FR2862965A1 - Nouveaux derives de phenoxyacetamides et leur utilisation pour la preparation de diphenylamides. - Google Patents

Nouveaux derives de phenoxyacetamides et leur utilisation pour la preparation de diphenylamides. Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phénoxyacétamides, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation pour la préparation de diphénylamines.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés phénoxyacétamides
et leur utilisation pour préparer des diphénylamines.
Des diphénylamines antioxydantes, notamment à intérêt thérapeutique, ont été décrites précédemment dans FR 2 815 030 ou WO 02/28820.
La synthèse des diphénylamines a été précédemment décrite par couplage d'un halogénure aromatique avec une amine aromatique en présence de dérivés du palladium (Prashad M. et al., J. Org. Chem. (2000) 65, 26121614; Sadighi J. P., Harris M. C., Buchwald S. L., Tetrahedron Lett. (1998) 39, 5327-5330; Yang B. H., Buchwald S. L., J. Organomet. Chem. (1999) 576, 125-146; Hartig J. F., Angew.
io Chem. lnt. Ed. Engl. (1998) 37, 2046-2067).
D'autres méthodes utilisent des couplages via des dérivés arylmagnésium (Sapountzis I., Knockel P., J. Am. Chem. Soc. (2002) 124, 9390).
Toutefois, les procédés décrits présentent des rendements faibles, utilisent des catalyseurs onéreux, comme les dérivés du palladium et ses ligands, tels que les BINAP, et dont les traces sont difficiles à éliminer dans les produits obtenus, ou nécessitant l'utilisation de réactifs qui sont sensibles à l'humidité.
Le réarrangement de Smiles, décrit notamment par Levi et al, J. Chem.Soc., 1931, 3264, permet de préparer des diphénylamines facilement, avec de bons rendements, tout en évitant les problèmes mentionnés ci-dessus.
Cependant, la préparation des diphénylamines discutés plus haut par le réarrangement de Smiles nécessite des intermédiaires phénoxyacétamides spécifiques, qui n'ont pas été décrits jusqu'à présent.
Les inventeurs ont maintenant synthétisé les dérivés phénoxyacétamides correspondants permettant de préparer les dérivés diphénylamines désirés.
Par conséquent, la présente invention concerne les phénoxyacétamides de formule (I) (R1)n1 o (R2)n2 (1) leur utilisation pour préparer des diphénylamines correspondantes de formule (II) (R1)n1 (R2)n2 (II) ainsi que le procédé de préparation desdits dérivés de formule (I). Dans la formule générale (I) : (R1)n1 o (R2)n2 (I) R1, identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi -Hal, -O-Alk, -N(Alk)2, -NH-C(=O)-Alk, O-C-Hala, -NO2, -NH2, -NHAIk, -C(=O)Hal, -C(=O)OAlk, - OH, -C(=O)-NH2,-C(=O)-NHAIk, -C(=O)-N(Alk)2, -NH-(C=O)-OAlk, -H, -CN, - Alk, C(=O)AIk, -NAIk-CO-OAlk, -NAIk2; io n1 = chiffre entier compris entre 1 et 5; R2, identiques ou différents, choisis indépendamment parmi -X-(C=0)Y-(A)n, - CN; n2 = chiffre entier compris entre 1 et 5; n = 0 quand Y=Hal; n = 1 quand Y=0 ou n=2 quand Y=N; X = liaison ou Alk- ; Y=-O-,-N-, Hal; A = -H, -Alk, -Alk-Ar, -Alk-Het, -Ar, -Het, Ar et Het pouvant être éventuellement substitué par Hal, Het; R3 = -H, -Alk, -NAIk2, -NHAIk, NH2 ainsi que leurs sels d'addition, À l'exception des composés pour lesquels: É R2= -CN en position 4 (4-CN), n2=1, et - R3=H, n1=2 et R1= (2-NHMe, 5-NO2); ou - R3=Me, n1=1 et 4 (NH-(C=0)-O-Me); É R2= 4-(-COOH), n2=1, et - R3=-(CH2)15-Me, n1=4 et Rl=(2-OH,3,5-diCl,4-Et) - R3= -H, n1 = 4 et R1=(2-OH,3,5-diCl,4-Me) É R2= 4-(-COOMe), n2 = 1, n1=1 et - R3= H, R'= H, 2-(C(=O)-CH3) De préférence, RI = -Hal, -O-Alk, - N(Alk)2, -NH-C(=O)-Alk, -O-C-Hal3, -NO2. De préférence, n1 = 1.
De préférence, R2 = -(C=O)-NH2, -COOH, -COHaI, -(C=O)-OAlk, -CN, (C=O)-NH-Het, -(C=O)-NH-Alk-Het, -Alk-(C=O)-NH-Phe, -Alk-(C=O)-NH-Het, Alk-(C=O)-NH-Phe-Hal, -Alk-(C=O)-NH-Phe-Het.
De préférence, n2 = 1.
De préférence, R3 = -H, -Alk.
Encore plus préférentiellement, - R' = -F, -Cl, -O-Me, -NMe2, -NH-C(=O)Me, -O-CF3, -NO2.
Encore plus préférentiellement, n1 = 1.
Encore plus préférentiellement, R2 = -CN, -COOH, -0001, -(C=O)-OMe, (C=O)-OEt, -(C=O)-NH2, -CH2-C(=O)-NH-Py, -(C=O)-NH-Py, -(C=O)-NH-(CH2)31m, - CH2-(C=O)-NH-Phe, -CH2-(C=O)-NH-Phe-F, -CH2-(C=O)-NH-Phe-Morph.
Encore plus préférentiellement, n2 = 1.
Encore plus préférentiellement, R3 = -H, Et.
