JPS63104939A - 新規カプロン酸誘導体 - Google Patents
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なカプロン酸誘導体に関する。
すなわち、本発明は、
一般式、
(式中、RよおよびR2は、それぞれH又はCH3をで
表わされる新規な6−(4’−[:4−フェニルブチル
〕フェノキシl −2,2−ジメチルカプロン酸の誘導
体に関するものである。
表わされる新規な6−(4’−[:4−フェニルブチル
〕フェノキシl −2,2−ジメチルカプロン酸の誘導
体に関するものである。
本発明に係る前記一般式で表わされる化合物は、後述の
とおり、動物試験において有意な生理作用を示し、この
生理作用は一般的に成人病と言われる症状に対して有効
であるので、医薬として有用な化合物である。
とおり、動物試験において有意な生理作用を示し、この
生理作用は一般的に成人病と言われる症状に対して有効
であるので、医薬として有用な化合物である。
本発明に係る化合物の製造法としては、次の反応式に示
されるような方法を例示することができる。
されるような方法を例示することができる。
R1
CI)
R1
〔■〕
CH。
(m)
(式中R1およびR2は、それぞれH又はCH3を表わ
し、R3はCH3、C2H,、C3H,又はC,Hoな
どノアルキル基を表わし、XおよびX′は、それぞれ、
C2,Br、工等のハロゲンを表わし、MeはLl、H
a、に等のアルカリ金属を表す。) 以下に、この製造法について;詳細に説明する。
し、R3はCH3、C2H,、C3H,又はC,Hoな
どノアルキル基を表わし、XおよびX′は、それぞれ、
C2,Br、工等のハロゲンを表わし、MeはLl、H
a、に等のアルカリ金属を表す。) 以下に、この製造法について;詳細に説明する。
上記式〔I〕のフェノール化合物を非プロトン性溶媒、
たとえばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロ
ピルエーテル、THF、ジオキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘゾタン、石油エ
ーテル、ジメチルスルフオキシド、等に溶解した溶液に
塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素
化アルミニウム、エチルリチウム、n−プロピルリチウ
ム、インプロピルリチウム、n−ブチルリチウム、イソ
ブチルリチウム、n−ペンチルリチウム、フェニルリチ
ウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド
、ナトリウムブトキシド、リチウムエトキシド、リチウ
ムエトキシド、リチウムブトキシド、カリウムプロポキ
シド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、等を一10〜20゛Cにて加える。この場合
、上記塩基/式〔■〕の化合物の比率は、1〜3、望ま
しくは1〜1.2である。この際の反応温度は、10〜
40°C好ましくは20〜25゛Cであり、反応時間は
10〜60分好ましくは30〜40分である。反応終了
後、反応混合物に、1.4−ジハロゲノ−n−ブタン、
例えば、1.4−:)クロロ−n−ブタン、1,4−ジ
ブロモ−n−ブタン、1,4−ジョーr−n−ブタン、
1−クロロ−4−ブロモ−n−ブタン、1−クロロ−4
−ヨード−n−ブタン、等を加え、2〜蜀時間、好まし
くは5〜15時間加熱還流を行う。次いで、常法に従い
、反応物を処理すると、上記式(n)で表わされるl−
フェニル−4−(: 4’−(4−ハロゲノブトキシ)
フェニルツーブタン〔■〕が得られる。
たとえばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジプロ
ピルエーテル、THF、ジオキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘゾタン、石油エ
ーテル、ジメチルスルフオキシド、等に溶解した溶液に
塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素
化アルミニウム、エチルリチウム、n−プロピルリチウ
ム、インプロピルリチウム、n−ブチルリチウム、イソ
ブチルリチウム、n−ペンチルリチウム、フェニルリチ
ウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド
、ナトリウムブトキシド、リチウムエトキシド、リチウ
ムエトキシド、リチウムブトキシド、カリウムプロポキ
シド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、等を一10〜20゛Cにて加える。この場合
、上記塩基/式〔■〕の化合物の比率は、1〜3、望ま
しくは1〜1.2である。この際の反応温度は、10〜
40°C好ましくは20〜25゛Cであり、反応時間は
10〜60分好ましくは30〜40分である。反応終了
後、反応混合物に、1.4−ジハロゲノ−n−ブタン、
例えば、1.4−:)クロロ−n−ブタン、1,4−ジ
ブロモ−n−ブタン、1,4−ジョーr−n−ブタン、
1−クロロ−4−ブロモ−n−ブタン、1−クロロ−4
−ヨード−n−ブタン、等を加え、2〜蜀時間、好まし
くは5〜15時間加熱還流を行う。次いで、常法に従い
、反応物を処理すると、上記式(n)で表わされるl−
