TW213907B

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Publication number: TW213907B
Application number: TW081109200A
Authority: TW
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-01-23
Filing date: 1992-11-17
Publication date: 1993-10-01
Also published as: AU666896B2; WO1993015067A1; CN1041311C; SG49813A1; FI943474A0; US5552435A; DE69219364T2; IS3969A; MY109144A; RU94035964A; SK84494A3; HU221194B1; HU9401979D0; IL104386A; CZ282400B6; DK0623123T3; BR9207061A; OA11456A; BG62331B1; IL104386A0

Description

民國82年6月修芷附件：2(a) 申請案中文說明窨修正頁五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎之苯並吡晡及其它苯並一稠合型白三烯B4( LTB4)拮抗劑，含彼之藥學組成物，及使用此些化合物以作爲L T B 4拮抗劑之方法。本發明化合物可抑制L T B 4之作用，因此有用以治療LTB 4誘導性疾病諸如炎症包括類風濕性關節炎，骨關節炎，炎性腸病，牛皮廯及其皮虜病諸如濕疹，紅斑，搔癀及痤瘡等，中風及其它形式之再灌流傷害，移植物排斥作用，自體免疫疾病，氣喘及使嗜中性白血球浸潤顯著發生之其它病況。 L T B 4拮抗劑業已述於歐州專利公告2 7 6 0 6 4 及2 9 2 9 7 7號中，其係分別關於二苯基醚，二苯甲酮，及含有兩個苯基團之其它化合物，及關於7 — ( 3 —垸氧基一 4 _焼酿基_苯氧基）院氧基苯並卩比喃衍生物。根據本發明，吾人發現下列式I化合物具有LTB4 拮抗性質：

0H

其中A爲0，CH2，S’NH，或N(Cl—C6烷基） ;η 爲〇 ’ 1 或 2 ，本纸張尺度通用中國國家镖準（CNS)甲4规格（210 Χ 297公釐> -3 - 82.3. 40,000 ----------------^-------裝------tr-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局KK工消费合作社印製

A6 B6 五、發明説明（2 ) R 1爲下式之位在b或e位置之取代基 R4

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 經濟部中央標準局κκ工消費合作社印製 R2及R1D爲氫或各自爲下列之—或任二者：氣基，氯基，Ca— Ce烷基，Ca— c6烷氧基，c^— C4全氟烷基，Cl— C4全氟烷氧基，Ci— c6烷硫基，Cl— c6烷亞磺醯基，或C α — C 6烷磺醯基：R 3爲 - (CH2)8CHR11R12.-(CH2),R12> —0 (CH2) pCHRUR12,或—（ch2) PR12,其中p爲Ο，1或2且q爲Ο ，1 ，2或3 ; R4爲羧基，四唑基或R13S〇2NHCO : R11爲氫，Ci— C6烷基或經R8 取代之苯基，且其中R 8乃如上所述；R1 2及 R13爲氫或各自爲Ci—C6烷基或C3-Ce環烷基；或苯基，瞎嗯基，吡啶基，呋喃基，棻基，晻啉基，異卩f啉基，嘧啶基，或吡嗪基，每一者乃任被苯基，R9或經R9取代之苯基（其中R 9乃如上所述）所取代；及含有羧基團之彼些式I化合物之塩及酯，其中酯所含之酯基團乃由 Ci— C6烷基，苯基（Ca— C6)烷基，C3— C7環烷基，或經氟基，氯基，Ci—Ce烷基或Cz— C6烷氧基所取 -裝- 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公藿） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（3 ) 代之苯基及苄基中所擇定。理想之本發明化合物為其中A為氣之式I者，其中η 為1者，其中R2為位在C位置之取代基者，其中R 2為氫或一氟基者，及其中R3為苄基，4 一氟苄基，4 一苯基苄基，4 一（4 一氟苯基）笮基，苯乙基或苯氧基者，最好為苄基或4一苯基苄基者。更特別之式I化合物為其中Α為氧，η為1,且R1 為位在C位置之取代基者，及其中Α為氧，η為1, R2 位在C位置且像2—羧苯基，3-羧苯基，2_羧基_3 一氣苯基，.2 —駿基一 4 一氣苯基，2 —矮基一5 —氣苯基，2 —羧基一 6 —氟苯基，2 -羧基一 5 -三氟甲基苯基，2 —四唑基一5 —氣苯基，2 —矮基一 5 —氛苯基》或2 —錢基—5 —甲氣基苯基，R2為氣或~'氣基且R為苄基，4 一氟苄基，4一苯基苄基，4 一（4 一氟苯基）苄基，苯乙基或苯氧基者。特殊之化合物為其中Α為氧，η為1，R2為氫， R3為苄基，4 一氟苄基，4 一苯基笮基，4 一（4 一氟苯基）苄基，苯乙基或苯氣基，且RM立在C位置且像2 一羧苯基，3—羧苯基，2—羧基一3—氟苯基，2—羧基一4 一氟苯基，2 —矮基一 5 —氣苯基，2 —錢基一 6 一氟苯基，2—羧基一5—三氟甲基苯基，2—四唑基一 5—氟苯基，2—羧基一5—氯苯基或2—羧基一5—甲氣基苯基者，及其中在這些特殊化合物中之R 3與鄰近羥基圃呈反式者。本紙張尺度適用中Η國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297么'釐） 81.9.25.000

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁J I裝· 訂. 21'^^ A6 B6 五、發明説明（4 ) 本發明亦關於供治療L T 64誘導性疾病之藥學組成物，其包括有效治療LTB4誘導性疾病量之上述式I化合物，以及製藥上可接受性載體。本發明另包括抑制L T 64接受體結合作用之方法，其僳藉將上述式I化合物施至需此治療之患者體内而成。本發明另包括式II中間體化合物之製法 (請先閱讀背面之注意事項再璜窝本頁)

丨裝. 訂經濟部中央標準局R工消费合作社印製其中，A, n, R2及R3乃如同式I所定義且1^為下式之位在b或c位置上之取代基噁唑基

其中R〃乃如同式I所定義，其像藉令式IV化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（5、 CF3S0

R3

IV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R2，R3，A及η乃如同式I所定義且CF3S〇3* 圍乃位在b或c位置上，與式v化合物起反應而得 .裝. 經濟部中央揉準肩貝工消費合作社印製

R

V 其中X為氣基，溴基或碘基且R2°及如上所述，而式V化合物偽於當場藉令式VI化合物訂， ·-# 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公 -7 - 21:切五、發明説明（6 ) Α6 Β6

VI 請閲讀背面之注意事項再填寫本裝其中R 〃乃如上所述，先與正丁基鋰，後與Z nX 2 (其中 X乃如上所述）起反應而製得。本文中所諝、、Ci—Ce烷基〃諸如之定義中所指之C,_C6烷基〃傺指具有一至六個碩原子之飽和單價直或支鏈脂族烴基團，諸如甲基，乙基，丙基，特丁基，己基等。同樣地，所諝C3—C7瓌烷基及〇3 — C8環烷基乃意指分別具有三至七或八個碩原子之琛烷基團諸如環丙基，琛己基，環辛基等。當式I化合物中之A為氣且η為1時，化合物可述及為3, 4 —二氫苯並吡喃或色滿。本發明化合物具有兩個由下列公式之星檫表示之非對稱性磺原子：本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（21〇 X 297公釐）訂經濟部中央揉準局员工消費合作社印« 81.9,25,000 21- 21- A6 B6