A titre particulièrement avantageux, on préfère les composés suivants: 4{ 2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-N-pyridin-3-ylbenzamide 4-{2[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle Acide 4-{2-[(4Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}benzoïque Chlorure de 4-{2-[(4Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoyle 2-(4-{ 2-[(4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}phénoxy}-N-2-méthoxyphényl)acétamide 2-(4-{2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}phényl}-N-4morpholin-4-ylphényl)acétamide 2-[4-(2-anilino-2-oxoéthyl)phénoxy]-N-(4-méthoxyphényl)acétamide 2-(4-{ 2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}phényl)-N-pyrid in-3-yl- éthanamide 4-{2-[(4-Méthoxyphénylamino]-2-oxoéthoxy}benzoate d'éthyle N- [3-(1 H-imidazol-1-yl)propyl]-4-{2-[(méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}benzamide 4-{2-[(4-Diméthylaminophényl)amino]-2-oxoéhoxy}-benzoate de méthyle 4-{ 2-[(4-N-acétylaminophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle 4-(2-oxo-2-{[4-(trifluorométhoxy)phényl]amino}éthoxy)benzamide 2-(4-cyanophénoxy-N-[4-(trifluorométhoxy)phényl]acétamide 4-{2-[(4fluorophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzamide 4-{2-[(4-nitrophényl)amino]-2oxoéthoxy}(benzamide 4-{2-[(3-chlorophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle 4-{2-[(4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle io 4-(1-{[(4-fluorophényl)amino]carbonyl}propoxy)benzoate de méthyle ainsi que leurs sels d'addition.
De préférence, les composés suivants ne font pas partie de l'invention: É R' = 4-(C=O)-OEt, n1= 1, R2 = 4-(-CH2-(C=O)-OEt), n2=1 et R3=-Me; 15 É R2= -CN en position 4 (4-CN), n2=1, et - R3=H, n1= 1 et RI= 2-, 4-F, 2-CI, 3-CI, 4-CI, 4-Br, 3-OMe, 4-Orne; 4- OEt, 2-Me; 3-Me ou 4-Me; ou - R3=H, n1=2 et R'=(2,3-diCl); (2, 4-diCl); (3,4-diCI); (3,5-diCI); (3-CI, 4-F); (2-NO2,4-OEt); ou (2,3-diMe) ; (2,5-diMe) ; (2,6-diMe) ; (3,4-diMe) ; (3,5-diMe) ; 20 (2-Me; 3-CI) ; (2-Me, 4-Cl) ; (3-CI, 4-Me) ; (3-Me, 4Br).
- R3=Me, nl=1 et Rl=-(C=O)-OEt; - R3 = H, n1 = 3 et RI = 2,4,6-triMe; É R2= 4-(-(C=O)-N(H)-Et-Phe) , n2=1, R3=H, et - n1=1 et RI= 4-CI, 4-F, 2-CI, 2-OEt, 2-nBu, 2-iPr, 2-Et, 4-Et, 4-Me, ou 25 - n1=2 et R'= (3,5-diCl) ; (2-Me, 3-CI) ; (2,6-diEt) ; (3-Me, 5-CI) ; (2,3-diMe) ; (2,4-diMe) ; É R2= 4-(-COOH), n2=1, et - R3=H, nl=1 et Ri= 4-OMe, É R2= 4-(-COOMe), n2=1, n 1=1 et - R3= H, Ri= 4-CI ou 4-COOEt, - R3= Me, RI= 4-COOEt.
Selon la présente invention, on entend par Alk un groupe hydrocarboné aliphatique, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone dans la chaîne; ledit substituant Alk pouvant comprendre une ou plusieurs insaturations; de préférence, Alk représente un groupement alkyle, alcényle ou alcynyle.
s Des exemples type de groupes alkyle comprennent le méthyle, l'éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et chacun de leurs dérivés iso, sec, tert correspondants.
Des exemples type de groupes alcényle comprennent l'éthényle, le propényle, le butényle, le pentényle, l'hexényle, l'heptényle, l'octényle et chacun de leurs dérivés iso, sec tert correspondants.
io Des exemples type d'alcynyle comprennent l'éthynyle, le propényle, le butynyle, le pentynyle, l'héxynyle et chacun de leurs dérivés iso, sec, tert correspondants.
De préférence, Alk désigne les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle.
Le terme Alk comprend également les dérivés alkylène, alcénylène, alcynylène correspondants.
Le terme Ar désigne un système cyclique, monocyclique ou multicyclique, de préférence bicyclique, aromatique, hydrocarboné ou hétéroaryle, comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, de préférence entre 6 et 10 atomes de carbone.
Des exemples type de groupe aryle comprennent le phényle ou le naphtyle.
Aromatique désigne un aryle hydrocarboné ou hétéroaryle, cycliquement conjugué, qui obéit à la règle de Huckel et/ou avec une stabilité due à une délocalisation sensiblement supérieure à celle d'une structure localisée hypothétique.
Le terme Hal désigne les substituants fluoro, chloro, bromo ou iodo. Le fluoro, le chloro sont préférés.
Le terme Het désigne un système de cycle monocyclique ou multicyclique, de préférence bicyclique, hétéroaryle aromatique ou hétérocyclique non aromatique, comprenant entre 5 et 14 atomes de carbone, de préférence entre 5 et 10 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs atomes dans le système du cycle sont un ou des hétéroéléments, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. De préférence, le cycle contient 5 ou 6 atomes.
Les groupes hétéroaryle préférés comprennent le furyle, pyranyle, benzofuranyle, chroményle, xanthényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, quinolyle, phthalazinyle, naphthyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, le thiényle, l'isothiazolyle, le furazanyle, le 1,2,4-thiadiazolyle, l'imidazo[1,2-a] pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, le benzthiazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, I'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le quinolinyle, le 1,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, le thiényle et le triazolyle.
io Des substituants hétérocycliques non aromatiques comprennent notamment le pipéridyle, le pyrrolidinyle, le pipérazinyle, le morpholinyle, le thiomorpholinyle, le thiazolidinyle, le 1,3-dioxolanyle, le 1,4-dioxanyle, le tétrahydrofuranyle, le tétrahydrothiophényle, le tétrahydrothiopyranyle, et similaires.