フェニル−4−(: 4’−(4−ハロゲノブトキシ)
フェニルツーブタン〔■〕が得られる。
上記とは、別に、イソ酪酸のアルカリ金属塩、例えばリ
チウム、カリウム、ナトリウム、ルビジウム、等の6塩
を非プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル、ジエチ
ルエーテル、ジプロピルエーテル、THF11ベンゼン
、トルエン、キシレン、(ンタン、ヘキサン、ヘフタン
、石油エーテル、ジメチルスルフオキシド、等にtli
濁し、ジアルキルアミン、例えばジエチルアミン、ジ−
n−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン 9n−ブ
チルアミン、ジイソブチルアミン、等を加える。この際
の、アミン/イソ酪酸の比率は0.5〜2.0、好まし
くは0.9〜1.2である。得られた混合物に、−10
〜15°C1好ましくは一10〜5°C1にてアルキル
リチウム、例えばエチルリチウム、n−プロピルリチウ
ム、イソプロピルリチウム、n−ブチルリチウム、イソ
ブチルリチウム、n−A!ンチルリチウム、イソ滅/チ
ルリチウム、n−ヘキシルリチウム、イソヘキシルリチ
ウム、等の飽和炭化水素溶液、例えばn−インタン、n
−ヘキサン、n−へブタン、石油エーテル、等の溶液を
加え、10〜4゜°C1好ましくはI−加°C1にて0
.5〜4時間、好ましくは1〜2時間反応させる。この
反応混合物に対し、上記で得られた式〔■〕の化合物の
前記の非プロトン性溶媒溶液を−10〜20′C1好ま
しくは一5〜5°Cにて加え、15〜25°Cにて2〜
6時間、好ましくは3〜6時間反応させる。
チウム、カリウム、ナトリウム、ルビジウム、等の6塩
を非プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル、ジエチ
ルエーテル、ジプロピルエーテル、THF11ベンゼン
、トルエン、キシレン、(ンタン、ヘキサン、ヘフタン
、石油エーテル、ジメチルスルフオキシド、等にtli
濁し、ジアルキルアミン、例えばジエチルアミン、ジ−
n−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン 9n−ブ
チルアミン、ジイソブチルアミン、等を加える。この際
の、アミン/イソ酪酸の比率は0.5〜2.0、好まし
くは0.9〜1.2である。得られた混合物に、−10
〜15°C1好ましくは一10〜5°C1にてアルキル
リチウム、例えばエチルリチウム、n−プロピルリチウ
ム、イソプロピルリチウム、n−ブチルリチウム、イソ
ブチルリチウム、n−A!ンチルリチウム、イソ滅/チ
ルリチウム、n−ヘキシルリチウム、イソヘキシルリチ
ウム、等の飽和炭化水素溶液、例えばn−インタン、n
−ヘキサン、n−へブタン、石油エーテル、等の溶液を
加え、10〜4゜°C1好ましくはI−加°C1にて0
.5〜4時間、好ましくは1〜2時間反応させる。この
反応混合物に対し、上記で得られた式〔■〕の化合物の
前記の非プロトン性溶媒溶液を−10〜20′C1好ま
しくは一5〜5°Cにて加え、15〜25°Cにて2〜
6時間、好ましくは3〜6時間反応させる。
この場合、アルキルリチウム/上記式〔■〕の化合物の
比率は1〜2、好ましくは1〜1.5である。反応生成
物を常法にて処理すると、6− (4’−〔4−フェニ
ル−nブチル〕フェノキシ)−2,2ジメチルカプロン
酸〔■〕が得られる。
比率は1〜2、好ましくは1〜1.5である。反応生成
物を常法にて処理すると、6− (4’−〔4−フェニ
ル−nブチル〕フェノキシ)−2,2ジメチルカプロン
酸〔■〕が得られる。
上記化合物CIIIIからそのエステルを製造するには
、例えば、次の如き方法による。
、例えば、次の如き方法による。
1)化合物(I[I)のNa、に等のアルカリ金属塩〔
下記式V〕とハロゲン化アルキル〔下記式■〕、例えば
塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロ
ゲン化アルキルとの反応による方法。
下記式V〕とハロゲン化アルキル〔下記式■〕、例えば
塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロ
ゲン化アルキルとの反応による方法。
R’C00M + RX −→R’ C0OR+ MX
〔v〕〔■〕〔■〕 (式中Mは、Na又はKを表わし、又は、C6,Br又
は工を表す。) 2)化合物〔■〕の酸クロリド化合物〔下記式■〕とア
ルコール〔下記式■〕とを塩基、例えば苛性アルカリ等
の無機塩基あるいは三級アミン等有機塩基の存在下に縮
合させる反応による方法。
〔v〕〔■〕〔■〕 (式中Mは、Na又はKを表わし、又は、C6,Br又
は工を表す。) 2)化合物〔■〕の酸クロリド化合物〔下記式■〕とア
ルコール〔下記式■〕とを塩基、例えば苛性アルカリ等
の無機塩基あるいは三級アミン等有機塩基の存在下に縮
合させる反応による方法。
R’C0C4+ ROH+ (AtK)3・N →〔■
) Co11) この他、カルボン酸エステルを製造する公知慣用の方法
は、いずれも使用し得る。例えば、エステル〔弐■〕は
次の如き反応式によって示される経路によっても合成す
ることが可能である。
) Co11) この他、カルボン酸エステルを製造する公知慣用の方法
は、いずれも使用し得る。例えば、エステル〔弐■〕は
次の如き反応式によって示される経路によっても合成す
ることが可能である。
R1
