、この反応は過剰な酸の存在下で実施することができる。
【0166】
大過剰のアルコールRH−OHの使用が望ましい。同様に、モレキュラシーブなど脱水剤を反応混合物に導入すると有利である。20と120℃との間、好ましくは50と100℃との間の反応温度が理想的である。
【0167】
多くの場合で、アルコールRH−OHを溶媒として使用することが可能である。
【0168】
本発明によれば、段階(i)で導入したRHの性質は、あまり重要ではない。
【0169】
次の段階で、エステル(XVIII)はアルコール(XIX)に還元される。この還元は当業界で公知の方法のいずれか1つに従って実施することができる。
【0170】
還元剤として、たとえば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルボロヒドリド、テトラヒドロフラン中で還流したBH3−SMe2、HSi(OEt)3または水素化ホウ素ナトリウムでさえ使用することが可能である。
【0171】
段階(iii)では、求めるアルデヒド(XX)を得るために、アルコール(XIX)をアルデヒドに酸化する。この酸化は、それ自体公知の方法で実施する。そのアルデヒドからひきつづき酸への酸化を避けることが望ましい。このため、酸化剤は、MnO2、ジメチルスルホキシド、Collins試薬、Corey試薬、二クロム酸ピリジニウム、セライト上のAg2CO3、水性グライムに溶かした熱いHNO3、Pd(OAc)4−ピリジン、硝酸アンモニウムセリウムまたはN−メチルモルホリンN−オキシドから選択することが適しているであろう。
【0172】
R′2が−CHO基を表す式IIIの化合物の調製のための方法F。
【0173】
【化41】
Figure 0004607331
【0174】
この方法では、式(III)の化合物を、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドの混合物とR、p、X、AおよびR′1が式(III)で定義した通りである式(XXI)の化合物
【0175】
【化42】
Figure 0004607331
【0176】
との反応によって調製する。
【0177】
化合物(XXI)に対するオキシ塩化リンのモル比および式(XXI)の化合物に対するジメチルホルムアミドのモル比は、1と3の間、好ましくは1と2との間、例えば1と1.5との間を使用することが好ましい。
【0178】
ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンは等量で使用することが有利である。
【0179】
反応を実施する1方法には、反応物、オキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドの溶液を溶媒に溶かして調製し、次いで化合物(XXI)の溶液をこの溶液に注ぐことが含まれる。
【0180】
この反応物の溶液は、通常溶媒に溶かしたジメチルホルムアミドの溶液にオキシ塩化リンを添加することによって調製する。(ジクロロメタンなど)ハロゲン化した脂肪族炭化水素またはアセトニトリルは、適切な溶媒として選択することができる。
【0181】
DMF溶液に対するPOCl3の添加は、低温条件下で、すなわち−40と15℃との間、有利には−10と10℃との間、より好ましくは−5と+5℃との間の温度で実施することが好ましい。
【0182】
式(XXI)の化合物は、好ましくは溶媒に溶かした溶液で、この溶液に添加することが好ましい。本発明の好ましい実施形態によれば、この溶媒は反応物の溶液を調製するために使用されるものと同様である。
【0183】
化合物(XXI)と反応物DMF/POCl3の系との反応は、15と100℃との間、好ましくは18と70℃との間の温度で実施する。
【0184】
式(XXI)の化合物は、R、p、XおよびAが式(XXI)について前記で定義した通りである対応する式(XI)のケトン
【0185】
【化43】
Figure 0004607331
【0186】
から容易に調製される。たとえば、この化合物は方法C(スキーム1:段階(i)および(ii))の中で前述したものと類似の反応を実施することによって調製することが可能である。簡単に言うと、前記のケトン(XI)は、Mがリチウム原子であるか、またはhalがハロゲン原子である−Mg−halを表す式:R′1−Mの有機金属化合物と反応させることができる。R、p、XおよびAが前記で定義した通りである、式
【0187】
【化44】
Figure 0004607331
【0188】
の得られた化合物を、酸性溶媒中で処理する。
【0189】
式(XI)のケトン、式(XV)のアルデヒドおよび式(XVII)の酸は、市販の化合物であるか、または当業界で通常の方法を使用することによって市販の製品から容易に調製される。
【0190】
本発明の他の主題は、式(IIIa)
【0191】
【化45】
Figure 0004607331
【0192】
の新規化合物であり、
式中、Aはsおよびtの値の1つが0で、他方の値が1である2価のラジカル−(CH2s−CR34−(CH2t−を表し、
3、R4、R、pおよびXが式(I)について前記で定義した通りであり、および
R′1およびR′2の1つだけが−CHOを表し、他方がZ鎖を除いて、式(I)のR1およびR2について前記で与えた意味の1つを有する。
【0193】
これらの化合物の中で、R′1が−CHOを表すものが好ましい。
【0194】
好ましい化合物の他の群は、前記の式(IIa)の化合物から成り、
式中、XはOを表し、
Aは非置換メチレン基がXに結合した−CH2−CR34−を表し、
R′1またはR′2はH;(C1〜C15)アルキル;(C1〜C15)アルケニル;または(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、ハロゲン原子または−CF3によって置換されることもあるフェニルを表し、
3は前記のR′1またはR′2に与えた意味のいずれか1つを有するが、−CHOは表さず、
4は水素原子または(C1〜C15)アルキルを表し、
Rは(C1〜C9)アルキル;(C1〜C5)アルコキシ;フェニル;またはハロゲン原子、(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、−CF3または−OCF3によって置換されることもあるフェニルカルボニル;ハロゲン原子;−CF3;および−OCF3から選択され、および
pは0、1または2である。
【0195】
より好ましいのは、
XがOを表し、
Aが非置換メチレン基がXに結合した−CH2−CR34−を表し、
R′1またはR′2が水素原子を表し、
3が水素原子またはメチルなど(C1〜C5)アルキル基を表し、
4が(C1〜C15)アルキル、好ましくはメチルなど(C1〜C5)アルキルを表し、
Rが水素原子、CF3、(C1〜C5)アルコキシ、フェニルおよびパラ−クロロベンゾイルから選択され、
pが0、1または2である化合物である。
【0196】
このような化合物の例としては、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−7−ブロモ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−9−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−7,8−ジクロロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−7−フルオロ−8−クロロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−7−(パラ−クロロベンゾイル)−2,3−ジヒドロベンツオキセピン、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−7−クロロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−7−フェニル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン、
3,3−ジメチル−5−ホルミル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピンなどを挙げることが可能である。
【0197】
他の態様によれば、本発明は式
【0198】
【化46】
Figure 0004607331
【0199】
であって、式中、Aはsおよびtの1つが0を表し、他方が1である2価のラジカル−(CH2s−CR34−(CH2t−を表し、
3、R4、R、pおよびXが式(I)について前記で定義した通りであり、および
0が−CH3または−CH2Brを表す中間体化合物に関する。
【0200】
これらの化合物の中で、
3がH、(C1〜C15)アルキル、(C1〜C15)アルケニルまたは(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、ハロゲン原子または−CF3によって置換されることもあるフェニルを表し、
4は水素原子または(C1〜C15)アルキルを表し、
Rは(C1〜C9)アルキル;(C1〜C5)アルコキシ;フェニル;またはハロゲン原子、(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、−CF3または−OCF3によって置換されることもあるフェニルカルボニル;ハロゲン原子;−CF3;および−OCF3から選択され、
pが0、1または2であるものが好ましい。
【0201】
3、R4、Rおよびpの意味を次の群から選択すれば、一層良いであろう。
【0202】
3は、水素原子、またはメチル等の(C1〜C5)アルキル基を表わす。
【0203】
4は、(C1〜C15)アルキル、好ましくはメチル等の(C1〜C5)アルキルを表わす。
【0204】
Rは、ハロゲン原子、CF3、(C1〜C5)アルコキシ、フェニルおよびパラ−クロロベンゾイルから選択される。
【0205】
pは0、1、2のいずれかである。
【0206】
o=−CH3である化合物の例は、実施例の後の表4に示す。
【0207】
3,3,5−トリメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピンもまた挙げることが可能である。
【0208】
o=−CH2Brである化合物の例は、実施例の後の表5に示す。
【0209】
3,3−ジメチル−5−ブロモメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピンもまた挙げることが可能である。
【0210】
本発明は、さらに式(IIIb)の中間体化合物に関し、
【0211】
【化47】
Figure 0004607331
【0212】
式中、R′1は水素原子、(C1〜C5)アルキル基またはフェニルを表し、
3およびR4は水素原子、(C1〜C18)アルキル基または(C2〜C18)アルケニル基から独立して選択される。
【0213】
これらの化合物の中で、R′1が水素原子を表すものが好ましい。
【0214】
例としては、
−2,2−ジメチル−3−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン、
−2−[ノン−3−エニル]−3−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン、
−2−ウンデシル−3−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン、
−2−ペンチル−3−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン、
