CZ282400B6 - Benzpyranové sloučeniny, způsob jejich přípravy, způsob přípravy meziproduktů, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin - Google Patents
Benzpyranové sloučeniny, způsob jejich přípravy, způsob přípravy meziproduktů, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282400B6 CZ282400B6 CZ941762A CZ176294A CZ282400B6 CZ 282400 B6 CZ282400 B6 CZ 282400B6 CZ 941762 A CZ941762 A CZ 941762A CZ 176294 A CZ176294 A CZ 176294A CZ 282400 B6 CZ282400 B6 CZ 282400B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- carboxy
- compound
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 127
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical class C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 4- (4-fluorophenyl) benzyl Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 26
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical group OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Natural products OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- HEXHNHXPYRKELL-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2CC1=CC=CC=C1 HEXHNHXPYRKELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOJGZYTEPBWFL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-benzyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-4-fluorobenzoic acid Chemical compound C1CC2=CC(C=3C(=CC=C(F)C=3)C(O)=O)=CC=C2C(O)C1CC1=CC=CC=C1 QXOJGZYTEPBWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWBKNBIUKKTGEJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 LWBKNBIUKKTGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FSTBFUSIVNVMNM-CQSZACIVSA-N (2r)-2-(butoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OCCCC)C(O)=O)=CNC2=C1 FSTBFUSIVNVMNM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- XFFVVLOTSIDBKP-UHFFFAOYSA-N (4-oxochromen-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound O1C=CC(=O)C=2C1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2 XFFVVLOTSIDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AENYRPPOHHZJGK-UHFFFAOYSA-N (6-benzyl-5-oxo-7,8-dihydro-6h-naphthalen-2-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1CC2=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 AENYRPPOHHZJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GUWPOJDUVLSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSZVXZULARHTRY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-[2-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)-5-fluorophenyl]-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C=2C=C3CCC(CC=4C=CC=CC=4)C(=O)C3=CC=2)=N1 CSZVXZULARHTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWMTSLZJHHOJI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-[2-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-5-fluorophenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C=2C=C3CCC(CC=4C=CC=CC=4)C(O)C3=CC=2)=N1 XWWMTSLZJHHOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXIVICWRTDCUJJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 RXIVICWRTDCUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDJBAAIYUBZGJZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 MDJBAAIYUBZGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLPXDPVWAKOEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 RTLPXDPVWAKOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTINILDBWVAMM-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-2-[2-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-5-fluorochromen-4-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC=CC=2)C2C(C(=O)C3=C(F)C=CC=C3O2)=CC=2C=CC=CC=2)=N1 YLTINILDBWVAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylphenol Chemical class OC1=CC=CC(S)=C1 DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical class OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJCRTSTRGRJJT-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-4-chromone Chemical compound O1C=CC(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2 WVJCRTSTRGRJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HMXMQZWDPYFZAC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-benzyl-4-hydroxy-2h-chromen-7-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3OCC(CC=4C=CC=CC=4)=C(O)C3=CC=2)=C1 HMXMQZWDPYFZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAAPXLZYVIRNGD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-benzyl-4-oxochromen-7-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3C(C(C(CC=4C=CC=CC=4)=CO3)=O)=CC=2)=C1 VAAPXLZYVIRNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Jsou popsány benzpyranové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená A kyslík, CH.sub.2.n., síru, NH nebo N(C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)alkyl; n je 0 , 1 nebo 2; R.sup.1.n. je zbytek na poloze b nebo vzorce (E); R.sup.2.n., R.sup.8.n.,R.sup.9.n. a R.sup.10.n. představují vodík nebo každý nezávisle představuje jeden nebo libovolné dva z následujících významů:fluo'r, chlo'r, alkylová skupina, alkoxyskupina, perfluoralkylový skupina perfluoralkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl a alkylsulfonyl; R.sup.3.n. představuje -(CH.sub.2.n.).sub.q.n.CHR.sup.11.n.R.sup.12.n., -(CH.sub.2.n.).sub.q.n.R.sup.12.n., -O(CH.sub.2.n.).sub.p.n.CHR.sup.11.n.R.sup.12.n. nebo -O(CH.sub.2.n.).sub.p.n.R.sup.12.n.; p je 0, 1 nebo 2; a q je 0, 1, 2 nebo 3; R.sup.4.n. představuje karboxyskupinu, tetrazolylovou skupinu nebo skupinu R.sup.13.n.SO.sub.2.n.NHCO; R.sup.11.n. znamená vodík, alkyl nebo R.sup.8.n.-substituovanou fenylovou skupinu, kde R.sup.8.n. má uvedený význam; R.sup.12.n. a R.sup.13.n. předstŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových benzpyranových a jiných dalších benzo-kondenzovaných leukotrienových B4 (LTB4) antagonistů, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny, a použití těchto sloučenin jako LTB4 antagonistů.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu inhibují účinek LTB4 a z tohoto důvodu jsou vhodné pro léčení onemocnění, vyvolaných LTB4, jako jsou například zánětová onemocnění, včetně revmatické artritidy, osteoartritidy, zánětového střeva, psoriázy a dalších jiných onemocnění kůže, jako je například ekzém, erytém (zarudnutí kůže), svědění a akné, dále mrtvice a další jiné formy reperfuzního poškození, odhojení (reperfúze) štěpu, onemocnění autoimunitního systému, astma a další jiné stavy , při kterých nastává infiltrace značených neutrofilů.
Leukotrienové LTB4 antagonisty jsou uváděny v publikovaných evropských patentových přihláškách č. 276 064 a 292 977, ve kterých jsou popisovány difenyletherové sloučeniny, benzofenonové sloučeniny a jiné další sloučeniny, obsahující fenylové skupiny, a dále 7-(3alkoxy-4-alkanoy lfenoxyjalkoxybenzpyranové deriváty.
Podstata vynálezu
Podstatou uvedeného vynálezu jsou nové benzpyranové sloučeniny, které projevují LTB4 antagonistické vlastnosti. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají následující obecný vzorec I:
(I), ve kterém znamená:
A kyslík nebo skupinu CH2,
Π je l,
R1 představuje substituent na poloze b nebo c vzorce:
R4 představuje karboxyskupinu nebo tetrazolylovou skupinu,
R10 představuje atom vodíku nebo nezávisle jeden nebo libovolné dva z následujících významů: fluór, chlór, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluóralkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluóralkoxyskupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonylová skupina, obsahující l až 6 atomů uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo fluóru,
R3 představuje benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, přičemž uvedená fenylová skupina v uvedené benzylové skupině, fenethylové skupině a fenoxyskupině může být substituována jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující fluór, chlór a trifluormethylovou skupinu, nebo jednou fenylovou skupinou, která může být substituována fluórem, chlórem nebo trifluormethylovou skupinou, a soli a estery těchto sloučenin obecného vzorce I, obsahujících karboxyskupinu, přičemž tyto estery obsahují esterovou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, substituované fluórem, chlórem, alkylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Podle vynálezu jsou výhodné benzpyranové deriváty obecného vzorce I, ve kterých A představuje kyslík.
Dále jsou výhodné benzpyranové deriváty obecného vzorce I, ve kterých R3 představuje benzylovou skupinu, 4-fluórbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu, 4-(4-fluórfenyljbenzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu.
Rovněž jsou podle vy nálezu výhodné benzpyranové deriváty obecného vzorce I, ve kterých R2 představuje atom vodíku nebo monofluórskupinu.
Dále jsou podle vynálezu výhodné benzpyranové deriváty obecného vzorce I, ve kterých R1 je umístěn na polohu c, přičemž představuje 2-karboxyfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-chlórfenylovou skupinu,
2-karboxv-4—chlórfenylovou skupinu,
2-karboxv-3-f1uórfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-fluórfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-trifluórmethy[fenylovou skupinu,
2-karboxy-4-fluórfenylovou skupinu,
2-karboxy-6-fluórfenylovou skupinu,
2- tetrazolyl-5-fluórfenylovou skupinu nebo
3- karboxyfenylovou skupinu.
-2CZ 282400 B6
Dále jsou podle vynálezu výhodné benzpyranové deriváty obecného vzorce I, ve kterých R3 a sousední hydroxyskupina jsou v poloze trans, přičemž v těchto sloučeninách R1 výhodně představuje 2-karboxy-5-fluórfenylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a R3 je benzylová skupina.
V tomto případě jsou výhodné benzpyranové deriváty obecného vzorce I, ve kterých absolutní stereochemické uspořádání na poloze, ke které je připojen substituent R3, je S, a na poloze, ke které je připojena hydroxyskupina, je R, a rovněž benzpyranové deriváty obecného vzorce I, ve kterých absolutní stereochemické uspořádání na poloze, ke které je připojen substituent R3, je R, 10 a na poloze, ke které je připojena hydroxyskupina, je S.
Ve skupině těchto benzpyranových derivátů obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny, ve kterých R1 představuje 2-karboxy-5-fluórfenylovou skupinu nebo 2-karboxy-4-chlórfenylovou skupinu, R2 představuje atom vodíku a R3 znamená 4-fenylbenzylovou skupinu.
Dále jsou podle vynálezu výhodné benzpyranové deriváty obecného vzorce I, ve kterých A znamená skupinu CH2, R3 představuje 4-fenylfenoxyskupinu a R1 znamená 2-karboxy-5fluórfenylovou skupinu.
Do rozsahu vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení nemocí, vyvolaných LTB4, který obsahuje benzpyranový derivát obecného vzorce I, definovaný shora, v množství, účinném pro léčení onemocnění, vyvolaných LTB4, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití benzpyranových derivátů obecného 25 vzorce I jako farmaceutických látek.
Dále do rozsahu předmětného vynálezu patří použití benzpyranových derivátů obecného vzorce I k přípravě léčiva k inhibování vazby LTB4 na receptorových místech .
Podstata postupu přípravy benzpyranových sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu spočívá v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XIII:
(XIII), ve které R1, R2, R', A a n mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
Konkrétními výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A představuje atom kyslíku, dále sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých n představuje 1, dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 je připojen na polohu c, dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R2 představuje atom vodíku nebo monofluórskupinu a dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R3 představuje benzylovou skupinu, 440 fluórbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu, 4-(4-fluórfenyl)-benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, ve výhodném provedení podle vynálezu benzylovou skupinu nebo 4-fenylbenzylovou skupinu.
-3CZ 282400 B6
Dalšími konkrétními výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A představuje atom kyslíku, n představuje 1 a R1 je substituent na poloze c, a dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A představuje atom kyslíku, n je 1, R1 je připojen na polohu c a znamená 2-karboxyfenylovou skupinu, 3-karboxyfenylovou skupinu, 2-karboxy-35 fluórfenylovou skupinu, 2-karboxy-4-fluórfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-fluórfenylovou skupinu,
2-karboxy-6-fluórfenylovou skupinu, 2-karboxy-5-trifluórmethylfenylovou skupinu, 2-tetrazolyl-5-fluórfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-chlórfenylovou skupinu nebo
2-karboxy-5-methoxyfenylovou skupinu, R2 představuje atom vodíku nebo monofluórskupinu a R? představuje benzylovou skupinu, 4-fluórbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu,
4-(4-fluórfenyl)benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu.