立體異構鼸可根據標準之命名法以R及S記號法命名，如以S, R或R, S表示，則意指單一之對映體上為純質之化合物，而S' R*及R' S*則意指消旋混合物。本發明包括式I之消旋混合物及光學異構體。根據本發明之特定方法，上示式II之中間體化合物 (其中R2為式I I I之取代之）僳藉令上述式IV化合物與上述式V化合物起反應而製得。此反應通常像於溶劑諸如醚溶劑，例如四氫呋喃，二乙醚，乙二醇二甲基醚， 1 , 4 一二噁烷中進行，最好於四氫呋喃中進行。反應乃於催化量之催化劑，尤其是耙催化劑之存在下進行，此耙催化劑為可於反應狀況下提供耙（Pd° )之任何耙來源，例如肆三苯膦耙。反應通常於或約於所用溶劑之迴流溫度下，最好於約78t：下進行，反應通常進行約1至24 小時，例如約3小時。式V化合物像由上示式VI化合物中當場製得，其僳藉令式VI化合物與正丁基鋰或另丁基鋰之己烷液於約一 78t：之低溫下起反應，曲而與ZnX2 (其中X為碘基，溴基或氣基）通常於約0至約78t!下反應約1至四小 -q - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁). •-裝. 訂· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印焚本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公势） 81.9.25,000 A6 B6 iU减：五、發明説明（8 ) 時而得。式I I之酮（其中A, n, R4，R2及R3乃如同式 I所定義）可藉與氫硼化鈉起反應而還原或相蘭之式I羥基化合物。通常，還原作用傺於溶劑中進行。適當之溶剤為具一至六個硪原子之低级醇，低級醇與有機溶劑諸如四氫呋喃或二噁烷等之混合物，及水相混性低级醚或其它水相混合性有機溶劑與水之混合物。溶劑最好為低级醇諸如甲醇或乙醇等。反應溫度通常於約一 7 8*0至約1 OOt：之範圍間，更常約為0¾至約25t：。還原步驟後可得具有下列結構之式I化合物之立體異構體混合物：請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁一裝訂

«濟部t央標準局员工消费合作社印<

0H

R3 及反式這些順式及反應立體異構體可藉慣用之柱色靥分離法予以分離。順式及反式異構饈分離後所得之對映體混合物可藉由技藝中已知之方法予以解析。一種方法僳將R/含有羧基画（C00H)之式I化合物與對掌型_諸如甲基笮胺於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） 81.9.25,000 10 - A6 B6 «濟部中央標準局W工消费合作杜印« 五、發明説明（9 ) 極性溶劑諸如乙醚中起反應以形成非對映異構體塩，再將其分離，而後以酸諸如水性或甲醇性氯化氫等處理而轉換成光學純質酸。另一方法像將R1含有酯基圃之式I化合物與旋光酸諸如R —偏桃酸或N-特丁氧羰基一 D -色胺酸起反應以形成非對映異構髏酯，再（例如）藉色層分離法將之分離成光學純質之酯。將解析之酯基圃移去及將R1*羧酸酯基團水解之作用最好係使用水性鹼諸如鹸金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，於約室溫至迴流下或於所用溶劑或溶劑混合物之沸點溫度下進行。反應則可於潛溶劑諸如甲醇，乙醇或四氫呋喃等之存在下進行。 R 4為噁唑基之式I化合物可藉先與甲基碘而任於二甲亞硯之存在下起反應，繼而與齡諸如水性氫氧化鈉起反應而轉換成R4為羧基之相關式I化合物。 R3為（CH2) «CHRUR12或（CH2) ,Ri2之式IV化合物可根據反應園1而由式VI I I化合物（其中A, η及R2乃如同式I所定義）中製得。令式VIII化合物與三氟甲烷磺酸酐於適當溶劑諸如二氣甲烷中，於三乙胺之存在下起反應，可形成式IX 化合物。定義為（CH2) «CHRHR12或（CH2) 之 R 3基團可藉由二階段之步驟置入式IX化合物中，其包括令之與式 Ri2Ri2CH (CH2) q-2CH0 或 R22 (CH2) «-iCHO之醛起反應以分別形成式XA或 (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁). •裝· 訂. ^1. 冬紙張尺度適用中囷國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 81.9.25,000 11 A6 B6 五、發明説明（l〇) XB化合物，豳而予以氫化而成。與醛所進行反應乃於吡咯烷催化劑之存在下或使由氫氣酸催化劑而於乙酸中進行。氬化作用乃依慣用之方法以氫及耙催化劑進行， cr.

= ϋΗ<ϋΗ2)ς.^ r=T 皮勝圖

IX = CH(CH2) iCHR^R ιι〇ΐ2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 12 …x a ..X8

IV .裝· 訂· «濟部中央標準扃B工消费合作社印* 式V I I I化合物通常僳商用，如不是，則可藉先前技蕤之方法製得。例如，A為氧且η為1之式VI I I化合物可藉將經R2取代之2 /，4 -—二羥基一3 -氣基丙醛苯（其後稱之為化合物1)以氫氧化鈉環化而製得。化合物1可藉於酸，最好於三氟甲烷磺酸之存在下由經 R 2取代之間苯二酚及3 —氣基丙酸中製得。Α為硫且η 為1之式VI I I化合物同樣地可由經R 2取代之4- 一羥基一2 /镟基一 3 —氣基一丙醯苯中製得，而後者可由經R 2取代之3 —羥基硫代苯酚中製得。 η為2且Α為0或S之式VI I I化合物同樣地可分別藉令經R 2取代之間苯二酚或3 -羥基硫代苯酚，與4 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 12 所示之步 A6 B6 五、發明説明（U) -氣基丁酸起反應再以氫氣化納環化而製得定義為一 0 (CH2) 一 O (CH2) PRi2之R3基圃可藉反應圖] 驟而置入式VIII化合物中。

砭瞧圃I T 式XI化合物可由R 3為氫之式I I化合物中製得，其係藉將式I I與2 0%氫氧化鉀混合，再將苯基二乙醛氧基碘加入而得。

反應圓I I

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁V

II

H〇12 0-(CH2) CHRUR 訂. 經濟部中央標準扃R工消费含作社印製 η 2

(0CH3)2 *^Λ/νν~

XIII 當式XI化合物及Br (CHd pCHR〃R 〃或 Br (CHd PRi2結合時，可形成反應XI I化合物， t紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 13 - Λ 6 Β6

五、發明説明（12) 彼可繼而以酸諸如氫氣酸水解而轉換成式XIII化合物。將式XIII化合物還原後，可形成式I化合物此還原作用傺依慣用之方法以氫硼化鈉而於醇溶劑中，於室溫下進行。根據反應圖III,上示式IV化合物可轉換成式I 化合物，其中112乃如同式I所定義且R4為羧基。反應匾ΤΓ I I

{諳先閲功背而之注念#項再填寫本頁) -裝. 訂. 經濟部中央標準局0Κ工消費合作社印製

XIV

式X I V化合物像藉令式I v化合物與 (CH3) 3SnSn (CH3) 3及耙催化劑諸如肆三苯膦耙（Pd (PPh3) ,或雙苄睛耙化氣，於勝配位基本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）

A6 B6 五、發明説明 13 ' ，諸如三苯膝（以佔每莫耳所用基質約〇. 1至約〇. 5 莫耳當量之量）之存在下起反應而形成。式X I V化合物乃藉與下式經酯保護之化合物 R'*0 r

請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁經濟部+央標準局員工消费含作社印* 其中RU乃如同式I所定義，為c, 一 C5烷基，苯基或苄基，且Z為碘基，溴基或CF3S〇3,起反應而轉換成式XV化合物。偶合反應傺於耙催化劑諸如肆三苯瞵耙或雙三苯隣耙化氣之存在下進行。式XV之酮酯乃首先還原成相開之羥基化合物XVI (公式未示出），而後水解成相關之式I酸。此還原作用與前述供式II酮之還原作用相同，像以氫硼化鈉進行。水解成酸之作用可使用水性鹼諸如金屬氫氧化物例如氫氣化鈉，而任於涫溶劑諸如甲醇或乙醇等之存在下，於約室溫至所用溶劑之迴流或沸點溫度下進行。式I化合物，其中R 2為