−2−ノニル−3−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン、
−4−メチル−3−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン、および
−4−フェニル−3−ホルミル−2H−1−ベンゾピランが挙げられる。
【0215】
本発明はさらに、1種または複数の薬剤として許容される賦形剤と組合わせて、薬剤として有効量の前記で定義された式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。
【0216】
これらの組成物は、速放性または徐放性顆粒、硬ゼラチンカプセルまたは錠剤の形態で経口的に、注射溶液の形態で静脈内に、接着性経皮的考案物の形態で経皮的に、または液剤、クリームまたはゲルの形態で局所的に投与することができる。
【0217】
経口投与用固形組成物は、賦形剤、適切ならば、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤またはフレーバ増強剤を活性成分に添加し、この混合物を錠剤、コーティング錠剤、顆粒、散剤またはカプセルとして成形することによって調製する。
【0218】
賦形剤の例には、ラクトース、トウモロコシ澱粉、シュクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルエーテル)、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤には、医薬品に使用することが承認されているものを使用することができる。フレーバ増強剤の例には、ココアパウダー、ハーブ形態のミント、芳香散、油状のミント、ボルネオールおよびシナモン末が含まれる。もちろん、この錠剤または顆粒は、適切に糖、ゼラチンなどでコーティングすることが可能である。
【0219】
本発明の化合物を活性成分として含む注射剤形は、適切ならば、前記化合物をpH調節剤、緩衝剤、懸濁剤、溶解補助剤、安定剤、張性剤および/または保存剤と混合し、この混合物を通常の方法に従って静脈内、皮下または筋肉内注射用の剤形に変換することによって調製する。適切ならば、得られた注射剤形は、通常の方法によって凍結乾燥することができる。
【0220】
懸濁剤の例には、メチルセルロース(原文取り)、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント末、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシル化ソルビタンモノラウリン酸エステルが含まれる。
【0221】
溶解補助剤の例には、ポリオキシエチレン、ポリソルベート80、ニコチンアミド、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウリン酸エステルで凝固させたヒマシ油およびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【0222】
さらに、安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、一方保存剤にはメチルp−ヒドロキシベンゾエート、エチルp−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸、フェニル、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【0223】
本発明はさらに、前記で定義した式(I)の化合物から選択された活性成分を、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化または糖尿病を予防または治療する薬物の調製に使用することを目的とする。
【0224】
本発明の化合物の脂質低下および血糖降下効果は、以下の試験を用いることによってin vitroおよびin vivoにおいて示された。
【0225】
1)in vitro活性の証明
本発明の化合物の脂質低下および血糖降下効果は、PPARαおよびPPARγアイソホームを活性化する能力から得られる。
【0226】
PPARαおよびPPARγ活性化分析は、PPAR制御下で、PPARγの場合は内在的に、またはPPARαの場合は外来性的に、リポーター遺伝子(ルシフェラーゼ遺伝子)を発現させるDNAのトランスフェクションに基づく。リポータープラスミドJ3TkLucは、ヒトアポA−II遺伝子のPPARの応答因子の3コピーを含み(Staels、B等(1995)、J.Clin.Invest.、95、705〜712)、プラスミドpGL3の単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ遺伝子プロモーターの上流にクローンされている。このリポーター遺伝子は、プラスミドpGL3内に、前述のプラスミドJ3TkCATをサブクローニングすることによって得られる(Fajas、L等(1997)、J.Biol.Chem.、272、18779〜18789)。使用した細胞は、PPARγを発現するSV40ウイルスで形質転換したミドリザルCV1細胞(Forman、B.等(1995)、Cell、83、803〜812)およびPPARを発現しないヒトSK−Hep1細胞である。これらの細胞をウェル(96ウェルプレート)当たり20000細胞の割合で接種し、脂質混合物と複合させたリポーターDNA150ngでトランスフェクトした。SK−Hep1細胞の場合、Sher、T.等(1993)、Biochemistry、32、5598〜5604によって記載されたPPARα発現ベクターをコトランスフェクトする。5時間後、この細胞を2回洗浄し、10%ウシ胎児血清を含む新鮮培地に試験化合物を存在させて、36時間インキュベートする。インキュベーション終了時に、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を測定する。この活性を対照値に対して表す。
【0227】
例として、以下に記載した実施例16bの化合物((2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸)は、これらの条件下で、ルシフェラーゼ活性をCV1細胞では300%、SK−Hep1細胞では250%増加させる。PPAR応答因子がないpGL3レポーターベクターの存在下では、実施例16bの化合物は両細胞種において不活性である。
【0228】
2)in vivo活性の証明
式(I)の化合物の抗糖尿病および脂質低下活性は、db/dbマウスにおいて経口経路によって測定した。
【0229】
2ヶ月齢のdb/dbマウスを実施例16の化合物(100mg/kg/日)で15日間経口的に処理する。各研究群は7匹の動物を含む。3日間(D3)および15日間(D15)処理した後、眼窩後方試料を軽い麻酔および4時間の絶食の後採取する。
【0230】
以下の測定を行った。
【0231】
血糖症の定量測定(グルコースオキシダーゼ)はD3およびD15において、および血清に関する脂質パラメータ:トリグリセリド、総コレステロール(CHOL)、HDLコレステロール(HDL−C)および遊離脂肪酸(FFA)はD15(COBAS)において測定した(BioMerieux and Wako Chemicals 定量測定用キット)。
【0232】
得られた結果を以下の表に報告した。この表に表した測定値は、平均値標準誤差である。
【0233】
【表1】
Figure 0004607331
【0234】
これらの結果は明らかに本発明の化合物の脂質低下および抗糖尿病活性を示している。
【0235】
以下の実施例は、限定することなく本発明を示している。
【0236】
以下の略語は、プロトン核磁気共鳴(NMR)データにおいて使用されている。sは1重線、dは2重線、tは3重線、qは4重線、oは8重線およびmは多重線である。化学シフトδはppmで示す。M.p.は融点を表し、B.p.は沸点を表す。
【0237】
実施例1
(2E,4E)−5−(2−ペンチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸およびエチルエステル(I:p=0;R1=H;X=O;A=−CR34−;R3=H;R4=n−C511;R2=Z;n=1;R′=−CH3;および
化合物1a:Y=−OCH2CH3
化合物1b:Y=−OH)。
【0238】
a)2−n−ペンチル−3−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン
不活性雰囲気下で維持したジオキサン200mlに溶かしたサリチルアルデヒド22.0g(0.18mol)、2−オクテナール25.0g(0.198mol)および炭酸カリウム24.8g(0.18mol)の混合物を2.5時間還流しながら加熱する。この反応混合物をその後室温(20〜25℃)にし、次いで水1.5リットルを添加することによって希釈する。油状物の生成が認められ、この油状物を塩化メチレンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。このようにして、表題化合物がオレンジ色の油状物の形態で得られ、この油状物を減圧下で蒸留する(B.p.(0.44mmHg):132〜140℃)。表題化合物20gが蒸留によって得られる(収率48%)。
【0239】
b)(2E,4E)−5−(2−ペンチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸のエチルエステル(化合物1a)
水素化ナトリウム3g(75.5mmol)を油に溶かした60%懸濁液として、不活性雰囲気下で維持したテトラヒドロフラン200mlに溶かしたジエチル(2−メチル−3−カルボキシプロプ−2−エニル)ホスホン酸のエチルエステル19.9g(75.5mmol)の溶液に0℃で添加する。
【0240】
一緒にした混合物を0℃で20分間、次いで室温(20から25℃)で15分間反応させる。その後DMPU(1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン)2mlをこの反応混合物に添加する。次いでこの反応混合物を0℃まで冷却し、この温度でテトラヒドロフラン145mlに溶かした2−n−ペンチル−3−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン14.5g(62.9mmol)の溶液を添加する。
【0241】
一緒にした混合物を0℃で1時間反応させ、次いで過剰の水素化ナトリウムを冷水(約0℃)を添加することによって分解する。次いで酢酸エチルで抽出を実施する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで減圧下で濃縮する。表題化合物を油状物の形態で得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィでクロロヘキサン/酢酸エチル98/2混合液を溶出液として使用して精製する。したがって、酸1aの2Z異性体2.4gおよび酸1aの2E異性体7.5gが得られる。
【0242】
化合物2Z:
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):0.8(3H、m)、1.2〜1.8(11H、m)、2.0(3H、s)、4.1(2H、q、J=7Hz)、5.2(1H、m)、5.6(1H、s)、6.4(1H、s)、6.5(1H、d、J=16Hz)、6.8〜7.1(4H、m)、7.7(1H、d、J=16Hz)。
【0243】
化合物2E:
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):0.8(3H、t、J=7Hz)、1.2〜1.8(11H、m)、2.3(3H、s)、4.1(2H、q、J=7Hz)、5.0(1H、m)、5.8(1H、s)、6.1(1H、d、J=16Hz)、6.4(1H、s)、6.8〜7.1(4H、m)。
【0244】
c)(2E,4E)−5−(2−ペンチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸(化合物1b)
水100mlに溶かした水酸化ナトリウム5.0g(30.8mmol)の溶液を、メタノール105mlに溶かした前段階b)で得られたエチルエステル10.5g(30.8mmol)の溶液に添加する。
【0245】
この反応混合物を3時間還流する。透明になる。
【0246】
次いで、この反応混合物を室温(20〜25℃)まで戻し、メタノールを減圧下で留去する。残渣を水600mlに溶解し、次いで混合物をジエチルエーテルで2回洗浄する。次いで水層を5N塩化水素水溶液で酸性にする。ペースト状沈殿が形成し、塩化メチレンで抽出する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。このようにして、ペースト状固形物が得られ、この固形物をメタノール50mlで再結晶化する。表題化合物を白色固形物の形態で単離する(収率86%)。
【0247】
化合物2E:
M.p.:118〜120℃
1HNMR(DMSO、300MHz)δ(ppm):0.88(3H、t、J=7Hz)、1.7〜1.3(8H、m)、2.3(3H、s)、5.3(1H、d、J=2.3Hz)、6.0(1H、s)、6.6(1H、d、J=16Hz)、7.2〜6.8(6H、m)。
【0248】
化合物2Z:
M.p.:161〜163℃
1HNMR(d6−DMSO、300MHz)δ(ppm):0.8(3H、t、J=3Hz)、1.8〜1.2(8H、m)、2.0(3H、s)、5.1(1H、d、J=10Hz)、5.7(1H、s)、6.5(1H、s)、6.6(1H、d、J=16Hz)、7.1〜6.8(4H、m)、7.7(1H、d、j=16Hz)。
【0249】
実施例2
(2E,4E)−5−(2,2−ジメチル−6−メトキシ−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸およびエチルエステル(I:p=1;R=6−OCH3;X=O;A=−CR34−;R3=R4=−CH3;R1=Z;R2=H;n=1;R′=−CH3;および
化合物2a:Y=−OCH2CH3
化合物2b:Y=−OH)。
【0250】
a)6−メトキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−オン
ピロリジン19.8ml(1.6当量)を2′−ヒドロキシ−5′−メトキシアセトフェノン25g(0.15mol)、アセトン12.1ml(1.1当量)およびトルエン140mlの溶液に25℃未満に冷却して滴下する。この反応混合物を25℃で16時間攪拌を続ける。
【0251】
次いで、アセトン290mlを添加し、反応混合物を還流しながら4時間加熱する。その後減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液、次いで1N水酸化ナトリウム溶液および次いで1N塩酸溶液、および最後に水で洗浄する。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。残渣(オレンジ色の化合物)をジイソプロピルエーテルに溶解する。不溶性物質を濾過し、有機層を減圧下で濃縮する。褐色のペーストが得られ、このペーストをフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。黄色の油状物9.4gが得られる。
【0252】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.2(1H、d、J=3.15Hz)、7(1H、d、J=3.17Hz)、6.75(1H、d、J=8.99Hz)、3.7(3H、s)、2.6(2H、s)、1.35(6H、s)。
【0253】
IR(cm-1)1638.4
b)6ッメトキシ−2,2,4−トリメチルクロマン−4−オール。
【0254】
6−メトキシ−2,2−ジメチルクロマン−4−オン9.4g(45.6mmol)をテトラヒドロフラン150mlに溶解し、不活性雰囲気下で維持し、50℃にしてテトラヒドロフランに溶かした3M塩化メチルマグネシウム33.5ml(0.1mol)の溶液に滴下する。一緒にした混合物を還流しながら4時間加熱する。その後この反応混合物を氷浴で冷却し、水中に滴下注入することによって加水分解する。次いでこの反応混合物を塩化アンモニウム溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。表題化合物10gが得られる。
【0255】
IR(cm-1)3400〜3500。
【0256】
c)6−メトキシ−2,2,4−トリメチル−2H−1−ベンゾピラン。
【0257】
6−メトキシ−2,2,4−トリメチルクロマン−4−オール10g(0.045mol)、パラ−トルエンスルホン酸0.25g(1.45mmol)およびトルエン150mlの混合物をディーンスターク(Dean and Stark)器具を備えた500mlの四つ口フラスコ中で還流しながら4時間加熱する。
【0258】
一旦溶液を室温(25℃)に戻し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液次いで水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。このようにして暗色の油状物が得られる:9.4g。
【0259】
d)4−ブロモメチル−6−メトキシ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン
四塩化炭素100mlに溶かした6−メトキシー2,2,4−トリメチル−2H−1−ベンゾピラン9.1g(0.045mol)、N−ブロモスクシニミド8g(0.045mol)およびα、α’−アゾビスイソブチロニトリル0.25gの溶液を還流しながら4時間加熱する。不溶性物質を濾過し、次いで有機溶液を微温水(30℃)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、暗色の油状物13gが得られる。
【0260】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):6.6から6.85(3H、m)、5.75(1H、s)、4.15(2H、s)、3.7(3H、s)、1.3(6H、s)。
【0261】
e)6−メトキシ−4−ホルミル−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン
4−ブロモメチル−6−メトキシ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン12.7g(0.045mol)、クロロホルム125mlおよびヘキサメチレンテトラミン8.8g(0.059mol)の混合物を還流しながら2時間加熱する。その後この反応混合物を減圧下で濃縮する。オレンジ色の沈殿が得られ、この沈殿を75%酢酸水溶液(133ml)に溶解する。この溶液を還流しながら90分加熱し、次いで濃塩酸20mlをこの溶液に添加し、再び還流しながら30分間加熱する。水80mlをこの熱い溶液に添加する。一緒にした混合物を25℃で30分間攪拌したままにし、次いでジエチルエーテルで抽出し、このエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、暗色の油状物8.6gが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。黄色油状物2.7gを単離する。
【0262】
IR(cm-1)1696.3、1487、1261。
【0263】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):9.6(1H、s)、7.75(1H、s)、6.7(2H、s)、6.4(1H、s)、3.75(3H、s)、1.4(6H、s)
f)(2E,4E)−5−(2,2−ジメチル−6−メトキシ−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンター2,4−ジエン酸のエチルエステル(化合物2a)
テトラヒドロフラン20mlに溶かしたジエチル(2−メチル−3−カルボキシプロプ−2−エニル)−ホスホン酸のエチルエステル3ml(12.3mmol)の溶液を、不活性雰囲気下で維持して、カリウムt−ブトキシド1.38g(12.3mmol)およびテトラヒドロフラン20mlの溶液に添加する(発熱反応)。この反応混合物を1時間攪拌したままにし、次いで10℃に冷却する。テトラヒドロフラン20mlに溶かした6−メトキシ−4−ホルミル−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン2.7g(12.3mmol)をこの溶液に添加する。一緒にした混合物を25℃で16時間攪拌し続け、次いで冷却し水をこれに添加する。この反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物4gが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてシクロヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを使用して精製する。黄色の油状物1.9gが得られる。
【0264】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):6.8〜6.5(5H、m)、5.8(2H、s)、4.1(2H、q)、3.7(3H、s)、2.3(3H、s)、1.3(6H、s)、1.2(3H、m)。
【0265】
g)(2E,4E)−5−(2,2−ジメチル−6−メトキシ−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンター2,4−ジエン酸(化合物2b) 前段階f)で得られたエチルエステル1.9g(5.7mmol)、メタノール30ml、水酸化ナトリウム0.3g(1.3当量)および水10mlの溶液を還流しながら2時間加熱する。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解する。一緒にした混合物を1N塩酸水溶液で酸性にする。生成した沈殿(黄色)をまず濾過し、次いで水で洗浄し減圧下で乾燥する。表題化合物1.3gが固形形態で単離される。M.p.=140℃。
【0266】
IR(cm-1)1685、1602、1487、1266
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):6.55から6.8(5H、m)、5.8(2H、2s)、3.7(3H、s)、2.35(3H、s)、1.4(6H、s)
微量分析:
理論的:C=72%、H=6.66%、O=21.33%
計算的:C=71.74%、H=6.81%、O=20.76%
実施例3から14
前記の実施例1および2に示した方法を使用して、以下の実施例3から14の化合物(Etがエチル、PhがフェニルおよびTFAがトリフルオロ酢酸を意味する)を合成する。
【0267】
【表2】
Figure 0004607331
【0268】