仄2
II
しIVJ
例えば、4−(4−フェニル−nブチル)−フェノール
CI)を例にとって説明すると、このフェノールを非プ
ロトン性溶媒、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、シフロピルエーテル、THF、:)オキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、石油エーテル、ジメチルスルフオキシド、等
に溶解した溶液に塩基、例えば、水素化リチウム、水素
化ナトリウム、水素化アルミニウム、エチルリチウム、
n−プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、n−ブ
チルリチウム、イソブチルリチウム、n−<ンチルリチ
ウム、フェニルリチウム、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムプロポキシド、ナトリウムブトキシド、リチウム
エトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムブトキシ
「、カリウムプロポキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、等を加える。
CI)を例にとって説明すると、このフェノールを非プ
ロトン性溶媒、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、シフロピルエーテル、THF、:)オキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、石油エーテル、ジメチルスルフオキシド、等
に溶解した溶液に塩基、例えば、水素化リチウム、水素
化ナトリウム、水素化アルミニウム、エチルリチウム、
n−プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、n−ブ
チルリチウム、イソブチルリチウム、n−<ンチルリチ
ウム、フェニルリチウム、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムプロポキシド、ナトリウムブトキシド、リチウム
エトキシド、リチウムプロポキシド、リチウムブトキシ
「、カリウムプロポキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、等を加える。
この場合、上記塩基/式(1)の化合物の比率は1〜3
、好ましくは1〜1.2の割合である。この混合物を1
0〜40°C好ましくは20−5°Cにて1゜〜ω分、
好ましくは30〜40分反応させた後、反応生成物に、
5−ハ凸ゲノー2,2ジメチルカプロン酸エステル(こ
の5位のハロゲン原子は塩素原子、臭素原子、またはヨ
ウ素原子である)を加える。この場合のカプロン酸エス
テル/式〔I〕の化合物の比率は、1〜5、好しくけ1
〜1.2である。全反応混合物を2〜30時間、好まし
くは7〜12時間加熱還流に付する。常法に従い反応生
成物を処理すると5−(:4’−(4−フェニル−n−
ブチル)−フェノキシ) −2,2−ジメチルカプロン
酸エステル(IVIが得られる。
、好ましくは1〜1.2の割合である。この混合物を1
0〜40°C好ましくは20−5°Cにて1゜〜ω分、
好ましくは30〜40分反応させた後、反応生成物に、
5−ハ凸ゲノー2,2ジメチルカプロン酸エステル(こ
の5位のハロゲン原子は塩素原子、臭素原子、またはヨ
ウ素原子である)を加える。この場合のカプロン酸エス
テル/式〔I〕の化合物の比率は、1〜5、好しくけ1
〜1.2である。全反応混合物を2〜30時間、好まし
くは7〜12時間加熱還流に付する。常法に従い反応生
成物を処理すると5−(:4’−(4−フェニル−n−
ブチル)−フェノキシ) −2,2−ジメチルカプロン
酸エステル(IVIが得られる。
本発明に係る化合物は、高脂肪食を与えて、高脂血症を
起したラットに対し、経口にて投与すると、総コレステ
ロール値を低下させ、高比重リポ蛋白コレステロール値
を上昇させ、かつ、計重量を殆ど上昇しないと言う理想
的な生理作用を示す。現在までに用いられている高脂血
症薬としては、ンイステロール、メリナミド、クロフィ
ブラート、プロブコール、リノール酸、ニコモール、等
があるがこれらにはいずれも解決すべき課題が存在して
いる。
起したラットに対し、経口にて投与すると、総コレステ
ロール値を低下させ、高比重リポ蛋白コレステロール値
を上昇させ、かつ、計重量を殆ど上昇しないと言う理想
的な生理作用を示す。現在までに用いられている高脂血
症薬としては、ンイステロール、メリナミド、クロフィ
ブラート、プロブコール、リノール酸、ニコモール、等
があるがこれらにはいずれも解決すべき課題が存在して
いる。
例えば、ンイステロールは過敏症、メリナミドは肝機能
障害、過敏症、めまい、クロフィブラートは胃、腸、お
よび肝障害、発癌性、プロプコールは下痢、吐気、食欲
不振、リノール酸は発疹、胃腸障害、ニコモールは過敏
症、精神神経障害、等種々の副作用を呈する。主として
これら抗高脂血症薬の生理作用は血中のTCの減少とH
DL −Cの上昇が期待されている。しかしTCを下げ
る化合物は多いが、TCを下げ、かつ、HDL−Cを上
昇させるものは少ない。HDL−Cを上昇させるものは
必ずと言ってよいほど、肝重量の増加を招き、発癌の可
能性を切り離すことができない。これらのことが現在ま
でに用いられて来た抗高脂血症薬の共通した欠点であっ
