JPS632429B2 - - Google Patents
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- JPS632429B2 JPS632429B2 JP6612582A JP6612582A JPS632429B2 JP S632429 B2 JPS632429 B2 JP S632429B2 JP 6612582 A JP6612582 A JP 6612582A JP 6612582 A JP6612582 A JP 6612582A JP S632429 B2 JPS632429 B2 JP S632429B2
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、光学活性なプロピオン酸誘導体新規
化合物の製造方法に関するものである。 更に詳しくは、式（） 〔式中R1，R2は、同一または異なりて水素原
子、低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示
す。〕 で示される化合物、就中、光学活性なエリトロ型
化合物の製法に関するものである。 本発明に依つて提供される新規化合物は、有用
な医療化合物の極めて重要な中間体原料として使
用されるものである。 以下本発明を詳しく説明する。 本発明によつて提供される式（）で示される
化合物は次のようにして製造される。即ち、式
（） 〔式中Ｘ，R1は前記と同じ〕 で示される新規なラセミーエリトロ型化合物に光
学活性な分割試薬を溶媒中反応させ、生成物の溶
解度差を利用して光学分割する。ここにおいて用
いられる分割試薬としては、シンコニジン、シン
コニン、キニーネ、キニジン、ストリキニーネ、
ブルシンなどが、また用いられる溶媒としてはテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、
ジメチルセロソルブまたは、これらとアセトン、
トルエン、ベンゼン、メチルエチルケトンなどと
の混合溶媒などが挙げられる。分割は、式（）
で示されるラセミーエリトロ型化合物、分割試薬
を溶媒中加熱溶解反応させ、次いで、冷却すると
き、分割試薬と反応した生成物が右旋性体と左旋
性体とにおいて溶解度差を有するのでこれを利用
することによつて可能となるのである。例えば分
割試薬としてシンコニジンを用いる場合、左旋性
体が結晶として析出し、右旋性体が溶媒に溶解し
て残るので、両者は分割される。 意外にも、唯一回の分割操作で、光学純度の極
めて高い化合物が得られたことは、本発明が高く
評価されてよい利点と言える。 かくして得られた光学活性な反応生成物（式
（）で示される化合物と分割試薬との反応生成
物）は、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、ベンゼン、トルエン、キシレンなど水と不均
質層をつくる溶媒と水を混合し、これに該反応生
成物を懸濁し、塩酸、硫酸などで酸性としたの
ち、有機層を分取し、該有機層から光学活性な式
（）で示される化合物を得る。 かくして得られた光学活性な式（）で示され
る化合物を、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ブチルアルコールなど低級アルコールに溶か
し、硫酸、塩化水素、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などと共に加熱還流すれば式
（）においてR2が低級アルキル基である光学活
性なエリトロ型化合物を得ることができる。また
は、式（）で示される化合物と分割試薬との反
応生成物の光学分割体を低級アルコール中で、硫
酸または塩化水素と共に加熱還流すれば、一挙
に、式（）においてR2が低級アルキル基であ
る光学活性なエリトロ型化合物を得ることができ
る。 尚、本発明の新規原料化合物は参考例に従つて
合成される。 尚、本願明細書において使用されている「エリ
トロ」なる表示は、化合物の立体配置を定めるに
際し、フイツシヤーの投影図法にならつて、下に
図示する構造の化合物に対する表示である。（参
考文献Chem.Pharm.Bull.18，2284（1970））
化合物の製造方法に関するものである。 更に詳しくは、式（） 〔式中R1，R2は、同一または異なりて水素原
子、低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示
す。〕 で示される化合物、就中、光学活性なエリトロ型
化合物の製法に関するものである。 本発明に依つて提供される新規化合物は、有用
な医療化合物の極めて重要な中間体原料として使
用されるものである。 以下本発明を詳しく説明する。 本発明によつて提供される式（）で示される
化合物は次のようにして製造される。即ち、式
（） 〔式中Ｘ，R1は前記と同じ〕 で示される新規なラセミーエリトロ型化合物に光
学活性な分割試薬を溶媒中反応させ、生成物の溶
解度差を利用して光学分割する。ここにおいて用
いられる分割試薬としては、シンコニジン、シン
コニン、キニーネ、キニジン、ストリキニーネ、
ブルシンなどが、また用いられる溶媒としてはテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、
ジメチルセロソルブまたは、これらとアセトン、
トルエン、ベンゼン、メチルエチルケトンなどと
の混合溶媒などが挙げられる。分割は、式（）
で示されるラセミーエリトロ型化合物、分割試薬
を溶媒中加熱溶解反応させ、次いで、冷却すると