Le terme Phe désigne le groupe phényle.
is Le terme Py désigne le substituant pyridyle.
Le terme Morph désigne le substituant morpholinyle.
L'expression sels d'addition fait référence aux sels, organiques ou inorganiques, d'addition de bases ou d'acides des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide, on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valerate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succincte, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzène-sulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S. M. Berge et al. Pharrnaceutical Salts J. Pharm. Sci, 66:p.1-19 (1977), incorporé ici par référence). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines io qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical: ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylènediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl- phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)aminomethane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabietylamine, N-éthylpiperidine, benzylamine, tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues.
Selon un second aspect, l'invention concerne également l'utilisation des phénoxyacétamides de formule (I) pour la préparation de diphénylamines de formule (II) décrites plus haut, dans lesquelles R', identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi -Hal, -O-Alk, -N(Alk)2, -NH-C(=O)-Alk, -O-C-HaI3, -NO2, -NH2, -NHAIk, -000H, -C(=O)Hal, C(=O)OAlk, -OH, -C(=O)-NH2,-C(=O)-NHAIk, -C(=O)-N(Alk)2, -NH-(C=0)-OAlk, -H, -CN, -Alk, -C(=O)Alk, -NAIk-CO-OAlk, -NAIk2; n1 = chiffre entier compris entre 1 et 5; R2, identiques ou différents, choisis indépendamment parmi -X-(C=O)-Y-(A)n, - CN; n2 = chiffre entier compris entre 1 et 5; 8 2862965 n = 0 quand Y=Hal; n = 1 quand Y=O ou n=2 quand Y=N; X = liaison ou Alk- ; Y = -0-, -N -, Hal; A = -H, -Alk, -Alk-Ar, - Alk-Het, -Ar, -Het, Ar et Het pouvant être éventuellement substitué par Het, -Hal R3 = -H, -Alk, -NAIk2, -NHAIk, -NH2 ainsi que selon les définitions de RI, R2, R3, n1, n2, x, y, n, A définies ci-avant, selon le schéma ci-dessous:
A
(R1)n1 NH2 (V) R3
H N
CI
O (III) (R1)n1
HO
(R2)n2
B (I)
O
(R1)n1
C 2)n2
D
(R2)n2
HO
Le procédé de préparation correspondant des composés (Il) à partir des composés (I) fait également partie de la présente invention.
Selon une première variante, le procédé de préparation desdites diphénylamines à partir des phénoxyacétamides de l'invention met en oeuvre le réarrangement de Smiles (Voie C). Cette réaction peut être effectuée par application ou adaptation des méthodes décrites par Lévy et al., J. Chem. Soc. 1931, 3264, ou Evans et al., J. Chem. Soc. 1935, 181; 1936, 329, ou encore dans Tetrahedron Lett., 1989, 30, 931-934, WO 92/22522, US 5 475 139, Synthesis, 1977, 31-33 ou J. Org. Chem., 1983, 48, 5140-43.
io Le réarrangement de Smiles est une substitution aromatique nucléophile intramoléculaire aboutissant à la migration d'un système aromatique d'un hétéroatome à l'autre. Généralement, cette réaction est effectuée sous agitation en milieu alcalin, éventuellement chauffé, si nécessaire. Préférentiellement, les bases utilisées incluent les bases fortes, telles que la soude ou encore l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium, ainsi que l'hydrure de potassium, hydrure de sodium, carbonate de sodium, hydrogénocarbonate de sodium, méthylate ou éthylate de sodium, phénolate de sodium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc, ammoniaque, éthylènediamine, diéthylamine, pyrazine, hydroxyde de tétraméthyle ammonium, triéthylamine, etc. La réaction est généralement conduite sous agitation, à température comprise entre 70 et 160 , de préférence entre 130 et 150 , pendant un temps suffisant pour atteindre un taux de réaction acceptable, généralement entre 1 et 10 heures, de préférence entre 5 et 7 heures. Bien entendu, la réaction peut également être conduite par paliers, en chauffant à des températures différentes pendant des durées plus brèves, par exemple par tranches de 2 heures, à 70 , suivies de 2 heures à 100 .
En général, tout type de solvant peut être utilisé, étant entendu qu'il ne doit pas avoir d'effet contraire sur la conduite de la réaction ou sur les réactifs utilisés. Les exemples de solvants adéquats incluent notamment les hydrocarbures, aromatiques, aliphatiques ou cycliques, tels que l'hexane, le cyclohexane, le benzène, le toluène ou le xylène; les amides, tels que le diméthylformamide; ainsi que les éthers, tels 2862965 lo que le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne, ou encore le diméthylsulfoxide, dioxane. De préférence, la réaction est effectuée en présence de diméthylformamide.
Selon une variante du procédé selon l'invention, les diphénylamines de formule (Il) peuvent être obtenues in situ, à partir des réactifs de départ III et IV, sans nécessairement isoler les phénoxyacétamides de formule I obtenues (voie D) intermédiairement. Ceci permet d'accéder rapidement aux composés (II).
Les diphénylamines ainsi préparées peuvent être obtenues du mélange réactionnel par tous les moyens conventionnels connus en soi. Par exemple, les io composés peuvent être extraits par distillation du solvant du mélange réactionnel ou, si nécessaire, après distillation du solvant du mélange réactionnel, le résidu obtenu peut être extrait au moyen d'eau et d'un solvant organique immiscible à l'eau, tel que l'acétate d'éthyle, l'éther éthylique, le dichlorométhane, etc. Les phases organiques récupérées sont rassemblées puis lavées et séchées sur un sel hygroscopique, par exemple Na2SO4, avant d'être concentrées sous vide.
Egalement, le produit peut, si nécessaire, être également purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation, les techniques de chromatographie, telles que la chromatographie sur colonne ou CCM préparative.