た。本発明者らはこれらの欠点を克服した抗高脂血症作
用を有する化合物を探索して、鋭意研究の結果、TCを
下げ、HDL −Cを上昇し、かつ、肝重量を殆ど変化
させないという極めて理想的な生理活性を示す化合物を
得ることに成功した。
障害、過敏症、めまい、クロフィブラートは胃、腸、お
よび肝障害、発癌性、プロプコールは下痢、吐気、食欲
不振、リノール酸は発疹、胃腸障害、ニコモールは過敏
症、精神神経障害、等種々の副作用を呈する。主として
これら抗高脂血症薬の生理作用は血中のTCの減少とH
DL −Cの上昇が期待されている。しかしTCを下げ
る化合物は多いが、TCを下げ、かつ、HDL−Cを上
昇させるものは少ない。HDL−Cを上昇させるものは
必ずと言ってよいほど、肝重量の増加を招き、発癌の可
能性を切り離すことができない。これらのことが現在ま
でに用いられて来た抗高脂血症薬の共通した欠点であっ
た。本発明者らはこれらの欠点を克服した抗高脂血症作
用を有する化合物を探索して、鋭意研究の結果、TCを
下げ、HDL −Cを上昇し、かつ、肝重量を殆ど変化
させないという極めて理想的な生理活性を示す化合物を
得ることに成功した。
以下に実施例を掲げ更に詳しく本発明を説明する。
実施例1 6−(4’−(4−フェニルブチル)フェノ
キシ) −2,2:)メチルカシロン酸の合成 55チ水素化ナトリウム0.96 ? (0,02mo
b )を無水THF’ 10 mに懸濁し、氷冷下に無
水THF 20 mlに溶解した4−(4−フェニル−
n−ブチル)−フェノール4.51(0,02mot
)を加え、I分室温にて攪拌した。これに1−プロモー
4−りcyoブタン5.1 ? (0,03mot>を
加え、10時間加熱還流を行った後、反応液を水で分解
後鉱酸を用いて酸性にしエーテルにて抽出し、このエー
テル相を苛性アルカリ水にて抽出した。得られた生成物
をシリカゾルカラムクロマトグラフィーにて精抛するこ
とにより無色油状の4− (4’−(4−フェニルブチ
ル)−フェノキシ)プチルクロリl’5.3fを得た(
収率84%、)。別に、イソ酪酸ナトリウム2.89
(0,025mob )を、無水THF 20 ml中
に懸濁し、ジイソプロピルアミ:y 2.55’ (0
,025mOL )を加えた後、水冷下にn−ブチルリ
チウム−ヘキサン溶液0.2511uを加え30’Cに
て1時間攪拌し、これに、水冷下に上記で得られた4−
(4’−(4−〕二ニルブチル)フェノキシコブチルク
ロリド5.35’ (0,017m0L)を加え、室温
にて4時間攪拌した。反応抜水100m/中に注ぎ、鉱
酸にて酸性にした後エーテルを用いて目的物を抽出した
。このエーテル相の溶媒を留去した後、減圧下にイソ酪
酸を留去した。
キシ) −2,2:)メチルカシロン酸の合成 55チ水素化ナトリウム0.96 ? (0,02mo
b )を無水THF’ 10 mに懸濁し、氷冷下に無
水THF 20 mlに溶解した4−(4−フェニル−
n−ブチル)−フェノール4.51(0,02mot
)を加え、I分室温にて攪拌した。これに1−プロモー
4−りcyoブタン5.1 ? (0,03mot>を
加え、10時間加熱還流を行った後、反応液を水で分解
後鉱酸を用いて酸性にしエーテルにて抽出し、このエー
テル相を苛性アルカリ水にて抽出した。得られた生成物
をシリカゾルカラムクロマトグラフィーにて精抛するこ
とにより無色油状の4− (4’−(4−フェニルブチ
ル)−フェノキシ)プチルクロリl’5.3fを得た(
収率84%、)。別に、イソ酪酸ナトリウム2.89
(0,025mob )を、無水THF 20 ml中
に懸濁し、ジイソプロピルアミ:y 2.55’ (0
,025mOL )を加えた後、水冷下にn−ブチルリ
チウム−ヘキサン溶液0.2511uを加え30’Cに
て1時間攪拌し、これに、水冷下に上記で得られた4−
(4’−(4−〕二ニルブチル)フェノキシコブチルク
ロリド5.35’ (0,017m0L)を加え、室温
にて4時間攪拌した。反応抜水100m/中に注ぎ、鉱
酸にて酸性にした後エーテルを用いて目的物を抽出した
。このエーテル相の溶媒を留去した後、減圧下にイソ酪
酸を留去した。
生成物を石油エーテルよシ再結晶すると、m、p。
87〜89°Cの白色結晶4.71が得られた(収率7
6%)。
6%)。
1)TLC(酢酸エチル1;へキサン2)Rf=0.4
4 2) H−NMR(CDC43) δ=10.6 (8:IH,OH)δ=7.4−、
5.7 (m : 9 H,arom−B )δ=4.
2〜3.8 (t : 2 H,−CHz−)δ”2.
9〜1.5(m:14H,CH2−X7)δ−1,25
(El:6H,CH3X2)実施例2 6−(4’−(
4−フェニル−n−ブチル)フェノキシ) −2,2:
)メチルカシロン酸エチルの合成 6−(:4’−(4−フェニル−nブチル)フェノキシ
) −2,2−ジメチルカプロン酸、3.7f(lQm
moz )をエタノールLoomlに溶解し、これに、
硫酸2 mlを加えて加持間加熱還流した。反応混合物
を減圧下に20 mlまで濃縮し、水50 ml中に注
ぎ、エーテル100m/にて3回抽出した。このエーテ
ル相を水洗した後、乾燥してエーテルおよびエタノール
を留去すると、無色油状物3.82が得られた(収率9
5%)。
4 2) H−NMR(CDC43) δ=10.6 (8:IH,OH)δ=7.4−、
5.7 (m : 9 H,arom−B )δ=4.
2〜3.8 (t : 2 H,−CHz−)δ”2.