き、分割試薬と反応した生成物が右旋性体と左旋
性体とにおいて溶解度差を有するのでこれを利用
することによつて可能となるのである。例えば分
割試薬としてシンコニジンを用いる場合、左旋性
体が結晶として析出し、右旋性体が溶媒に溶解し
て残るので、両者は分割される。 意外にも、唯一回の分割操作で、光学純度の極
めて高い化合物が得られたことは、本発明が高く
評価されてよい利点と言える。 かくして得られた光学活性な反応生成物（式
（）で示される化合物と分割試薬との反応生成
物）は、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、ベンゼン、トルエン、キシレンなど水と不均
質層をつくる溶媒と水を混合し、これに該反応生
成物を懸濁し、塩酸、硫酸などで酸性としたの
ち、有機層を分取し、該有機層から光学活性な式
（）で示される化合物を得る。 かくして得られた光学活性な式（）で示され
る化合物を、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ブチルアルコールなど低級アルコールに溶か
し、硫酸、塩化水素、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などと共に加熱還流すれば式
（）においてR2が低級アルキル基である光学活
性なエリトロ型化合物を得ることができる。また
は、式（）で示される化合物と分割試薬との反
応生成物の光学分割体を低級アルコール中で、硫
酸または塩化水素と共に加熱還流すれば、一挙
に、式（）においてR2が低級アルキル基であ
る光学活性なエリトロ型化合物を得ることができ
る。 尚、本発明の新規原料化合物は参考例に従つて
合成される。 尚、本願明細書において使用されている「エリ
トロ」なる表示は、化合物の立体配置を定めるに
際し、フイツシヤーの投影図法にならつて、下に
図示する構造の化合物に対する表示である。（参
考文献Chem.Pharm.Bull.18，2284（1970））
【式】または
【式】
〔式中Ｘはハロゲン原子を、R1は水素原子ま
たは低級アルキル基を、R2は低級アルキルオキ
シ基、水酸基を示す〕 以下実施例を記述して、本発明を更に詳細に説
明する。 実施例 １ （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸20ｇ、シンコニジン14.1ｇ、
テトラヒドロフラン160mlの混合物を１時間加熱
還流した。反応混合物を2.5時間氷水で冷却、撹
拌したのち、析出結晶を取し、テトラヒドロフ
ラン20mlで洗浄して白色結晶を得た。得重18.04
ｇ。これをメチルアルコールで再結晶し（−）−
エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシ
フエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プ
ロピオン酸シンコニジン塩の白色針状結晶を得
た。 復得量12.63ｇ、収率75.0％、m.P203℃IRcm
-1：3420，3070（OH），2630（−Ｎ＋Ｎ）1605（カル
ボキシレート−COO-） 比旋光度〔α〕20 D＝−137.4゜（Ｃ＝1.0クロロホル
ム） 一方、先に結晶を別したテトラヒドロフラン
液を濃縮し、冷却した。析出した結晶を取し
白色結晶を得た。得量15.07ｇ。これをメチルア
ルコールで再結晶し（＋）−エリトロ−２−ヒド
ロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ
−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸シンコニ
ジン塩を得た。得量12.96ｇ、収率76.9％、m.
P196〜198℃、IRcm-1：3380，3070（OH），2600
〜2000（Ｎ＋Ｈ）1600（カルボキシレート−COO−） 比旋光度〔α〕23.5 D＝−13.3゜（Ｃ＝1.0メタノール） 実施例 ２ （＋）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩２ｇをエーテ
ル、水の混合液に懸濁し、塩酸酸性にした。エー
テル層を分取し、水洗乾燥したのちエーテルを溜
去し、ベンゼン５ml、ヘキサン５mlを加え析出し
た結晶を取して、（＋）−エリトロ−２−ヒドロ
キシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−
ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸を得た。得
量1.11ｇ、収率93.3％、m.p129〜130℃、TLC（ク
ロロホルム：メチルアルコール：酢酸＝20：２：
1V／Ｖ）単一スポツト、IRcm-1：3500（OH）、
3200〜2000（カルボン酸OH）、1710（カルボン酸
Ｃ＝０）、1600，1515（ベンゼン環）、比旋光度
〔α〕22 D＝＋112.6゜（Ｃ＝1.0メチルアルコール）、
NMRδCDCl3 TMS：3.74（3H，ｓ，OCH3）、4.56，4.74
（1H，ｄ，C2−Ｈ，1H，ｄ，C3−Ｈ）、6.0〜7.9
（10H.m芳香環水素OH.COOH） 実施例 ３ 実施例２において使用した化合物の代りに、
（−）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メ
トキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩２ｇを用い、
