JP3368565B2 - 選択的ロイコトリエンｂ▲４▼拮抗剤活性を示す二重置換アリール化合物 - Google Patents

選択的ロイコトリエンｂ▲４▼拮抗剤活性を示す二重置換アリール化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、さまざまな動物組織における望ましくない
炎症性または過敏反応を伴う、種々の疾患の治療に有用
な新規な化合物類に関する。これら反応の治療アプロー
チは、そのような反応が生じる組織に応じて変るが、こ
れには、抗ヒスタミン、アスピリンのような鎮痛剤、局
所用炭脂の投与が、その他のものの投与と同様含まれ
る。
より最近の、炎症性および過敏反応緩和のアプローチ
は、アラキドン酸代謝産物（プロスタグランジンを含
む）、リポキシゲナーゼおよびロイコトリエンの作用を
ブロックすることに向けられてきた。ロイコトリエン
（LT）代謝産物はリポキシゲナーゼ（５−ヒドロペルオ
キシ−テトラエン酸（５−HPETE））の酸素付加反応に
より形成され、これはアラキドン酸のＣ−５位の特異的
酸素付加により形成される。この代謝経路で形成される
最初のロイコトリエンは、不安定なエポキシド中間体ロ
イコトリエンA4（LTA4）で、これは、ペプチド−ロイコ
トリエン系（この経路で最初のものは、グルタチオン付
加で形成されるLTC4である）への前駆体である。LTC
4は、連続的なグルタミルおよびグリシン残基の除去に
より、続いてLTD4およびLTE4に変換される。このペプチ
ド−ロイコトリエンは、過敏反応に重要な役割を果たす
以外に、主として平滑筋および収縮能をもつ他の細胞に
作用する。さらに、ペプチド−ロイコトリエンは、痙攣
源（spasmogen）であり、血管透過性を増し、気道平滑
筋を活性化し、粘液分泌を刺激し、さらにある種の炎症
性疾患（例えば気管支炎、特発性（ectopic）および家
族性湿疹並びに乾癬））の病因の一つとなる。ロイコト
リエンは、喘息（例えば喘息のアレルギー性肺疾患、枯
草喘息およびアレルギー性鼻炎）の発症にかかわってい
るようである。さらに、LTC4、LTD4およびLTE4もまた心
臓への作用により血圧を減少させるだろう。なぜなら
ば、それらは心筋の収縮を低下させ、冠状動脈流を減少
させるからである。
ロイコトリエンの別の系、LTB4は、加水分解酵素触媒
性水付加により、LTA4から誘導される。この5,12−ジヒ
ドロキシ誘導体は白血球の粘着および走化性を惹起し、
凝集、酵素遊離および好中球の過酸化物産生を刺激す
る。さらに、LTB4は好酸球、マクロファージおよび単球
に対する強力な走化性および化学運動性物質であり、サ
プレッサーＴリンパ球を刺激し、さらに天然の細胞毒性
活性を増強させる。LTB4は、また強力な（間接的）気管
収縮剤であるが、ペプチド−ロイコトリエンC4、D4およ
びE4と異なり、粘液産生をあまり刺激せず、血管透過性
の増強による気道の浮腫を誘発しない。
従来の技術 LTB4活性と拮抗する化合物は、組織侵潤性および凝集
性多形核白血球が遊離する組織分解酵素および反応性化
学物質により生じる炎症性疾患の治療に有効であろうと
考えられてきた。そのような症状には、炎症性腸疾患、
灌流損傷、慢性肺疾患、種々の関節炎症状、喘息に付随
する炎症性症状（例えば後期過敏症）および乾癬が含ま
れる。
文献では、ロイコトリエンB4拮抗剤活性を示す化合物
がいろいろ報告されている。これらには、ロイコトリエ
ンの構造を模した化学構造をもつ化合物、例えばスミト
モのSM9064、アプジョンのＵ−75360およびＵ−75302並
びにチバガイギーのCGS23113が含まれる。他の化合物
（そのうちのいくつかは単環構造を含み、それらは、欧
州特許第276064号（EP276064）、同第276065号、同第29
2977号に開示されている）は、LTD4およびLTB4両拮抗剤
活性を示すことが報告されている。
本発明は、新規な二環構造を含み、選択的LTB4拮抗剤
活性を示す化合物類に向けられている。
発明の要約 本発明はLTB4拮抗剤活性をもつ化合物、並びにLTB4活
性に起因する疾患の治療のための治療組成物および方法
に関する。概して、本発明は選択的LTB4拮抗剤活性をも
つ単環および二環アリール化合物を含むものであり、該
化合物は３官能基（アミド基、末端カルボン酸基または
その誘導体基および親油性基）をもつアリール環に結合
している少なくとも二つの置換基を含む。
詳細な説明及び好ましい実施態様 上記および本開示のすべてで使用されているように、
以下の用語は、特に指示が無ければ、以下の意味をもつ
ものである。
“二環式アリール”は、部分的にまた完全に不飽和の
炭素環および／または複素環である、二つの縮合環で構
成された二環式環系を意味する。好ましい二環式環に
は、ナフタレン、インドール、ベンゾチオフェン、ベン