9〜1.5(m:14H,CH2−X7)δ−1,25
(El:6H,CH3X2)実施例2 6−(4’−(
4−フェニル−n−ブチル)フェノキシ) −2,2:
)メチルカシロン酸エチルの合成 6−(:4’−(4−フェニル−nブチル)フェノキシ
) −2,2−ジメチルカプロン酸、3.7f(lQm
moz )をエタノールLoomlに溶解し、これに、
硫酸2 mlを加えて加持間加熱還流した。反応混合物
を減圧下に20 mlまで濃縮し、水50 ml中に注
ぎ、エーテル100m/にて3回抽出した。このエーテ
ル相を水洗した後、乾燥してエーテルおよびエタノール
を留去すると、無色油状物3.82が得られた(収率9
5%)。
1)TLC(酢酸エチル1:へキサン2 ) Rf=0
.622) H−NMR(CDCム) δ== 7.4〜6.6 (m : 9 H,arom
−H)δ==4.3〜3.7 (m : 4 H,−C
H2−(エステル)及び−OC馬) δ上2゜8〜1.4 (m : 14H,−CH2−X
7 )δ=1.3〜1.0(q:9H,CH3(エス
テル)及びCもX2)実施例3 6−(4’−(4−フ
ェニル−n−ブチル)フェノキシ] −2,2:)メチ
ルカプロン酸−(3′−ピリジル)メチ ルの合成 3−オキシメチルピリジy 6.54 f (60mm
oz )、ジメチル−アミノピリジン1.25’ (1
0mmot)、6−(4−フェニル−n−ブチル)フェ
ノキシ〕=2.2:)メチルカプロン酸7.49 (2
0mm0t)を150m1の乾燥ジクロロメタンに溶解
し、この溶液に、−5〜O″Cにて、攪拌下に、ジクロ
ロへキシルカルボジイミド6.2 f (30mm0L
)を含むジクロロメタン溶液30 mlを加えた。5時
間後析出したジシクロヘキシル尿素を濾取する。反応混
合物よりジクロロメタンを留去した後、酢酸エチル15
0−を加え、全体をQ、5 % HO2,NaHCO3
水にて洗浄し、乾燥した後、酢酸エチルを留去した。無
色油状物3.95fが得られた(収率44チ)。
.622) H−NMR(CDCム) δ== 7.4〜6.6 (m : 9 H,arom
−H)δ==4.3〜3.7 (m : 4 H,−C
H2−(エステル)及び−OC馬) δ上2゜8〜1.4 (m : 14H,−CH2−X
7 )δ=1.3〜1.0(q:9H,CH3(エス
テル)及びCもX2)実施例3 6−(4’−(4−フ
ェニル−n−ブチル)フェノキシ] −2,2:)メチ
ルカプロン酸−(3′−ピリジル)メチ ルの合成 3−オキシメチルピリジy 6.54 f (60mm
oz )、ジメチル−アミノピリジン1.25’ (1
0mmot)、6−(4−フェニル−n−ブチル)フェ
ノキシ〕=2.2:)メチルカプロン酸7.49 (2
0mm0t)を150m1の乾燥ジクロロメタンに溶解
し、この溶液に、−5〜O″Cにて、攪拌下に、ジクロ
ロへキシルカルボジイミド6.2 f (30mm0L
)を含むジクロロメタン溶液30 mlを加えた。5時
間後析出したジシクロヘキシル尿素を濾取する。反応混
合物よりジクロロメタンを留去した後、酢酸エチル15
0−を加え、全体をQ、5 % HO2,NaHCO3
水にて洗浄し、乾燥した後、酢酸エチルを留去した。無
色油状物3.95fが得られた(収率44チ)。
1)TLC(酢酸エチル4:n−へキサ71)Rf=0
.482) H−NMR(CDC23) δ=5.8〜5.5 (m :13H,arom−H)
δ==5.1 (B : 2H,−Go−〇−C
H2)δ=2.8〜1.2(m:20H,CH2、””
3)実施例4 6−[4’−(4−フェニル−n−ブチ
ル)フェノキシ) −2,2:)メチルカプロン酸−(
: 5− (2’−メチルビ啄うジニル)〕メチルの合
成 2−メチル−5−ヒPロキシメチルーピはメタン7.4
f (60mm0L)、ジメチルアミノピリジン1.
2 f (10mmOL)、6−(4’−(4−フェニ
ル−n−ブチル)フェノキシ〕−2,2−ジメチルカプ
ロン酸7.4 ? (20mm0t)を乾燥ジクロロメ
タンに溶解し、この溶液に一5〜O′Cにて攪拌下にジ
シクロへキシルカルボジイミド6.27(30mmoz
)を含むジクロロメタン溶液30 ml ヲ加えた。
.482) H−NMR(CDC23) δ=5.8〜5.5 (m :13H,arom−H)
δ==5.1 (B : 2H,−Go−〇−C
H2)δ=2.8〜1.2(m:20H,CH2、””
3)実施例4 6−[4’−(4−フェニル−n−ブチ
ル)フェノキシ) −2,2:)メチルカプロン酸−(
: 5− (2’−メチルビ啄うジニル)〕メチルの合
成 2−メチル−5−ヒPロキシメチルーピはメタン7.4
f (60mm0L)、ジメチルアミノピリジン1.