実施例２と同様に処理した。（−）−エリトロ−２
−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３
−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸の白
色結晶を得た。得量1.14ｇ、収率95.8％、m.p129
〜130℃、TLC（クロロホルム：メチルアルコー
ル：酢酸＝20：２：1V／Ｖ）単一スポツトIRcm
-1：3510（OH）、3200〜2000（カルボン酸OH）、
1710（カルボン酸Ｃ＝０）、1610，1515（ベンゼン
環）、比旋光度〔α〕20 D＝−112.1゜（Ｃ＝1.0，メチ
ルアルコール）、NMRδCDCl3 TMS：3.7（3H，ｓ，
OCH3）、4.51，4.69（1H，ｄ，C2−Ｈ，1H，ｄ，
C3−Ｈ）、6.0〜7.9（10H.m.芳香環OH，COOH） 実施例 ４ （＋）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩7.25ｇをメチ
ルアルコール40mlに懸濁し、硫酸2.06ｇを加えた
のち、５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣にベンゼン、水を加えた。ベンゼン層
を分取し、さらに水洗、稀重炭酸ナトリウム水溶
液で洗い、水洗乾燥したのちベンゼンを溜去し
た。残渣にイソプロピルエーテルを加え析出した
結晶を取し、イソプロピルアルコールから再結
晶して、（＋）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエ
ニルチオ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
得量3.70ｇ、収率83.3％、m.p80℃、TLC（クロロ
ホルム：メタノール：酢酸＝20：２：1V／Ｖ）
単一スポツト、IRcm-1：3540（OH）、1745（エス
テルＣ＝０）、1610，1515（ベンゼン環）、比旋光
度〔α〕23 D＝＋108.6゜（Ｃ＝1.0，メチルアルコー
ル）、NMRδCDCl3 TMS：3.30（1H，ｄ，OH）、3.55
（3H，ｓ，COOCH3）、3.70（3H，ｓ，OCH3）、
4.3〜4.8（2H，ｍ，C2−Ｈ，C3−Ｈ）、6.5〜7.9
（8H，芳香環水素） 実施例 ５ 実施例４において、（＋）−エリトロ−２−ヒド
ロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ
−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸シンコニ
ジン塩の代りに、同化合物の左旋性体20ｇを用い
たほかは同様に処理して（−）−エリトロ−２−
ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−
（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸メチル
エステルを得た。得量10.44ｇ、収率85.1％、m.
p79.5〜80℃、TLC（クロロホルム：メチルアルコ
ール：酢酸＝20：２：1V／Ｖ）単一スポツト、
IRcm-1：3540（OH）、1740（エステルＣ＝０）、
1610，1510（ベンゼン環）、比旋光度〔α〕22.5 D＝−
107.8゜（Ｃ＝1.0，メチルアルコール） NMRδCDCl3 TMS：3.30（1H，ｄ，OH）、3.55（3H，ｓ，
COOCH3）、3.70（3H，ｓ，OCH3）、4.3〜4.8
（2H，ｍ，C2−Ｈ，C3−Ｈ）、6.5〜7.9（8H芳香環
水素） 実施例 ６ （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチ
オ）−プロピオン酸75ｇ、シンコニジン59.43ｇ、
クロロホルム338mlの混合物を１時間加熱還流し
た。反応混合物を３時間氷水冷却撹拌した後、析
出結晶をろ取しクロロホルム75mlで洗浄して
（−）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メ
トキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩クロロホルム
付加体60.04ｇ（収率76.9％）の白色結晶を得た。
メタノールで再結晶すればクロロホルムを放出し
（−）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メ
トキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩39.68ｇ（収率
59.7％）の白色針状晶を得た。 m.p.203.5〜204.5℃ 〔α〕22.5 D＝−148.4゜（ｃ＝1.0クロロホルム） IRcm-1：3430，3070（OH），2650（−NH），1610
（カルボキシレート−COO−） 一方先のクロロホルムろ液を濃縮し残さにメタ
ノール385ml、硫酸25.9ｇを加えた後５時間加熱
還流した。反応混合物を３時間氷水冷却撹拌した
後、析出結晶をろ取し、メタノール50mlで洗浄し
て（±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチ
オ）−プロピオン酸メチルエステル17.33ｇの白色
結晶を回収した。m.p.TLC，IR，NMRは後段の