Konkrétními výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A představuje atom kyslíku, n je 1, R2 znamená atom vodíku, R3 představuje benzylovou skupinu, 4-fluórbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu, 4-(4fluórfenyljbenzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, a R1 je připojen na polohu c, přičemž představuje 2-karboxyfenylovou skupinu, 3-karboxyfenylovou skupinu, 220 karboxy-3-fluórfenylovou skupinu,
2-karboxy-4-fluórfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-fluórfenylovou skupinu,
2-karboxy-6-fluórfenylovou skupinu, 2-karboxy-5-trifluórmethylfenylovou skupinu,
2-tetrazolyl-5-fluórfenylovou skupinu,
2-karboxy-5-chlórfenylovou skupinu nebo
2-karboxy-5-methoxyfenylovou skupinu, a dále sloučeniny, ve kterých R3 a sousední hydroxyskupina jsou v poloze trans.
Při aplikaci sloučenin, popřípadě farmaceutického prostředku, podle vynálezu, jestliže je cílem inhibování vazby LTB4 na receptorových místech, se danému subjektu, potřebujícímu toto inhibování, podává sloučenina obecného vzorce I, definovaná výše.
Při provádění postupu přípravy benzpyranových sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se 35 vychází z meziproduktů obecného vzorce II:
(II),
R1 ve kterém:
A, n, R2 a R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I, a
R představuje substituent na poloze b nebo c obecného vzorce III:
-4CZ 282400 B6
(ΠΙ), ve kterém R10 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I, který se připraví tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV :
(IV), ve kterém:
R2, R3, A a n, mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I, a skupina CF3SO3 je připojena na polohu b nebo c, se sloučeninou obecného vzorce V :
R>° ve kterém:
X představuje chlór, bróm nebo jód, a
R10 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, přičemž tato sloučenina se připraví in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce VI:
-5CZ 282400 B6 ve kterém R10 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s n-butyllithiem a potom se sloučeninou:
ZnX2 ve které X má stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
Výše uvedeným termínem „alkylová skupina“, použitým v tomto textu při definování R1 až R14, se míní nasycený jednovazný alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným 10 řetězcem, obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, t-butylová skupina, hexylová skupina, atd. Podobně se výše uvedenými termíny cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, a cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, míní cykloalkylové skupiny, osahující tři až sedm nebo osm uhlíkových atomů, jako je například cyklopropylová skupina, cyklohexylová skupina, 15 cyklooktylová skupina, atd.
V případě, že A znamená atom kyslíku a n je 1 ve výše uvedeném obecném vzorci I, potom je možno tyto sloučeniny označit buďto jako 3,4-dihydrobenzopyranové sloučeniny nebo chromanové sloučeniny.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají dva asymetrické uhlíkové atomy, které jsou v následujícím obecném vzorci I označeny hvězdičkou:
(I)·
Tyto stereoisomery je možno označit podle toho, zda mají R-rotaci nebo S-rotaci, podle běžných nomenklaturních pravidel. Jestliže se používá S,R nebo R.S označení, potom se tím míní jednotlivá enantiomemě čistá sloučenina, přičemž značení S*,R* a R*,S* znamená racemickou směs. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž uvedené racemické směsi a optické isomery sloučenin obecného vzorce I.
Podle jednoho specifického provedení postupu podle uvedeného vynálezu se meziprodukt výše uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R1 představuje substituent obecného vzorce III, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, která byla definována výše, se sloučeninou obecného vzorce V, která byla rovněž definována výše. Tato reakce se obvykle provádí 35 v rozpouštědle, jako je například etherové rozpouštědlo, například tetrahydrofuran, diethylether, ethylenglykoldimethylether, 1,4-dioxan a ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí v přítomnosti katalytického množství katalyzátoru, zejména se jedná o palladiový katalyzátor, který představuje libovolný zdroj palladia za použitých reakčních podmínek (poskytující Pd°), například tetrakistrifenylfosfinpalladium. Tato 40 reakce se obvykle provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem nebo přibližně při této teplotě, ve výhodném provedení pří teplotě přibližně 78 °C. Reakční doba se pohybuje obvykle v rozmezí od přibližně 1 hodiny do 24 hodin, jako například asi 3 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce V se připraví in silu postupem, při kterém se vychází ze sloučeniny 45 obecného vzorce VI, která se uvádí do reakce s n-butyllithiem nebo sek.-butyllithiem
-6CZ 282400 B6 v hexanech při nízkých teplotách přibližně okolo -78 °C, přičemž potom následuje reakce se sloučeninou:
ZnX2, ve které X představuje jód, bróm nebo chlór, obvykle při teplotě, pohybující se přibližně od asi 0 °C do asi 78 °C, a po dobu, pohybující se v rozmezí od přibližně jedné hodiny do čtyř hodin.
Ketony obecného vzorce II, ve kterém A, n, R4, R2 a R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno 10 shora u sloučeniny obecného vzorce I, je možno redukovat na odpovídající hydroxylové sloučeniny obecného vzorce I reakcí s borohydridem sodným. Obvykle se tato redukce provádí v rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou nižší alkoholy, které obsahují jeden až šest atomů uhlíku, směsi nižších alkoholů s organickými rozpouštědly, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, a směsi vody a nižších alkoholů, mísitelných s vodou., nebo směsi 15 vody a jiných organických rozpouštědel, mísitelných s vodou. Tímto uvedeným rozpouštědlem je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu nižší alkohol, jako je například methanol nebo ethanol. Reakční teplota se ve výhodném provedení podle vynálezu pohybuje v rozmezí obvykle od přibližně -78 °C do přibližně 100 °C, přičemž obvykle je tato teplota v rozmezí od asi 0 °C do asi 25 °C.
Po provedení redukce se získá stereoisomemí směs esterových sloučenin obecného vzorce I, které mají následující strukturní vzorce:
trans
Tyto cis a trans isomery je možno oddělit běžnou sloupcovou chromatografickou metodou.
Rozštěpení enantiomemí směsi, která se získá po oddělení cis a trans isomerů, je možno provést různými metodami. Podle jedné této metody se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém substituent R1 obsahuje karboxylovou skupinu COOH, uvede do reakce s chirální bázickou sloučeninou, jako je například methylbenzylamin, v polárním rozpouštědle, jako je například 30 ether, za vzniku diastereomemích solí, které se oddělí a potom se převedou na opticky čisté kyseliny zpracováním s kyselinou, jako je například vodný roztok nebo methanolický roztok chlorovodíku. Podle jiné metody se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém substituent R1 obsahuje esterovou skupinu, uvádí do reakce s opticky aktivní kyselinou, jako je například kyselina R-mandlová nebo N-t-butoxykarbonyl-D-tryptofan, za vzniku diastereomemích 35 esterů, které je možno rozdělit na opticky čisté estery například chromatografickou metodou.
Odstranění štěpící esterové skupiny a hydrolýza esterové skupiny karboxylové kyseliny v R1 se provede běžným způsobem za pomoci vodné bázické látky, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu pod zpětným chladičem, nebo do teploty varu použitého rozpouštědla 40 nebo rozpouštědlové směsi. Tuto reakci je možno provést v přítomnosti korozpouštědla, jako je například methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje oxazolylovou skupinu, je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve které R4 představuje karboxyskupinu, takovým 45 způsobem, že se nejdříve uvede do reakce tato sloučenina s methyljodidem, případně
-7CZ 282400 B6 v přítomnosti dimethylsulfoxidu, a potom s bazickou sloučeninou, jako je vodný roztok hydroxidu sodného.
Sloučeninu obecného vzorce IV, ve kterém R3 představuje skupinu -(CH^qCFnVR12 nebo -(CHjjqR1-, je nožno připravit podle následujícího reakčního schéma I, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém A, n a R2 mají stejný význam, jako bylo uvedeno v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I:
Reakční schéma I
(X)
Podle tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce VIII uvádí do reakce s anhydridem trifluórmethansulfonové kyseliny (tato sloučenina je rovněž označována jako anhydrid trifluórové kyseliny) ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, v přítomnosti triethylaminu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IX.
Skupinu R3, která znamená -(CH2)qCHRllR12 nebo -(CH2)qR12, je možno zavést do sloučeniny obecného vzorce IX dvoustupňovým postupem, který zahrnuje reakci s aldehydem obecného vzorce:
R11R12CH(CH2)q_1CHO nebo
R,2(CH2)q_,CHO za vzniku sloučeniny obecného vzorce XA nebo XB, přičemž tato sloučenina se potom hydrogenuje. Reakce s aldehydem se provádí v přítomnosti pyrrolidinového katalyzátoru nebo
-8CZ 282400 B6 s chlorovodíkovou kyselinou v kyselině octové jako katalyzátorem. Hydrogenace se uskuteční za použití vodíku a palladiového katalyzátoru, což se provádí běžným způsobem.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce VIII představují všeobecně dostupné látky. V případě, že 5 nejsou dostupné, je možno je připravit metodami, běžně známými z dosavadního stavu techniky.
Například je možno uvést postup, při kterém se sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém A znamená kyslík a n je 1, připraví z R2-substituovaného 2’,4’-dihydroxy-3-chlorpropiofenonu (v dalším bude tato látka označována jako sloučenina 1) cyklizací v přítomnosti hydroxidu sodného. Tuto sloučeninu 1 je možno připravit ze R2-substituovaného resorcinolu a 3ío chlórpropionové kyseliny v přítomností kyseliny, ve výhodném provedení se používá trifluórmethanové kyseliny. Tyto sloučeniny obecného vzorce VUI, ve kterých A představuje síru a n znamená 1, je možno podobným způsobem získat z R'-substituovaného 4'-hydroxy-2'sulfhydryl-3-chlórpropiofenonu, které je možno připravit ze R2-substituovaného 3hydroxythiofenolu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých n je 2 a A znamená kyslík nebo síru, je možno připravit obdobným způsobem reakcí R‘-substituovaného resorcinolu nebo 3-hydroxythiofenolu a 4-chlórbutanové kyseliny, přičemž následuje cyklizace v přítomnosti hydroxidu sodného.
Skupinu R3, která znamená -O(CH2)pCHRllR12 nebo -O(CH2)PR12 je možno zavést do sloučeniny obecného vzorce VIII postupem, znázorněným v dále uvedeném reakčním schématu II.
Reakční schéma II (Π)
(XI)
(XII) (XIII)
-9CZ 282400 B6
Podle tohoto reakčního schématu je možno sloučeninu obecného vzorce XI připravit ze sloučeniny obecného vzorce II, ve které R3 představuje atom vodíku, smícháním této sloučeniny s 20 %-ním hydroxidem draselným a přidáním fenyldiacetoxyjodidu.
Při sloučení sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce:
Br(CH2)pCHR11R12 nebo
Br(CH2)pRn se získá sloučenina obecného vzorce XII, která se převede na sloučeninu obecného vzorce XIII hydrolýzou s kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková. Ze sloučeniny obecného vzorce XIII se potom redukcí získá sloučenina obecného vzorce I. Tato redukce se provede 15 běžným způsobem podle dosavadního stavu techniky za použití borohydridu sodného v alkoholovém rozpouštědle a při teplotě okolí.
Výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce IV je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 má stejný význam, jako bylo uvedeno v souvislosti se sloučeninou obecného 20 vzorce I, a R4 představuje karboxyskupinu, postupem podle následujícího reakčního schématu III.
Reakční schéma III (IV)
(I)
-10CZ 282400 B6
Podle tohoto reakčního schématu se sloučenina obecného vzorce XIV připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce:
(CH3)3SnSn(CH3)3 v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, jako je například tetrakistrifenylfosfinpalladium [Pd(PPh3)4] nebo bisbenzonitrilpalladiumchlorid, a dále v přítomnosti fosfinového ligandu, jako je například trifenylfosfin, v množství, pohybujícím se v rozmezí od asi 0,1 do asi 5 molámích ekvivalentů na mol použitého substrátu. Sloučenina obecného vzorce XIV se převede na sloučeninu obecného vzorce XV reakcí se sloučeninou s chráněnou esterovou skupinou obecného vzorce:
R10 ve kterém:
R10 má stejný význam, jako bylo uvedeno u sloučeniny obecného vzorce I,
R14 představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a
Z představuje jód, bróm nebo skupinu CF3SO3.
Tato adiční reakce se provádí v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je například tetrakistrifenylfosfmpalladium nebo bistrifenylfosfmpalladiumchlorid.
Ketoester obecného vzorce XV se nejdříve redukuje na odpovídající hydroxylovou sloučeninu obecného vzorce XVI (sloučenina tohoto obecného vzorce není znázorněna) a potom se provede hydrolýza na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I. Tato redukce se provádí v přítomnosti borohydridu sodného, jak to již bylo uvedeno shora v souvislosti s redukcí ketonů obecného vzorce II. Hydrolýzu na kyselinu je možno provést vodnou bázickou látkou, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, přičemž tento postup se případně provádí v přítomnosti ko-rozpouštědla, jako je například methanol nebo ethanol, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi teploty' místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu:
O II CNHSO2R13
-11CZ 282400 B6 ve které R10 a R13 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje skupinu:
se sulfonamidem obecného vzorce:
R13SO2NH2 v přítomnosti adičního činidla, jako je například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-[3(dimethylamino)-propyl]-3-ethylkarbodiimid, a v přítomnosti organické bázické sloučeniny, jako je například pyridin, dimethyiaminopyridin, triethylamin, diisopropylethylamin nebo diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, toluen a chlorbenzen, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do přibližně teploty varu použitého reakčního rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R4 představuje tetrazolylovou skupinu, je možno připravit zodpovídajících esterových sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R4 představuje karboxyl-C^-Cj-alkylesterovou skupinu, to znamená skupinu -CCfi-fCi-Cajalkyl. Tato esterová sloučenina se nejprve uvádí do reakce s t-butyldimethylsilylchloridem v přítomnosti organické bázické sloučeniny, jako je například triethylamin nebo pyridin, nebo ve výhodném provedení imidazol, v polárním aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se používá dimethylformamid, za účelem chránění hydroxylové skupiny, jak je to běžně známo z dosavadního stavu techniky. Tato chráněná esterová sloučenina se potom uvede do reakce s amoniakem a s trialkylaluminiem. obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, v xylenu za účelem nahražení karboxylesterové skupiny kyanoskupinou. Tato kyanová skupina se potom uvádí do reakce s trimethylstanylazidem v toluenu při teplotě přibližně 110°C. Převedení na tetrazolylovou sloučeninu a odstranění silylové chránící skupiny se dosáhne reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje tetrazolylovou skupinu.
Soli sloučenin obecného vzorce I, obsahujících karboxyskupinu, je možno připravit běžným způsobem reakcí s bázickou sloučeninou, jako je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, nebo hydroxid kovu alkalické zeminy, například hydroxid hořečnatý. Estery sloučenin obecného vzorce I, obsahujících karboxyskupinu, je možno připravit běžným způsobem reakcí této kyselinové skupiny s alkoholem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethanol, s fenylalkoholem, obsahujícím v alkoholové části 1 až 6 atomů uhlíku, s cykloalkanolem. obsahujícím 3 až 7 atomů uhlíku, s fenolem nebo fenolem, substituovaným jedním až třemi atomy fluóru, chlóru, alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat lidem pro léčení onemocnění, vyvolaných LTB4. mnoha různými způsoby, jako je například perorální podávání, parenterální podávání nebo místní aplikace, a dále ve formě čípků a klystýrů. V případě orálního podávání se dávkované množství pohybuje v rozmezí od 0,5 miligramu/den do 1000 miligramů/den, ve
-12CZ 282400 B6 výhodném provedení v rozmezí od 5 do 500 miligramů/den, ve formě jedné dávky nebo ve formě až tří rozdělených dávek. V případě intravenózního podávání se dávkované množství pohybuje v rozmezí od 0,1 miligramu/den do 500 miligramů/den, ve výhodném provedení v rozmezí od 1,0 do 100 miligramů/den. Intravenózní podávání může být provedeno nepřerušovanou kapací infuzí. Při tomto dávkování je možno provádět různé obměny a úpravy podle konkrétní situace, což závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta, u kterého se provádí toto léčení, a na zvoleném způsobu podávání, přičemž volba těchto parametrů je pro každého odborníka, pracujícího v tomto oboru, běžně známá.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat samotné, ovšem obvykle se podávají ve směsi s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, která se zvolí podle uvažovaného způsobu podávání a podle standardní terapeutické praxe. Například je možno uvést, že tyto sloučeniny je možno podávat perorálním způsobem ve formě tablet, obsahujících různé vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza, nebo ve formě kapslí, ve kterých jsou obsaženy buďto samotné nebo ve směsi s různými vehikuly, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí, obsahujících chuťové přísady nebo barvicí přísady. Tyto prostředky je možno podávat parenterálně, například intramuskulámě, intravenózně nebo subkutánně. V případě parenterálního podávání je nej lepší podávat je ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další rozpuštěné látky, jako je například dostatečné množství soli nebo glukózy k přípravě isotonického roztoku.
Účinnost sloučenin vůči LTB4 je možno určit porovnáním schopnosti těchto sloučenin podle vynálezu konkurovat radioaktivně označeným LTB4 na specifických receptorových místech LTB4 v membránách sleziny u morčat. Membrány sleziny morčat byly k tomuto účelu připraveny postupem, popsaným v publikaci: Cheng a kol. J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985. Test na vazby ·Ή-ΕΤΒ4 byl proveden ve 150 μΐ roztoku, obsahujícím 50 mM Tris roztok o pH 7,3, 10 mM chloridu hořečnatého MgCU, 9 % methanolu, 0,7 nM 3H-LTB4 (NEN, přibližně 200 Ci/mmol) a 0,33 mg/ml membrán sleziny morčat. Neoznačené LTB4 byly přidány o koncentraci 5 μΜ za účelem stanovení nespecifických vazeb. Testované sloučeniny byly přidány v různých koncentracích za účelem zhodnocení účinku na 3H-LTB4 vazby. Reakční směsi byly inkubovány při teplotě 4 °C po dobu 30 minut. Membrány s vazbami 3H-LTB4 byly odděleny filtrací na filtrech se skleněnými vlákny, přičemž množství vazeb bylo stanoveno scintilačním čítačem. Hodnota IC50 u testovaných sloučenin vyjadřuje koncentraci, při které bylo inhibováno 50 % specifických 3H-LTB4 vazeb.
Příklady provedeni vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu, postup jejich přípravy a postup přípravy meziproduktů, použitých při tomto postupu, budou blíže popsány v následujících příkladech, které jsou uvedeny pouze z ilustrativních důvodu a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu.
Příklad 1
A. Postup přípravy 2’,4'-dihydroxy-3-chlórpropiofenonu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla k promíchávané směsi, obsahující resorcinol (v množství 200 gramů, což představuje 1,82 mol) a 3-chlórpropionovou kyselinu (v množství 200 gramů, což představuje 1,84 mol) přidána trifluórmethansulfonová kyselina (1 kilogram) ve formě jednorázového přídavku. Takto připravený roztok byl potom pomalým způsobem ohřát během intervalu 45 minut na teplotu 80 °C, potom byl tento roztok ochlazen na teplotu místnosti během intervalu 15 minut a dále byl nalit na chloroform (4,0 litry). Organický podíl byl potom pomalým způsobem nalit do vody (4,0 litry), přičemž vzniklé vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva
-13CZ 282400 B6 byla extrahována chloroformem (dva podíly po 2,0 litrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen síranem sodným a zfiltrován. Zkoncentrováním ve vakuu byla získána polopevná oranžová látka (výtěžek 244,1 gramu), která byla potom použita jako surový produkt k provedení následujícího stupně.
'HNMR(300 MHz, CDC13):
12,56 (lH,s), 7,63 (lH,d, J=7,6 Hz),
6,37 - 6,46 (2H, m), 3,92 (2H, t, J=6,3 Hz),
3,41 (2H, t, J=6,3 Hz).
B. Příprava 7-hydroxybenzpyran—4—onu.
Podle tohoto postupu byla k ochlazenému roztoku (na teplotu 5 °C) 2 N hydroxidu sodného 15 (10,0 litrů) přidána sloučenina, připravená podle shora uvedeného provedení A (v množství
244,1 gramu) ve formě jednorázového přídavku. Takto připravený roztok byl potom ohřát na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu 2 hodin, za použití lázně s teplou vodou, a potom byl tento roztok opětně ochlazen na teplotu 5 °C a hodnota pH byla upravena na 2 přídavkem 6 M kyseliny sírové (1,2 litru). Tato reakční směs byla potom extrahována třemi podíly ethylesteru 20 kyseliny octové (každý o objemu 3,0 litry), dále byla promyta solankou (jeden podíl po
2,0 litrech), usušena síranem sodným a zfiltrována. Zkoncentrováním ve vakuu byla získána červenohnědá pevná látka. Potom byla provedena triturace s hexany, přičemž konečný produkt byl oddělen odfiltrováním.
Výtěžek: 173,7 gramu, což je 58 %.
Teplota tání: 136- 137 °C.
C. Příprava 7-[(trifluórmethylsulfonyl)oxy]-benzpyran-4-onu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, obsahujícímu sloučeninu, připravenou podle shora uvedeného stupně B (v množství 173,7 gramu, což představuje 1,05 mol) v methylenchloridu (3,0 litry) při teplotě -78 °C přidán triethylamin (v množství 320 gramů, což představuje 3,16 mol) a dimethylaminopyridin (v množství 2,5 gramu). Po úplném rozpuštění 35 přítomných látek byl k této reakční směsi přidán anhydrid trifluórmethansulfonové kyseliny (v množství 327 gramů, což představuje 1,16 mol), přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 20 minut a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a potom byla ohřátá na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného (2,5 litru) a vzniklé vrstvy 40 byly odděleny. Vodná vrstva byla potom extrahována dvěma podíly methylenchloridu (každý o objemu 2,0 litry). Organické frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (jeden podíl po 1 litru) usušen síranem hořečnatým a zfiltrován. Zkoncentrováním ve vakuu byl získán červený olej. Požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto provedení, byla získána chromatografickým zpracováním tohoto produktu na silikagelu (1 kilogram), přičemž 45 jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 8:1.