I 〇II 13 cnhso2r13 R] 本紙張•尺度適用中國囯家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） .81.9.25,000 裝訂 15 A6 B6 213S07 五、發明説明（]_4 其中Rie及R 〃乃如同式I所定義，可藉令式I化合物，其中R ^為 C02h

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁』· 與式Ri3S〇2NH2之磺醯胺於偶合劑諸如1, 3—二環己基碩化二亞胺或1—〔3 — （二甲胺基）丙基〕一3 — 乙基碩化二亞胺及於有機鹼諸如吡啶，二甲胺基吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺或重氮，二環〔5. 4. 0〕十一碩一 7 —烯等之存在下進行。此反應僳於溶劑諸如四氫呋喃，二乙醚，甲苯及氣苯中，於約室溫至約所用反應溶劑之沸點溫度下進行。經濟部中央櫺準屬员工消费合作杜_* R4為四唑基之式I化合物可由R"為羧基Ci 一 C4烷酯基圄（一 C〇2 (C: — C4)烷酯）之相開式I酯化合物中製得。酯化合物首先乃與特丁基二甲基甲矽烷基氯於有機齡諸如三乙胺或吡啶，或最好於眯唑之存在下，於極性質子惰性溶劑，最好於二甲替甲醛胺起反應以依技藝所知來保護羥基圃。再令此經保護之酯混合物與氨及三（ Ci—Ce)烷基鋁於二甲苯中起反應以使氣基取代羧基酯基圍。而後令氰基圃與三甲基甲鍚烷基叠氮化物於甲苯中，於約1 1 ου下起反應。繼而藉與四丁基銨化氟之四氩 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） _ 15 - A6 B6 五、發明説明（Χ5 , 呋喃液反應以轉換成四唑基及移去甲矽烷基保護基鼷，即得R 4為四唑基之式I化合物。含有羧基園之式I化合物塩可依慣用之方法藉與齡諸如鹸金屬氫氧化物例如氫氧化鈉，'或鹸土金颶氫氣化物例如氫氧化鈉起反應而製得，含有羧基圃之式I化合物酯可依慣用之方法藉令酸基園與C,-Ce酵諸如乙醇，苯基（ C2 - C5)醇，C3—C7環烷醇，苯酚或經一至三個«基，氯基，C: 一 C6烷基或C:— C6烷氧基取代之苯酚起反應而製得。本發明化合物可藉由各種不同之路徑包括口服，非經腸部及局部路徑，及經由坐藥及灌腸劑之使用而施至人類髏内以治療LTB4誘導性疾病。口服方面，劑量值為每曰純◦. 5至100 ◦毫克，最好約為5 — 500毫克，而以單一劑量或以最多為三次之分離劑置施用。供靜脈内施用方面，劑量值為每日約0. 1 — 500毫克，最好約為1 . 0 — 1 00毫克。靜脈内施用可包括連績滴劑之形式。然而必需依待治療病患之年齡，腥重及病況，及熟知技藝者所選擇之特殊施用路徑而有所變異。本發明化合物可單獨施用，但通常與製藥載體混合施用，此載體僳根據所欲之施用路徑及檫準之製藥操作法而擇定。例如，口服方面可為含有賦形劑諸如澱粉或乳糖等之藥Μ形式，或為單獨或與賦形劑混合之膠囊形式，或為含有增香劑或著色劑之酏劑或懸浮液形式。彼等可經由非經腸部，例如由肌内，靜脈内或皮下注射，供非經腸部施 81.9.25.000 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 1 A6 B6 五、發明説明ί 16 J 用方面，最佳形式為無菌水性溶液之形式，其可含有其它溶質，例如含有足量塩或葡萄糖使溶液成等張。本發明化合物之LTB4效力可藉比較本發明化合物與含標記之LTB4競爭天竺鼠脾膜上LTB*接受位之能力而測知。天鼠之脾膜乃藉Cheng等人所述之方法（ J . Pharmacology and Experimental Therapeut i cz 232: 80, 1985)製備，3H — 1丁84結合分析法僳於150微升含 50mM TrispH 7. 3，l〇mM MgCU ,9% 甲醇，0.^7nM3H-LTB4(NEN,約2 0 0居里，毫莫耳）及0. 33毫克/毫升天竺鼠脾膜之液體中進。未標記之L T B4傺以5 之濃度加入以測定非專一性結合力。實驗之化合物則以各種不同之濃度加入以估测其對3H - LTB4結合作用之效應。反應乃於4t：下保溫3 0分鐘。藉通過玻璃纖維濾器中過濾以收集結合至膜上之3H_LTB4，再藉爍計數法測定結合董。實驗化合物之I C5。值為可抑制50%專一性3H — LTB4結合作用所需之濃度。下列實例傺閘述本發明化合物之製法。奮例1 A . 2 / . 4 /二镩某一 3 —氣某丙醯笨將三氟甲烷磺酸（lkg) —次地加至已攪拌之間苯二酣（200克，1. 82莫耳）及3 -氣基丙酸（ 200克，1. 84莫耳）之混合物中。再將此溶液於本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210父297公蹵） -1S - 81.9.25.000 A6 B6 pi 抓五、發明説明（17) 45分鐘期間徐緩加熱至8 0*0,而後於15分鐘期間冷卻至室溫，再倒至氯仿（4. 0升）中。繼而將有機部分徐緩倒至水（4. ◦升）中，再將諸層予以分離。而後將水性層以氣仿（2X2. 0升）萃取。再將結合之有機層以塩水清洗，於硫酸鈉上乾燥，並予過濾。繼而於真空中濃縮後，即得橘色半固狀物（244· 1克），其僳以粗製形式用於下一步驟中。 2 Η N M R (3 0 0 MHz, C D C 1 3)： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 1 2 . 5 6 ( 1 Η t s ) $ 7 .6 3 ( 1 Η 9 d ,J =7 .6 H z ), 6 .3 7 ― 6 • 4 6 (2 H , m ) 9 3 .9 2 ( 2 Η t t ,J =6 .3 H z ), 3 .4 1 ( 2 Η t ,J =6 .3 H 2 ). —裝. 訂‘ 經濟部十央櫺準局R工消費合作社印製 B · 7 —镩基笨舱吡喃一 4 一酮將步驟A化合物（244. 1克）一次地加至已冷卻. (51C)之2N氫氣化鈉（10. 〇升）溶液中。再使用熱水浴令溶液加溫至室溫，趣而再度冷卻至5Ό，再以6 Μ硫酸（1. 2升）調整pH至2。而後將混合物以3X 3. 0升乙酸乙酯萃取，再以塩水（1X2· 0升）清洗，於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，繼而於真空中濃縮以得黃褐色固狀物。再以己烷碾磨，並予過濾後，即得 173. 7克（58%産率）檫題化合物。尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準工消費合作社印髮 --- 五、發明説明（18) 熔點=136*C — 137*0。 C . 7 _「（三氬申磋醅某）氩某Ί 一苯並吡喃一4 一酮將三乙胺（3 2 0克，3. 16莫耳）及二甲胺基吡啶（2. 5克）加至於一 78*C下之已攪拌之步驟B化合物（173. 7克，1. 05莫耳）之二氛甲烷（3. 0 升）溶液中。完全溶解後，將三氟甲烷磺酸酐（327克 ,1. 16莫取）於20分鐘期間逐滴加入，再將物質於 — 78Ϊ：下攪拌30分鐘，而後於2小時期間加溫至室溫。再將反應混合物倒至飽和氣化銨溶液（2. 5升）中，並將諸層予以分離。继而將水性層以2X2. 0升二氣甲烷萃取。再將結合之有機部分以水（1X1. 0升）淸洗，於硫酸鎂上乾燥，並予過濾，繼而於真空中濃縮以得紅色油狀物。將之於矽膠（1公斤）上進行色層分離並以（ 8:1)己烷：乙酸乙酯洗提，再移去溶劑後，即得 21 1. 1克（69%産率）標題産物。熔點 43_44t：。 D . 7二..〔（三氟甲磺醯基）氣基Ί 一 9 一荣甲某一荣並社喃一4 —酮先將苯甲醛（11. 1毫升，109毫莫耳），後將吡咯烷（9. 1毫升，10 9毫荑耳）加至已攪拌之步驟 C産物（27克，9 1. 2毫莫耳）之183毫升甲醇溶液中，再將混合物於室溫下摄伴過夜，冷卻至〇ic 並予 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁- i裝. 訂· 本紙張尺度通用令國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） -20 - 81.9.25,000