Si nécessaire, les sels d'addition peuvent également être formés à partir des diphénylamines, par réaction de la base libre avec un acide approprié, par des méthodes connues en soi. Si nécessaire, les diphénylamines peuvent être générées à partir de leurs sels d'addition par traitement avec une base, telle que le bicarbonate de sodium aqueux, l'ammoniaque aqueux ou la soude.
Selon un autre aspect, l'invention concerne également le procédé de préparation des phénoxyacétamides de formule (I) à partir des composés de formules (III) et (IV) selon le schéma réactionnel selon (B) indiqué plus haut.
Selon la voie B, les composés de formule (I) selon l'invention sont préparés à partir des composés de formule (III) et de formule (IV), dans un milieu solvant convenable, sous agitation.
2862965 Il En général, tout type de solvant peut être utilisé, étant entendu qu'il ne doit pas avoir d'effet contraire sur la conduite de la réaction ou sur les réactifs utilisés. Les exemples de solvants adéquats incluent notamment les hydrocarbures, aromatiques, aliphatiques ou cycliques, tels que l'hexane, le cyclohexane, le benzène, le toluène ou le xylène; les amides, tels que le diméthylformamide; ainsi que les éthers, tels que le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne. De préférence, la réaction est effectuée en présence de diméthylformamide.
La réaction peut être effectuée sur une large gamme de températures et la io température précise n'est pas critique selon l'invention. En général, il est approprié d'effectuer la réaction à une température comprise entre 10 et 150 , de préférence entre la température ambiante et 130 . Le temps nécessaire à la réaction peut varier largement en fonction de différents facteurs, par exemples la température de réaction ou la nature des réactifs. Toutefois, lorsque la réaction est effectuée dans les is conditions préconisées ci-dessus, une période comprise entre une demiheure et 6 heures suffit généralement, de préférence entre 1 et 3 heures.
Généralement, cette réaction est effectuée en milieu alcalin et éventuellement chauffée, si nécessaire. Préférentiellement, les bases utilisées incluent les bases fortes, telles que la soude ou encore l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium, ainsi que hydrure de potassium, hydrure de sodium, carbonate de sodium, hydrogénocarbonate de sodium, méthylate ou éthylate de sodium, phénolate de sodium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc, ammoniaque, éthylènediamine, diéthylamine, pyrazine, hydroxyde de tétraméthyle ammonium, triéthylamine, etc. A l'issue de cette réaction, les composés de formule générale (I) peuvent être extraits et/ou purifiés par adaptation ou application des méthodes décrites plus haut.
Généralement, les composés de formule générale (III) et (IV) sont disponibles commercialement.
Si nécessaire, les composés de formule générale (III) et (IV) peuvent être 30 synthétisés par des méthodes connues en soi.
Par exemple, le composé de formule générale (III) peut être obtenu à partir des composés de formule générale (V) et (VI) selon la voie A du schéma indiqué plus haut.
Cette réaction est généralement conduite pendant une durée de 1 à 16 heures, de préférence 3 à 6 heures, sous agitation, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène, à température comprise entre 15 et la température d'ébullition du solvant, de préférence entre 20 et 30 C, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la diméthylaminophényle, ou toute autre méthode par application ou adaptation de méthodes connues en soi. Dans ce qui précède et ce qui suit, les réactions selon l'invention peuvent être généralement réalisées par application ou adaptation des méthodes décrites dans la littérature, par exemple celle décrite par Laroque dans Comprehensive Organic Transformation, VCH Pub, 1989.
Si nécessaire, dans les réactions discutées ci-avant, les groupes réactifs fonctionnels peuvent être protégés au moyen de groupes protecteurs, notamment ceux décrits par Green et Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991, ou McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Les composés de l'invention peuvent contenir des centres d'asymétrie. Ces centres asymétriques peuvent indépendamment être dans la configuration R ou dans la configuration S. Les différents stéréoisomères ou mélanges racémiques font également partie de la présente invention.
Les composés de l'invention peuvent également présenter un isomérisme géométrique ou des formes tautomères. De tels isomères font également partie de la présente invention. Généralement, ces isomères peuvent être séparés de mélanges, par application ou adaptation de méthodes connues en soi, par exemple les techniques chromatographiques ou de recristallisation ou ils peuvent également être préparés à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires.
Bien entendu, les différents modes de réalisation préférés indiqués ciavant ou 30 ci-après peuvent être pris isolément ou en combinaison les uns avec les autres.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
Les exemples 1 à 6 illustrent la voie B + C; les exemples 7 à 18 illustrent la voie D. La voie D a été réalisée par la mise en oeuvre de deux réactions successives de type one pot sans isoler le produit (I) intermédiairement formé afin de faciliter l'accès au produit (Il).
EXEMPLE 1 4-f(4-Méthoxyphényl)aminol-N-pyridin-3-ylbenzamide a) 4-{2-[(4Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-N-pyridin-3-ylbenzamide A une solution de 1 g (4,67 mmoles) de 4-hydroxy-N-pyridin-3-ylbenzamide dans 10 ml de DMF à température ambiante, on ajoute 2,26 g (16,34 mmoles) de carbonate de potassium puis une solution de 0,84 g (4,2 mmoles) de 2-chloro-N-(4méthoxy-phényl)-acétamide dans 7 ml de DMF; le mélange est chauffé à 110120 C pendant 1,5 heures. Après concentration sous vide à 60-70 C, le résidu est trituré dans 25 ml d'eau. Le solide obtenu est filtré, rincé à l'eau (3 x 40 ml) et séché sous vide pour donner 1,2 g d'une poudre kaki.
Rendement: 75,7 % RMN: (dmso-d6) : 3,72 (3H, s) ; 4,78 (2H, s) ; 6,8-8,1 (9H, m) ; 8,2 (1H, m) ; 8,3 (1H, m) ; 8,9 (1H, m) ; 10,0 (1H, s) ; 10,31 (1H, s) b) 4-[(4- Méthoxyphényl)amino]-N-pyridin-3-ylbenzamide Un mélange de 500 mg (1,32 mmoles) du composé préparé dans l'exemple la et de 549 mg (3,96 mmoles) de carbonate de potassium dans 6 ml de DMF est 20 porté à 140 C pendant 5, 5 heures.
Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans 25 ml d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau et séchées sur Na2SO4, avant d'être concentrées sous vide. On obtient 410 mg d'un solide beige.
Rendement: 96,9 % RMN: (dmso-d6) : 3,6 (3H, s) ; 6,9-7,0 (4H, m) ; 7,1 (2H, m) ; 7,3 (1H, m) ; 7, 8 (2H, m) ; 8,15 (1H, m) ; 8,25 (1H, m) ; 8,4 (1H, m) ; 8,9 (1H, m) ; 10, 1 (1H, s).
EXEMPLE 2
4-[(4-Méthoxyphényl)a m i n ol-N-pyrid i n-3-yl benza m id e a) 4-{2-[(4Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle A une solution de 0, 71 g (4,67 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de méthyle dans 10 ml de DMF, on ajoute 2,26 g (13,4 mmoles) de carbonate de potassium, puis une solution de 0,94 g (4,2 mmoles) de 2-chloro-N-(4-méthoxyphényl)acétamide dans 7 ml de DMF. Le mélange est chauffé 1,5 heure à 120 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité puis séchée sur Na2SO4. Après concentration sous vide, on obtient un solide pâteux qui est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-heptane pour donner 0,733 g du produit attendu.
Rendement: 55,5 0/0 RMN: (dmso-d6) : 3,7 (3H, s) ; 3,8 (3H, s) ; 4,8 (2H, s) ; 6,9 (2H, m) ; 7,1 (2H, m) ; 7,5 (2H, m) ; 7,9 (2H, m) ; 10,0 (1H, s) b) Acide 4-{2-[(4- Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}benzoïque A une solution de 0,72 g (2,28 mmoles) de l'ester préparé dans l'exemple 2a dans 23 ml d'éthanol, on ajoute 0,256 g (4,57 mmoles) de KOH dissoute dans 23 ml d'eau. Le mélange est porté à reflux 2 heures avant d'être concentré sous vide. Le résidu repris par 50 ml d'eau est lavé par l'éther éthylique (2 x 50 ml). La phase aqueuse est acidifiée par l'acide acétique à pH compris entre 3 et 4. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide. On obtient 0,48 g du composé attendu.
Rendement: 69,8 % RMN: (dmso-d6) : 3,7 (3H, s) ; 4,75 (2H, s) ; 6,9 (2H, m) ; 7,0 (2H, m) ; 7,5 (2H, m) ; 7,9 (2H, m) ; 10,0 (1H, s) ; 12,65 (1H, s large).
c) Chlorure de 4-{2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoyle Un mélange de 0,475 g (1,58 mmoles) de l'acide préparé dans l'exemple 2b et de 2 ml de chlorure de thionyle est porté 2 heures à reflux. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous vide pour donner 0,55 g d'un solide pâteux, s utilisé sans purification.
d) 4-{2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-N-pyridin-3-yl benzamide A une solution composée de 0,148 g (1,58 mmoles) de 3-aminopyridine, de 0, 44 ml (3,15 mmoles) de triéthylamine et de 1,58 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, en maintenant à 10 C, une solution de 0,5 g (1,58 mmoles) du chlorure d'acide préparé dans l'exemple 2c. Après 2 jours d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par le dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide pour donner 0,523 g du composé attendu, identique à celui obtenu dans l'exemple la.
Rendement: 88 % e) 4-[(4-Méthoxyphényl)amino]-N-pyridin-3-ylbenzamide Un mélange de 0,5 g (1,32 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 2d, de 0, 15 g (2,64 mmoles) de KOH et de 6 ml de DMF est porté 5 heures à 145 . Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans l'eau (25 ml) et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). Les phases organiquesrassemblées sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité, puis séchées sur Na2SO4 avant d'être concentrées. On obtient 0,4 g d'un produit identique à celui de l'exemple 1 b.
Rendement: 95,1 0/0
EXEMPLES 3 A 6
Les composés de formule I et II ont été obtenus en opérant comme dans l'exemple 1.
Ex Formule I Rdt RMN Formule II Rdt RMN 3 " 68.3% (DMSO-D6) É 15.6% (DMSO-D6) N F 3.6 (m,2H) O F 3.45 3.66 (m, 2 H) 0 3.8 (m, 3 H) â â 3.8(m,3H) 4.7 (m, 2 H) H 6.33 - 10.31 (m, 14 H) 7.6 (dd 9 H9.0, 5.3 Hz, 2 H) 8.1 (m, 1 H) 9.2(s,1H) 10.2 (s, 1 H) (DMSO-D6) (DMSO-D6) 3.0(m,4H) 3.0(m,4H) 3.5 (s, 2 H) 3.4 (s,2H) " 3.7(m,7H) 3.7(m,7H) 4.6 6.8 (m, 6H) 6(s,2H) 4 81.9% 6.9 (m, 6 H) 49.0% 7.0 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.2 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.1 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.4 (d, J=8.7 Hz, 2 H) " 7.4 (d,J=8.7Hz,2H) 7.5 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.8 (s, 1 H) 9.9 (m, 2 H) 9.8 (s, 1 H) (DMSO-D6) (DMSO-D6) 3.6 (s, 2 H) 3.5(s,2H) 3.7 (m, 3 H) 3.7(s,3H) " 4.6 (s, 2 H) H 6.8(m,4H) 7.0(m,5H) o 7.0(m,3H) 40.8% 7.3 (m, 4 H) 34-0% 7.1 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 0 7.6(m,4H) É 7.3 (dd, J=7.9 Hz, 2 H) 9.9 (s, 1 H) H 7.6 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 10.1 (s, 1 H) 7.8(s,1H) 10.0 (s, 1 H) " (DMSO-D6) 3.6 (s, 2 H) N 3.7 (s, 3 H) 4.6 (s,2H) 6.9 (m, 4 H) 7.3 (m, 3 H) 6 9,0% 7.5 (m, 2 H) 8.0 (m, 1 H) 8.2 (m, 1 H) 8.7 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.9 (s, 1 H) 10.3 (s, 1 H)
EXEMPLE 7
4-(4-Méthoxyphénylamino)benzoate d'éthyle via 4-{2-f(4-Méthoxyphényl) amino-2-oxoéthoxylbenzoate d'éthyle Une suspension de 400 g (2 moles) de 2-chloro-N-(4-méthoxyphényl) acétamide, de 332,4 g (2 moles) de 4hydroxybenzoate d'éthyle, de 552,8 g (4 moles) de carbonate de potassium dans 2 I de DMF est portée à reflux 6 h. Ensuite, on élimine sous vide environ 780 ml de DMF et on ajoute 2,4 I d'eau, sur la io suspension maintenue à 80 . Après refroidissement, on filtre le précipité formé, qui est ensuite lavé par l'eau, jusqu'à neutralité du filtrat. Après séchage, on obtient 504,8 g d'une poudre beige.
