SU803859A3

SU803859A3 - Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй

Info

Publication number: SU803859A3
Application number: SU782669405A
Authority: SU
Inventors: Мален Шарль; Роже Пьер; Лоби Мишель
Original assignee: Сьянс Юньон Э Ко. (Фирма); Сосьете Франсэз Де Решерш Меди-Каль (Фирма)
Priority date: 1977-09-28
Filing date: 1978-09-28
Publication date: 1981-02-07
Also published as: BE870801A; ZA785509B; FR2404635B1; GB2006759A; FR2404635A1

Description

Изобретение относится к способу получения новых производных -тиопропионамидов общей формулы

Р-5 >-(СН_?)_й 5

R.-S-CHa-CH-CON Si!) сох r₄где R^ - атом водорода или низший алканоил; 10

R ₂- низший алкил ;

К,и R₄ - независимо друг от друга атом водорода или низший алкил/

R, - атом водорода или низший 15 алкил;

η =0 или 1;

X - гидроксил, низший алкил или аминогруппа, или их кислотно-аддитивных солей. 20

Соединения формулы I обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных тиазолидинкарбоновых кислот 25 общей формулы ' CHj

Н₅С4-—_ГСООН R'j I'

JX 1 ’

TqK₂ где X₄ - галоген, трифторметил;

R\f - атом водорода или метил/ R^ - атом водорода, прямой или разветвленный алкил или фенил ал к ил ,*

R'/j - атом водорода или алкил) R^ - атом водорода или прямой или разветвленный алкил, или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы он,

Н₅С | С ООН

HfSt, где R) , R*₂ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию· с соединением общей формулы / Vo-C- соон , X 1^4 где X'^_f R», и IQ имеют вышеуказанные значения, или с его реакционноспособным производством, в среде органического растворителя в присутствии . основания и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли [1].

Целью изобретения является полу, которые момедицине в активных ве получения сое чение новых соединений 'Гут найти применение в качестве биологически ществ.

Предлагается способ динений формулы I, который заключается в том, что меркаптопропионовую кислоту общей формулы

B'S-сн_г- СИ—СООН, (ц)

-r₂ имеет вышеуказанные значения’, - низший алканоил тритил, или функциональное г производное кислоты формулы I I подвергают взаимодействию со сложным эфиром циклической аминокислоты общей формулы где R2 R' или ?⁵

HN S (Ф)

Z—(-^R3 '

СООТЦ где R4 - низший алкил,'

R%> R4 , Rg и η имеют вышеуказанные значения, в инертном растворителе в присутствии триалкиламина, затем полученный амид общей формулы

Кз

RS-CH₂-CH-CON s ill) ² где R' , R₂, R _ь, R 4, R4.

ют вышеуказанные значения/ подвер- О гают или частичному гидролизу в кислой среде для получения карбоновой кислоты общей

R_к и п имеформулы

В ₅

CON S (2) >---С *5 '

СООН ~

И Rg

ИЛИ где R', R₂, Rу R₄ указанные значения, •релизу в основной среде ния ή₄ имеют вышеполному гиддля получеНЯ — С1Ь>- СП-CON г I

Кг соединения формулы ^Н^-(С11г)п

-( / ,

СООН В4 где Яд, , R4, R 5-, и η имеют указанные выше значения, и/или амидирова- _ нию с водным аммиаком в гидроксильном растворителе и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

П р и м’е р 1. М-(2-Метил-3—меркаптопропаноил)-тиазолидинил-4-кар- 60 боновая кислота’и ее дициклогексиламиновая соль (смесь d-ир -эпимеров) .

А. В трехгорлую колбу последовательно вносят 5,9 г метилового эфи-_ 65 ра тиазолидинил-4-карбоновой кислоты, 40 мл бензола, 5,5 мл триэтиламина. После полного растворения медленно прибавляют, поддерживая температуру реакционной среды ниже 20°С, 7,2 г хлорангидрида 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты, предварительно растворенного в 20 мл бензола. Прибавление проводят примерно в течение 1 ч, при этом постепенно образуется желеподобный осадок солянокислого триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают 1 ч.