Výtěžek: 211,1 gramu, což je 69 %.
Teplota tání: 43 - 44 °C.
-14CZ 282400 B6
D. Příprava 7-[(trifluórmethylsulfonyl)oxy]-3-fenylmethylbenzpyran-4-onu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, obsahujícímu produkt, připravený podle shora uvedeného stupně C (v množství 27 gramů, což představuje 91,2 mmol) ve 183 mililitrech methanolu, přidán benzaldehyd (v množství 11,1 mililitru, což představuje 109 mmol), přičemž následoval přídavek pyrrolidinu (v množství 9,1 mililitru, což je 109 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc, potom byla ochlazena na teplotu 0 °C a zfiltrována. Pevný podíl byl promyt jednou 50 mililitry ledově chladného methanolu a potom byl produkt usušen ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 35,2 gramu, což je 75 %. Teplota tání: 133 - 135 °C.
H NMR (300 MHz, CDC13):
8,11 (lH,d, J=8,7 Hz), 7,40-7,51 (2H, m),
6,97 (IH, dd, J=8,7 Hz, 2,4 Hz),
5,40 (IH, bs).
7.91 (IH, bs),
7,24-7,38 (3H, m),
6.91 (IH, d, J=2,4 Hz),
E. Příprava 7-[(trifluórmethylsulfonyl)oxy]-3-fenylmethylbenzpyran-4-onu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, obsahujícímu sloučeninu, připravenou podle shora uvedeného provedení D (v množství 26,6 gramu, což představuje 69,2 mmolu) ve 250 mililitrech ethylesteru kyseliny octové v Parrově nádobě o objemu 500 mililitrů, přidáno 10 % palladium na uhlíku jako katalyzátor (1,3 gramu). Reakční směs byla hydrogenována při tlaku 276 kPa tak dlouho, dokud neustala spotřeba vodíku, což bylo asi po 3 hodinách. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována přes celit (obchodní označení křemeliny) za účelem odstranění palladiového katalyzátoru a potom byl produkt zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo hexan/ether), čímž byla získána požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 25,1 gramu, což je 94 %.
Teplota tání: 56 - 58 °C.
‘H NMR (300 MHz, CDCI3):
8,01 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,20 - 7,35 (5H, m),
6,81-6,96 (2H, m),
4,42 (IH, dd, J=11,6 Hz, 4,4 Hz),
4,22 (IH, dd, J=l 1,6 Hz, 8,7 Hz),
3,26 (IH, dd, J=14,0 Hz, 4,4 Hz),
2,90-3,05 (IH, m),
2,70 (IH, dd, J=14,0 Hz, 8,7 Hz).
F. Postup přípravy 7-(trimethylstannyl)-3-fenylmethylbenzpyran—1-onu.
Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku, obsahujícímu sloučeninu, připravenou postupem podle shora uvedeného stupně E (v množství 9,20 gramu, což představuje 25,0 mmol) ve 200 mililitrech dioxanu, přidán chlorid lithný (v množství 3,20 gramu, což je 75,0 mmol), dále Pd(PPh3)4 (v množství 1,15 gramu, což představuje 1 mmol), 3 krystaly butylovaného hydroxytoluenu a hexamethyldicín (v množství 9,0 gramů, což představuje 27,5 mmol). Takto připravená reakční smés byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny,
-15CZ 282400 B6 potom byla ochlazena na teplotu místnosti a potom byla nalita do 150 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Tato reakční směs byla potom extrahována třemi podíly (po 150 mililitrech) diethyletheru, přičemž získané organické frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen síranem sodným a zfiltrován. Odpařením za použití vakua byla získána polopevná žlutá látka, která byla zpracována chromatografickým postupem na silikagelu (eluční činidlo hexan a ether v poměru 5:1), čímž byl získán požadovaný titulní produkt.
Výtěžek: 8,90 gramu (což je 89 %)
Teplota tání: 84 - 86 °C.
’H NMR (300 MHz, CDC13):
7,85 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,18-7,37 (5H, m),
7,14 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,11 (1H, s),
4,38 (1H, dd, J=11,6, 4,5 Hz),
4,17 (1H, dd, J=ll,6 Hz, 8,4 Hz),
3,28 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz),
2,84 - 2,95 (1H, m),
2,71 (1H, dd, J=14Hz, J=ll,0Hz),
0,31 (9H, s).
G. Postup přípravy 7-(3-karbomethoxyfenyl)-3-fenylmethylbenzpyran—4-onu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, obsahujícímu sloučeninu, získanou postupem podle stupně F (v množství 7,0 gramů, což představuje 17,5 mmol), v dimethylformamidu (DMF) (35 mililitrů), přidán Pd(PPh3)2Cl2 (v množství 490 miligramů, což představuje 0,7 mmol), dále 3 krystalky BHT a methyl-3-jódbenzoát (v množství 5,0 gramů, což je 19,1 mmol). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny, potom byla ochlazena na teplotu místnosti a nakonec nalita do 150 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Tato reakční směs byla potom extrahována třemi podíly (po 150 mililitrech) diethyletheru, přičemž získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt dvěma podíly (po 100 mililitrech) vody a potom solankou. Tento roztok byl potom usušen síranem sodným, zfiltrován a odpařen za použití vakua, čímž byl získán žlutý olej. Chromatografickým zpracováním tohoto produktu na silikagelu (eluční činidlo hexan a ether v poměru 4 : 1) byla získána požadovaná sloučenina ve formě viskózního oleje.
Výtěžek: 6,51 gramu.
'HNMR(300 MHz, CDCI3):
8,29 (1H, t, J=l,6 Hz), 8,00 (IH, d, J=8,2 Hz),
7,53 (lH,t, J=7,6 Hz),
4,41 (1H, dd, J=11,6, 4,5 Hz),
4,21 (1H, dd, J=11,6, 8,5 Hz),
3,94 (3H, s),
2,91 -2,99 (1H, m).
8,06 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz),
7,79 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz),
7,22-7,36 (7H, m),
3,31 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz),
2,73 (1H, dd, J=l4,0, 11,1 Hz).
H. Postup přípravy 7-(3-karbomethoxyfenyl)-4-hydroxy-3-fenylmethylbenzpyranu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, obsahujícímu sloučeninu, získanou postupem podle stupně G (v množství 6,50 gramu, což představuje 17,5 mmol), ve 35 mililitrech
- 16CZ 282400 B6 methanolu, přidán při teplotě místnosti borohydrid sodný (v množství 940 miligramů, což odpovídá 26,0 mmol), přičemž tento přídavek byl proveden jednorázově. Takto získaná tmavá reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla nalita do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (75 mililitrů) a potom byla provedena 5 extrakce třemi podíly (pokaždé po 75 mililitrech) diethyletheru. Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto způsobem byl získán žlutavý olej. Tento produkt byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a etheru v poměru 4:1, čímž byl získán cis kruhový isomer požadované io titulní sloučeniny (výtěžek 3,26 gramu) a potom trans isomer (výtěžek 1,98 gramu) požadované titulní sloučeniny ve formě viskózního oleje.
Celkový výtěžek: 81 %.
Cis kruhový isomer:
'H NMR (300 MHz, CDC13):
8,26 (IH, t, >1,7 Hz,),
7.76 (IH, dt, >7,8, 1,7 Hz),
7,41 (IH, d, >7,9 Hz), 7,14-7,25 (6H, m),
4,28 (IH, dd, >9,1,2,5 Hz),
3,93 (3H, s),
2.77 (IH, dd, >13,7, 6,2 Hz),
2,58 (IH, dd, >13,7, 9,1 Hz),
2,20-2,29 (IH, m),
Trans kruhový isomer:
'H NMR (300 MHz, CDC13):
8,23 (IH, t, >1,7 Hz),
7.74 (IH, t, >7,8 Hz, 1,7 Hz),
7,20 - 7,36 (6H,m),
7,09 (IH, dd, >8,0, 1,8 Hz),
4,12-4,19 (2H, m),
2,70 (IH, dd, >13,6,7,2 Hz),
1.75 (IH, d, >4,7 Hz).
8,O2(1H, dt, >7,8, 1,7 Hz),
7,50 (IH, t, >7,8 Hz),
7,31 (IH, d, 7,3 Hz),
4,58 (lH,t, >7,2 Hz),
4,03 (IH, dd, >9,1,5,4 Hz),
2,77 (IH),
1,83 (IH, d, >7,2 Hz).
7,98 (IH, dt, >7,8 Hz),
7,48 (lH,t, >7,8 Hz),
7,15 (IH, dd, >8,0, 1,8 Hz),
4,56 (lH,dt, >4,7, 3,8 Hz),
2,90 (IH, dd, >13,6, 8,4 Hz),
2,36-2,39 (lH,m),
J. Postup přípravy N-a-t-butoxykarbonyl-L-tryptofan-7-[(3-karbomethoxyfenyl)-3-fenylmethyl]-chroman-4-yl]esteru.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, obsahujícímu sloučeninu, získanou postupem podle shora uvedeného stupně H (v množství 2,5 gramu, což představuje 6,7 mmol), v 70 mililitrech dichlormethanu CH2CI2, přidán DMAP (v množství 897 gramu, což představuje 7,34 mmol, neboli 1,1 ekvivalentu), dále DCC (v množství 1,51 gramu, což odpovídá 7,34 mmol, neboli 1,1 ekvivalentu) a N-t-Boc-L-tryptofan (v množství 2,4 gramu, což představuje
8,01 mmol, neboli 1,2 ekvivalentu). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, načež byla zfiltrována a promyla 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým MgS04, zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem (na silikagelu, eluční činidlo směs cyklohexanu a etheru v poměru 50 3 : 1), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 860 miligramů méně polárního diastereomerů (Rf = 0,3) a 700 miligramů více polárního pohyblivého diastereomerů (Rf = 0,2).
Méně polární produkt (3S, 4R):
-17CZ 282400 B6 'H NMR (300 MHz, CDCl3):
8,29 (1H, s),
7,77 - 7,83 (2H, m),
7,02 - 7,33 (5H, m),
5,65 (1H, s),
4,58 -4,62 (1H, m),
3,73 -3,85 (2H, m),
2,09-2,15 (1H, brd, s),
Více polární produkt (3R, 4S):
’H NMR (300 MHz, CDC13):
8,25 (1H, s),
7,94 (1H, brds),
7,54 (1H, d, J=ll,9 Hz),
7,09 - 7,38 (1H, m),
5,61 (1H, s),
4,55-4,60 (1H, m),
3,73 -3,76 (2H, m),
8,03 (2H, d, J=7,8 Hz),
7,52 (2H, t, J=7,6 Hz),
6,64 (lH,s),
5,06 (1H, d, J=8,4 Hz),
3,95 (3H, s),
3,18-3,28 (2H, m),
1,39 (9H, s).