【表3】
Figure 0004607331
【0269】
【表4】
Figure 0004607331
【0270】
【表5】
Figure 0004607331
【0271】
【表6】
Figure 0004607331
【0272】
【表7】
Figure 0004607331
【0273】
実施例15
(2E,4E)−5−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−4−イル)−3−メチルペンター2,4−ジエン酸(I:p=0;R1=−CH3;X=O;A=−CH2−CH2−;R2=Z;n=1;R′−CH3;および
化合物15a:Y=−O−CH2−CH3
化合物15b:Y=−OH)。
【0274】
a)5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンツオキセピン−5−オール
不活性雰囲気下で維持したテトラヒドロフランに溶かした3M塩化メチルマグネシウムの溶液33.5mlを50℃まで加熱する。テトラヒドロフラン150mlに溶解した3,4−ジヒドロ−2H−ベンツオキセピン−5−オン11.3g(0.069mol)をかなり素早く添加する。この溶液を4時間還流し、次いで室温で一晩攪拌したままにする。その後、この反応混合物を冷条件下で水でゆっくり加水分解する。次いで塩化アンモニウム溶液(1リットル当たり120g)を反応混合物に注ぐ。これを酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。黄色の油状物14.7gが得られ、この油状物をイソオクタンで結晶化することによって精製する。このようにして表題の化合物11.9gが得られ、その融点は92℃である。
【0275】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.5(1H、d、J=1.73Hz)、7.2から7(3H、m)、4.15〜3.9(2H、m)、2.5(1H、s)、2.1(2H、m)、1.95(2H、m)、1.6(3H、s)
b)5−メチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン
5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンツオキセピン−5−オール14.9g(0.1mol)、トルエン300mlおよびパラ−トルエンスルホン酸スパーテル先端量をディーンスターク器具を備えた1リットル反応容器に入れる。一緒にした溶液を2時間還流し、水が形成されるので除去する。次いでこの反応混合物を5%重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶液を水で洗浄する。その後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。表題化合物16gが得られ、この化合物を蒸留によって精製する。B.p.(2.5mmHg)=80〜90℃。無色液体10gが得られる。
【0276】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.3〜6.9(4H、m)、5.9(1H、m)、4.15(2H、t)、2.4(2H、m)、2.05(3H、s)。
【0277】
c)5−メチル−4−ホルミル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン
ジメチルホルムアミド24mlを不活性雰囲気下で500ml四つ口フラスコに入れたアセトニトリル150mlに注ぐ。この溶液を0℃まで冷却し、次いでオキシ塩化リン28.8mlをこの溶液に添加する。その後この反応混合物を5℃で20分間攪拌したままにする。その後ジメチルホルムアミド24mlおよびアセトニトリル20mlに溶かした5−メチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン8.2g(0.051mol)の溶液をこの反応混合物に添加する。温度をゆっくり室温まで上昇させ、次いで反応混合物を60℃で加熱する。その後加熱を停止した後、16時間攪拌したままにする。次いで、この反応混合物を還流し、氷冷水で処理する。一緒にした混合物を水酸化ナトリウムで中和し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を水溶液で3回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。表題化合物4gが得られる。
【0278】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):10.45(1H、s)、7.25〜7.5(4H、m)、4.6(2H、m)、2.7(5H、s+m)。
【0279】
d)(2E,4E)−5−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−4−イル)−3−メチルペンター2,4−ジエン酸のエチルエステル(化合物15a)
250ml四つ口フラスコに入れたテトラヒドロフラン40mlに溶かしたカリウムt−ブトキシド2.3g(0.02mol)の溶液を不活性雰囲気下で50℃にする。その後テトラヒドロフラン20mlに溶かしたジエチル(2−メチル−3−カルボキシプロプ−2−エニル)ホスホン酸のエチルエステル6.1ml(0.02mol)の溶液をこの溶液に添加し、この溶液を不活性雰囲気下に維持する。この反応混合物を50℃で20分間攪拌したままにする。次いで、一緒にした混合物を0℃まで冷却し、テトラヒドロフラン20mlに溶かした5−メチル−4−ホルミル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン4g(0.02mol)の溶液をこの反応混合物に滴下する。この反応を室温(20〜25℃)で16時間攪拌したままにする。冷却後、水を反応混合物に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物7.2gが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてクロロヘキサン/ジイソプロピルエーテル80/20混合物を使用して精製する。このようにして、表題化合物3.4gが得られる。
【0280】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.25〜7(5H、m)、6.3(1H、d、J=15.78Hz)、5.8(1H、s)、4.4(2H、m)、4.1(2H、m)、2.35(5H、m+s)、2.2(3H、s)、1.2(3H、t)。
【0281】
e)(2E,4E)−5−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−4−イル)−3−メチルペンター2,4−ジエン酸(化合物15b)
水酸化ナトリウム0.7g(0.0175mol)を水60mlに溶解し、メタノール60mlに溶かした前段階d)で得られたエチルエーテル3.4g(0.011mol)の溶液に添加する。この反応混合物を2時間還流する。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水とする(不溶性)。一緒にした混合物を5N塩酸溶液で酸性にする。次いで生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥する。エタノールで再結晶化すると、表題化合物1.5gが得られ、融点は199〜202℃である。
【0282】
IR(cm-1):2500〜3000での酸ピーク、1674。
【0283】
1HNMR(DMSO、300MHz):7.3から6.9(5H、m)、6.5〜6.6(1J、d、J=15.81Hz)、5.8(1H、s)、4.3(2H、s)、2.4(2H、t)、2.25(3H、s)、2.1(3H、s)。
【0284】
実施例16
(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンター2,4−ジエン酸(I:p=1;R=7−O−CH3;X=O;A=−CH2−CR34−;R3=R4=−CH3;R2=H;R1=Z;n=1;R′=−CH3;および
化合物16a:Y=−O−CH2CH3
化合物16b:Y=−OH)。
【0285】
a)3−(4−パラ−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オール。
【0286】
水1.69リットルに溶かした[3−(4−パラ−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン]スルホン酸カリウム391g(1.19mol)の溶液を、スルホン酸塩の完全な溶解を得るために、50℃で15分間加熱する。
【0287】
濃塩酸156ml(1.5当量)をこの溶液に滴下し、次いで2.5時間還流する。この反応混合物を氷浴で冷却することによって沈殿が生成し、この沈殿をジエチルエーテルを添加することによって溶解する。有機層を水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、表題化合物241.2gが得られ(収率=96%)、その融点は68℃である。
【0288】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.05(4H、s)、4(3H、s)、3.97(2H、s)、3.8(2H、s)、2.35(1H、s)、1.25(6H、s)。
【0289】
IR(cm-1):3350〜3250、2995、1520、1470。
【0290】
b)3−(4−パラ−メトキシフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピルメタンスルホン酸塩
トリエチルアミン191.5ml(1.38mol)を−10℃と0℃との間に維持して、トルエン700mlに溶解した前段階a)で調製したアルコール241g(1.15mol)の溶液に添加する。メタンスルホニルクロリド100ml(1.265mol)をこの溶液に添加し、温度を10℃以下に維持する。
【0291】
2時間反応させた後、INの塩酸550mlを添加し、酢酸エチルで抽出を実施する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後有機層を濾過し、減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物321gが得られ、この油状物は室温で結晶化し、融点は78℃(収率96%)である。
【0292】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):6.75(4H、s)、4.1(2H、s)、3.7(3H、s)、3.6(2H、s)、2.85(3H、s)、1.05(6H、s)。
【0293】
c)4−(4−パラ−メトキシフェノキシ)−3,3−ジメチルブチロニトリル
シアン化ナトリウム40g(1.5当量)を、ジメチルスルホキシド600mlに溶解した前段階b)で調製したメタンスルホン酸塩160.8g(0.557mol)の溶液に添加する。この溶液を150℃にし、この温度で3時間維持し、次いでこの反応混合物を16時間かけて室温に戻す。次いで、この反応混合物を氷浴で冷却し、次いで水を添加する。沈殿が表れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1リットル当たり5g)400mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後有機層を減圧下で濃縮するとオレンジ色の油状物122gが得られ、この油状物を結晶化(収率100%)し、融点は64℃である。