213^0V A6 B6 經濟部中央標準局S工消费合作社印製五、發明説明（19 過濾。而後將固狀物以5◦亮升冰冷之甲醇淸洗一次，再於真空中乾燥；卽可復收35. 2克（75%産率）之樣題産物。熔點 133— 135t：。 'Η N M R ( 3 Ο Ο MHz, C D C 1 3)： 8. 11 ( 1 Η , d , J = 8 . 7 H z ), 7.91(lH,bs), 7. 4 0 — 7. 51 ( 2 H , m ), 7 . 2 4 — 7. 38 ( 3 H , m ), 6. 97 ( 1 H , d d , J = 8 . 7 H z , 2 . 4 Hz), 6 . 91 (1H, d , J = 2 . 4 H z ), 5.40 ( 1 H , b s ) 〇 E . 7 —「（三氩申磋酿某）董某Ί 一荣甲某一荣並趾喃一 4 一國將10%Pd/C催化劑（1. 3克）加至於500 毫升帕爾搖動燒瓶内之步驟D化合物（26. 6克， 69. 2毫莫耳）之250毫升乙酸乙酯溶液中。再將此混合物於40p. s. i.下氫化直至氫之吸收停止為止 (約3小時後）。而後令混合物通過寅氏塩（矽藻土之商標名）中予以過濾以移去耙催化劑，再於矽膠上進行色層分離（己烷一乙醚）；即得25. 1克（94%産率）標 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁. -裝. 訂· •線；本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000

29GV 八6 B6 五、發明説明（20) 題化合物。熔點5 6 5 8 t：〇 1 Η N M R (300 MHz, C D C 1 3)： 8 . 〇 1 ( 1 Η , d , J = 8 . 5 H z ), 7 . 2 0 ― 7 .3 5 ( 5 H ,m )， 6 . 9 8 1 ― 6 . 9 6 ( 2 H , m ), • 4 . 4 2 ( 1 Η , d d , J = 11. 6 , 4 . 4 H z 4. 22 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 6 Η z , 8. 7 Hz), 3. 26 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 0 , 4 . 4 H z (請先閲·？？背而之注念事項再塡寫本頁) 裝. ), 2.90-3.05 ( 1 H , m ), 2. 70 (1H, dd, J = 1 4 .〇，8. 7 H z F . 7 — （三氩甲鍚烷基）一 3 _茉甲基一苯並吡喃一4 一酮將氯化鋰（3. 20, 75. ◦毫莫耳）， P d ( P P h 3) 4(1. 15 克，1. 0 毫莫耳），3 塊結晶之丁基化羥基甲苯，及六甲基二鍚（9. 0克， 27. 5毫莫耳）加至已攪拌之步驟E化合物（9. 20 克，25. 0毫莫耳）之200毫升二噁烷溶液中。再將本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -22 - A6 B6 213907_ 五、發明説@丄21、此混合物iik至迴流1. 5小時，冷卻至室溫，繼而倒至 150毫升飽和，水性氯化銨溶液中，再將混合物以3X 150毫升乙醚萃取，繼而將結合之有機部分分以塩水清洗，於硫酸上乾燥並予過濾。再於真空中蒸發以得黃色半固狀物，將之於矽膠上進行色層分離（5 : 1己烷：乙醚 )後，即得8. 90克（89%産率）標題化合物。熔點84—86¾。 1 Η N M R (3 0 0 MHz, C D C 1 3): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局霣工消费合作社_* 7 . 8 5 ( 1 Η I d > J = 8 • 7 H z ) * 7 . 1 8 — 7 • 3 7 (5 H » m ) 9 7 . 1 4 ( 1 Η 9 d t J = 8 • 7 H z ) 9 7 . 1 1 ( 1 Η t s ) 9 4 . 3 8 ( 1 Η f d d f J zzz 1 1 • 6 » 4 .5 H z ) » 4 . 1 7 ( 1 Η » d d » J = 1 1 • 6 H z ，8 • 4 Η z ) 3 . 2 8 ( 1 Η 9 d d 9 J = 1 4 • 0 » 4 .4 H z ) t 2 . 8 4 一 2 • 9 5 ( 1 H f m ) t 2 . 7 1 ( 1 Η $ d d 9 J = 1 4 H z f J = 1 1 ♦ 0 Η ζ ) 9 0 . 3 1 ( 9 Η 9 s ) 〇本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -Z 'i - 81.9.25,000 A6 B6 21H9G；五、發明説明（22 G . 7 — （ 3 —申醮甚荣某）一3 —荣甲基一笨並吡贿一 4 - ΒρΙ 將 Pd (PPh3) 2CJ?2(490 毫克，0. 7 毫莫耳），3塊結晶之BHT及甲基一3 —碘基苯甲酸酯（ 5. 0克，19. 1毫莫耳）加至已攪拌之步驟F化合物 (7. 0克，17. 5毫莫耳）之二甲替甲醯胺（DMF )(35毫升）溶液中。再將此混合物於迴流下攙拌 1. 5小時，冷卻至室溫，並倒至150毫升飽和水性氣化銨溶液中。而後將混合物以3 X 1 5 0毫升乙醚萃取，再將結合之萃取液先以2X100毫升水，後以塩水清洗。繼而將溶液於硫酸鈉上乾燥，並予過濾及於真空中蒸發以得黃色油狀物。於矽膠上進行色層分離（4 : 1己烷：乙醚洗提液）後，即得黏滯油狀之標題化合物。 "Η N M R (3 0 0 MHz, C D C 1 3)： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁). i裝· 訂. «濟部中央標準局SX消费合作社印製 8 . 2 9 ( 1 Η 9 t , J = 1 6 H Z ) 9 8 . 0 6 (1 Η , d d , J = =7 . 6 , 1 . 6 Hz). 8 . 0 0 ( 1 Η $ d , J = 8 • 2 H 2 ) 9 7 . 7 9 ( 1 Η 9 d d t J = 7 • 6 H z ,1 i . 6 Η Ζ ) $ 7 . 5 3 ( 1 Η 9 t , J = 7 • 6 H z ) $ 7 . 2 2 — 7 ♦ 3 6( 7 H f m ) t 4 . 4 1 ( 1 Η f d d f J = 1 1 ♦ 6 » 4 . 5 H z 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -24 -