Rendement: 92,9 % F = 80 C RMN: (DMSO-D6) : 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3 H); 3.7 (s, 3 H); 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2 H); 6.9 (m, 4 H); 7.1 (m, 2 H); 7.7 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 8.5 (s, 1 H)
EXEMPLE 8
4-f(4-Méthoxyphényl)aminol-N-pyridin-3-ylbenzamide via 4-{(2f4Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxv}-N-pyridin-3-vlbenzamide Sur une solution de 28 g (131 mmoles) de 4-hydroxy-N-pyridin-3-ylbenzamide dans 140 ml de DMF, on ajoute à température ambiante 117,5 g (850 mmoles) de carbonate de potassium. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute en 5 minutes une solution de 26,1 g (131 mmoles) 2chloro-N-(4-méthoxyphényl)acétamide dissout dans 120 ml de DMF. La suspension obtenue est chauffée à 140-145 C pendant 9 h. Après refroidissement, on distille sous vide pour éliminer environ 200 ml de solvant et on ajoute 140 ml d'eau, avant d'extraire par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par l'eau et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est agité 1 h en présence de 80 ml de CH2C12, filtré et séché en étuve ventilée à 60 C pour donner 26,5 g d'une poudre beige.
Rendement: 63,5 % F = 188 C RMN: (DMSO-D6) : 3.7 (s, 3 H); 6.9 (m, 4 H); 7.1 (m, 2 H); 7.3 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1 5 H); 7.8 (d, J=8.8 Hz, 2 H); 8.2 (m, 1 H); 8.3 (m, 1 H); 8.4 (s, 1 H); 8.9 (m, 1 H); 10.1 (s, 1 H)
EXEMPLES 9 A 17
Les composés de formule Il ont été obtenus via les composés de formule I, en lo opérant comme dans l'exemple 7 ou 8.
Ex Formule Il RMN Rendement 9 (DMSO-D6) 70.8% "4.0 1.9 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 0 3.2 (m, 2 H) 3.7 (s, 3 H) (t, J=6.8 Hz, 2 H) 7.0 (m, 8 H) 7.7 (m, 3 H) 8.2 (m, 2 H) (DMSO-D6) 2.9 (s, 6 H) H 3.7(s,3H) 6.8 (m, 4 H) 58.4% o 7.0 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.7 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 0 8.4 (s, 1 H) (DMSO-D6) 2.0 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) H 7.0 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 11 7.1 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 70.6% 7.5 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.8 (d, J=8.8 Hz, 2 H) H 8.6 (s, 1 H) 0 9.9 (s, 1 H) N (DMSO-D6) 7.7 (m, 7 8.
7.7 (m, J=8.0 Hz, 3 H) 12 F 8.7 (s, 1 H) 58.4% NH2 o H (DMSO-D6) N 7.1 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 13 7.3 (m,, 4 H 4 8. 75.5% F o 7.6 Hz, 2 H) (d6 N 9.0 (s, 1H) (DMSO- D6) 7.1 (m, 7H) â 7.7 (m, 3 H) 14 8.5 (s, 1 H) 71.8% o H (DMSO-D6) 7.2 (m, 5 H) 7.9 (m, 3 H) N z 8.1 (m, 2 H) 15.7% ô 0 9.5 (s, 1 H) H (DMSO-D6) a 3.8 (s, 3 H) â 7.1 (m, 6 H) 16 7.8 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 27.6% 8.9 (s, 1 H) a (DMSO-D6) H 3.8 (m, 3 H) 7.3 (m, 8 H) 17 8.4 (s, 1 H) 5.1%
F
EXEMPLE 18
4-(1-{f(4-fluorophényl)aminolcarbonyl}propoxy)benzoate de méthyle et 44(4fluorophényl)aminolbenzoate de méthyle Sur un mélange de 2,28 g (15 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de méthyle, de 13,48 g (98 mmoles) de carbonate de potassium et de 52,5 ml de DMF, on ajoute 3,23 g (15 mmoles) de 2-chloro-N-(4-fluorophényl)butanamide en solution dans 22,5 ml de DMF. Après 2 h de chauffage à 70 C, on ajoute 4,1 g (30 mmoles) de carbonate de potassium avant de chauffer 2 h à 100 C. Une nouvelle addition de io K2CO3 (6,77 g, 45,4 mmoles) est effectuée avant de chauffer le milieu réactionnel 10 h à 145 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans 300 ml d'eau, extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par l'eau et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice par un mélange heptane-acétate d'éthyle (2: 1). On obtient 1,15 g de solide beige de 4(1-{[(4-fluorophényl)amino] carbonyl}propoxy)benzoate de méthyle.