2 f (10mmOL)、6−(4’−(4−フェニ
ル−n−ブチル)フェノキシ〕−2,2−ジメチルカプ
ロン酸7.4 ? (20mm0t)を乾燥ジクロロメ
タンに溶解し、この溶液に一5〜O′Cにて攪拌下にジ
シクロへキシルカルボジイミド6.27(30mmoz
)を含むジクロロメタン溶液30 ml ヲ加えた。
5時間後析出したジシクロヘキシル尿素を濾去した。反
応混合物より、ジクロロメタンを留去した後酢酸エチル
150mA!を加え、全体をQ、5 % HCt、 N
aHCO3水、にて洗浄し、乾燥した後酢酸エチルを留
去した。無色油状物3.76 fが得られた(収率40
%)。
応混合物より、ジクロロメタンを留去した後酢酸エチル
150mA!を加え、全体をQ、5 % HCt、 N
aHCO3水、にて洗浄し、乾燥した後酢酸エチルを留
去した。無色油状物3.76 fが得られた(収率40
%)。
1)TLC(酢酸エチル4:n−ヘキサン1 ) Rf
= 0.5252) H−NMR(CDCl2) δ=3.5〜6.6 (m : 11H,arom −
H)δ= 5.15 (s : 2 H,−Coo
−CH2)δ=2.8〜1.1 (m :Z3H,CH
2、”H3)実施例5 3−(2’、5’−ジメチルベ
ンゾイル)プロピオン酸の合成 無水コハク酸18.59 (185mm0L)とキシレ
ン25 rnl (204mmoz )をニドo x
p y5Qrnl中ニ懸濁し、これに、10°Cにて塩
化アルミニウム54.3f(407mmoz )を少量
ずつ(イ)分間にて加え、室温に(イ)分間攪拌した。
= 0.5252) H−NMR(CDCl2) δ=3.5〜6.6 (m : 11H,arom −
H)δ= 5.15 (s : 2 H,−Coo
−CH2)δ=2.8〜1.1 (m :Z3H,CH
2、”H3)実施例5 3−(2’、5’−ジメチルベ
ンゾイル)プロピオン酸の合成 無水コハク酸18.59 (185mm0L)とキシレ
ン25 rnl (204mmoz )をニドo x
p y5Qrnl中ニ懸濁し、これに、10°Cにて塩
化アルミニウム54.3f(407mmoz )を少量
ずつ(イ)分間にて加え、室温に(イ)分間攪拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、全体を塩酸を用いてpH1に
調整し、エーテル200m/にて抽出した。得られた有
機相を水洗した後、10%水酸化ナトリウ゛ム水溶液2
00mA!にて有機酸を抽出した。得られた水相を塩酸
を用いてpHtに調整し、エーテル200 mlにて抽
出した後、エーテルを留去した。残留物をエーテル−ヘ
キサン混合溶媒にて再結晶し精製すると、m、p。
調整し、エーテル200m/にて抽出した。得られた有
機相を水洗した後、10%水酸化ナトリウ゛ム水溶液2
00mA!にて有機酸を抽出した。得られた水相を塩酸
を用いてpHtに調整し、エーテル200 mlにて抽
出した後、エーテルを留去した。残留物をエーテル−ヘ
キサン混合溶媒にて再結晶し精製すると、m、p。
87〜88°Cの白色結晶:n、3r(収率82チ)が
得られた。
得られた。
1)TLC(ヘキサン1:酢酸エチル1 )Rf=0.
332) H−NMR(CDCl3) δ=2.2〜2.6 (d : 6H,−CH5)δ=
2.6〜3.0(t:2H,CH2)δ=3.0〜3.
4(’e:2H,CH2)δ=7.0〜7.6 (d
: 3 H,arom−H)実施例6 4− (2’、
5’−ジメチルフェニル)酪酸の合成 3− (2’、5’−−/メチルベンゾイル)プロピオ
ン酸10.3 ? (50mm0L)をジエチレングリ
コール100m/に溶解し、この溶液に80%ヒドラジ
メタヒrラード9.4 ml (150mmot)およ
び水酸化ナトリウム10.0 ? (250mmot)
を加え、3時間加熱還流した。次いで、反応生成物から
過剰のヒドラジンと水を留去しながら10時間攪拌した
。
332) H−NMR(CDCl3) δ=2.2〜2.6 (d : 6H,−CH5)δ=
2.6〜3.0(t:2H,CH2)δ=3.0〜3.
4(’e:2H,CH2)δ=7.0〜7.6 (d
: 3 H,arom−H)実施例6 4− (2’、
5’−ジメチルフェニル)酪酸の合成 3− (2’、5’−−/メチルベンゾイル)プロピオ
ン酸10.3 ? (50mm0L)をジエチレングリ
コール100m/に溶解し、この溶液に80%ヒドラジ
メタヒrラード9.4 ml (150mmot)およ
び水酸化ナトリウム10.0 ? (250mmot)
を加え、3時間加熱還流した。次いで、反応生成物から
過剰のヒドラジンと水を留去しながら10時間攪拌した
。
冷却後塩酸を用いて−を1に調整し、ベンゼジ200コ
にて抽出した。得られたベンゼン層からベンゼンを留去
した後、残留物をエーテル−ペンタンよシ再結晶した。
にて抽出した。得られたベンゼン層からベンゼンを留去
した後、残留物をエーテル−ペンタンよシ再結晶した。
m、 p、 75〜76゛Cの白色結晶8.Of (収
率83チ)が得られた。
率83チ)が得られた。
1)TLC(ヘキサンl:酢酸エチル1 ) Rf=0
.452) H−NMR(CDC43) δ=1.6〜2.9(m:6H,CH2)δ=2.2〜
2.4 (s: 6 H,−CH3)δ=6.8〜7.