【0294】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):6.75(4H、s)、3.7(3H、s)、3.6(2H、s)、2.4(2H、s)、1.15(6H、s)。
【0295】
d)4−(4−パラ−メトキシフェノキシ)−3,3−ジメチル酪酸
前段階c)で得られた化合物47g(0.215mol)、水酸化カリウム41.3g(4当量)およびエチレングリコール280mlの溶液を3.75時間150℃にする。冷却後、水をこの反応混合物に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出を実施する。水層を5N塩酸で攪拌しながらpH1まで酸性にする。沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。オレンジ色の油状物37gが得られ、この油状物を室温で結晶化し、融点66℃を有する(収率73%)。
【0296】
IR(cm-1):酸ピーク1695。
【0297】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):6.7(4H、s)、3.6(3H、s)、3.55(2H、s)、2.3(2H、s)、1(6H、s)。
【0298】
e)7−メトキシ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンツオキセピン−5−オン
トルエン1.1リットルに溶かしたポリリン酸900gの溶液を90℃にする。トルエン550mlに溶解した4−(4−パラ−メトキシフェノキシ)−3,3−ジメチル酪酸200g(0.839mol)を、この溶液に添加する。一緒にした混合物を90℃で4時間攪拌し続ける。次いでこの反応混合物を室温(20〜25℃)まで冷却する。濃厚な油状物がトルエンから分離する。冷却後、この油状物を氷冷水500mlに溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を(1N)水酸化ナトリウム水溶液500ml、次いで水500mで洗浄する、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルおよびトルエンを減圧下で留去する。黄色の油状物165gが得られる、総収率:89%。
【0299】
IR(cm-1)2960,1680、1489、1462、1419。
【0300】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.1(1H、m)、6.95(2H、s)、3.7(2H、s)、3.65(2H、s)、2.6(2H、s)、1.05(6H、s)。
【0301】
f)7−メトキシ−3,3,5−トリメチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンツオキセピン−5−オール
テトラヒドロフランに溶かした3Mメチルマグネシウムクロリド190ml(0.57mol)の溶液を不活性雰囲気下で維持した2リットルの反応容器に入れる。この溶液を50℃にし、次いでテトラヒドロフラン1.1リットルに溶解した前段階e)で調製したケトン82g(0.372mol)を素早くそれに添加する。得られた溶液を4時間還流しながら加熱する。次いで、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで水をそれに添加する。次いで、一緒にした混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出を実施し、静置して有機層を分離し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。この有機層を減圧下で濃縮すると、オレンジ色の油状物85gが得られ、この油状物は室温で結晶化する(収率96%)。
【0302】
1HNMR(CDCl3、300MHz)7.05〜6.6(3H、m)、3.7(5H、s)、2.15(1H、s)、1.8(2H、d)、1.55(3H、s)、1.05(3H、s)、1(3H、s)。
【0303】
g)7−メトキシ−3,3,5−トリメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン
トルエン2.25リットルに溶かした前段階f)で調製した化合物169g(0.716mol)およびパラ−トルエンスルホン酸5gをディーンスターク器具を備えた4リットル反応器に入れる。一緒にした混合物を4時間還流する。水が生成されるので、生成された水を除去する。これによって、水11.5mlを除去する。この反応混合物を室温まで戻す。この反応混合物を5%飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐ。静置による分離を行い、次いで有機層を水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後この有機層を減圧下で濃縮する。暗色の油状物155gが得られる。収率:99%。
【0304】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):6.9〜6.6(3H、m)、5.6(1H、s)、3.7(5H、2s)、2.05(3H、s)、1.05(6H、s)。
【0305】
h)5−ブロモメチル−7−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン
前段階で調製した化合物155g(0.71mol)、N−ブロモスクシニミド130g(0.73mol)およびα、α’−アゾビスイソブチロニトリル4gを四塩化炭素1.6リットルに入れる。この溶液を4時間還流し、次いで25℃まで冷却する。形成した固形物を濾過し、有機層を数回微温水(30〜40℃)で洗浄する。静置して分離させ、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、褐色の油状物210gが得られ、この油状物は表題化合物に相当する。
【0306】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.1〜6.7(3H、m)、6(1H、s)、4.3(2H、s)、3.75(5H、s)、1.1(6H、s)。
【0307】
i)7−メトキシ−5−ホルミル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン
前段階h)で調製した化合物210g(0.71mol)およびヘキサメチレンテトラミン150g(1.5当量)をクロロホルム2リットルに入れる。この溶液を2時間還流する。その後この反応混合物を減圧下で濃縮する。次いで、得られた褐色の残渣を75%酢酸水溶液2.55リットルに溶解する。一緒にした混合物を90分還流しながら加熱し、次いで濃塩酸385mlをこれに添加し、一緒にした混合物を再び30分間還流しながら加熱する。水を温条件下で反応混合物を添加する。一緒にした混合物を再び室温(20〜25℃)で30分置き、次いで酢酸エチルで抽出を実施する。有機層を静置して分離し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、暗褐色油状物140gが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてジクロロメタンを使用して精製する。精製後、表題化合物98gを単離する。収率:60%。
【0308】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):9.5(1H、s)、7.6(1H、s)、6.9(1H、d)、6.7(1H、d、J=8.85Hz)、6.48(1H、s)、3.82(2H、s)、3.73(3H、s)、1.18(6H、s)。
【0309】
j)(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸のエチルエステル(化合物16a)。
【0310】
テトラヒドロフラン250mlに溶かしたジエチル(2−メチル−3−カルボキシプロプ−2−エニル)ホスホン酸のエチルエステル(41%トランス)64.5ml(0.263mol)をテトラヒドロフラン500mlに溶かしたカリウムt−ブトキシド29.6g(0.263mol)の溶液に滴下する。この反応混合物を1時間攪拌したままにし、次いで氷浴で冷却し、テトラヒドロフラン250mlに溶解した前段階i)で調製した化合物43g(0.185mol)をこれに滴下する。この反応混合物を再び25℃で16時間攪拌したままにし、その後この反応混合物を氷浴で冷却し、次いで水を添加して加水分解する。その後酢酸エチルで抽出を実施し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして、暗オレンジ色の油状物88gが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてシクロヘキサン/ジイソプロピルエーテル混合物を使用して精製する。このようにして、黄色の油状物46.8gが単離する。
【0311】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):6.9(1H、、d、J=2.95Hz)、6.7〜6.6(3H、m)、6.35(1H、d、J=15.42Hz)、6(1H、s)、5.8(1H、s)、4.1(2H、m)、3.8(2H、s)、3.7(3H、s)、2.3(3H、s)、1.25(3H、m)、1.08(6H、s)。
【0312】
k)(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸(化合物16b)。
【0313】
水500mlに溶解した水酸化ナトリウム7.2g(0.18mol)を、メタノール500mlに溶解した前段階j)で調製した化合物46g(0.134mol)の溶液に添加する。この混合物を4時間還流して、次いでこの混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣のペーストをジエチルエーテルに溶解し、次いで水で洗浄する。次いで水層を5N塩酸でpH1間で酸性にする。黄色の残渣が得られ、この残渣を塩化メチレンに溶解する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。油状物44gが得られ、この油状物をエタノールで再結晶化する。このようにして、表題化合物18gが単離する。
【0314】
IR(cm-1):3000.2900、1680、1599、1271、2400と2800との間に酸ピーク。
【0315】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.1(1H、d、J=8.64Hz)、7から6.85(3H、m)、6.65(1H、d、J=15.36Hz)、6.2(1H、s)、6(1H、s)、4.05(2H、s)、3.95(3H、s)、2.55(3H、s)、1.3(6H、s)。
【0316】
実施例17
(2E,4E)−5−(2,3−ジヒドロベンツオキセピン−4−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸(I:p=0;R1=H;X=O;A=−CH2−CH2−;R2=Z;n=1;R′=CH3;および
化合物17a:Y=O−CH2−CH3
化合物17b:Y=−OH)。