五、發明説明（23 4.21(lH,dd,J 1 1 . 6 , 8 . 5 Η z 3 . 9 4 ( 3 Η , s ), 3. 31 ( 1 Η , d d , J = 14. 0. 4. 4 H z 2. 9 1-2. 99 ( 1 H 2. 73 ( 1 H , dd, J Hz ) 0 m = 14.0,11 經濟部中央標準局RX消费合作社印« H · 7— (3 -田酯某茱某一一 4 一羥基二一-苯甲基二 _ 笨並吡喃將氫硼化鈉（940毫克，26· 0毫莫耳）一次地加至於室溫下之已攪拌之步驟G化合物（6. 5 0克， 17. 5毫莫耳）之3 5毫升甲醇溶液中，再將此暗黑色混合物於室溫下攪拌2小時，而後倒至飽和水性氣化銨溶液（75毫升）中，並以3X75毫升乙醚萃取。結合之萃取液則以塩水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再予過濾及於真空中濃縮以得灰黃色油狀物，將之於矽膠上進行色層分離並以4:1己烷：乙酸洗提後，即先得3. 26克標題化合物之順式環異構體，後得1. 98克黏滞油狀之檫題化合物之反式異構觴，總産率為81%。順式環異構體： 'Η N M R (3 0 0 MHz, C D C 1 3): ------.——.---------「-----装------#------線「 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 衣紙張尺度通用中画國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公蹵） 81.9.25,000

9S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（24) 8 • 2 6 ( 1 H , t , J 1 . 7 H z ) t 8 • 0 2 (1 H , d t , J =7 . 8 , 1 . 7 H z )， 7 • 7 6 (1 Η , d t , J = :7. 8 , 1 . 7 H z ) » 7 • 5 0 ( H ,t , J = 7 .8 H z ), 7 • 4 1 (1 H , d , J = 7 · 9 H z ) 9 7 • 3 1 ( 1 H , d , 7 • 3 H z ) > 7 • 1 4 — 7 .25( 6 H ,m ) f 4 5 8 ( 1 H , t , J = 7 . 2 H z ) > 4 « 2 8 (1 H , d d , J =9 . ] L , 2 . 5 H z )， 4 * 0 3 (1 H , d d , J = =9 . ] L , 5 . 4 H z ). 3 • 9 3 ( 3 H , s ) 9 2 • 7 8 ( 1 H ), 2 • 7 7 ( 1 H , d d 9 J =1 3 • 7 , 6 . 2 H z ) 9 2 • 5 8 ( 1 H , d d f J =1 3 • 7 , 9 . 1 Η z ) t 2 » 2 0 — 2 .29( 1 H ,m ) f 1 ♦ 8 3 ( 1 H , d , J = 7 . 2 H z ) 〇反式環異構體： 'Η N M R ( 3 Ο 0 MHz, C D C 1 3)： 8. 23 ( 1 H , t , J = 1 . 7 H z ), 7. 9 8 ( 1 H , d t , J = 7 . 8 H z ), 7. 7 4 (1H, t , J = 7 . 8Hz, 1. 7 H z 裝------tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁). 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -26 - 81.9.25,000 A6 B6 2i娜？五、發明説明（25) ), (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁). 7.48 ( 1 H , t , J = 7 . 8 Η z ), 7· 2 0 - 7. 36 ( 6 Η , m ), 7· 1 5 ( 1 Η , d d , J = 8 . 0, 1. 8 Η ζ ), 7. 0 9 (1 Η , d , J = 1 . 8 Η ζ ), 4. 5 6 ( 1 Η , dt, J = 4 . 7, 3. 8 Η ζ ). 4. 12-4. 19 (2Η, m), 3 . 9 2 ( 3 Η , s ), 2. 90 ( 1 Η , d d , J = 1 3 . 6, 8 . 4 Η ζ ), 2. 70 ( 1 Η , dd, J = 1 3 . 6, 7 . 2 Η ζ ), 2· 3 6 - 2. 39 ( 1 Η , m ), 1. 75 ( 1 Η , d , J = 4 . 7 Η ζ ) 〇經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 J · Μ-α —特丁氣镅甚―L-色胺酴—7—「（3 —申酯基苯基）一3 —芏田某Ί 一色湛一4 一某Ί 一酯將DMAP (897毫克，7. 34毫莫耳，1.1 當量），DCC (1. 51 克，7. 34毫莫耳，1. 1 當量）及N—t — Boc — L 一色胺酸（2. 4克， 8. 01毫莫耳，1. 2當量）加至已攪拌之步驟Η化合物（2. 5克，6. 7毫莫耳）之70毫升二氛甲烷溶液中。再將此混合物於室溫下攪拌1 2小時，並予過濾及以 1 Μ氫氣酸及塩水淸洗。雄而將有機層於硫酸鎂上乾燥，本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -27 - 81-9.25,000 Α6 Β6 五、發明説明（26) 並予過濾及於真空中濃縮。進行色層分離（矽膠一 3 : 1 環己烷：乙醚）後，即得860毫克較不具極性之非對映異構體（Rf=0. 3)及700毫克較具極性移動之非對映異構體（Rf = 0. 2)。較不具極性之産物：（3S,4R)：1 Η N M R (3 0 0 Μ Η ζ , C D C 1 3)：經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 8 • 2 9 ( 1 Η » s ) 9 8 • 0 3 ( 2 Η I d » J = 7 .8 H z ), 7 • 7 7 — 7 • 8 3 ( 2 H t m ) f 7 • 5 2 ( 2 Η f t 9 J = 7 .6 H z ), 7 * 0 2 一 7 • 3 3 ( 5 H * m ) t 6 * 6 4 ( 1 Η t s ) 9 5 • 6 5 ( 1 Η 9 s ) 9 5 • 〇 6 ( 1 Η 9 d 9 J = 8 .4 H z ), 4 • 5 8 — 4 • 6 2 ( 1 H f m ) » 3 « 9 5 ( 3 Η t s ) 9 3 ♦ 7 3 — 3 • 8 5 (2 H 9 m ) t 3 ♦ 1 8 一 3 • 2 8 (2 H f m ) t 2 • 4 5 — 2 ♦ 6 1 ( 2 H t m ) f 2 0 9 一 2 • 1 5 ( 1 H t b r d s ) 3 9 ( 9 Η , s ) 較具極性之産物；（3R,4S)： (紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 28 - 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁). -裝. 訂. A6 B6 五、發明説明（27) 2 Η N M R ( 3 Ο 0 MHz, CDC13) : 8 • 2 5 ( 1 Η 9 s ) 9 8 ♦ 0 1 ( 1 Η t d 9 J = 7 .8 H z ) » 7 • 9 4 ( 1 Η f b Γ d s ), 7 • 7 4 ( 1 Η » d » J = 8 .2 H z ) 9 7 • 5 4 ( 1 Η 1 d f J = 1 1 . 9 H z ), 7 • 4 8 ( 1 Η » t > J = 7 .8 H z ) y 7 • 0 9 — 7 • 3 8 ( H 9 m ), 6 ♦ 9 5 ( 1 Η 9 s ) 9 5 • 6 1 ( 1 Η > s ) 9 5 0 8 ( 1 Η 9 d 9 J = 8 .2 H z ) t 4 • 5 5 一 4 • 6 0 ( 1 H 9 m ) » 3 • 9 4 ( 3 Η f s ) 9 3 • 7 3 — 3 • 7 6 ( 2 H » m ) 3 ♦ 2 2 — 3 * 3 5 ( 2 H f m ) f 2 • 4 2 一 2 6 0 ( 2 H 9 m ) 9 1. 9 0 - 1. 96 ( 1 Η , m ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 1 . 3 9 ( 9 Η，s ) 〇 K. 3S. 4R-7— (3—雜苯基）一4一翔某一3— 茉甲某一 2H- 1 —茱妝吡喃將1 0毫升2M氫氧化鈉溶液加至已攪拌之較不具極性之步驟L 4R, 3S色胺酸酯（840毫克， 1. 08毫莫耳）之10毫升甲醇溶液中。再將此混合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -29 - 81.9.25,000 A6 B6 21390' 五、發明説明（28) 迴流8小時，並予冷卻及以1M氩氣酸酸化成pH4。而後將混衡之乳膠以3X20毫升乙酸乙酯萃取，再將結合之有機部分以塩水清洗及於硫酸鎂上乾燥。进而過濾及於真空中移去溶劑以得黃色泡沫狀物。進行色靥分離（矽膠 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨装· 訂. 經濟部中央標準居貝工消费合作社印製一乙酸乙酯 • • 己烷：乙酸一 3 5 :7 5 : 1 ) 後, 即得 2 1 0毫克産物。 1 Η Ν MR (3 0 0 MHz, C D 3C N ) ： 8 . 2 2 (1 Η ，t , 1 . 7 H z ) t 7 . 9 7 (1 Η , d t , J = =7 . 8 , 1 .7 Hz), 7 . 8 7 (1 Η , d t , J = =7 . 8 , 1 .7 Hz), 7 . 5 5 (1 Η ，t , J = 7 . 8 H z ) 9 7 . 4 2 (1 Η ，d , J = 7 . 9 H z ) f 7 . 1 5 一 7 • 3 6 ( 6 H ,m ), 7 . 1 0 (1 Η ，d , J = 1 . 8 H z ) f 4 . 4 4 (1 Η ，d , J = 4 . 9 H z ) t 4 . 1 9 (1 : Η , d d , J = 9 . 1 , 2 .5 Hz), 3 . 9 7 (1 : Η , d d , J = =9 . 1 , 5 .4 Hz), 2 . 7 2 (1 Η ，d d ,J =1 3 . 7 , 6 . 2 H z ) 9 2 . 5 1 (1 Η ,d d ,J =1 3 . 7 , 9 . 1 H z ) ， 2 . 0 4 -2 • 2 0 ( 3 H » m )O C α ]D =4 -1 .1 , .1 於 C = 1 . 0 0下，於甲醇中。本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公犛） -30 - 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製广.- A6 21沾(“ _B6_ 五、發明説明（29) 溶點=210 — 212Ό。依上述法將較具極性之3R, 4S色胺酸一酯（ 700毫克）皂化後，即得3R, 4S對映體， 2 Η N M R (3 0 0 Μ Η ζ , C D 3C Ν )： 8 2 2 (1 Η , t , 1 . 7 H z ) » 7 9 7 (1 Η , d t , J = =7 . 8 , 1 . 7 H z ), 7 8 7 (1 Η , d t , J = =7 . 8 , 1 . 7 H z ), 7 5 5 (1 Η , t , J = 7 . 8 H z ), 7 4 2 (1 Η , d , J = 7 . 9 H z ), 7 1 5 -7 .36( 6 H ，m ), 7 1 〇 (1 Η , d , J = 1 . 8 H z )， 4 4 4 (1 Η , d , J = 4 . 9 H z ), 4 1 9 (1 Η , d d , J = 9 . 1 , 2 . 5 H z ), 3 9 7 (1 Η , d d , J = 9 . 1 , 5 . 4 H z ), 2 7 2 (1 Η , d d ,J =1 3 . 7 , 6 . 2 H z ) 9 2 • 5 1 (1 Η , d d ,J =1 3 . 7，9 . 1 H z ) > 2 • 0 4 一 2 .20( 3 H ,m )〇 D : r - -1 1 .0 於 C = 1 . 〇1 -下，於甲醇中。 = 2 0 9 -2 1 1 O 〇 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25.000 -31 Λ 6 Β6