ゾフラン、キノリン、クロモンおよびプリンが含まれ
る。
“単環式アリール”は、部分的にまたは完全に不飽和
な炭素環および／または複素環リングを意味する。好ま
しい単環物には、ベンゼン、チオフェン、ピリジン、フ
ランおよびピリミジンが含まれる。
“アリール”は、部分的または完全に不飽和な炭素環
式または複素環式芳香環を指す。
“アルキル”（これは単独または本明細書中で限定さ
れる種々の置換基をもつ）は、飽和鎖式炭化水素（分枝
または直鎖状）を意味する。約１から約６個の炭素原子
をもつ“低級アルキル”が好ましい。アルキルの例に
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブ
チル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、アミルおよびヘキシ
ルが含まれる。
“アルコキシ”は低級アルキル−Ｏ−基を指す。
“アルケニル”は、少なくとも１カ所の不飽和をもつ
炭化水素を指し、分枝していても直鎖でもよい。好まし
いアルケニル基は２からおよそ６個の炭素原子をもつ。
例示するとアルケニルは、ビニル、アリル、エチニルお
よびイソプロペニルが含まれる。
好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。
“アルアルキル”は、アリールラジカルにより置換さ
れたアルキル基を意味する。好ましいアルアルキル基は
ベンジルまたはフェネチルである。
好ましいアルアルコキシ基はベンジルオキシおよびフ
ェネトキシである。
“ハロ”はハロゲンを意味する。好ましいハロゲン
は、塩素、臭素およびフッ素である。好ましいハロアル
キル基はトリフルオロメチルである。
本発明は、二個の環式置換基を含む単環式および二環
式アリール環化合物を開示し、第一の置換基は親油基お
よび末端カルボン酸またはその誘導基を含み、第二の置
換基はアミド基を含む。より具体的には、次の式Ｉで表
される単環式および二環式アリール化合物、またはその
医薬的に許容される塩である： 式中：アリールはおよそ５からおよそ12個の原子の単環
式または二環式で、これは部分的にまたは完全に不飽和
な炭素環または複素環であってもよく、ここで当該単環
式および二環式系の各環は０−２個の異種原子を含む
が、該異種原子がビシナル酸素および／または硫黄原子
ではないことを条件とし； Ｒはそれぞれ別個に水素または−（CH2）ｚ−R1（ここ
でｚは０−５である）、またはビシナルＲ、R'またはR2
基と一緒になって４−７員環を形成し； R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ア
ミノ、モノおよびジ−アルキルアミノ、メルカプト、ア
ルキルチオ、ニトロ、ハロまたはハロアルキルであり； R2はそれぞれ別個にＨ、R'または であるが、R2の少なくとも１つがＨまたはR'以外のもの
であることを条件とし； Ａは−CRR、Ｏ、Ｓ、NR'、SOまたはSO2であり； ＢおよびＧは各々別個に置換または未置換単環式または
二環式アリールであり； ＤはＯ、Ｓ、NR2、SO、SO2、CONR2、NR2CO、CRR2、−Ｏ
−（CRR2）ｊ（ここでｊは１−４）、（CR2＝CR2）
ｘ（ここでｘは０−２）またはＣ≡Ｃであり； Ｅは−COOR'、−CONR'R'、 −CN、−CONHSO2R、 テトラゾリル、またはアルキル、カルボキシアルキルも
しくはカルボアルコキシアルキルで置換されたテトラゾ
リルであり； Ｆは結合手、Ｏ、Ｓ、NR'、SO、SO2、CONR'、NR'CO、C
R'R'、（CR'＝CR'）ｘ（ここでｘは０−２）またはＣ≡
Ｃであり； R'は水素、アルキルまたはアルアルキルであり； ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ別個に０−４で
あるが、但しａ＋ｂ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＞１、ａ＋ｂ≠
０、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＞１およびｄ＋ｆ＋ｇ＋ｘ≠０であ
ることを条件とする。
好ましい単環式環には、ピロール、チオフェン、フラ
ン、シクロペンタジエン、イミダゾール、ピラゾール、
1,2,4−トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピラダジン、イソチアゾール、イソキサゾール、ｓ
−トリアジンおよびベンゼンが含まれる。
好ましい二環式環系には、インデン、イソインデン、
ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、1H−イ
ンダゾール、インドリン、ベンゾピラゾール、ベンゾオ
キサゾール、プリン、ナフタレン、テトラリン、クマリ