Rendement: 23% RMN: (DMSO-D6) : 1.0 (t, J=7.3 Hz, 3 H); 2.0 (m, 2 H); 3.8 (m, 3 H); 4.8 (t, J=6.2 Hz, 1 H); 7.0 (m, 4 H); 7.7 (m, 4 H) ; 10.2 (s, 1 H) et 0,57 g de solide beige de 4-[(4-fluorophényl)amino]benzoate de méthyle Rendement: 15.5% RMN: (DMSO-D6) : 3.8 (m, 3 H) ; 6.9-7.7 (m, 8 H) ; 8,4 (s, 1H)

Claims (25)

  1. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) (R m o
    (R2)n2 (1) dans laquelle: R', identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi -Hal, -O-Alk, - N(Alk)2, -NH-C(=O)-Alk, -O-C-Hala, -NO2, -NH2, -NHAIk, -C(=0)Hal, - C(=O)OAIk, -OH, -C(=O)-NH2,-C(=O)-NHAIk, -C(=O)-N(Alk)2, -NH-(C=0)-OAlk; -H, -CN, -Alk, -C(=0)Alk, -NAIk-C(0)-O-Alk, -NAIk2; n1 = chiffre entier compris entre 1 et 5; R2, identiques ou différents, choisis indépendamment parmi -X-(C=O)-Y-(A)n, -CN; n2 = chiffre entier compris entre 1 et 5; n = 0 quand Y=Hal; n = 1 quand Y=0 ou n=2 quand Y=N; X = liaison ou AIk- ; Y = -0-, -N -, Hal; A = -H, -AIk, -Alk-Ar, -AIk-Het, - Ar, -Het, Ar et Het pouvant être éventuellement substitué par Het, -Hal; R3 = -H, -AIk, -NAIk2, -NHAIk, -NH2 à l'exception des composes pour lesquels: É R2= -CN en position 4 (4-CN), n2=1, - R3=H, nl=2 et R'= (2-NHMe, 5-NO2); ou - R3=Me, n1=1 et R'= NH-(C=O)-O-Me; É R2= 4-(-COOH), n2=1, et - R3 = (CH2)15-Me, n1 = 4, et R' = (2-OH,3,5-diCI,4-Et) 25 - R3 = H, n1 = 4, et R' = (2-OH,3,5-diCI,4-Me) É R2= 4-(-COOMe), n2=1, nl =1 et - R3= H, R' = 2-(-C(=O)-CH3) ainsi que leurs sels d'addition.
  2. 2. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 tels que: R' = -Hal, -O-Alk, -N(Alk)2, -NH-C(=O)-Alk, -O-C-Hal3, -NO2.
  3. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle n1 = 1.
  4. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle: R2 = -(C=O)-NH2, -COOH, -COHaI, -(C=0)-OAlk, -CN, -(C=O)-NH-Het, -(C=O)-NH-Alk-Het, -Alk-(C=0)-NH-Phe, -Alk-(C=O)-NH-Het, io -Alk-(C=O)NH-Phe-Hal, -Alk-(C=0)-NH-Phe-Het.
  5. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle n2 = 1.
  6. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R3 = -H, -Alk.
  7. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R' = -F, -Cl, -O-Me, -NMe2, -NH-C(=O)-Me, -O-CF3, -NO2.
  8. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle: R2 = -CN, -COOH, -00CI, -(C=O)-OMe, -(C=0)-OEt, -(C=O)-NH2, (C=O)-NH-Py, -CH2-(C=O)-NH-Py, -(C=O)-NH-(CH2)3-1m, -CH2-(C=O)-NH-Phe, CH2-(C=O)-NH-25 Phe-F, -CH2-(C=O)-NH-Phe-Morph.
  9. 9. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis parmi: 4-{2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2oxoéthoxy}-N-pyridin-3-ylbenzamide 4-{2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle Acide 4-{2[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}benzoïque Chlorure de 4-{2-[(4Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoyle 2-(4-{ 2-[(4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}phénoxy}-N-2-méthoxyphényl)acétamide 2-(4-{ 2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}phényl}-N-4morpholin-4-ylphényl)acétamide 2-[4-(2-anilino-2-oxoéthyl)phénoxy]-N-(4-méthoxyphényl)acétamide s 2-(4{2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}phényl)-N-pyridin-3-yl-éthanamide 4-{2-[(4-Méthoxyphénylamino]-2-oxoéthoxy}benzoate d'éthyle N-[3-(1 Himidazol-1-yl)propyl]-4-{ 2-[(méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzamide 4-{2-[(4-Diméthylaminophényl)amino]-2-oxoéhoxy}-benzoate de méthyle 4-{2[(4-N-acétylaminophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle io 4-(2oxo-2-{[4-(trifluorométhoxy)phényl]amino}éthoxy)benzamide 2-(4cyanophénoxy-N-[4-(trifluorométhoxy)phényl]acétamide 4-{2-[(4fluorophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzamide 4-{2-[(4-nitrophényl)amino]-2oxoéthoxy}(benzamide 4-{2-[(3-chlorophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle 4-{2-[(4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle 4-(1-{[(4- fluorophényl)amino]carbonyl}propoxy)benzoate de méthyle ainsi que leurs sels d'addition.
  10. 10. Procédé de préparation des composés de formule générale (R1)n1 (R2)n2 (II) caractérisé en ce que l'on met en oeuvre un réarrangement de Smiles à partir des composés de formule générale (I) R3
    N
    (R1)n1 (R2)n2 (I) 25 où dans les formules générales (I) et (Il) : RI, identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi -Hal, -O-Alk, -N(Alk)2, -NH- C(=O)-Alk, -O-C-Hala, -NO2, -NH2, -NHAIk, -000H, -C(=O)Hal, -C(=O)OAlk, - OH, -C(=O)-NH2,-C(=O)-NHAIk, -C(=O)-N(Alk)2, -N-(C=O)-OAlk; -H, -CN, -Alk, -C(=O)Alk, -NAIk-CO-OAlk, -NAIk2, n1 = chiffre entier compris entre 1 et 5; R2, identiques ou différents, choisis indépendamment parmi -X-(C=O)-Y- (A)n, -CN; n2 = chiffre entier compris entre 1 et 5; n = 0 quand Y=Hal; n = 1 quand Y=O ou n=2 quand Y=N; X = liaison ou Alk- ; io Y = -0-, -N -, Hal; A = -H, -Alk, -Alk-Ar, -Alk-Het, -Ar, -Het, Ar et Het pouvant être éventuellement substitué par Het, -Hal; R3 = -H, -Alk, -NAIk2, -NHAIk, - NH2.