参考例２と完全に一致した。メタノールろ液を減
圧濃縮し残さにベンゼン水を加え均一溶液とし
た。ベンゼン層を分取しさらに二度水洗を行ない
希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗乾燥
後、ベンゼンを留去して29.44ｇの白色結晶を得
た。イソプロピルアルコールから再結晶し（＋）
−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキ
シフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチオ）−
プロピオン酸メチルエステル26.35ｇ（収率67.7
％、回収エステルを考慮すれば87.0％）の白色針
状晶を得た。 m.p.84〜５℃ 〔α〕24 D＝＋132.7゜（ｃ＝1.0メタノール） IRcm-1：3500（OH），1730（エステルＣ＝０），
1610（ベンゼン環） NMRδCDCl3 TMS：3.0〜3.5（1H，ブロード，OH）3.55
（3H，ｓ，COOCH3）3.70（3H，ｓ，OCH3）
4.3〜4.65（ｍ）4.70（ｄ）（1H，C2−Ｈ，1H，
C3−Ｈ） 実施例 ７ （−）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩32.66ｇをメタ
ノール180mlに懸濁し硫酸9.89ｇを加えた後５時
間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し残さに
ベンゼン水を加え均一溶液とした。ベンゼン層を
分取しさらに二度水洗を行ない希重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、水洗乾燥後、ベンゼンを留去
して18.72ｇの白色結晶を得た。イソプロピルア
ルコールから再結晶し（−）−エリトロ−２−ヒ
ドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−
（ｏ−ブロムフエニルチオ）−プロピオン酸メチル
エステル17.41ｇ（収率91.3％）の白色針状晶を
得た。 m.p.84〜85℃ 〔α〕24 D＝−134.0゜（ｃ＝1.0メタノール） IRcm-1：3500（OH），1730（エステルＣ＝０），
1610（ベンゼン環） NMRδCDCl3 TMS：3.0〜3.5（1H，ブロード，OH）3.55
（3H，ｓ，COOCH3）3.70（3H，ｓ，OCH3）
4.3〜4.65（ｍ）4.70（ｄ）（1HC2−Ｈ，1HC3
−Ｈ） 参考例 １ (イ) ｐ−メトキシフエニルグリシド酸メチルエス
テル4.0ｇをアセトニトリル６mlに加え、これ
にｏ−ヨードチオフエノール4.0ｇを８mlのア
セトニトリルに溶かした溶液を滴加した。室温
で４日間反応させ析出した結晶を取し、（±）
−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メト
キシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。得
量4.8ｇ、収率60.4％、m.p133〜134℃TLC（ベ
ンゼン：アセトン＝95：5V／Ｖ）Rf0.43に単
一スポツト、IRcm-1：3500（OH）、1720（エス
テルＣ＝０）、1600，1510（ベンゼン環）、1240，
1025（メトキシＣ−Ｏ−Ｃ） (ロ) （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ
−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニ
ルチオ）−プロピオン酸メチルエステル50ｇ、
95％水酸化ナトリウム5.71ｇ、水150ml、トル
エン100mlの混合液を60〜70℃で１時間撹拌し
た。熱時、6N−塩酸28.3mlを加えたのち、室
温まで冷却し更に氷水で冷却した。析出した白
色結晶を取水洗乾燥して、（±）−エリトロ−
２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）
−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン
酸を得た。得量47.46ｇ、収率97.6％、m.p117
〜120℃、TLC（クロロホルム：メチルアルコ
ール：酢酸＝20：２：1V／Ｖ）単一スポツト、
IRcm-1：3550（OH）、3200〜2000（カルボン酸
OH）、1710（カルボン酸Ｃ＝０）、1600，1510
（ベンゼン環） 参考例 ２ (イ) ｏ−ブロムチオフエノール280ｇ、ｐ−メト
キシフエニルグリシド酸メチルエステル323.9
ｇ、乾燥アセトニトリル280mlの混合物を45℃
にて66時間撹拌した。冷却後析出結晶をの取し
メタノールで洗浄して（±）−エリトロ−２−
ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３
−（ｏ−ブロムフエニルチオ）−プロピオン酸メ
チルエステル345.4ｇ（収率58.7％）の白色結
晶を得た。 m.p.132〜３℃ IRcm-1：3500（OH），1730（エステル），1610（ベ
ンゼン環） NMRδCDCl3 TMS：3.36（1H，ｄ，OH）3.53（3H，ｓ，
COOCH3）3.68（3H，ｓ，OCH3）4.35〜
4.64（ｍ），4.69（ｄ）（1HC2−Ｈ，1HC3−