【0317】
a)2−3−ジヒドロ−4−(エトキシカルボニル)−ベンツオキセピン
エタノール150mlに溶かした2,3−ジヒドロ−4−カルボキシベンツオキセピン8.2g(0.043mol)および濃硫酸5mlの混合物を6時間還流する。この反応混合物をその後減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解する。一緒にした混合物を酢酸エチルで抽出する。次いで有機層を重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、減圧下で濃縮する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥する。このようにして、オレンジ色の油状物8.5gが得られる。
【0318】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.6(1H、s)、7.35〜7(4H、m)、4.2(4H、m)、3(2H、m)、1.3(3H、m)。
【0319】
IR(cm-1):1705。
【0320】
b)2,3−ジヒドロ−4−(ヒドロキシメチル)−ベンツオキセピン。
【0321】
ジエチルエーテル80mlに溶かした水素化リチウムアルミニウム1.4g(0.036mol)の溶液を調製し、不活性雰囲気下で維持する。この溶液を氷塩浴で0℃まで冷却し、次いでジエチルエーテル80mlに溶解した前段階a)で調製した化合物8g(0.036mol)をこの溶液に添加する。この反応混合物を0℃で1時間静置し、次いでこの反応混合物の温度を0から10℃の間に維持しながら、水をこれに添加する。その後、ジエチルエーテルで抽出を実施し、水性母液を塩化ナトリウムで飽和する。その後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると無色油状物7gが得られる。OHアルコールピークの存在が赤外線スペクトルで確かめられる。
【0322】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.15から6.9(4H、s)、6.3(1H、s)、4.2(4H、m)、2.6(2H、m)、1.8(1H、s)。
【0323】
c)2,3−ジヒドロ−4−ホルミルベンツオキセピン
前段階b)で調製した化合物6.3g(0.036mol)、クロロホルム250mlおよび二酸化マンガン50g(0.575mol)の混合物を攪拌しながら16時間室温(25℃)に維持する。
【0324】
シリカで濾過後、この反応混合物を減圧下で濃縮すると、黄色の油状物5gが得られる。
【0325】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):9.5(1H、s)、7.3から7(5H、m)、4.2(2H、m)、2.8(2H、m)。
【0326】
d)(2E,4E)−5−(2,3−ジヒドロベンツオキセピン−4−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸のエチルエステル(化合物17a)
水素化ナトリウム0.72g(0.03mol)およびテトラヒドロフラン20mlを不活性雰囲気下で維持した四つ口フラスコ250mlに入れる。テトラヒドロフラン20mlに溶かしたジエチル(2−メチル−3−カルボキシプロプ−2−エニル)ホスホン酸のエチルエステル7.5ml(0.03mol)の溶液をこの溶液に添加する。一緒にした混合物を室温で(25℃)で1時間攪拌したままにし、次いでテトラヒドロフラン40mlに溶かした前段階c)で調製した化合物5g(0.0287mol)をこの反応混合物に添加する。一緒にした混合物を再び25℃で16時間攪拌したままにする。その後この反応混合物を水で加水分解し、飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぐ。その後酢酸エチルで抽出を実施し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。その後この有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、油状物9.3gが得られ、この油状物をフラッシュクロマトグラフィで溶出液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用して精製する。このようにして油状物5.8gが単離し、この油状物は室温で結晶化する。この生成物をジイソプロピルエーテルで再結晶化すると表題化合物2.7gが得られ、この化合物は融点100℃を有する。
【0327】
IR(cm-1):ピーク1700。
【0328】
1HNMR(CDCl3、300MHz)7.4から7(4H、m)、6.9(1H、d、J=15.82Hz)、6.65(1H、s)、6.3(1H、d、J=15.8Hz)、5.95(1H、s)、4.4(2H、m)、4.3(2H、m)、2.95(2H、m)、2.5(3H、s)、1.4(3H、s)。
【0329】
e)(2E,4E)−5−(2,3−ジヒドロベンツオキセピン−4−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸(化合物17b)
水40mlに溶かした水酸化ナトリウム0.4g(0.01mol)の溶液をメタノール40mlに溶かした前段階d)で調製した化合物2.7gの溶液に添加する。この溶液を3時間還流する。メタノール50mlを再びこの混合物に添加し、3時間還流を続ける。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣を水に溶解する。次いで、得られた溶液を1N塩酸を使用してpH1まで酸性にする。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄して次いで乾燥する。表題化合物2.3gが得られ、この化合物をメタノールで再結晶化する。融点が220〜222℃である精製生成物1.1gが単離する。
【0330】
IR(cm-1):1669、1588、1262、2400〜3200。
【0331】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.3〜6.9(5H、m)、6.7(1H、s)、6.5〜6.4(1H、d、J=15.87Hz)、5.8(1H、s)、4.2(2H、m)、2.8(2H、m)、2.3(3H、s)。
【0332】
実施例18から30
以下の表2の実施例18から30は、前記の実施例で示した方法の1つを使用して調製する。
【0333】
【表8】
Figure 0004607331
【0334】
【表9】
Figure 0004607331
【0335】
【表10】
Figure 0004607331
【0336】
【表11】
Figure 0004607331
【0337】
【表12】
Figure 0004607331
【0338】
【表13】
Figure 0004607331
【0339】
【表14】
Figure 0004607331
【0340】
【表15】
Figure 0004607331
【0341】
【表16】
Figure 0004607331
【0342】
【表17】
Figure 0004607331
【0343】
【表18】
Figure 0004607331
【0344】
【表19】
Figure 0004607331
【0345】
【表20】
Figure 0004607331
【0346】
【表21】
Figure 0004607331
【0347】
【表22】
Figure 0004607331
【0348】
【表23】
Figure 0004607331
【0349】
【表24】
Figure 0004607331
【0350】
【表25】
Figure 0004607331
【0351】
【表26】
Figure 0004607331
【0352】
【表27】
Figure 0004607331
【0353】
さらに、以下の調製法は、前記の実施例1から31の化合物の調製に使用する中間体の合成を示している。
【0354】
調製法1
3,3−ジメチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンツオキセピン−5−オン
7−ブロモ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンツオキセピン−5−オン8.5g(0.0316mol)、トルエン95ml、2M炭酸ナトリウム溶液34.7ml、エタノール46ml、フェニルホウ酸4,19g(0.0344mol、1.09当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.677gを250mlの反応器に入れる。この反応混合物を8時間還流し、次いで室温まで戻す。この反応物全体を水70ml、30%水酸化アンモニウム水溶液56.8mlおよび2M炭酸ナトリウム溶液78mlの混合物に注ぐ。触媒をシリカで濾過する。次いで、酢酸エチルで3回抽出を実施し、有機層を水100mlで洗浄し、減圧下で濃縮するまでに無水硫酸ナトリウムで乾燥する。油状物14gを単離し、この油状物をカラムクロマトグラフィでヘキサン/酢酸エチル4/1混合物を使用して精製する。このようにして、表題化合物8.5gが液体の形態で得られる。
【0355】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):7.88〜7.25(8H、m)、3.98(2H、s)、2.74(2H、s)、1.15(6H、s)
調製法2
(4−パラ−クロロフェニル)(3,3,5−トリメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−7−イル)ケトン
マグネシウム削りくず(0.0258mol)0.627g、無水テトラヒドロフラン20mlおよびヨウ素結晶を250mlの反応容器に入れる。無水テトラヒドロフラン30mlに溶かした7−ブロモ−3,3,5−トリメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン8.3gの混合物をゆっくりこの溶液に添加する。一緒にした混合物を1.5時間還流し、次いでこの反応混合物を室温まで戻す(溶液A)。
【0356】
パラ−クロロベンゾイルクロリド5gおよび無水テトラヒドロフラン20mlを250mlの第2反応器に入れる。この溶液を0℃まで冷却し、次いでこの反応混合物の温度を5℃未満に維持するために、前記で調製した溶液Aをゆっくりこれに添加する。一緒にした混合物を室温まで戻し、次いでこの反応混合物を20時間攪拌させる。5℃まで冷却後、1N塩酸水溶液3.2mlをゆっくり添加することによって加水分解を実施し、次いでこの混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル100mlで3回抽出する。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、次いで水100mlで2回洗浄し、次いで減圧下で濃縮する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥する。このようにして、油状物10.5gが得られ、この油状物をカラムクロマトグラフィで溶出液としてヘキサン/酢酸エチル10/1混合物を使用して精製する。精製後、表題化合物3.6gが液体として単離される。収率38.7%。
【0357】
1HNMR(DMSO、300MHz)δ(ppm):8.04〜6.96(7H、m)、5.73(1H、s)、3.83(2H、s)、2.06(3H、s)、1.05(6H、s)。