Бензольный раствор промывают несколькими миллилитрами воды, в которой осадок растворяется. Затем промывают до исчезновения ионов хлора. Отделяют бензольную фазу, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном· давлении. Таким образом получают 11 г маслянистого продукта (теоретически 11,6 г). Полученный сложный метиловый эфир используют на следующей стадии синтеза .

Б. 8,8 г полученного на стадии А метилового эфира Ц-(2-метил-3-ацетилмеркаптопропаноил)-тиазолидинил-4-карбоновой кислоты растворяют в 90 мл этанола, к раствору прибавляют 90 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре.

Затем концентрируют раствор при пониженном давлении. Остается прозрачный водный раствор, который экстрагируют 30 мл эфира и подкисляют добавлением соляной кислоты до pH 2. Отделяется жидкая фаза, которую три раза экстрагируют эфиром. Далее отделяют эфирные растворы, промывают их водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органическую фазу выпаривают досуха в вакууме.

Получают N -(З-меркапто-2-метйлпропаноил)-1-тиазолидинил-4-карбоновую кислоту, чистоту которой подтверждают фотометрическим титрованием хлорной кислотой.

ИК-спектр: наличие полос ОН/или SH между 37 00 и 2 300 см'¹, наличие двух широких полос при 1720 (приписываются карбонилу кислотной функции) и при 1600 см¹ (приписываются карбонилу амидной функции) .

Мощность вращения (с 1%, бензол): А , нм2

57885,6

54698,0

436174,2

365289,5

В. 1,2 г N -(З-меркапто-2-метилпропаноил)-1-тиазолидинил-4-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл эфира. К' этому прозрачному раствору прибавляют раствор 0,9 г дициклогексиламина в 20 мл эфира. Инициируют кристаллизацию, потерев стеклянной палочкой, и смесь оставляют в холодильнике на ночь. Отфильтровывают кристаллы, отсасывают их и сушат в вакууме. Таким образом получают 1,5 г дициклогексил*аминовой соли, которая плавится при 160-166°С на приборе Кофлера.

Дициклогексиламиновая соль раство-, рима в воде, образует раствор с нейтральным значением pH.

Найдено, % : С 57,92, Н 8,45,

N 6,49, S 15,39,

Cgil.^N 0^S₂+ C₂H₂9,N. Мол, вес. 416,61.

Вычислено, %: С 57,66 ; Н 8,71',

N 6,72; S 15,40.

Мощность вращения (с 1%, бензол):

λ. нм	U3²⁵, ⁰
578	77,4
546	88,8
4 36	159,7
365	270,6

ИК-спектр: полосы ОН и/или SH при 2800 и 3000 см~( С = 0 амида при 1640 см^-*, карбоксила при 1570 см ,

Пример 2. 4-(З-Меркапто-2-метилпропаноил)- (тетрагидротиазин-1,4)-3-ил -карбоновая кислота и ее дициклогексиламиновая соль.

A. 4,7 г этилового эфира (тетрагидротиазинид-1,4)- 3-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл бензола, затем добавляют 2,7 г триэтиламина. Смесь охлаждают на ледяной -бане и прибавляют к ней в течение 1,5 ч раствор 4,9 г хлорангидрида 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты в 15 мл бензола. Суспензию выдерживают при перемешивании, поддерживая охлаждение в течение ночи. Далее промывают смесь водой, в которой растворяются не растворимые в бензоле сое динения. Бензольный раствор сушат, фильтруют и выпаривают досуха. Собирают маслянистый остаток (8,6 г), представляющий собой этиловый эфир (З-ацетилтио-2-метилпропанрил)-4-

- ((тетрагидротиазин-1,4 ) -3-ил J-карбоновой кислоты.