8,01 (lH,d, J=7,8 Hz),
7,74 (1H, d, J=ll,9 Hz),
7,48 (1H, t, J=7,8 Hz),
6,95 (1H, s),
5,08 (1H, d, J=8,2 Hz),
3,94 (3H, s),
1,39 (9H, s).
K. Postup přípravy 3S,4R-7-(3-karboxyfenyl}-4-hydroxy-3-fenylmethyI-2H-l-benzopyranu.
Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval méně polární 4R,3Stryptofanester, získaný postupem podle shora uvedeného stupně L (v množství 840 miligramů, což představuje 1,08 mmol), v 10 mililitrech methanolu, přidáno 10 mililitrů 2M roztoku hydroxidu sodného. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, načež byla ochlazena a okyselena na hodnotu pH 4 za pomoci 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vznikla zakalená emulze, která byla extrahována třemi podíly (pokaždé po 20 mililitrech) ethylesteru kyseliny octové, přičemž organické frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a usušen síranem hořečnatým MgSO4. Zfiltrováním tohoto podílu a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byla získána žlutá pěna. Tento produkt byl potom zpracován chromatografickým postupem (na silikagelu, jako elučního činidla použito směsi ethylacetátu, hexanu a kyseliny octové v poměru 35 : 75 : 1), čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 210 miligramů. 'H NMR (300 MHz, CD3CN):
8,22 (1H, t, 1,7 Hz),
7,55 (1H, t, J=7,8 Hz),
7,15-7,36 (6H, m),
4,44 (1H, d, J=4,9 Hz),
3,97 (1H, dd, J=9,l, 5,4 Hz),
2,72 (1H, dd, J=13,7, 6,2Hz),
2,51 (1H, dd, J=13,7, 9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m).
7,97 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz)
7,42 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,10 (1H, d, J=l,8 Hz),
4,19 (1H, dd, J=9,1,2,5 Hz), [a]D = +11,1 (při c = 1,00 v methanolu).
Teplota tání: 210-212 °C.
- 18CZ 282400 B6
Zmýdelněním výše uvedeného více polárního 3R,4S-tryptofanesteru (v množství 700 miligramů) byl získán 3R,4S-enantiomer.
'H NMR (300 MHz, CD3CN):
8,22 (1H, t, 1,7 Hz),
7,87 (1H, dt, J=7,8, 1,7 Hz),
7,42 (1H, d,J=7,9 Hz),
7,10 (1H, d, J=l,8 Hz),
4,19 (1H, dd, >9,1, 2,5 Hz),
3,97 (1H, dd, J=9,1,5,4 Hz),
2,72 (1H, dd, >13,7, 6,2 Hz),
2,51 (1H, dd, >13,7, 9,1 Hz),
7,97 (1H, dt, >7,8, 1,7 Hz),
7,55 (1H, t, >7,8 Hz),
7,15-7,36 (6H, m),
4,44 (1H, d, >4,9 Hz),
2,04-2,20 (3H, m).
[α]ο = -11,1 (při c = 1,01 v methanolu).
Teplota tání: 209 - 211 °C.
L. Postup přípravy írans-3-fenylmethyI-4-hydroxy-7-(3-karboxyfenyl)-2H-l-benzpyranu.
Tato sloučenina byla připravena zmýdelněním trans kruhového isomerů, získaného postupem podle výše uvedeného provedení H, které bylo provedeno stejným způsobem, čímž byla získána požadovaná odpovídající sloučenina.
‘H NMR (300 MHz, CD3CN):
8,22 (1H, t, 1,7 Hz),
7,87 (1H, dt, >7,8, 1,7 Hz),
7,42 (1H, d, >7,9 Hz),
7,10 (1H, d, >1,8 Hz),
4,19 (1H, dd, >9,1, 2,5 Hz),
3,97 (1H, dd, >9,1, 5,4 Hz),
2,72 (1H, dd, >13,7, 6,2 Hz),
2,51 (1H, dd, >13,7, 9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m).
Teplota tání: 210 - 212 °C.
Příklad 2
Podle tohoto příkladu byly zmýdelněním připraveny sloučeniny, uvedené v následující tabulce č. 1, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1J. Hodnoty teploty tání jsou uvedeny ve °C.
-19CZ 282400 B6
Tabulka č. 1
| R3 | R5 | R6 | R7 | Charakteristika produktu |
| 4-fenylbenzyl | CO2H | H | Cl | lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,61-7,67 (4H, m), 7,29-7,46 (6H, m), 6,93 (IH, brd d, >7,9 Hz), 6,80 (IH, br s), 4,38 (IH, d, >4,9 Hz), 4,16 (IH, brd d, >11,0 Hz), 4,02 (IH, dd, >11,0, 5,6 Hz), 2,96 (IH, m), 2,56 (IH, m), 2,26 (IH, m). |
| benzyl | co2h | H | och3 | cis 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,96 (lH,d, >8,7 Hz), 7,24-7,38 (5H, m), 7,16 (lH,d, >8,0 Hz), 6,88 (IH, dd, >8,7, 2,6 Hz), 6,75-6,83 (3H, m), 4,51 (IH, d, >2,9 Hz), 4,06-4,15 (2H, m), 3,84 (3H, s), 2,90 (IH, dd, >13,6, 8,2 Hz), 2,70 (IH, dd, >13,6,7,2 Hz), 2,27-2,39 (IH, m). |
| benzyl | co2h | H | OCH3 | trans 'H-NMR (300 MHz, CDClj): |
7,97 (IH, d, >8,7 Hz),
7,17-7,31 (6H, m),
6,85(lH,dt, >14,3,2,8 Hz),
6,81-6,85 (2H, m),
4,50 (IH, d, >4,1 Hz),
4,20 (IH, dd, >11,2, 2,6 Hz),
3,94 (IH, dd, >11,2, 4,8 Hz),
3,86 (3H, s),
2,76 (IH, dd, >13,8, 6,2 Hz),
2,52 (IH, dd, >13,2, 9,4 Hz),
2,22-2,30 (IH, m).
-20CZ 282400 B6
Tabulka č. 1 (pokračování)
| R3 | R5 | R6 | R7 | Charakteristika produktu |
| benzyl | CO2H | H | Cl | cis 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,83 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,16-7,38 (7H, m), 7,09 (IH, d, J=89,l Hz), 6,72-6,84 (2H, m), 4,47 (IH, d, J=2,8 Hz), 4,02-4,12 (2H, m), 2,85 (IH, dd, J=13,6, 7,4 Hz), 2,62 (IH, J=13,6,7,4 Hz), 2,22-2,38 (IH, m). |
| benzyl | co2h | H | Cl | trans 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,86(IH, d, J=8,3Hz), 7.14- 7,42 (8H, m), 6,76-6,84 (2H, m), 4,48 (IH, d, J=4,2 Hz), 4,12 (IH, dd, J=ll,7, 2,6 Hz), 3,92 (IH, dd, J=ll,7, 4,4 Hz), 2,73 (IH, dd, J=13,7, 6,1 Hz), 2,50 (IH, dd, J=13,7, 9,5 Hz) 2.14- 2,26 (IH, m). |
| benzyl | co2h | H | H | cis ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,88 (IH, dd, J=7,7, 1,2 Hz), 7.49 (IH, t, J=7,7 Hz), 7,11-7,39 (8H, m), 6,82-6,89 (2H, m), 4.49 (IH, d, J=3,0 Hz), 4,06-4,11 (2H, m), 2,87 (IH, dd, J=13,6, 8,0 Hz), 2,63 (IH, dd, J=13,6, 7,4 Hz), 2,28-2,38 (IH, m). |
| benzyl | co2h | H | H | trans 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.88 (IH, dd, J=7,7, 1,2 Hz), 7,52 (IH, t, J=7,7 Hz), 7,10-7,41 (8H, m), 6,83-6,90 (2H, m), 4,43 (IH, d, J=4,2 Hz), 4,12 (IH, dd, J=l 1,2,4,5 Hz), 3.88 (IH, dd, J=ll,2, 4,5 Hz), 2,75 (IH, dd, J=13,7, 5,8 Hz), 2,51 (IH, dd, J=13,7, 9,5 Hz), 2,14-2,25 (IH, m), |
-21 CZ 282400 B6
4-fenylbenzyl CO2H
4-fenylbenzyl CO2H H
CF3 teplota tání: 82 - 84 °C.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,8(lH,dd),
7,01-7,67 (3H,m),
7,29-7,46 (6H, m),
6.93 (1H, brd, d),
6,80 (1H, d),
4,38 (1H, d),
4,16 (1H, brd, d),
4,01 (1H, dd),
2,96 (1H, m),
2,54 (1H, m),
2,22 (1H, m).
trans 'H-NMR (300 MHz, CDCI3):
7.94 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,18-7,65 (12H, m),
6,81-6,92 (2H, m),
4,53 (1H, d, J=4,2 Hz),
4,21 (H, d, J=ll,2 Hz),
4,02 (1H, dd, J=ll Hz, 2,5 Hz),
2,78 (1H, m),
2,58 (1H, m),
2,30 (1H, m).
Příklad 3
Podle tohoto příkladu byl zmýdelněním odpovídajícího esteru připraven 7-(4-hydroxy-3karboxyfenyl)-4-hydroxy-3-fenylmethyl-2H,l-benzpyran, přičemž se postupovalo stejným způsobem, jako v příkladu 1J.
Teplota tání: 158 - 160 °C (cis) a 173 - 175 °C (írans).
Příklad 4
A. Postup přípravy 7-[(5-fluór-(2-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)fenyl)-3-fenylmethylen-lbenzpyran—4-onu .
Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 2-(4-fluórfenyl)-4,4dimethyl-2-oxazolin (1,0 ekvivalent v tetrahydrofuranu, koncentrace 0,5 M), při teplotě -78 °C apod atmosférou dusíku přidáno n-butyllithium v hexanech (v množství 1,1 ekvivalentu, ve formě 2,5 M roztoku). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny, přičemž potom byl přidán chlorid zinečnatý ZnCl2 (ve formě 1 M roztoku v etheru, množství odpovídalo 1,1 ekvivalentu). Takto získaná reakční směs byla potom zahřáta na 10 °C během intervalu 1 hodiny, čímž byl získán 2-(4-fluórfenyl-2-chlórzinek)-4,4-diethyl-2oxazolin (tato látka nebyla oddělována). K. tomuto roztoku byl potom přidán Ί[((trifluórmethyl)sulfonyl)oxy]-3-fenylmethylen-l-benzpyran-4-on (v množství 1,0 ekvivalent)
-22CZ 282400 B6 a Pd(PPh3)4 (v množství 0,02 ekvivalentu). Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla a pod zpětným chladičem (při teplotě 68 °C) po dobu 3 hodin, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a nalita do roztoku chloridu amonného. Tento roztok byl potom extrahován třikrát diethyletherem, přičemž získané organické frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4. Potom následovala filtrace této směsi, odstranění rozpouštědla za použití vakua a zpracování produktu chromatografickým způsobem (na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 2 : 1 jako elučního činidla), čímž byl získán požadovaný konečný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 65 %.
Teplota tání: 110-112 °C.