【0358】
調製法3
4−メチル−3−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン
POCl36.3g(40.63mmol)を0℃で、不活性雰囲気下に維持したジメチルホルムアミド3.0g(40.63mmol)を含む50mlの三つ口フラスコに入れる。この反応混合物を5℃で15分間維持し、次いで塩化メチレン25mlに溶かした4−メチル−2H−1−ベンゾピラン4.8g(32.5mmol)の溶液をこの温度で入れる。
【0359】
この反応混合物を室温まで戻し、2時間攪拌を続ける。次いでこの反応混合物を水および氷に素早く注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を5%重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧下で濃縮する。油状物が得られ、この油状物をゆっくり結晶化する。イソプロピルエーテル25mlで再結晶化する。このようにして、表題化合物2.0gが固形の形態で得られ、その融点は68と70℃との間である(収率=35%)。
【0360】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):2.4(3H、s)、4.8(2H、s)、6.8〜7.0(2H、m)、7.2〜7.4(2H、m)、10.1(1H、s)。
【0361】
M.p.=68〜70℃
調製法4
4−フェニル−3−ホルミル−2H−1−ベンゾピラン
オキシ塩化リン71ml(0.773mol)を0℃に維持したジメチルホルムアミド300mlに滴下する。この反応混合物を0と5℃との間の温度で20分間攪拌したままにする。次いで、ジメチルホルムアミド22.5mlに溶かした4−フェニル−2H−1−ベンゾピラン16.1g(77.3mmol)の溶液をこの反応混合物に添加する。この反応混合物を室温まで戻し、次いで7時間60℃にする。次いで、この反応混合物を氷および水の混合物に注ぎ、NaOHで中和する。有機層を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を水で3回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、この有機層を減圧下で濃縮する。このようにして、ペースト固形物が得られ、この固形物は、シリカカラムクロマトグラフィで溶出液として塩化メチレン/シクロヘキサン1/1混合物を使用した後、黄色固形物の形態の表題化合物15.3gになり、その融点は82〜83℃である(収率=83%)。
【0362】
1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):5(2H、s)、6.79から6.89(3H、m)、7.21から7.26(3H、m)、7.39から7.42(3H、m)、9.38(1H、s)。
【0363】
他の中間体カルボキシアルデヒドの特徴的な物理化学的データは、表3に明記する。
【0364】
いくつかの中間体生成物の特徴的な物理化学的データは、以下の表3に報告した。
【0365】
【表28】
Figure 0004607331
【0366】
【表29】
Figure 0004607331
【0367】
【表30】
Figure 0004607331
【0368】
5−メチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン型のいくつかの中間体の特徴的な物理化学的データを表4に明記する。
【0369】
【表31】
Figure 0004607331
【0370】
【表32】
Figure 0004607331
【0371】
【表33】
Figure 0004607331
【0372】
いくつかの5−ブロモメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン誘導体の特徴的な物理化学的データを表5に明記する。
【0373】
【表34】
Figure 0004607331
【0374】
【表35】
Figure 0004607331

Claims (21)


  1. Figure 0004607331
    の化合物であって、
    式中、XはOまたはSを表し、
    Aは2価のラジカル−(CH2S−CO−(CH2t−または2価のラジカル−(CH2S−CR34−(CH2t−のいずれかを表し、遊離基中、s=t=0、さもなければ、sおよびtの一方の値は0で、他方の値は1であり、
    4は水素原子または(C1〜C15)アルキル基を表し、
    1およびR2は独立して以下に定義したZ鎖、水素原子;(C118)アルキル基;(C2〜C18)アルケニル基;(C2〜C18)アルキニル基、ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基、またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換された(C6〜C10)アリール基;またはハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基、またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもあるO、NおよびSから選択された1個または複数のヘテロ原子を含む単環または二環(C4〜C12)ヘテロアリール基を表し、
    3は、Z鎖を除いて、前記のR1およびR2に与えられた意味のいずれか1つを有し、さもなければ、
    3およびR4は一緒にハロゲン原子またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシによって置換されることもある(C2〜C6)アルキレン鎖を形成し、
    Rはハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;カルボキシ基;ハロゲン化されることもある(C1〜C18)アルコキシカルボニル基;Ra−CO−NH−またはRaRbN−CO−基[式中、RaおよびRbは独立してハロゲン化されることもある(C1〜C18)アルキル、水素原子、(C6〜C10)アリールまたは(C6〜C10)アリール(C1〜C5)アルキル(アリール部分はハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されていることもあり)、ハロゲン原子、ハロゲン化されることもあるC1〜C5アルキル基、またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもある(C3〜C12)シクロアルキルを表し];ハロゲン化されることもある(C1〜C18)アルキル基;ハロゲン化されることもある(C1〜C18)アルコキシ;およびアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分がハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基、またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもある(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)アリール(C1〜C5)アルキル、(C6〜C10)アリールオキシ、(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルキルオキシまたは(C3〜C12)シクロアルケニルオキシから選択され、
    pは0、1、2、3または4を表し、
    Zは、nが1または2であるラジカル
    Figure 0004607331
    を表し、
    R′基は独立して水素原子;(C1〜C5)アルキル基;ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもある(C6〜C10)アリール基;またはハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基、またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもあるO、NおよびSから選択された1個または複数のヘテロ原子を含む単環または二環(C4〜C12)ヘテロアリール基を表し、 Yは−OH;(C1〜C5)アルコキシ;または−NRcRd基(RcおよびRdは独立して水素原子;(C1〜C5)アルキル;ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基、またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもある(C3〜C8)シクロアルキル、ハロゲン原子、ハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルキル基またはハロゲン化されることもある(C1〜C5)アルコキシ基によって置換されることもある(C6〜C10)アリールを表し)を表し、
    1およびR2の1つであって1つだけがZ鎖を表すことが理解される化合物、および酸または塩基との薬剤として許容される塩。
  2. Aが2価ラジカル−(CH2s−CR34−(CH2t−を表し、s、t、R3およびR4が請求項1で定義した通りである請求項1に記載の式1の化合物。
  3. XはOを表し、
    Aは、非置換メチレン基がXに結合した−CR34−または−CH2−CR34−を表し、
    1およびR2は独立して、Z、H、(C1〜C15)アルキル、(C2〜C15)アルケニル、または(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、ハロゲン原子または−CF3によって置換されることもあるフェニルを表し、
    3は、Zを除いて、R1およびR2について前記で記載した意味のいずれか1つを有し、
    Rは、(C1〜C9)アルキル;(C1〜C5)アルコキシ;ハロゲン原子、(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、−CF3または−OCF3によって置換されることもあるフェニルまたはフェニルカルボニル;ハロゲン原子;−CF3および−OCF3から選択され、
    Zは、nが1を表すラジカル
    Figure 0004607331
    を表し、
    R′は(C1〜C5)アルキルを表すことを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物。
  4. XがOを表し、
    Aが−CR34−を表し、および
    Zが
    Figure 0004607331
    を表すことを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. XがOを表し、
    Aが非置換メチレン基がXに結合した−CH2−CR34−を表し、
    1およびR2が独立してZ、水素原子または(C1〜C5)アルキルを表し、
    3が、Z以外はR1およびR2について前記で与えた意味のいずれか1つを有し、
    Zが
    Figure 0004607331
    を表し、および