Б. По методике стадии Б примера 1, но исходя из 7,7 г этилового эфира (3-ацетилтио-2-метилпропанол)-4-

- ((тетрагидротиазин-1,4 ]-3 ил] -карбо новей кислоты, получают '5',2 г (3-меркапто-2-метйлпропаноил)-4- [(тетрагидротиазин-1 ,4)-3-ил]-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр: совместим со структурой, отсутствие сигналов S-COCH^.

ИК-спектр: широкая полоса при 1730 см'* (карбонил карбоксилата), очень широкая полоса при 1630 см''* (карбонил амида), полосы ОН и SH при 3700 и 2300 см~1

B. По методике стадии В примера

1, но исходя из 0,9 г дициклогексил-, амина и 1,25 г (З-меркапто-2-метилпропаноил) -4- [(тетрагидротиазин-1,4 ) -3-ил]-карбо.човой кислоты, получают первую партию, соли дициклогексилами на (0,8 г), которая плавится на приборе Кофлера при 146-150°С.

Соль дициклогексиламина растворяется в воде с образованием нейтраль ного раствора.

Найдено, %: С 58,63; н 8,65, N 6,23; S 14,97.

^N03^S2 ^{+ C}1*^H«^N· ^МОЛ* ^вес>430,66.

Вычислено, %: С 58,57; Н 8,90,' N 6,51; S 14,90.

По данным тонкослойной хроматографии продукт однороден.

ИК-спектр: полоса NH. и/или SH между 3000 и 2000 см^-] полбеа СО амида при 1630 см _г полоса карбоксила при 1550 см'¹.

ЯМР-спектр: полная совместимость со структурой.

Пример 3. N -(З-Меркапто-2-метилпропионил)-тиазолидинил-4-карбоксамид (смесь эпимеров).

К раствору 3,2 г метилового эфира N-(2-метил-З-ацетилмеркаптопропионил) -тиаэолидинил-4-карбоновой кислоты в 45 мл этанола прибавляют 10 мл 30%-ного водного аммиака, кипятят с обратным холодильником в те-/ чение 1.ч и оставляют при комнатной· температуре. Отгоняют растворитель и избыток .реактива при пониженном давлении. Пастообразный остаток обрабатывают 10 мл воды и нагревают до растворения в инертной атмосфере. При охлаждении выделяется N-(3-Mepкапто-2 -;метил пропионил) -тиазолндинил-4-карбоксамид. Оставляют на ночь в холодильнике, затем выделившиеся кристаллы отфильтровывают в вакууме, •промывают водой, насыщенной эфиром, сушат в вакууме.

N -(3-Меркапто-2-метилпропионил)-тиазолидинил-4-карбоксамид представ ляет собой микрокристаллический продукт, бесцветный, в достаточной мере растворимый в воде. У него нет четкой точки плавления.

Найдено, %: С 40,88) Н 6,02, N 11,58/ S 27,41.

с_ан₄₄N₂o₂S₂. Мол. вес. 234,34.

Вычислено. %: С 41,01) Н 6,02‘, N 11,35·; S 27,37 .

Этот продукт также может быть получен из тиазолидинил-4-карбоксамида и хлорангидрида З-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты. Омыление гидроокисью натрия тиоуксусного эфира дает N-(З-меркапто-2-метилпропионил)-тиазолидинил-4-карбоксамид.

Пример 4. N -(2-Метил-3-меркаптопропионил) -D-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновая кислота и ее дициклогексиламиновая соль (смесь эпимеров Д и β ) .

По методике примера 1, но исходя, из метилового эфира 0-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновой кислоты (получен из 0-пенициллАмина и формаль7 дегида с последующей этерификацией кислотой), последовательно получают: .метиловый эфир N-(З-ацетилио-2-метилпропионил)-D-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновой кислоты, 14-(3-тио-2-метилпропионил)-D-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновую кислоту, соль дициклогексиламина, которая плавится при 151-160°С и растворяется в воде.

Найдено, %: С 59,33, Н 8,98,

N 6,29; S, 14,57.

Мол. вес. 263,39 + 18,1,31 = = 444,70.

Вычислено, %: С 59,42; Н 9,07;

N 6,30’) S 14,42.