Ｈ） (ロ) （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ
−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニ
ルチオ）−プロピオン酸メチルエステル360ｇ、
95％水酸化ナトリウム45.78ｇ、水850ml、トル
エン580mlの混合液を70℃前後で１時間撹拌し
た。熱時6N−HC1 196mlを加えた後室温まで
撹拌冷却し、続いて1.5時間氷水冷却で撹拌し
た。析出結晶をろ取し水洗乾燥して（±）−エ
リトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシ
フエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチオ）−
プロピオン酸339.7ｇ（収率97.8％）を得た。 m.p.133〜４℃ IRcm-1：3550（OH），2625（カルボン酸OH），
1720（カルボン酸Ｃ＝０）1605，1510（ベン
ゼン環） NMRδDMSO-d6 TMS：3.65（3H，ｓ，OCH3）4.35(d)、
4.81(d)（1HC2−Ｈ，1HC3−Ｈ） 実施例 ８ （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸５ｇ、シンコニン3.5ｇ、ジオ
キサン20mlの混合物を加温して溶かし、加温下、
内容物が少し濁るところまでイソプロピルを加え
る。放冷後、氷水で２時間冷却し、析出したガム
様の結晶を取り出し、これをエーテル・水の混合
液に懸濁し、塩酸酸性にする。エーテル層を分取
し、水洗乾燥しエーテルを溜去する。ベンゼン５
ml、ヘキサン５mlを加え、析出した結晶を濾取
し、（＋）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ
−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニル
チオ）−プロピオン酸の白色結晶を得た。 得量 1.12ｇ 収率 44.8％ m.p. 128〜129℃ IRスペクトル（cm-1）：3510（OH）、3200〜2000
（COOH）、1710（−CO−）、1610，1515（ベ
ンゼン環） 比旋光度 〔α〕22 D＋112.0℃ （Ｃ＝1.0、メチルアルコール） 実施例 ９ （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸２ｇ、キニーネ1.58ｇ、エタ
ノール50mlの混合物を30分間加熱還流する。反応
混合物を2.5時間氷水で冷却し、析出した結晶を
濾取する。これをエーテル・水の混合液に懸濁
し、実施例８と同様に処理し、（−）−エリトロ−
２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸を
得た。 得量 0.91ｇ 収率 44.5％ m.p. 128〜130℃ IRスペクトル（cm-1）：3510（OH）、3200〜2000
（COOH）、1710（−CO−）、1610，1515（ベ
ンゼン環） 比旋光度 〔α〕20 D−111.6℃ （Ｃ＝1.0、メチルアルコール） 一方、先に結晶を濾取した濾液を濃縮し、残渣
にエーテル・水の混合液を加え、実施例８と同様
に処理して、（＋）−エリトロ−２−ヒドロキシ−
３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−モード
フエニルチオ）−プロピオン酸を得た。 得量 0.95ｇ 収率 47.5％ m.p. 128〜130℃ IRスペクトル（cm-1）：3500（OH）、3200〜2000
（COOH）、1710（−CO−）、1600，1515（ベ
ンゼン環） 比旋光度 〔α〕20 D＋111.8℃ （Ｃ＝1.0、メチルアルコール）
たは低級アルキル基を、R2は低級アルキルオキ
シ基、水酸基を示す〕 以下実施例を記述して、本発明を更に詳細に説
明する。 実施例 １ （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸20ｇ、シンコニジン14.1ｇ、
テトラヒドロフラン160mlの混合物を１時間加熱
還流した。反応混合物を2.5時間氷水で冷却、撹
拌したのち、析出結晶を取し、テトラヒドロフ
ラン20mlで洗浄して白色結晶を得た。得重18.04
ｇ。これをメチルアルコールで再結晶し（−）−
エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシ
フエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プ
ロピオン酸シンコニジン塩の白色針状結晶を得
た。 復得量12.63ｇ、収率75.0％、m.P203℃IRcm
-1：3420，3070（OH），2630（−Ｎ＋Ｎ）1605（カル
ボキシレート−COO-） 比旋光度〔α〕20 D＝−137.4゜（Ｃ＝1.0クロロホル
ム） 一方、先に結晶を別したテトラヒドロフラン
液を濃縮し、冷却した。析出した結晶を取し
白色結晶を得た。得量15.07ｇ。これをメチルア
ルコールで再結晶し（＋）−エリトロ−２−ヒド
ロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ
−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸シンコニ
ジン塩を得た。得量12.96ｇ、収率76.9％、m.