'H NMR (300 MHz, CDC13):
8,04 (1H, d),
7,78 (1H, dd),
7,31 (2H, d),
7,02 (1H, s),
3,86 (2H, s),
7,91 (1H, s),
7,41-7,52 (3H, m),
7,06-7,18 (3H, m),
5,40 (2H, s),
1,31 (6H, s).
B. Postup přípravy (3S*,4R*)-7-[5-fluór-(2-(4,4-dimethyl-2-oxazolinyl)fenyl]-4-hydroxy3-fenylmethyl-2H-l-benzpyranu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval sloučeninu, připravenou podle shora uvedeného stupně A, v tetrahydrofuranu THF (0,1 M), při teplotě 0 °C přidán lithiumaluminiumhydrid LÍAIH4 (1 M roztok v etheru, v množství 2,2 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 10 minut. Takto připravená reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 12 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C, zpracována Rochellovou solí a zfiltrována přes křemelinu. Získaná vodná vrstva byla potom extrahována dvakrát ethylesterem kyseliny octové, přičemž organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou a usušen síranem hořečnatým MgS04. Po zfiltrování tohoto podílu a odstranění rozpouštědla byla získána žlutá olejová látka. Tento produkt byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu), čímž byla připravena bílá pevná látka.
Výtěžek: 60 %.
Teplota tání: 65 - 70 °C (za rozkladu).
Analýza pro C27H26NO3F:
vypočteno: 75,15 % C, 6,07 % H, nalezeno: 74,75 % C, 6,02 % H, 'H-NMR (300 MHz, CDC13):
7,70 (1H, dd),
6,96 (1H, dd),
4,51 (1H, d),
4,39 (IH, dd),
2.74 (1H, dd),
2,18-2,28(1H, m),
3,25 % N,
3,09 % N.
7,02-7,37 (8H, m),
7,91 (1H, d),
4,23 (1H, dd),
3,87 (2H, dd),
2,55 (1H, dd),
1,31 (6H, d).
-23CZ 282400 B6
C. Postup přípravy (3S*,4R*)-7-(2-karboxy-5-fluórfenyl)-4-hydroxy-3-fenylmethyl-2H-lbenzpyranu.
Podle tohoto provedení byla sloučenina, získaná postupem podle shora uvedeného provedení B, rozpuštěna v methyljodidu (0,05 M roztok) při teplotě místnosti a potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 24 hodin. Methyljodid byl potom odstraněn za použití vakua, olejová tuhá látka byla rozpuštěna v dichlormethanu CH2CI2 a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Tato fáze byla potom opakována za účelem odstranění stopového množství methyljodidu. Získaná pevná látka byla potom rozpuštěna v methanolu (0,5 M roztok), načež byl přidán 2 M roztok hydroxidu sodného (0,5 M). Tato reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 5 hodin, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a okyselena na hodnotu pH 2 za použití 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs byla potom extrahována dvakrát ethylesterem kyseliny octové, načež byla promyta solankou a usušena síranem hořečnatým MgSO4. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla za použití vakua následovalo chromatografické zpracování produktu (na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla), čímž byla získána požadovaná kyselina.
Výtěžek: 93 %
H-NMR (300 MHz, CD3COCD3):
7,80 (1H, dd),
7,18 (7H, m),
6,91 (1H, dd),
4,52 (1H, d),
3,96 (1H, dd),
2,54 (1H, dd),
7,48 (lH,d),
7,13 (IH, dd),
6,80 (IH, d),
4,23 (IH, dd),
2,89(lH,dd),
2,19-2,30 (IH, m).
Dl. Postup přípravy (3S,4R)-7-(2-karboxy-5-fluórfenyl)-4-hydroxy-3-fenylmethyl-2H-lbenzpyranu.
Podle tohoto provedení byla sloučenina, připravená postupem podle shora uvedeného stupně C, rozpuštěna v diethyletheru (0,1 M) a potom byl tento roztok zahřát na teplotu varu pod zpětným chladičem. K tomuto roztoku byl potom po kapkách přidán S-(-)-methylbenzylamin (v množství 1 ekvivalent) v diethyletheru (0,1 M), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 10 minut. Takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 48 hodin. Vysrážená sůl byla potom zfdtrována, opětně promíchána dvakrát při teplotě varu pod zpětným chladičem v diethyletheru (0,1 M), což bylo prováděno po dobu 24 hodin, načež následovalo zfiltrování této směsi. Takto získaná sůl (teplota tání = 170 173 °C) byla potom vložena do methylenchloridu a potom byla promyta třikrát 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom jednou solankou, načež byl produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4 a zfiltrován. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a získaný produkt byl rekrystalován (ze směsi hexanu a etheru v poměru 1:1), čímž byly získány bílé jemné krystalky. Chromatografickou analýzou za vysokého tlaku (HPLC) byl zjištěn enantiomemí přebytek více než 99,8 %.
[a]D 25 = +23,8 (c = 0,6 v CHC13). Teplota tání: 119 - 121 °C.
Analýza pro C23H19O4F: vypočteno: 73,01 % C,
5,06 % H,
-24CZ 282400 B6 nalezeno: 72,88 % C,
4,76 % H.
D2. Postup přípravy (3R,4S)-7-(2-karboxy-5-fluórfenyl)-4-hydroxy-3-fenylmethyl-2H-l5 benzpyranu.
Podle tohoto provedeni byl filtrát, který byl získán z filtrace spojených suspenzí solí, získaných postupem podle shora uvedeného provedení Dl, promyt třikrát 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, jednou solankou a potom byl tento podíl sušen síranem hořečnatým MgSO4. Po ίο zfiltrování takto získaného produktu a odstranění rozpouštědla byla získána žlutá pevná látka. Požadovaný produkt byl získán stejným způsobem, jako je uvedeno ve shora uvedeném provedení Dl, přičemž zde bylo použito R-(+)-methylbenzylaminu.
[a]D 25 = -23,4 (c = 0,6 v CHC13).
Teplota tání: 118 až 120 °C.
Analýza pro CuH^C^F: vypočteno: 73,01 % C, 5,06 % H, nalezeno: 73,03 % C, 4,84 % H.
Příklad 5
Postup přípravy 2-(6-benzyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-4-fluórbenzoové 25 kyseliny.
A. Postup přípravy 2-benzyliden-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 6-methoxy-l-tetralon (v množství 227 mmol, což je 40 gramů) a benzaldehyd (v množství 272 mmol, 27,5 mililitru) ve 450 mililitrech methanolu, přidán pyrrolidin (v množství 272 mmol, 23,6 mililitru). Takto připravená směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu asi 4 dní, dokud nebylo zaznamenáno metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě), že nebyl přítomen žádný výchozí tetralon. Získaná reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, potom byla rozpuštěna v ethylesteru kyseliny octové EtOAc, promyta Čtyřmi podíly 10 %-ní kyseliny chlorovodíkové, dvěma podíly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jedním podílem solanky. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový olej byl triturován diethyletherem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 38 gramů.
Teplota tání: 100 - 102 °C.
Analýza pro CisH^O?:
vypočteno: 264,1146, nalezeno: 264,1149.
B. Postup přípravy 2-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu.
Podle tohoto postupu byl do Parrovy hydrogenační soupravy přidán naftalen-l-on (v množství 15 miligramů), ethylester kyseliny octové (150 mililitrů) a 1 gram 10%-ního palladia na aktivním uhlí. Tato směs byla potom hydrogenována v Parrově protřepávači po dobu asi
-25CZ 282400 B6 hodin při tlaku vodíku 138 kPa. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes vrstvu celitu, načež byla zkoncentrována ve vakuu a tímto postupem byl získán červený olej, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (eluční činidlo: hexan/diethylether v poměru 3:1), čímž byl získán konečný produkt.
Výtěžek: 14,1 gramu benzyltetralonu.
Teplota tání: 50-51 °C.
Analýza pro CisHigCF:
vypočteno: 266,1302 nalezeno: 266,1308.
C. Postup přípravy 2-benzyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-onu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku benzyltetralonu (v množství 5 gramů, což je 19 mmol) v methylenchloridu (v množství 40 mililitrů) při teplotě přibližně -78 °C přidán bromid boritý (v množství 1,95 mililitru, což je 21 mmol). Chladicí lázeň byla odstraněna a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti, přičemž potom bylo přidáno dalších 1,5 mililitru bromidu boritého. Míchání této reakční směsi bylo prováděno dále při teplotě místnosti po dobu dalších asi 4 hodin, přičemž potom byla takto získaná směs nalita do ledové vody a promíchávána po dobu asi 0,5 hodiny. Tato vodná směs byla potom nasycena chloridem sodným a extrahována čtyřmi podíly methylenchloridu. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta vodou a usušena bezvodým síranem sodným. Zfiltrováním tohoto produktu a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byla získána hnědá pevná látka, která byla potom přečištěna mžikovou chromatografickou metodou (eluční činidlo: hexan/ether v poměru 3 : 2), čímž byl získán výsledný fenol.
Výtěžek: 3 gramy.
Teplota tání: 160- 162 °C.
Analýza pro C^H^Cl·: vypočteno: 252,11465, nalezeno: 252,1144.
D. Postup přípravy 6-benzyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylesteru kyseliny trifluórmethansulfonové.
K promíchávanému roztoku, obsahujícímu tento fenol (v množství 2,75 gramu, což je 11 mmol), triethylamin (v množství 4,56 mililitru, což je 33 mmol) a DMAP (v množství 0,05 gramu) v methylenchloridu (100 mililitrů) byl při teplotě přibližně -78 °C přidán anhydrid kyseliny trifluórmethansulfonové (v množství 2 mililitry, což je 12 mmol). Chladicí lázeň byla potom odstraněna a reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a promíchávána po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do ledové vody a extrahována ethylesterem kyseliny octové. Výsledná organická vrstva byla promyta vodou, usušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byl získán požadovaný triflát (trifluórmethansulfonát).
Výtěžek: 3,9 gramu.
Teplota tání: 52 - 53,7 °C.
Analýza pro C18H15O4SF3:
-26CZ 282400 B6 vypočteno: 384,0638, nalezeno: 384,0602.
E. Postup přípravy 2-benzyl-6-[2-(4,4-dimethyM,5-dihydrooxazol-2-yl)-5-fluórfenyl]-3,4dihydro-2H-naftalen-l-onu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, obsahujícímu n-butyllithium (v množství 3,6 mililitru, 2,5 M roztok v hexanech, 9 mmol) v toluenu (10 mililitrů) při teplotě přibližně -40 °C přidán roztok aryloxazolinu (v množství 1,76 gramu, což je 9 mmol) v toluenu (5 mililitrů), což bylo provedeno po kapkách za pomoci kanyly. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě přibližně -40 °C po dobu asi 0,5 hodiny a potom byla ohřátá na teplotu přibližně -25 °C, načež byla opět promíchávána po dobu přibližně jedné hodiny. K. takto získané reakční směsi byl potom přidán chlorid zinečnatý (v množství 9 mililitrů 1 M roztoku v diethyletheru, 9 mmol). Použitá chladicí lázeň byla potom odstraněna a tato reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti a promíchávána po dobu přibližně 1 hodiny. Tato výsledná reakční směs byla potom přidána prostřednictvím kanyly do roztoku, obsahujícího tetralontriflát (triflát je zkratka pro trifluórmethansulfonát) (v množství 3,5 gramu, což je 9 mmol) a palldiumtetrakistrifenylfosfin (v množství 0,5 mmol, což je 0,63 gramu) v tetrahydrofuranu (15 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu reakční směsi po dobu přibližně 2 hodin, načež byla ochlazena na teplotu místnosti a nalita do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Takto získaná vodná směs byla potom extrahována třemi podíly ethylacetátu. Organická fáze byla potom promyta třemi podíly 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze byla potom usušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Získaný surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (eluční činidlo: diethylether/hexan v poměru 2:1), čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 2,07 gramu.