    R′がメチルまたはフェニルを表すことを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Yが−OH;(C1〜C5)アルコキシ;または−NRcdであり、RcおよびRdが請求項1で定義した通りであることを特徴とする請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. pが0、1または2を表すことを特徴とする請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. −(2E,4E)−5−(2−ペンチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2Z,4E)−5−(2−ペンチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(2,2−ジメチル−6−メトキシ−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2Z,4E)−5−(2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−〔2−(ノン−6−エニル)−2H−1−ベンゾピラン−3−イル〕−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(4−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(6−ノニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(6−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(2−ノニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(4−メチル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2Z,4E)−5−(2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(2−ウンデカニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(2−フェニル−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(5−メチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−4−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、および
    −(2E,4E)−5−(2,3−ジヒドロベンツオキセピン−4−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−フェニルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2Z,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−フェニルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2Z,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−7−(パラ−クロロベンゾイル)ベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−クロロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7,8−ジクロロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−ブロモ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−フルオロ−8−クロロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−7−フェニル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3,7−トリメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸、
    −(2E,4E)−5−(9−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンツオキセピン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン酸から選択される請求項1に記載の化合物および薬剤として許容されるこれらのエステル。
  9. (a1)・塩基を式(IIa)
    Figure 0004607331
    式中R′は請求項1に定義した通りであり、
    1およびT2は独立して(C1〜C5)アルキルを表し、および
    Yは(C1〜C5)アルコキシを表すホスホン酸エステルと反応させることによって、
    ・または塩基を式(IIb)
    Figure 0004607331
    式中R′は請求項1に定義した通りであり、
    3、T4およびT5は独立して、(C1〜C5)アルキルまたは(C1〜C5)アルキルによって置換されることもある(C6〜C10)アリールを表し、
    Yは(C1〜C5)アルコキシを表し、および
    halはハロゲン原子を表すホスホニウム塩と反応させることによってイリドを調製すること、
    (b1)段階(a1)で得られたイリドを式(III)
    Figure 0004607331
    式中R、p、XおよびAは請求項1で定義した通りであり、
    nが1を表し、Yが(C1〜C5)アルコキシを表す式(I)の化合物を得るために、R′1およびR′2の1つだけが−CHOを表し、他方がZ鎖を除いて請求項1でR1およびR2に与えた意味を有するアルデヒドと反応させること、
    (c1)適切であれば、前段階(b1)で得られたエステルを酸性または塩基性溶媒中で、YがOHを表す対応する式(I)のカルボン酸に変換すること、 (d1)適切であれば、Yが−NRcdを表す対応する式(I)の化合物を調製するために、場合によってはカルボキシル官能基の活性化の後、段階(c1)から得られた式(I)の化合物のカルボン酸官能基を、RcおよびRdが請求項1で定義された通りである式HNRcdのアミンと反応させることから成る段階を含む、nが1を表す請求項1で定義した通りの式(I)の化合物の調製方法。
  10. (a2)・塩基と式(IVa)
    Figure 0004607331
    式中R′jおよびR′kは独立して請求項1で定義した通りのR′基を表し、
    6およびT7は独立して(C1〜C5)アルキルを表し、Yは(C1〜C5)アルコキシを表すホスホン酸エステルとの反応によって、
    ・または塩基と式(IVb)
    Figure 0004607331
    式中R′jおよびR′kは独立して請求項1で定義されたR′基を表し、
    8、T9およびT10は、独立して(C1〜C5)アルキルまたは(C1〜C5)アルキルによって置換されることもある(C6〜C10)アリールを表し、
    Yは(C1〜C5)アルコキシを表し、および
    halはハロゲン原子を表すホスホニウム塩との反応のいずれかによってイリドを調製すること、
    (b2)段階(a2)で調製したイリドを式(III)
    Figure 0004607331
    式中、R、p、XおよびAは請求項1で定義した通りであり、
    nが2を表し、Yが(C1〜C5)アルコキシを表す式Iの化合物を得るために、R′1およびR′2の1つだけが−CHOを表し、他方がZ鎖を除いて請求項1でR1およびR2に与えた意味を有するアルデヒドと反応させること、
    (c2)適切であれば、前段階(b2)で得られたエステルを酸性または塩基性溶媒中で、YがOHを表す対応する式(I)のカルボン酸に変換すること、
    (d2)適切であれば、Yが−NRcdを表す対応する式(I)の化合物を調製するために、場合によってはカルボキシル官能基の活性化の後、段階(c2)から得られた式(I)の化合物のカルボン酸官能基を、RcおよびRdが請求項1で定義された通りである式HNRcdのアミンと反応させることから成る段階を含む、nが2を表す請求項1で定義した通りの式(I)の化合物の調製方法。
  11. 前記イリドがそれぞれ段階(a1)または(a2)で、塩基とホスホン酸エステルとの反応によって調製されることを特徴とする請求項9および10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記塩基がアルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミド、(C1〜C10)アルキルリチウムおよびアルカリ金属アルコキシドから選択されることを特徴とする、請求項9から11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 段階(a1)または(a2)における溶媒が、それぞれ芳香族炭化水素、エーテルおよびそれらの混合物から選択された非プロトン溶媒であることを特徴とする請求項9から12のいずれか1項に記載の方法。
  14. 段階(b1)または(b2)それぞれにおいて、前記アルデヒド(III)を段階(a1)または(a2)それぞれから得られた粗反応混合物に添加することを特徴とする請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 段階(a1)および(a2)のそれぞれにおいて、前記イリドが−10℃と50℃との間、好ましくは−5℃と30℃との間の温度で金属水素化物とホスホン酸エステルとの反応によって調製されることを特徴とする請求項9から14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 段階(a1)または(a2)のそれぞれにおいて、前記イリドが、10と100℃との間、好ましくは20と70℃との間の温度でのアルカリ金属アルコキシドとホスホン酸エステルとの反応によって調製されることを特徴とする請求項9から15のいずれか一項に記載の方法。
  17. 段階(b1)または(b2)のそれぞれにおいて、イリドとアルデヒド(III)との反応を−10℃と50℃との間、好ましくは−5℃と30℃との間の温度で非プロトン溶媒中で実施することを特徴とする請求項9から16のいずれか一項に記載の方法。
  18. Aはsおよびtの値の1つが0で、他方の値が1である2価のラジカル−(CH2s−CR34−(CH2t−を表し、
    3、R4、R、Xおよびpが式(I)について請求項1で定義した通りであり、および
    Oがメチルまたはブロモメチル基を表す式
    Figure 0004607331
    の化合物。
  19. R′1は水素原子、(C1〜C5)アルキル基またはフェニル基を表し、
    3およびR4は水素原子、(C1〜C18)アルキル基または(C2〜C18)アルケニル基から独立して選択される式
    Figure 0004607331
    の化合物。
  20. 薬剤として許容される少なくとも1種の賦形剤と組合わせて、請求項1から8のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を含む医薬組成物。
  21. 異脂肪血症、アテローム性動脈硬化および糖尿病を予防または治療するための薬物を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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