於如W 五、發明説明（30) L .反式：3 —荣甲某一 4 一猙某一 7 —( 3 —雜荣某）一 (請先閲1?背而之注-"項再填寫本页) 2H—1-茱並吡喃依步驟K之方法將步驟Η之反式環異構體皂化，即得相關之酸。 'Η N M R ( 3 Ο Ο Μ Η ζ , C D 3C Ν )： .裝- 8 . 2 2 (1 Η ,t , 1 . 7 H z ) > 7 . 9 7 (1 Η , d t , J = =7 . 8 , 1 . 7 H z ), 7 . 8 7 (1 Η , d t , J = 7 . 8 , 1 . 7 H z ), 7 . 5 5 (1 Η ,t , J = 7 . 8 H z ) > 7 . 4 2 (1 Η ,d , J = 7 . 9 H z ) t 7 . 1 5 -7 • 3 6 ( 6 H ,m ) 9 7 . 1 0 (1 Η ,d , J = 1 . 8 H z ) t 4 . 4 4 (1 Η ,d , J = 4 . 9 H z ) » 4 . 1 9 (1 Η , d d , J = =9 . 1 , 2 . 5 H 2 ), 3 . 9 7 (1 Η , d d , J = =9 . 1 , 5 . 4 H Z ), 2 . 7 2 (1 Η ,d d ,J =1 3 7 , 6 . 2 Η z 經濟部中央標準局員工消費合作社印一衣 2. 51 ( 1 Η , d d , J = 1 3 . 7, 9 . 1 Η ζ), 2. 0 4 - 2. 20 ( 3 Η , m ) 〇熔點：210—212¾。奮例2 -?〇·- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） • L. A6 B6 五、發明説明（31)下列表1之化合物僳根據實例1 J之法予以皂化而製得熔點為攝氏度數。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 —裝- ^ 經濟部中央標準居員工消費合作社印製本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -λλ - 五、發明説明（32) 表 A6 B6

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-雜链 COjH Η Cl JH-NMR (300 MHz, DMS〇d6): 7. 61-7. 67 (4H. m). 7. 29-7. 46 (6H, m), 6. 93 (1H. brd d, J = 7. 9Hz), 6. 80 (1H, br . s.), 4. 38 (1H, d. J=4. 9Hz), 4. 16 (1H, brd. d. J = ll. 0Hz), 4. 02 (1H. dd, J = ll. 0, 5. 6Hz) 2. 96 (1H, m), 2. 56 (1H, m), 2. 2 6 (1 H, m). .線( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）五、發明説明（3含 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3 R5 R6 R7 産物 CO2H Η OCH3 (MttS：) 'H NMR (300 MHz,CDC13)： 7. 96 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 24-7. 38 (5H, m), 7. 16 (1H, d, J = 8. 0Hz), 6. 88 (1H. dd, J = 8. 7, 2. 6Hz), 6. 75-6. 83 (3H, m), 4. 51 (1H, d. J = 2. 9Hz), 4.06-4.1 5 (2H. m), 3. 84 (3H. s), 2. 90 (1H, dd, J = 13. 6, 8. 2Hz), 2. 70 (1H, dd( J = 13. 6, 7. 2Hz). 2. 27-2. 39 (1H, m). +,十甘 CO2U Η OCH3 (励 JH-NMR(300 MHz,CDC13): 7. 97 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 17-7. 31 (6H, m), 6. 85(2H, d t, J = 14. 3, 2. 8Hz). 6. 8 1-6. 85 (2H, m), 4. 50(1H, d, J=4. 1Hz), 4. 20(1H, dd, J = 1 1 . 2. 2. 6Hz). 3. 94(1H, dd, J = 1 1.2,4. 8Hz). 3. 86(3H, s), 2. 76(1H, dd, J = 13. 8, 6. 2Hz). 2. 52(1H, dd. J = 13. 2, 9. 4Hz). 2. 22-2. 30 (1H, m). ------------------^-----裝------訂------漆 I (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五 '發明説明（3$ R3 R5 R6 R7 産物 CChH Η Cl (赋）e-NMR (300 MHz, CDCld : 7. 83 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 1 6-7. 38 (7H, m), 7. 09 (1H, d, J = 89. 1Hz), 6. 72-6. 84 (2H, m), 4. 47 (1H, d. J = 2. 8Hz), 4. 02-4. 1 2 (2H. m), 2. 85 (1H. dd, J = 13. 6. 8. 1Hz). 2. 62 (1H, 13. 6, 7. 4Hz), 2. 22-2. 38 (1H, m). CO2H Η Cl (反式）NMR (3 0 0 MHz, CDCli): 7. 86 (1H, d, J = 8. 3Hz). 7. 14-7. 42 (8H, m), 6. 76-6. 84 (2H, m), 4. 48 (1H, d, J=4. 2Hz), 4. 12 (1H, dd, J = ll. 7, 2. 6Hz), 3. 9 2 (1H, dd, J = ll. 7,4,4Hz), 2. 73 (1H. dd, J = 13. 7. 6. 1Hz), 2. 50 (1H, dd, J = 13. 7, 9. 5Hz), 2. 14-2. 26 (1H, m). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 .裝. .1T. .為本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —36 — 五、賴明（35) A6 B6 經濟部中央標準屬負工消費合作社印製 R3 R5 R6 R7 産物切甘 CO^H Η Η (贼）JH-NMR (300 ΜΗζ CDCle)： 7. 88 (1Η, d, J = 7. 7, 1. 2Hz), 7. 49 (1Η, t, J = 7. 7Hz) » 7· 1 1 —7. 39 (8Η, m)， 6. 82-6. 89 (2Η, m), 4. 49 (1Η. d. J = 3. 0Hz) > 4. 06-4.1 1 (2H, m), 2. 87 (1Η, d d , J = 1 3 · 6, 8. 0Hz), 2. 63 (1H. dd, J=13. 6, 7. 4Hz), 2, 28 — 2. 38 (1H, m). 卞在 CO^H Η Η (反式）JH NMR (300 MHz, CDCl^)： 7. 88 (1H, dd, J = 7- 7, 1 .2Hz), 7. 52 (1H, t, J = 7. 7Hz) > 7. 10-7. 41 (8H, m), 6. 83-6. 90 (2H, m), 4. 43 (1H, d , J=4. 2H z) > 4. 12 (1H, dd, J = 1 1. 2, 2. 9Hz), 3. 88 (1H, dd, J=1 1. 2, 4. 5Hz), 2. 75 (1H, dd, J = 13. 7, 5. 8Hz), 2. 51 (1H, dd, J = 13. 7, 9. 5Hz), 2. 14-2. 25 (1H, m), 溶鲇82-84t： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ο 9 312