Мощность вращения (с 1% вода): 1, нм [<L]²⁵, ⁰

578+18

546+20,7

436+38,8

365+69,0

Пример 5. N -(2-Метил-З-меркаптопропионил)-2-метилтиазолидинили -4-карбоновая кислота (смесь диастереоизомеров) .

По методике примера 1, но исходя из метилового эфира 2-метилтиазолидинил-4-карбоновой'кислоты (получен конденсацией ацетальдегида с метиловым эфиром L-цистеина), последовательно получают: метиловый эфир Ν-(2-μθтил-3-ацетилмеркаптопропионил)-2-метилтиэолидинил-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости.

Найдено, %·: С 47,09) Н

N4,86; S 20,71.

^С42 ^Н19 NO4S2. Мол. вес. Вычислено, %: С 47,18;

N 4,58,‘ S 20,99.

Мощность вращения λ, нм 578 546 436 .365

N -(2-метил-З-меркаптопропионил)-2-метилтиазолидинил-4-карбоновую кис-д$ лоту (смесь диастереоизомеров), т. пл. 164-170^0.

трет-Бутиламиновая соль растворяется в воде с образованием нейтраль' него раствора. 50

Пример. 6. N -(З-Меркапто-2-метилпропионил)-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновая кислота и ее дициклогексиламиновая соль (смесь изомеров) .

б,зб;

305,41. Η 6,27;

(с 1% , этанол):

96,7

111 ,4

204.5

356.5

По методике примера 4, но исходя из рацемического диметилцистеина, :получают Ц-(З-меркапто-2-метилпропионил)-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбо‘новую кислоту, которую превращают в ее дициклогексиламиновую соль (рацемическую) .

Дициклогексиламиновая соль плавится при 178-182°С и растворяется в воде при нагревании.

59,41) Η

8,86,' ^с-мг ^н2 3 ^N ·

Мол. вес.

С 59 ,42 ;

Найдено, %: С 6,11; S 14,57.

о Н^, Ь10ч S j + 444,69.

Вычислено, %: N 6,30,* S 14,42.

Пример 7. Ν-(Д-З-Меркапто-2-метилпропионил)-L-тиазолидинил-4-карбоновая кислота и ее трет.-бутиламиновая соль.

По методике примера 1, исходя из хлорангидрида З-меркапто-2-метилпропионовой кислоты (рацемической) и левовращающей тиазолидинил-4-карбоновой кислоты в растворе из диметилформамида и триэтиламина, выделяют Ν- (0-З-ацетилтио-2-метилпропионил)-L-тиазолидинил-4-карбоновую кислоту, которую очищают в виде ее дициклогексиламиновой соли. Последнюю омылением гидроокисью натрия переводят в N - (0-3-меркапто-2--метилпропионил)-L-тиазолидинил-4-карбоновую кислоту, которую превращают в трет.-бутиламиновую соль. Эта соль очень хорошо растворяется в воде.

Температура плавления 134, затем 147°С.

Найдено, %: с 46,78 ; Н 7,95,* 8,92) S 20,74.

Cg IUN 0з5₂+ СЦ fi^N Мол.вес. 308,44. Вычислено, %: С 46,72,* Н 7,84) 9,08/ S 20,79.

Мощность вращения:

1, нм°

578147,2

546169,3

436 ,303,1

365515,2

Claims

1. Выложенна за вка ФРГ 2446100, кл. С 07 D 277/06, опублик. 1976. де дл получени карбоновой кислоты обшей формулы RS Я(СН) RS-СЛ2-СН-СОИ S R, COOR В4 где R, , R,j, К,и Rj имеют вышеуказанные значени , или полному гидролизу в основной среде дл получени соединени общей формулы HS-СНг-СН-СОК S(ij в 2/XL 3 СООН R4 где R,j,, Rj, Яд, имеют указанные выие значени , и/или амидированию с водным аммиаком в гидроксильном растворителе и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Приоритет по признакам: 28.09.77 при X - гидроксил или низ