  11. 11. Procédé selon la revendication 10, pour lequel dans les formules générales (I) et (Il ), R = -Hal, -O-Alk, -N(Alk)2, -NH-C(=O)-Alk, -O-CHaI3, -NO2; n1=1; R2 = -(C=O)-NH2, -000H, -COHaI, -(C=0)-OAIk, -CN, -(C=0) -NH-Het, 20 -(C=O)-NH-Alk-Het, -Alk-(C=O)-NH-Phe, -Alk-(C=O)-NH-Het, -Alk(C=O)-NH-Phe-Hal, -Alk-(C=O)-NH-Phe-Het, n2=1; R3 = -H, -Alk.
  12. 12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, pour lequel dans les formules générales (I) et (II), R' = -F, -CI, -O-Me, -NMe2, -NH-C(=O)-Me, -O-CF3, -NO2, n1= 1 R2 = -CN, -000H, -0001, -(C=O)-OMe, -(C=O)-OEt, -(C=O) -NH2, -(C=O)-NH-Py, - 30 CH2-(C=O)-NH-Py, -(C=O)-NH-(CH2)3-1m, -CH2-(C=O)NH-Phe, -CH2-(C=O)-NHPhe-F, -CH2-(C=O)-N H-Phe-Morph, n2=1; R3 = -H, Et
  13. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, pour lequel les 5 composés de formule générale (I) sont choisis parmi: 4-{ 2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-N-pyridin-3-ylbenzamide 4-{2[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle Acide 4-{2-[(4Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}benzoïque Chlorure de 4-{2-[(4Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoyle 2-(4-{2-[(4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthyl}phénoxy}-N-2-méthoxyphényl)acétamide 2-(4-{ 2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}phényl}-N-4morpholin-4-ylphényl)acétamide 2-[4-(2-anilino-2-oxoéthyl)phénoxy]-N-(4-méthoxyphényl)acétamide 2-(4-{ 2-[(4-Méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}phényl)-N-pyridin-3-yl- éthanamide 15 4-{2-[(4-Méthoxyphénylami no]-2-oxoéthoxy}benzoate d'éthyle N-[3-(1 H-imidazol-1-yl)propyl]-4-{2-[(méthoxyphényl)amino]-2-oxoéthoxy}benzamide 4-{2-[(4-Diméthylaminophényl)amino]-2-oxoéhoxy}-benzoate de méthyle 4-{2-[(4-N-acétylaminophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle 4-(2-oxo-2-{ [4-(trifluorométhoxy)phényl]amino}éthoxy)benzamide 2-(4-cyanophénoxy-N-[4-(trifluorométhoxy)phényl]acétamide 4-{2-[(4fluorophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzamide 4-{2-[(4-nitrophényl)amino]-2oxoéthoxy}(benzamide 4-{2-[(3-chlorophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle 4-{ 2-[(4-fluorophényl)amino]-2-oxoéthoxy}-benzoate de méthyle 4-(1-{[(4-fluorophényl)amino]carbonyl}propoxy)benzoate de méthyle ainsi que leurs sels d'addition.
  14. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, pour lequel on opère en milieu basique, dans un solvant convenable, sous agitation et sous reflux.
  15. 15. Procédé selon la revendication 14, pour lequel la base est choisie parmi la soude, l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium.
  16. 16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, pour lequel le solvant est choisi 5 parmi les amides.
  17. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, pour lequel on opère entre 70 et 160 C.
    io
  18. 18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12 pour lequel le composé de formule générale (Il) est obtenu par mise en oeuvre des composés de formule générale (III) et (IV), tels que définis selon l'une quelconque des revendications 21 à 24, sans isolation du composé (I) intermédiairement formé.
  19. 19. Utilisation des composés de formule générale (I) R3
    H
    (R1)n1 o (I) pour la préparation de composés de formule générale (Il) :
    H r
    (R2)n2 (R1)n1 ( 2)n2 (II) dans lesquelles RI, R2, R3, n1 et n2 sont tels que définis dans les revendications 10 20 à 12.
  20. 20. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) R3
    H
    (R1)n1 o (R2)n2 (I) caractérisé en ce que l'on met en oeuvre les composés de formule générale (III) et (IV) : R3 (R1)n1
    HO
    (R2).2 dans lesquelles R', R2, R3, n1 et n2 sont tels que définis dans les revendications 10 à 12, et pour lequel on opère en milieu basique, dans un solvant convenable, sous agitation et sous reflux.
    io
  21. 21. Procédé selon la revendication 20, pour lequel la base est choisie parmi la soude, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium.
  22. 22. Procédé selon la revendication 21, pour lequel le solvant est choisi parmi les amides.
  23. 23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 22, pour lequel on opère entre la température ambiante et 130 C.
  24. 24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, pour lequel le 20 composé de formule générale (III) est obtenu par mise en oeuvre des composés de formule générale (V) et (VI) : (R')nl O (VI) (V) R3 NH2
  25. 25. Composés de formule générale (I) R3 H (R1)n1 (R2)n2 (1) dans laquelle R1, R2, R3, n1 et n2 sont tels que définis dans les revendications 10 à 12, susceptibles d'être obtenus par le procédé selon l'une quelconque des 5 revendications 21 à 24.
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