P196〜198℃、IRcm-1：3380，3070（OH），2600
〜2000（Ｎ＋Ｈ）1600（カルボキシレート−COO−） 比旋光度〔α〕23.5 D＝−13.3゜（Ｃ＝1.0メタノール） 実施例 ２ （＋）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩２ｇをエーテ
ル、水の混合液に懸濁し、塩酸酸性にした。エー
テル層を分取し、水洗乾燥したのちエーテルを溜
去し、ベンゼン５ml、ヘキサン５mlを加え析出し
た結晶を取して、（＋）−エリトロ−２−ヒドロ
キシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−
ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸を得た。得
量1.11ｇ、収率93.3％、m.p129〜130℃、TLC（ク
ロロホルム：メチルアルコール：酢酸＝20：２：
1V／Ｖ）単一スポツト、IRcm-1：3500（OH）、
3200〜2000（カルボン酸OH）、1710（カルボン酸
Ｃ＝０）、1600，1515（ベンゼン環）、比旋光度
〔α〕22 D＝＋112.6゜（Ｃ＝1.0メチルアルコール）、
NMRδCDCl3 TMS：3.74（3H，ｓ，OCH3）、4.56，4.74
（1H，ｄ，C2−Ｈ，1H，ｄ，C3−Ｈ）、6.0〜7.9
（10H.m芳香環水素OH.COOH） 実施例 ３ 実施例２において使用した化合物の代りに、
（−）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メ
トキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩２ｇを用い、
実施例２と同様に処理した。（−）−エリトロ−２
−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３
−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸の白
色結晶を得た。得量1.14ｇ、収率95.8％、m.p129
〜130℃、TLC（クロロホルム：メチルアルコー
ル：酢酸＝20：２：1V／Ｖ）単一スポツトIRcm
-1：3510（OH）、3200〜2000（カルボン酸OH）、
1710（カルボン酸Ｃ＝０）、1610，1515（ベンゼン
環）、比旋光度〔α〕20 D＝−112.1゜（Ｃ＝1.0，メチ
ルアルコール）、NMRδCDCl3 TMS：3.7（3H，ｓ，
OCH3）、4.51，4.69（1H，ｄ，C2−Ｈ，1H，ｄ，
C3−Ｈ）、6.0〜7.9（10H.m.芳香環OH，COOH） 実施例 ４ （＋）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩7.25ｇをメチ
ルアルコール40mlに懸濁し、硫酸2.06ｇを加えた
のち、５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣にベンゼン、水を加えた。ベンゼン層
を分取し、さらに水洗、稀重炭酸ナトリウム水溶
液で洗い、水洗乾燥したのちベンゼンを溜去し
た。残渣にイソプロピルエーテルを加え析出した
結晶を取し、イソプロピルアルコールから再結
晶して、（＋）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−
（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエ
ニルチオ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
得量3.70ｇ、収率83.3％、m.p80℃、TLC（クロロ
ホルム：メタノール：酢酸＝20：２：1V／Ｖ）
単一スポツト、IRcm-1：3540（OH）、1745（エス
テルＣ＝０）、1610，1515（ベンゼン環）、比旋光
度〔α〕23 D＝＋108.6゜（Ｃ＝1.0，メチルアルコー
ル）、NMRδCDCl3 TMS：3.30（1H，ｄ，OH）、3.55
（3H，ｓ，COOCH3）、3.70（3H，ｓ，OCH3）、
4.3〜4.8（2H，ｍ，C2−Ｈ，C3−Ｈ）、6.5〜7.9
（8H，芳香環水素） 実施例 ５ 実施例４において、（＋）−エリトロ−２−ヒド
ロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ
−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸シンコニ
ジン塩の代りに、同化合物の左旋性体20ｇを用い
たほかは同様に処理して（−）−エリトロ−２−
ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−
（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸メチル
エステルを得た。得量10.44ｇ、収率85.1％、m.
p79.5〜80℃、TLC（クロロホルム：メチルアルコ
ール：酢酸＝20：２：1V／Ｖ）単一スポツト、
IRcm-1：3540（OH）、1740（エステルＣ＝０）、
1610，1510（ベンゼン環）、比旋光度〔α〕22.5 D＝−
107.8゜（Ｃ＝1.0，メチルアルコール） NMRδCDCl3 TMS：3.30（1H，ｄ，OH）、3.55（3H，ｓ，
COOCH3）、3.70（3H，ｓ，OCH3）、4.3〜4.8
（2H，ｍ，C2−Ｈ，C3−Ｈ）、6.5〜7.9（8H芳香環
水素） 実施例 ６ （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチ
オ）−プロピオン酸75ｇ、シンコニジン59.43ｇ、
クロロホルム338mlの混合物を１時間加熱還流し
た。反応混合物を３時間氷水冷却撹拌した後、析
出結晶をろ取しクロロホルム75mlで洗浄して
（−）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メ
トキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩クロロホルム
付加体60.04ｇ（収率76.9％）の白色結晶を得た。
メタノールで再結晶すればクロロホルムを放出し
（−）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メ
トキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩39.68ｇ（収率