Teplota tání: 114 - 115 °C.
Analýza pro CiaHjsNCFF: vypočteno: 427,1948, nalezeno: 427,1956.
F. Postup přípravy 2-benzyl-6-[2-(4,4-<iimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-5-fluórfenyl]1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-olu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku tetralonoxazolinu (v množství 1,5 gramu, což je 3,5 mmol) v methanolu (35 mililitrů) přidán borohydrid sodný (v množství 0,20 gramu, což je 5,25 mmol). Získaná směs hnědého zabarvení byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodinu, načež byla nalita do solanky a extrahována třemi podíly ethylacetátu. Organická fáze byla potom sušena za pomoci bezvodého síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, přičemž tímto postupem byla získána směs cis a trans alkoholů v poměru 1:1.
Výtěžek: 1,20 gramu.
Teplota tání: 88 - 89 °C.
Analýza pro CisFTsNOiF vypočteno: 429,2087,
-27CZ 282400 B6 nalezeno: 429,2067.
G. Postup přípravy kyseliny 2-(6-benzyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-4-fluórbenzoové.
Podle tohoto postupu byl oxazolin (v množství 1,0 gram, což představuje 2,34 mmol) rozpuštěn v 5 mililitrech methyljodidu a tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu asi 2 dní, přičemž potom byl použitý methyljodid odstraněn za použiti vakua. Takto vzniklý zbytek byl potom přemístěn do methylenchloridu a směs byla zkoncentrována za účelem odstranění stopových podílů methyljodidu. Tímto byl získán tmavě červený zbytek, který byl rozpuštěn v methanolu (v množství 5 mililitrů) a potom byl přidán 2 N roztok hydroxidu sodného NaOH (5 mililitrů). Tato výsledná směs byla potom zahřívána při teplotě varu a pod zpětným chladičem za míchání po dobu asi 5 hodin. Výsledná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a potom byla okyselena 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaná suspenze byla potom extrahována třemi podíly ethylesteru kyseliny octové, přičemž jednotlivé organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou. Tato organická fáze byla potom usušena bezvodým síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, čímž byl získaný požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,80 gramu.
'H NMR (250 MHz, methanol-d4) δ:
7,83 (dd, 1H, J=7,0, 7,5),
7,30-7,00 (m, 9H s 2),
4,41 (d, 1H, J=8,0),
3,00- 2,57 (m, 4H),
2,09- 1,35 (m, 5Hx2).
7.50 (d, 1H, J=7,0),
4.50 (d, 1H, J=2,0),
3,15 (dd, 1H, J=5,4,13,9),
2,42 (dd, 1H, J=11,4, 13,5),
Další sloučeniny podle vynálezu, které byly připraveny postupem obdobným, jako je postup podle příkladu 1(J), jsou uvedeny v následující tabulce :
-28CZ 282400 B6
Tabulka
| Rj | R7 | R8 | Teplota tání (°C) |
| 4-fenylbenzyl | Cl | H | 110-115 (trans) |
| benzyl | F | H | 70-74 (cis) 60-63 (trans) |
| 4-fenylbenzyl | H | F | 95-100 (cis) |
| 4-fenylbenzyl | H | F | 70-75 (trans) |
| 4-fenylbenzyl | cf3 | H | 118-120 (cis) |
| 4-fenylbenzyl | cf3 | H | 115-120 (trans) |
| 4-fenylbenzyl | H | Cl | 116-119 (cis) |
| 4-fenylbenzyl | F | H | 118-112 (trans) |
| ethylenfenyl | F | H | 70-74 (cis) 60-63 (trans) |
Postupem obdobným, jako je postup podle příkladu 1(J), byla rovněž připravena následující sloučenina podle předmětného vynálezu:
Teplota tání: 155 - 158 °C.
'H NMR (aceton—d6) δ:
2,20 (IH, m),
2,84 (IH, dd, J=6,0, 13,7 Hz),
4,18 (IH, dd, J=2,8, 11,0 Hz),
6,60 - 6,65 (2H, m),
7,25-7,40 (m, 5H),
2,50 (IH, dd, J=9,3,13,7 Hz),
3,91 (H, dd, J=5,6, 11,0 Hz),
4,46 (IH, d, J=5,2 Hz),
7,15-7,25 (3H, m),
7,84 (IH, dd, J=5,8, 8,5 Hz).
Hmotové spektrum: 401 M*-l (základní ionizace).
Farmakologická účinnost
Účinnost sloučenin vůči LTB4 (inhibování vazby LTB4) je možno určit porovnáním schopnosti těchto sloučenin podle vynálezu konkurovat radioaktivně označeným LTB4 na specifických receptorových místech LTB4 v membránách sleziny u morčat. Membrány sleziny morčat byly k tomuto účelu připraveny postupem, popsaným v publikaci: Cheng a kol. J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 232:80, 1985. Test na vazby 3H-LTB4 byl proveden ve 150 μΐ roztoku, obsahujícím 50 mM Tris roztok o pH 7,3, 10 mM chloridu hořečnatého MgCl2, 9%
-29CZ 282400 B6 methanolu, 0,7 nM 3H—LTB4 (NEN, přibližně 200 Ci/mmol) a 0,33 mg/ml membrán sleziny morčat. Neoznačené LTB4 byly přidány o koncentraci 5 μΜ za účelem stanovení nespecifických vazeb. Testované sloučeniny byly přidány v různých koncentracích za účelem zhodnocení účinku na JH-LTB4 vazby. Reakční směsi byly inkubovány při teplotě 4 °C po dobu 30 minut.
Membrány s vazbami 3H-LTB4 byly odděleny filtrací na filtrech se skleněnými vlákny, přičemž množství vazeb bylo stanoveno scintilačním čítačem. Hodnota IC50 u testovaných sloučenin vyjadřuje koncentraci, při které bylo inhibováno 50 % specifických 3H-LTB4 vazeb.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
| CP číslo | R3 | R7 | R8 | IC50 (μΜ) |
| 104 961 | benzyl | Cl | H | 0,0120 |
| 131 004 | 4-fenylbenzyl | Cl | H | 0,0037 |
| 134 285 | 4-fenylbenzyl | H | F | 0,0055 (trans) |
| 134 286 | 4-fenylbenzyl | H | F | 0,4000 (cis) |
| 135 415 | benzyl | F | H | 0,8800 (cis) |
| 135 811 | benzyl | F | H | 0,0180 (trans) |
| 138 969 | 4-fenylbenzyl | cf3 | H | 0,0535 (trans) |
| 138 970 | 4-fenylbenzyl | cf3 | H | 0,0840 (cis) |
| 138 971 | 4-fenylbenzyl | H | Cl | 0,5400 (cis) |
| 138 972 | 4-fenylbenzyl | H | Cl | 0,0100 (trans) |
| 139 421 | p-fluorbenzyl | Cl | H | 0,054 (trans) |
| 139 423 | p-trifluormethylbenzyl | Cl | H | 0,4000 (trans) |
| 139 424 | nafityl | H | Cl | 2,3000 (cis) |
| 140 889 | naftyl | H | Cl | 0,1000 (trans) |
| 141 311 | o,p-difluorbenzyl | H | Cl | 2,4000 (cis) |
| 141 312 | o,p-difluorbenzyl | H | F | 0,2700 (trans) |
| 141 313 | o,p-difluorbenzyl | H | F | 15,0000 (cis) |
| 141 314 | o-trifluormethylbenzyl | H | F | 0,2500 (trans) |
| 141 339 | p-trifluormethylbenzyl | H | F | 0,054 (trans) |
| 141 505 | benzyl | F | H | 0,0050 (trans) |
| 141 874 | p-trifluormethylbenzyl | H | F | 4,0000 (cw) |
| 141 875 | p-trifluormethylbenzyl | H | F | 1,3000 (trans) |
| 141 876 | benzyl | H | F | 4,3000 (cis) |
| 141 877 | p-fluorbenzyl | H | F | 0,2700 (trans) |
| 141 878 | p-fluorbenzyl | H | F | 12,000 (cis) |
-30CZ 282400 B6
Tabulka (pokračování)
| CP číslo | R3 | R7 | R8 | IC50 (μΜ) |
| 145 522 | 4-fenylbenzyl | F | H | 0,0095 (trans) |
| 146 611 | ethylenfenyl | F | H | 0,1400 (cis) 0,03500 (trans) |
| 151 770 | benzyl | F | H | 0,0280 (trans) tetrazolyl, nikoliv CO2H |
| 195 543 | benzyl | cf3 | H | 0,0147 (trans) |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzpyranové deriváty obecného vzorce I:(I), ve kterém znamená:A kyslík nebo skupinu CH2,Π je bR1 představuje substituent na poloze b nebo c vzorce:R4 představuje karboxyskupinu nebo tetrazolylovou skupinu,R10 představuje atom vodíku nebo nezávisle jeden nebo libovolné dva z následujících významů: fluór, chlór, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluóralkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,-31ΠCZ 282400 Β6 perfluóralkoxyskupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R2 znamená atom vodíku nebo fluóru,R3 představuje benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, přičemž uvedená fenyiová skupina v uvedené benzyiové skupině, fenethylové skupině a fenoxyskupině může být substituována jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující fluór, chlór a trifluormethylovou skupinu, nebo jednou fenylovou skupinou, která může být substituována fluórem, chlórem nebo trifluormethylovou skupinou, a soli a estery těchto sloučenin obecného vzorce I, obsahujících karboxyskupinu, přičemž tyto estery obsahují esterovou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, substituované fluórem, chlórem, alkylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 2. Benzpyranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých A představuje kyslík.
- 3. Benzpyranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých R3 představuje benzylovou skupinu, 4-fluórbenzylovou skupinu, 4-fenylbenzylovou skupinu, 4-(4-fluórfenyl)benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu.
- 4. Benzpyranové deriváty obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 3, ve kterých R představuje atom vodíku nebo monofluórskupinu.
- 5. Benzpyranové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, ve kterých R1 je umístěn na polohu c, přičemž představuje 2-karboxyfenylovou skupinu, 2-karboxy-5-chlórfenylovou skupinu,2-karboxy-4-chlórfenylovou skupinu, 2-karboxy-3-fluórfenylovou skupinu,2-karboxy-5-fluórfenylovou skupinu,2-karboxy-5-trifluórmethylfenyIovou skupinu,2-karboxy-4—fluórfenylovou skupinu,2-karboxy-6-fluórfenylovou skupinu,2- tetrazolyl-5-fluórfenylovou skupinu nebo3- karboxyfenylovou skupinu.