A

6 B 五、發明説明（36) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 R3 R5 R6 R7 産物 4-鞋链 c〇2h Η F JH-NMR (300 MHz, DMSCW : 7. 8 (1H, dd) 9 7. 01 -7. 67 (3H, m) » 7. 29 -7. 46 (6H, m) » 6. 93 (HH, brd, d), 6. 80 (1H, d) ,4. 38 (1H. d). 4. 16 (1H, brd d), 4. 01 (1H, dd), 2. 96 (1H. m) ,2. 54 (1H, m). 2, 22 (1H, m) • 4—雜钱 co3h Η cf3 (反式） lH NMR (300 MHz. CDC 13)： Ί · 94 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 18 -7. 65 (12H, m), 6. 81 -6. 92 (2H, m) 4. 53 (1H. d. J=4. 2Hz). 4. 21 (H. d. J = 1 1. 2Hz), 4. 02 (1H, dd, J = 1 1Hz, 2. 5Hz), 2. 78 (1H. m) ,2. 58 (1H. m). 2. 30 (1H, m) * (請先閱#背面之注意事項再填*'本頁) .裝. 訂. -線^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

2139GY A6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 ____B6_ 五、發明説明（） 37 富例3 根據實例1 J之方法將相鼸之酯予以皂化，即形成熔點為 158—160*0 (順式）及 173— 175t：(反式）之7—（4 一羥基一3 —羧苯基）一4一羥基一 3 — 苯甲基一2H-1—苯並妣喃。啻例4 A · 7 —〔（5 — Μ 某一 2_ (4. 4 —二甲某一2 — 噁唑啉基）茱甚Ί 一 3 —荣基甲樘一 1 _茏祐吡喃一 4 一酮將正丁基鋰之己烷液（1. 1當量，2· 5Μ溶液）加至於一78¾下，於氮下之已攪拌之2_ (4_氟苯基 )一 4, 4 一二甲基一 2 —噁唑啉（1. 0當量於四氩呋喃中，.5M濃度）中。再將此混合物於一 781C下攪拌 1小時，而後將氣化鋅（1 Μ溶液於乙醚中，1 . 1當量 )加入，再將混合物於1小時期間加溫至1 〇 t：以得2 — (4· 一氣苯基一 2 —氣基鮮）一4, 4 一二乙基一 2 -嚼唑啉（未予分離），繼而將7 —〔（（三氟甲基）磺醯基 )氧基〕一 3 —苯基甲撑一 1 一苯並吡喃一 4 一酮（ 1. 0當量）及Pd (PPh3) 4(. 02當量）加至此溶液中。再將混合物迴流（68*0) 3小時，冷卻至室溫 ,並倒至氯化銨溶液中。而後將溶液以乙醚萃取3次，再將結合之有機部分於硫酸鎂上乾燥。過濾，繼而於真空中移去溶剤，再進行柱色層分離（矽膠- 2 : 1己烷：乙醚 ------,-------------一-----裝-------玎------線~, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —3Q * 2l39〇：< Α6 Β6 五、發明説明（38) )後，即得黃色固狀之檫題化合物，65%産率，熔點 • 1 1 0 -1 1 2 ic o 1 Η N M R (300 MHz, C D C 1 3 ) · 8 • 0 4 (1 Η 9 d ) f 7 * 9 1 (1 Η t s ) t 7 • 7 8 (1 Η f d d ), 7 • 4 1 -7 • 5 2 ( 3 H ，m )， 7 • 3 1 (2 Η t d ) » 7 • 0 6 -7 • 1 8 ( 3 H ，m )， 7 • 〇 2 (1 Η f s ) * 5 • 4 0 (2 Η f s ) i 3 • 8 6 (2 Η 1 s ) 1 • 3 1 (6 Η * s ) • Β . ( 3 S 木 « 4, R* ) 7 Γ 5 一氣基_ ί 2 - ( 4 . A 一甲華 -2 ·ϊ?*\ _啉基）荣某Ί - • 4 一鄉甚一 3 — 苯甲棊 2 Η 1 苯並吡喃 (請先^ιϊη背面之注t事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. .線經濟部中央標準局員工消費合作社印製將氫化鋰鋁（1M之乙醚液，2, 2笛置）於10分鐘期間逐滴加至於0*0下之已攪拌之步驟A化合物之 THF溶液（.1M)中。再將此混合物加溫至室溫，並予攪拌12小時，繼而將混合物冷至0*0,使用羅謝爾塩令反應中止，再令之通過矽藻土中予以過濾，而後將水性層以乙酸乙酯萃取兩次，再將結合之有機層以塩水清洗及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） ^ Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明 (39) 於硫酸鎂上乾燥。過濾以移去溶劑後，可得黃色油狀物。令之於砂膠上進行色層分 m R|t (乙酸乙酷 :己烷）後，即得 6 〇 0 %産率之白色固狀物 > 熔點 6 5- 7 0 t： (己分解） C 2 7 H 2 βΝ 0 3 F之理論分析值： C , 7 5 . 1 5 ； Η , 6 . 0 7 t N , 3 . 2 5 • 實測值： C， 7 4 . 7 5 ； Η , 6 . 0 2 • > ， N , 3 . 0 9 • 1Η Ν MR ；3 0 0 MHz, CD C 1 3) • 7 . 7 0 (1 Η , d d ), 7 . 〇 2 -7.3 7 (8 H ,m ) f 6 . 9 6 (1 Η , d d ), 7 · 9 1 (1 Η , d ) 9 4 . 5 1 (1 Η , d ) f 4 . 2 3 (1 Η , d d ), 4 . 3 9 )1 Η , d d ), 3 . 8 7 (2 Η , d d ), 2 . 7 4 (1 Η , d d ), 2 . 5 5 (1 Η , d d ), 2 . 1 8 -2.2 8 ( 1 H ,m ) t (請先閲背面之注意事項再填寫本頁) - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 21¾如 A6 B6 五、發明説明（4Q 1 . 3 1 ( 6 H , d ). C . ( 3 S ' 4 R 7 —（ 2 —羧基一 5 — 氩苯基）— 4_镩基一3—荣申基一2H—1—茏妝吡喃於室溫下，令步驟B化合物溶於甲基碘（0· 5M) 中，再予攪拌24小時。而後於真空中移去甲基碘，再令油狀固體溶於二氣甲烷中，並於真空中移去溶劑。此操作步驟乃重覆進行以移去痕量之甲基碘。令此固體溶於甲醇 (◦. 5M)中，再將2M氫氧化鈉（· 5M)加入。趙而將混合物迴流5小時，冷卻至室溫，再使用1 Μ氫氣酸經濟部中央標準曷R工消費合作社印製以酸化成Ρ Η 2 〇再將混合物以乙酸乙酯萃取兩次，以塩水清，及於硫酸鎂上乾燥。繼而過濾及於真空中移去溶劑 ,再進行色層分雜 PJp： ( 矽膠， 10: 1二氯甲烷：甲醇）後，即得期望之酸 9 9 3 96産率。 1 1H NMR (3 0 0 MHz, CD^COCDa): 7 .8 0 ( 1 Η ,d d ), 7 .4 8 ( 1 Η ,d ) » 7 .1 8 ( 7 Η ,m ) » 7 .1 3 ( 1 Η ,d d ), 6 .9 1 ( 1 Η ,d d ), 6 .8 0 ( 1 Η ,d ) t 4 .5 2 ( 1 Η ,d ) t 4 .2 3 ( 1 Η ,d d ), 本紙張及度適用中國0家標準（CNS〉甲4规格（21〇 X 297公釐） -----.——U.--------γ-----裝------#------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（） 41 3.96(lH,dd), 2. 89 (1H, dd), 2 . 5 4 ( 1 Η , dd), 2. 19-2. 30 (1H, m). D 1 · (3S. 4R) -7 — (2-羧某一5-氩茱某) (請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製一4_辉某一3—荣甲某一2H-1—茱祐吡喃令步驟C化合物溶於乙醚（Ο. 1M)中，再予加溫至迴流而後將S (―)甲基苄胺（1當量），之乙醚（ 0 . 1 Μ )液於1 0分鐘期間逐滴加至此溶液中。繼而將混合物冷卻呈室溫並予攪拌48小時，再將沈澱之塩過濾，而後於迴流下，於乙醚（0. 1Μ)中再度攪拌2次達 24小時，繼而予以過。將此塩（熔點=170 — 173 t：)混於二氣甲烷中，再以1 Μ氫氯酸淸洗3次，而後以塩水清洗一次，繼而於硫酸鎂上乾燥並予過濾。於真空中移去溶劑並予再結晶（1 : 1,己烷：乙醚）後，即得撤細之結晶，藉HPLC分析法得知有超過99. 8%之對映體過量。〔a〕〇25= + 23. 8, C = 〇. 6 於二氯甲烷中。熔點=119-121t!。 CwHuCUF之理論分析值：C, 73. 01 ; Η , 5 . 0 6. 實側值·· C , 7 2 · 8 8 ; Η , 4 . 7 6，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（Μ) 42 D 2 . (3R. 4S) 7 - (2 -竣某_5 - 氟苯基）— 4_雜某一3 —茱甲基一 2Η- 1 —笨並吡喃將由步驟D 1之結合塩漿液中所得之濾液以1 Μ氫氣酸清三次，以塩水清洗一次，再於硫酸鎂上乾燥。繼而過滤及移去溶劑後，可得黃色固狀物。依照與步驟D1類同之步驟並使用R (+)甲基苄胺後，即得期望産物。〔a〕z>23=23. 4 (C = 0. 6,於三氛甲烷中），熔點=1 18—120t：， C23Hw〇4F之理論分析值：c, 73. 01 ; Η , 5 .〇 6 , 實測值：C, 73. 03;Η,4. 84. ------·---------------%-----装------ΤΓ------線1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製本纸張尺度適用中國0家標準（cNS〉甲4规格（210 X 297公釐） ——