59.7％）の白色針状晶を得た。 m.p.203.5〜204.5℃ 〔α〕22.5 D＝−148.4゜（ｃ＝1.0クロロホルム） IRcm-1：3430，3070（OH），2650（−NH），1610
（カルボキシレート−COO−） 一方先のクロロホルムろ液を濃縮し残さにメタ
ノール385ml、硫酸25.9ｇを加えた後５時間加熱
還流した。反応混合物を３時間氷水冷却撹拌した
後、析出結晶をろ取し、メタノール50mlで洗浄し
て（±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチ
オ）−プロピオン酸メチルエステル17.33ｇの白色
結晶を回収した。m.p.TLC，IR，NMRは後段の
参考例２と完全に一致した。メタノールろ液を減
圧濃縮し残さにベンゼン水を加え均一溶液とし
た。ベンゼン層を分取しさらに二度水洗を行ない
希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗乾燥
後、ベンゼンを留去して29.44ｇの白色結晶を得
た。イソプロピルアルコールから再結晶し（＋）
−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキ
シフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチオ）−
プロピオン酸メチルエステル26.35ｇ（収率67.7
％、回収エステルを考慮すれば87.0％）の白色針
状晶を得た。 m.p.84〜５℃ 〔α〕24 D＝＋132.7゜（ｃ＝1.0メタノール） IRcm-1：3500（OH），1730（エステルＣ＝０），
1610（ベンゼン環） NMRδCDCl3 TMS：3.0〜3.5（1H，ブロード，OH）3.55
（3H，ｓ，COOCH3）3.70（3H，ｓ，OCH3）
4.3〜4.65（ｍ）4.70（ｄ）（1H，C2−Ｈ，1H，
C3−Ｈ） 実施例 ７ （−）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチ
オ）−プロピオン酸シンコニジン塩32.66ｇをメタ
ノール180mlに懸濁し硫酸9.89ｇを加えた後５時
間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し残さに
ベンゼン水を加え均一溶液とした。ベンゼン層を
分取しさらに二度水洗を行ない希重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、水洗乾燥後、ベンゼンを留去
して18.72ｇの白色結晶を得た。イソプロピルア
ルコールから再結晶し（−）−エリトロ−２−ヒ
ドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−
（ｏ−ブロムフエニルチオ）−プロピオン酸メチル
エステル17.41ｇ（収率91.3％）の白色針状晶を
得た。 m.p.84〜85℃ 〔α〕24 D＝−134.0゜（ｃ＝1.0メタノール） IRcm-1：3500（OH），1730（エステルＣ＝０），
1610（ベンゼン環） NMRδCDCl3 TMS：3.0〜3.5（1H，ブロード，OH）3.55
（3H，ｓ，COOCH3）3.70（3H，ｓ，OCH3）
4.3〜4.65（ｍ）4.70（ｄ）（1HC2−Ｈ，1HC3
−Ｈ） 参考例 １ (イ) ｐ−メトキシフエニルグリシド酸メチルエス
テル4.0ｇをアセトニトリル６mlに加え、これ
にｏ−ヨードチオフエノール4.0ｇを８mlのア
セトニトリルに溶かした溶液を滴加した。室温
で４日間反応させ析出した結晶を取し、（±）
−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メト
キシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。得
量4.8ｇ、収率60.4％、m.p133〜134℃TLC（ベ
ンゼン：アセトン＝95：5V／Ｖ）Rf0.43に単
一スポツト、IRcm-1：3500（OH）、1720（エス
テルＣ＝０）、1600，1510（ベンゼン環）、1240，
1025（メトキシＣ−Ｏ−Ｃ） (ロ) （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ
−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニ
ルチオ）−プロピオン酸メチルエステル50ｇ、
95％水酸化ナトリウム5.71ｇ、水150ml、トル
エン100mlの混合液を60〜70℃で１時間撹拌し
た。熱時、6N−塩酸28.3mlを加えたのち、室
温まで冷却し更に氷水で冷却した。析出した白
色結晶を取水洗乾燥して、（±）−エリトロ−
２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）
−３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン
酸を得た。得量47.46ｇ、収率97.6％、m.p117
〜120℃、TLC（クロロホルム：メチルアルコ
ール：酢酸＝20：２：1V／Ｖ）単一スポツト、
IRcm-1：3550（OH）、3200〜2000（カルボン酸
OH）、1710（カルボン酸Ｃ＝０）、1600，1510
（ベンゼン環） 参考例 ２ (イ) ｏ−ブロムチオフエノール280ｇ、ｐ−メト
キシフエニルグリシド酸メチルエステル323.9
ｇ、乾燥アセトニトリル280mlの混合物を45℃
にて66時間撹拌した。冷却後析出結晶をの取し
メタノールで洗浄して（±）−エリトロ−２−
ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−３
−（ｏ−ブロムフエニルチオ）−プロピオン酸メ
チルエステル345.4ｇ（収率58.7％）の白色結
晶を得た。 m.p.132〜３℃ IRcm-1：3500（OH），1730（エステル），1610（ベ
ンゼン環） NMRδCDCl3 TMS：3.36（1H，ｄ，OH）3.53（3H，ｓ，
COOCH3）3.68（3H，ｓ，OCH3）4.35〜
4.64（ｍ），4.69（ｄ）（1HC2−Ｈ，1HC3−
Ｈ） (ロ) （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ
−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニ
ルチオ）−プロピオン酸メチルエステル360ｇ、
95％水酸化ナトリウム45.78ｇ、水850ml、トル
エン580mlの混合液を70℃前後で１時間撹拌し
た。熱時6N−HC1 196mlを加えた後室温まで
撹拌冷却し、続いて1.5時間氷水冷却で撹拌し
た。析出結晶をろ取し水洗乾燥して（±）−エ
リトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシ
フエニル）−３−（ｏ−ブロムフエニルチオ）−
プロピオン酸339.7ｇ（収率97.8％）を得た。 m.p.133〜４℃ IRcm-1：3550（OH），2625（カルボン酸OH），
1720（カルボン酸Ｃ＝０）1605，1510（ベン
ゼン環） NMRδDMSO-d6 TMS：3.65（3H，ｓ，OCH3）4.35(d)、
4.81(d)（1HC2−Ｈ，1HC3−Ｈ） 実施例 ８ （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸５ｇ、シンコニン3.5ｇ、ジオ
キサン20mlの混合物を加温して溶かし、加温下、
内容物が少し濁るところまでイソプロピルを加え
る。放冷後、氷水で２時間冷却し、析出したガム
様の結晶を取り出し、これをエーテル・水の混合
液に懸濁し、塩酸酸性にする。エーテル層を分取
し、水洗乾燥しエーテルを溜去する。ベンゼン５
ml、ヘキサン５mlを加え、析出した結晶を濾取
し、（＋）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ
−メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニル
チオ）−プロピオン酸の白色結晶を得た。 得量 1.12ｇ 収率 44.8％ m.p. 128〜129℃ IRスペクトル（cm-1）：3510（OH）、3200〜2000
（COOH）、1710（−CO−）、1610，1515（ベ
ンゼン環） 比旋光度 〔α〕22 D＋112.0℃ （Ｃ＝1.0、メチルアルコール） 実施例 ９ （±）−エリトロ−２−ヒドロキシ−３−（ｐ−
メトキシフエニル）−３−（ｏ−ヨードフエニルチ
オ）−プロピオン酸２ｇ、キニーネ1.58ｇ、エタ
ノール50mlの混合物を30分間加熱還流する。反応
混合物を2.5時間氷水で冷却し、析出した結晶を
濾取する。これをエーテル・水の混合液に懸濁
し、実施例８と同様に処理し、（−）−エリトロ−
２−ヒドロキシ−３−（ｐ−メトキシフエニル）−
３−（ｏ−ヨードフエニルチオ）−プロピオン酸を
得た。 得量 0.91ｇ 収率 44.5％ m.p. 128〜130℃ IRスペクトル（cm-1）：3510（OH）、3200〜2000
（COOH）、1710（−CO−）、1610，1515（ベ
ンゼン環） 比旋光度 〔α〕20 D−111.6℃ （Ｃ＝1.0、メチルアルコール） 一方、先に結晶を濾取した濾液を濃縮し、残渣
にエーテル・水の混合液を加え、実施例８と同様
に処理して、（＋）−エリトロ−２−ヒドロキシ−
３−（ｐ−メトキシフエニル）−３−（ｏ−モード
フエニルチオ）−プロピオン酸を得た。 得量 0.95ｇ 収率 47.5％ m.p. 128〜130℃ IRスペクトル（cm-1）：3500（OH）、3200〜2000
（COOH）、1710（−CO−）、1600，1515（ベ
ンゼン環） 比旋光度 〔α〕20 D＋111.8℃ （Ｃ＝1.0、メチルアルコール）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるラセミーエリトロ型化合物を溶媒中光
学活性な化合物と塩を形成させ、これを分離した
後、酸処理することにより、式 （式中R1，R2は同一または異なる置換基で、
水素原子あるいは低級アルキル基を示し、Ｘはハ
ロゲン原子を示す） で示される光学活性なエリトロ型化合物を得るこ
とを特徴とする光学活性なプロピオン酸誘導体の
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6612582A JPS58183669A (ja) | 1982-04-19 | 1982-04-19 | 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6612582A JPS58183669A (ja) | 1982-04-19 | 1982-04-19 | 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58183669A JPS58183669A (ja) | 1983-10-26 |
| JPS632429B2 true JPS632429B2 (ja) | 1988-01-19 |
Family
ID=13306836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6612582A Granted JPS58183669A (ja) | 1982-04-19 | 1982-04-19 | 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58183669A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ518552A (en) * | 1999-10-27 | 2003-10-31 | Nobex Corp | Resolution of intermediates in the synthesis of substantially pure bicalutamide |
| ITMI20061297A1 (it) * | 2006-07-04 | 2008-01-05 | Laboratorio Chimico Int Spa | Procedimento per la preparazione della'acido (r)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilesanoico e del pregabalin e intermedi di sintesi |
-
1982
- 1982-04-19 JP JP6612582A patent/JPS58183669A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58183669A (ja) | 1983-10-26 |
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