- 6. Benzpyranové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, ve kterých R3 a sousední hydroxyskupina jsou v poloze trans.
- 7. Benzpyranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterých R1 představuje 2-karboxy-5-fluórfenylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a R3 je benzylová skupina.
- 8. Benzpyranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, ve kterých absolutní stereochemické uspořádání na poloze, ke které je připojen substituent R3, je S, a na poloze, ke které je připojena hydroxyskupina, je R.-32CZ 282400 B6
- 9. Benzpyranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, ve kterých absolutní stereochemické uspořádání na poloze, ke které je připojen substituent R3, je R, a na poloze, ke které je připojena hydroxyskupina, je S.
- 10. Benzpyranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterých R1 představuje 2-karboxy-5-fluórfenylovou skupinu nebo2-karboxy-4-chlórfenylovou skupinu, R2 představuje atom vodíku a R3 znamená 4-fenylbenzylovou skupinu.
- 11. Benzpyranové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých A znamená skupinu CH2, R3 představuje 4-fenylfenoxyskupinu a R1 znamená 2-karboxy-5-fluórfenylovou skupinu.
- 12. Farmaceutický prostředek pro léčení nemocí, vyvolaných LTB4, vyznačující se tím, že obsahuje benzpyranový derivát obecného vzorce I, definovaný v některém z nároků 1 až 11.
- 13. Benzpyranový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 pró použití jako farmaceutická látka.
- 14. Benzpyranový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k inhibování vazby LTB4 na receptorových místech.
- 15. Způsob přípravy benzpyranových sloučenin obecného vzorce I:ve kterém znamená:A kyslík nebo skupinu CH2, n je 1,R1 představuje substituent na poloze b nebo c vzorce:R4 představuje karboxyskupinu nebo tetrazolylovou skupinu,R10 představuje atom vodíku nebo nezávisle jeden nebo libovolné dva z následujících významů: fluór, chlór, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, perfluóralkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, perfluóralkoxyskupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina, obsahující 1 až 6 atomů-33CZ 282400 B6 uhlíku, alkylsulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R2 znamená atom vodíku nebo fluóru,R3 představuje benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenethylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, přičemž uvedená fenylová skupina v uvedené benzylové skupině, fenethylové skupině a fenoxyskupině může být substituována jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující fluór, chlór a trifluormethylovou skupinu, nebo jednou fenylovou skupinou, ío která může být substituována fluórem, chlórem nebo trifluormethylovou skupinou, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XIII:ve které R1, R2, R3, Aan mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82441292A | 1992-01-23 | 1992-01-23 | |
| PCT/US1992/009496 WO1993015067A1 (en) | 1992-01-23 | 1992-11-13 | Benzopyran and related ltb4 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ176294A3 CZ176294A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ282400B6 true CZ282400B6 (cs) | 1997-07-16 |
Family
ID=25241346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941762A CZ282400B6 (cs) | 1992-01-23 | 1992-11-13 | Benzpyranové sloučeniny, způsob jejich přípravy, způsob přípravy meziproduktů, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5552435A (cs) |
| EP (1) | EP0623123B1 (cs) |
| JP (1) | JP2765757B2 (cs) |
| KR (2) | KR0124802B1 (cs) |
| CN (1) | CN1041311C (cs) |
| AP (1) | AP352A (cs) |
| AT (1) | ATE152108T1 (cs) |
| AU (1) | AU666896B2 (cs) |
| BG (1) | BG62331B1 (cs) |
| BR (1) | BR9207061A (cs) |
| CA (1) | CA2126752C (cs) |
| CZ (1) | CZ282400B6 (cs) |
| DE (1) | DE69219364T2 (cs) |
| DK (1) | DK0623123T3 (cs) |
| EG (1) | EG20202A (cs) |
| FI (1) | FI943474A (cs) |
| GR (1) | GR3023657T3 (cs) |
| HK (1) | HK1000245A1 (cs) |
| HU (1) | HU221194B1 (cs) |
| IL (1) | IL104386A (cs) |
| IS (1) | IS1795B (cs) |
| MX (1) | MX9300312A (cs) |
| MY (1) | MY109144A (cs) |
| NO (1) | NO306508B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245735A (cs) |
| OA (1) | OA11456A (cs) |
| PH (1) | PH30346A (cs) |
| PL (1) | PL171003B1 (cs) |
| PT (1) | PT101183B (cs) |
| RO (1) | RO112031B1 (cs) |
| RU (1) | RU2114110C1 (cs) |
| SG (1) | SG49813A1 (cs) |
| SK (1) | SK280451B6 (cs) |
| TW (1) | TW213907B (cs) |
| WO (1) | WO1993015067A1 (cs) |
| YU (1) | YU48949B (cs) |
| ZA (1) | ZA93486B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2084547B1 (es) * | 1993-07-12 | 1997-01-16 | Pfizer | Antagonistas benzopiranicos y relacionados de leucotrieno b4. |
| MX9702734A (es) * | 1994-10-13 | 1997-06-28 | Pfizer | Benzopirano y compuestos benzocondensados, su preparacion y su uso como antagonistas de leucotrieno b4 (ltb4). |
| KR100232341B1 (ko) * | 1994-10-13 | 2000-07-01 | 디. 제이. 우드 | 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물 |
| ES2206738T3 (es) * | 1996-09-16 | 2004-05-16 | Pfizer Inc. | Procedimientos e intermediarios para la preparacion de derivados sustituidos de cromanol. |
| US6416733B1 (en) | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| EP0836850A3 (en) * | 1996-10-17 | 2000-11-29 | Pfizer Inc. | Method of preventing allograft rejection |
| EP0963755A3 (en) * | 1998-04-16 | 2001-03-14 | Pfizer Products Inc. | Use of benzopyranes for preventing allograft rejection |
| US6436987B1 (en) * | 2000-06-08 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid |
| JP2004512382A (ja) | 2000-11-03 | 2004-04-22 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | 心臓灌流および心臓炎症の２核種同時イメージング |
| BR0206771A (pt) * | 2001-01-30 | 2004-02-25 | Pfizer Prod Inc | Processos para a preparação de cidos cromanilbenzóicos |
| AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
| RU2007101510A (ru) * | 2004-07-22 | 2008-08-27 | Фармаци Корпорейшн (US) | Композиции для лечения воспаления и боли с использованием комбинации селективного ингибитора сох-2 и антагониста рецептора ltb4 |
| EP3383388B1 (en) | 2015-11-30 | 2021-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
| EP3383389B1 (en) * | 2015-11-30 | 2021-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
| WO2017095724A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as blt1 antagonists |
| US10450309B2 (en) | 2015-11-30 | 2019-10-22 | Merch Sharp & Dohme Corp. | Aryl sulfonamides as BLT1 antagonists |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2309282A1 (de) * | 1973-02-24 | 1974-08-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-thiochromanen |
| DE2745305A1 (de) * | 1977-10-07 | 1979-04-19 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
| US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
| CA1320490C (en) * | 1987-01-12 | 1993-07-20 | Darrel M. Gapinski | Anti-inflammatory agents |
| JPS63292977A (ja) * | 1987-05-25 | 1988-11-30 | 片山 晋 | スキ−用のビンディング固定板 |
| US5059609A (en) * | 1987-10-19 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| MX13485A (es) * | 1987-10-19 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos |
| WO1990012010A1 (en) * | 1989-04-07 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | Substituted chromans in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| WO1990015801A1 (en) * | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Pfizer Inc. | Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| WO1991012253A1 (en) * | 1990-02-07 | 1991-08-22 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases |
| ES2098547T3 (es) * | 1992-01-23 | 1997-05-01 | Pfizer | Benzopirano y otros antagonistas de ltb4 relacionados. |
| EP0558245A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-09-01 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors |
| FR2693196B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-12-23 | Lipha | Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. |
-
1992
- 1992-01-22 MX MX9300312A patent/MX9300312A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 RO RO94-01220A patent/RO112031B1/ro unknown
- 1992-11-13 US US08/295,827 patent/US5552435A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 EP EP92924284A patent/EP0623123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 DE DE69219364T patent/DE69219364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 CZ CZ941762A patent/CZ282400B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 WO PCT/US1992/009496 patent/WO1993015067A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-13 AU AU30650/92A patent/AU666896B2/en not_active Ceased
- 1992-11-13 HU HU9401979A patent/HU221194B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 JP JP5513184A patent/JP2765757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 SG SG1996006699A patent/SG49813A1/en unknown
- 1992-11-13 DK DK92924284.0T patent/DK0623123T3/da active
- 1992-11-13 SK SK844-94A patent/SK280451B6/sk unknown
- 1992-11-13 AT AT92924284T patent/ATE152108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 CA CA002126752A patent/CA2126752C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 RU RU94035964/04A patent/RU2114110C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-13 PL PL92304689A patent/PL171003B1/pl unknown
- 1992-11-13 BR BR9207061A patent/BR9207061A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-13 KR KR1019940702518A patent/KR0124802B1/ko active
- 1992-11-17 TW TW081109200A patent/TW213907B/zh active
- 1992-11-20 AP APAP/P/1992/000449A patent/AP352A/en active
-
1993
- 1993-01-02 EG EG3293A patent/EG20202A/xx active
- 1993-01-13 PH PH45558D patent/PH30346A/en unknown
- 1993-01-14 IL IL10438693A patent/IL104386A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 IS IS3969A patent/IS1795B/is unknown
- 1993-01-19 MY MYPI93000086A patent/MY109144A/en unknown
- 1993-01-21 CN CN93100769A patent/CN1041311C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-22 NZ NZ245735A patent/NZ245735A/en unknown
- 1993-01-22 YU YU3393A patent/YU48949B/sh unknown
- 1993-01-22 PT PT101183A patent/PT101183B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 ZA ZA93486A patent/ZA93486B/xx unknown
-
1994
- 1994-06-21 BG BG98867A patent/BG62331B1/bg unknown
- 1994-07-22 FI FI943474A patent/FI943474A/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 KR KR1019940702518A patent/KR950700273A/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 NO NO942759A patent/NO306508B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-22 OA OA60543A patent/OA11456A/en unknown
-
1996
- 1996-05-03 US US08/642,711 patent/US5684046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-04 GR GR970401301T patent/GR3023657T3/el unknown
- 1997-09-16 HK HK97101786A patent/HK1000245A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5594153A (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors | |
| US6133286A (en) | Tetrahydronaphthalene and tetrahydroquinoline compounds, their preparation and their use as leukotriene B4 (LTB4) antagonists | |
| CZ282400B6 (cs) | Benzpyranové sloučeniny, způsob jejich přípravy, způsob přípravy meziproduktů, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin | |
| EP0623122B1 (en) | Benzopyran and related LTB4-antagonists. | |
| US5939452A (en) | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4' (LTB4) antagonists | |
| PL141639B1 (en) | Process for preparing novel pyridyl compounds | |
| FI88158C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bicykliska bensofusionerade foereningar |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051113 |