0 (θ; 3 H,arom−H)δ= 11.9〜
12.0 (a : I H,−COOH)実施例7
1− (2’、5’−ジメチルフェニル)−4−(4’
−メトキシベンゾイル)− ブタンの合成 4− (2’、5’−ジメチルフェニル)酪酸クロリ1
’ 8.69 (40,8mmoz )をアニソール4
5mJ (400mmoz )に溶かした溶液を、塩化
アルミニウム6.5 f (49mm0L)をアニ’7
− k45ml K溶解した溶液中に5’Cにて滴下し
、加分同温にて反応させた。反応物を水中に注ぎ、10
%塩酸にて…を1に調整し有機相を分取した。有機相か
らアニソールを留去した後、残留物をエーテル−ペンタ
ンよシ再結晶した。この結晶をジエチレングリコール5
0 mlに溶解し80%ヒドラジンヒドラ−) 5ml
(81mmoz)及び水酸化ナトリウム5.41(13
5mm0t)を加え4時間加熱還流した。その後反応生
成物から徐々にヒドラジンと水とを留去しながら7時間
200°Cに保った。今後、水を加えて塩酸を用いてp
T(を1に調整した後、ベンジンを留去した後、残留物
を減圧蒸留すると1)、p、 142〜143°C(1
mmHg )の無色油状物62が得られた(収率55.
7チ)。
.452) H−NMR(CDC43) δ=1.6〜2.9(m:6H,CH2)δ=2.2〜
2.4 (s: 6 H,−CH3)δ=6.8〜7.
0 (θ; 3 H,arom−H)δ= 11.9〜
12.0 (a : I H,−COOH)実施例7
1− (2’、5’−ジメチルフェニル)−4−(4’
−メトキシベンゾイル)− ブタンの合成 4− (2’、5’−ジメチルフェニル)酪酸クロリ1
’ 8.69 (40,8mmoz )をアニソール4
5mJ (400mmoz )に溶かした溶液を、塩化
アルミニウム6.5 f (49mm0L)をアニ’7
− k45ml K溶解した溶液中に5’Cにて滴下し
、加分同温にて反応させた。反応物を水中に注ぎ、10
%塩酸にて…を1に調整し有機相を分取した。有機相か
らアニソールを留去した後、残留物をエーテル−ペンタ
ンよシ再結晶した。この結晶をジエチレングリコール5
0 mlに溶解し80%ヒドラジンヒドラ−) 5ml
(81mmoz)及び水酸化ナトリウム5.41(13
5mm0t)を加え4時間加熱還流した。その後反応生
成物から徐々にヒドラジンと水とを留去しながら7時間
200°Cに保った。今後、水を加えて塩酸を用いてp
T(を1に調整した後、ベンジンを留去した後、残留物
を減圧蒸留すると1)、p、 142〜143°C(1
mmHg )の無色油状物62が得られた(収率55.
7チ)。
1)TLC(ヘキサン1:酢酸エチル1)Rf=0.6
42) H−NMR(CDC43) δ=1.4〜2.0(m:4H9−CH2−)δ=2.
1〜2.4(d:6H,CH3)δ=3.7 (
s:3H,−0CH3)δ==6.6〜7.2 (m
: 7 H,arom−H)実施例s 4− [:
4− (2’、5’−ジメチルフェニル)ブチル〕フェ
ノールの合成 1− (2’、5’−ジメチルフェニル) −4−(4
’−) ) キ’/ 7 x ニル)ブタン30 ?
(112mmot)にピリジン塩酸塩25.9 P (
224mmot)を加え、200″Cに4時間加熱した
。反応生成物を今後、10%塩酸を用いて田を1に調整
し、エーテル300m1にて抽出した。抽出物よりエー
テルを留去した後、減圧蒸留すると、b、p、166〜
168°C(1mmHg)の無色油状物27.1 rが
得られた(収率95,1係)。
42) H−NMR(CDC43) δ=1.4〜2.0(m:4H9−CH2−)δ=2.
1〜2.4(d:6H,CH3)δ=3.7 (
s:3H,−0CH3)δ==6.6〜7.2 (m
: 7 H,arom−H)実施例s 4− [:
4− (2’、5’−ジメチルフェニル)ブチル〕フェ
ノールの合成 1− (2’、5’−ジメチルフェニル) −4−(4
’−) ) キ’/ 7 x ニル)ブタン30 ?