Claims

六、申請專利範圍附件1 ( a ) 第8 1 1 09 200號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國8 2年6月呈 1 . 一種下式化合物， ('請先閲讀免面之注意事項再堉寫本頁) OH

d 丨装· 訂. •線其中 A 爲0 ; R 1爲位在上式之c位置之取代基經濟部中夹標準局Λ工消費合作社印t

ο 本紙張尺度適用中B國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) - 1 _ 21390 V B7 C7 _ _______D7_ 六、申請專利範園爲氫或下列之一或任二者：氟基，氣基，Ci — c6烷基，Ci— c6烷氧基或三氟甲基： R3 爲一（CH2) qR12，q 爲 0 或 1 : R4爲羧基或噁唑啉基： R 12爲氫或任意經苯基取代之苯基。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3與鄰近之羥基團呈反式。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1爲2 一羧基一 5 —氟苯基，R2爲氫，R3爲苄基。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 3所連接之位置之絕對立體化學構型爲S，而羥基團所連接之位置者爲R。 5 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 3所連接之位置之絕對立體化學構型爲R，而羥基圃所連接之位置者爲S。 6 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1爲2 —羧基—5 —氟苯基或2 —羧基_ 4 —氯苯基，R2爲氫，且R3爲4 一苯基窄基。 (請先閲讀背面之注意事項冉塡寫本頁) •裝· 訂· .線· «濟部中央律準局R工4費合作社印製 7 物成'' 組。學物藥合 8 第圍 4(範 B 利烯專三請白申療括治包供其S ，之化病之疾義性定導所誘項 *)/ 4 B T L 或 2 法製之物合化式下 tfmtt 種本纸張尺A適用中aa家標準（CNS)甲4規_格（210 X 297 i：» > - 2 - 21390 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍

...II (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 其中 A 爲0 ; R1爲位在上式之c位置之取代基噁唑基Γ

.f •III 經濟部中央櫺準局R工消費合作社印製 R1Q爲氫或下列之一或任二者：氟基，氯基，C C6垸基，Cl — C6院氧基或二氣甲基 R3 爲一（CH2) qR12，q 爲 0 或 1 R 12爲氫或任意經苯基取代之苯基：其方法包括令式IV化合物本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲规格（210 X 297公釐)-3 - A7 B7 C7 D7

IV 六、申請專利範圍 0 R3 cr3 其中R2，R3及A乃如上所述且CF3S〇3基團乃位在c 位置，與式V化合物起反應而得 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) .裝. 〇丫 N V 訂.

ίο R 線. «濟部t央揉準局β工消費合作社印K 其中X爲氯基，溴基或碘基且R1D乃如上所述，而式V化合物係當場藉令式VI化合物本紙張尺度適用中HS家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） A7 B7 C7 D7

ίο 六、申請專利範圍 VI R 先與正丁基鋰，後與Ζ η X2(其中X乃如上所述）起反應而製得。 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) .裝. 訂. 線. 蛵濟部中央標準局R工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲Ο見格（210 X 297公釐）-5 — Γ' 4J

附件:UiaCUJ^Sl 1092〇9號專利申請案中文補充藥理實驗數據 .t β 民國82年5月里 1補充 82- 5· 衣年）ϊ f

窗例 1Κ:+異構物 -異構物 2：第34頁化合物第35頁第1個化合物第35頁第2個化合物第36頁第1個化合物第36頁第2個化合物第37頁第2個化合物第38頁第1個化合物 3:順式反式 4：D1 D2 (nano-mo 1 ar ) 42 298 19 5,000 160 2,238 59 123 7 7,100 280 65 350