(112mmot)にピリジン塩酸塩25.9 P (
224mmot)を加え、200″Cに4時間加熱した
。反応生成物を今後、10%塩酸を用いて田を1に調整
し、エーテル300m1にて抽出した。抽出物よりエー
テルを留去した後、減圧蒸留すると、b、p、166〜
168°C(1mmHg)の無色油状物27.1 rが
得られた(収率95,1係)。
1)TLC(ヘキサン1:酢酸エチルl ) Rf=0
.552) H−NMR(CDCl3 ) δ=1.3〜1.9(m:4H,CH2)δ=2.1〜
2.3(a:6H,CH3)δ= 2.3〜2.8 (
m : 4 H,−CH2−)δ=5.3 (8
:lH,−0H)δ=:5.5〜7.1 (m : 7
H,arom−H)実施例92,2−ジメチル−+4
−(4−(2’、5’−ジメチルフエニル)ブチル〕フ
ェ ノキシ)カプロン酸の合成 実施例1における4−(4−フェニル−ブチル)フェノ
ールに代えて4− (4−(2’、5’−ジメチルフェ
ニル)ブチル〕フェノールヲ用いた他は全〈実施例1と
同様に反応を行って合成した。生成物をカラムクロマト
グラフを用いて精製したところ、淡黄色油状物が得られ
た(収率82%)。
.552) H−NMR(CDCl3 ) δ=1.3〜1.9(m:4H,CH2)δ=2.1〜
2.3(a:6H,CH3)δ= 2.3〜2.8 (
m : 4 H,−CH2−)δ=5.3 (8
:lH,−0H)δ=:5.5〜7.1 (m : 7
H,arom−H)実施例92,2−ジメチル−+4
−(4−(2’、5’−ジメチルフエニル)ブチル〕フ
ェ ノキシ)カプロン酸の合成 実施例1における4−(4−フェニル−ブチル)フェノ
ールに代えて4− (4−(2’、5’−ジメチルフェ
ニル)ブチル〕フェノールヲ用いた他は全〈実施例1と
同様に反応を行って合成した。生成物をカラムクロマト
グラフを用いて精製したところ、淡黄色油状物が得られ
た(収率82%)。
1)TLC(ヘキサン3:酢酸エチル1)Rf=0.3
62) H−NMR(CDCl3 ) δ=1.2 (8:6H,−CH5)δ= 1.
4〜2.0 (m : IOH,−CH2−)δ= 2
.1〜2.3 (d : 5 H,arom−CH3)
δ=2.3〜2.7 (m : 4 H,−CH2)δ
−3,2〜4.0 (m : 21(、0CHs+
)δ= 6.6〜7.2 (m : 7 H,arom
−)1 )S−(4−(4−フェニル−n−ブチル)フ
ェノキシ] −2,2ジメチルカプロン酸エステルの血
清脂質の低下作用 ウィスター系ラット4退会、雄性、に高脂肪食(コレス
テロール1%、胆汁酸1チ、綿実油6チ、ラット用調整
食92%)を与え、下記の検体化合物を連日経口投与し
た。2週後血清中のTC%HDL−C,トリグリセリド
(TG)、肝重量を測定した。TC,HDL−C,TG
は、和光紬薬(株)製測定用キットを用いて定量し、肝
重量は臓器を摘出して測定した。1群を7匹とし、比較
対照として、ジェムフィブロジルとクロフィブレートを
用いた。結果は表1に示すとおりである。
62) H−NMR(CDCl3 ) δ=1.2 (8:6H,−CH5)δ= 1.
4〜2.0 (m : IOH,−CH2−)δ= 2
.1〜2.3 (d : 5 H,arom−CH3)
δ=2.3〜2.7 (m : 4 H,−CH2)δ
−3,2〜4.0 (m : 21(、0CHs+
)δ= 6.6〜7.2 (m : 7 H,arom
−)1 )S−(4−(4−フェニル−n−ブチル)フ
ェノキシ] −2,2ジメチルカプロン酸エステルの血
清脂質の低下作用 ウィスター系ラット4退会、雄性、に高脂肪食(コレス
テロール1%、胆汁酸1チ、綿実油6チ、ラット用調整
食92%)を与え、下記の検体化合物を連日経口投与し
た。2週後血清中のTC%HDL−C,トリグリセリド
(TG)、肝重量を測定した。TC,HDL−C,TG
は、和光紬薬(株)製測定用キットを用いて定量し、肝
重量は臓器を摘出して測定した。1群を7匹とし、比較
対照として、ジェムフィブロジルとクロフィブレートを
用いた。結果は表1に示すとおりである。
表1中、検体として表示されている記号は、下記一般式
で表わされる各化合物を示すもので、各記号により表わ
される化合物の構造式における基R工、R2、R3は、
下記に示すとおりの意味を有する。
で表わされる各化合物を示すもので、各記号により表わ
される化合物の構造式における基R工、R2、R3は、
下記に示すとおりの意味を有する。
IR2R3
A−IQIHHH
A−102HHC,H。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1およびR_2はそれぞれ、H又はCH_3
を表わし、R_3はH、CH_3、C_2H_5、▲数
式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表
等があります▼を表す) で表わされるカプロン酸誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24751086A JPS63104939A (ja) | 1986-10-20 | 1986-10-20 | 新規カプロン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24751086A JPS63104939A (ja) | 1986-10-20 | 1986-10-20 | 新規カプロン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63104939A true JPS63104939A (ja) | 1988-05-10 |
JPH0588693B2 JPH0588693B2 (ja) | 1993-12-24 |
Family
ID=17164552
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP24751086A Granted JPS63104939A (ja) | 1986-10-20 | 1986-10-20 | 新規カプロン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63104939A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5412112A (en) * | 1994-06-14 | 1995-05-02 | Industrial Technology Research Institute | Derivatives and preparation of 2,2-dimethyl-5-substituted phenoxy-pentanoic acids |
JP2010531852A (ja) * | 2007-07-02 | 2010-09-30 | シンケム | フェノフィブラートの新規合成法 |
-
1986
- 1986-10-20 JP JP24751086A patent/JPS63104939A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5412112A (en) * | 1994-06-14 | 1995-05-02 | Industrial Technology Research Institute | Derivatives and preparation of 2,2-dimethyl-5-substituted phenoxy-pentanoic acids |
JP2010531852A (ja) * | 2007-07-02 | 2010-09-30 | シンケム | フェノフィブラートの新規合成法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0588693B2 (ja) | 1993-12-24 |
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