ン、クロモン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、
ピリド［3,4−ｂ］ピリジンおよび1,4−ベンズイソキサ
ジンが含まれる。
本発明のより好ましい化合物には、次の式II、III a
およびIII bの化合物が含まれる。
式中:A、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、R1、R2、R'、ａ、ｂ、ｄおよ
びｅは上記に述べた通りで、式IIIの置換基はインドー
ル分子の環のいずれかの適切な、どの位置にあってもよ
い。
本発明の特定の具体例では、Ａが−（CH2）0-4_A'
（ここでA'はＯまたはＳ）であって、したがって、 を形成する場合を記載することができる。
次に置換基について述べれば、これらは必然的に本発
明の一部であり、特定の３官能基を含み、好ましい第一
の置換基は（これを本出願者らはアミド官能基と呼
ぶ）、次の式IVで表すことができる： これはアリール環に直接結合している。
末端カルボン酸またはその誘導体をもつ第二の好まし
い置換基は、次の式Ｖで表すことができる： これもまたアリール環に直接結合している。
好ましい第三の置換基、親油性置換基は、R2について
定義したものの１つでもあり、次の式VIで表すことがで
きる： これは、R2で表した酸置換基の位置で末端カルボン酸ま
たはその誘導体置換基と結合している。したがって、式
IVの親油性置換基は末端カルボン酸または酸誘導体官能
基と結合して、以下の置換基１−３を得ることができ
る： アリール環上の残存部位は、それが利用できる場合
は、R1で置換することができる。利用可能なプロトン付
加窒素原子を環内にもつそのような化合物の場合には、
これは、上記の置換基の１つまたは水素もしくはアルキ
ルで置換することができる。より好ましいものは、式I
V、ＶおよびVIで表されるような化合物であり： 式中、Ａは−CHRまたはＯで； ＢおよびＧは、それぞれ別個にフェニルまたは置換フェ
ニル（ここで置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、
カルボキシ低級アルキルまたはカルブ低級アルコキシ低
級アルコキシ）で； ＤはＯ、−CHR2、CONR2、NR2CO、−Ｏ−（CRR2）ｊ−
（ここでｊは１−４）、（CR2＝CR2）ｘ（ここでｘは０
−２）またはＣ≡Ｃであり； Ｅは−COOR'またはテトラゾリルであり； Ｆは結合手、Ｏ、−CHR1、CONR4、NR'CO、（CR'＝CR'）
ｘ（ここでｘは０−２）またはＣ≡Ｃであり； R'は水素、低級アルキルまたはアル低級アルキルであ
り； Ｒはそれぞれ別個に水素または低級アルキルであり； R1は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり； R2はＨ、R'または であるが、R2の少なくとも１つがＨもしくはR'以外であ
ることを条件とし； ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは、それぞれ別個に０−４
であるが、ａ＋ｂ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＞１、ａ＋ｂ≠０、
ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＞１およびｄ＋ｆ＋ｇ＋ｘ≠０を条件と
する。
最も好ましいアミド置換基は： 式中R'は水素または低級アルキルで、R"は水素、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシである。
最も好ましい末端酸置換基は、−（CHR2）ｄ−Ｅ（こ
こでｄは０−４）、−（CR2＝CR2）ｘ−Ｅ（ここでｘは
１−２）、−Ｏ−（CHR2）ｄ−Ｅ（ここでｄは１−
４）、−Ｏ−（CHR2）ｄ−CR2＝CR2−Ｅ（ここでｄは１
−４）で、さらにR2は水素、低級アルキルまたは以下の
最も好ましい親油性置換基で； Ｅは−COOHまたは である。
最も好ましい親油性置換基は： で、ここでｇは０−４であり、R'は水素または低級アル
キルであり、R"は水素、低級アルキルまたは低級アルコ
キシである。
本発明が上記に述べたようにアリール環に結合した特
定の置換基の存在を必要とする一方、三番目の置換基の
存在もしばしば所望されるところである。これは、既に
存在するものと同じでも異なってもよく、また、式IVか
らVIに由来するものでもよい。他の置換基も同様にR1に
より定義されたように所望することができる。そのよう
な化合物は本発明の範囲内に入ることは理解されるとこ
ろである。
式IIの分子の好ましい置換位置は1,3位および1,4位で
ある。
式IIIの化合物の好ましい置換位置は1,3位;1,4位およ
び1,5位である。
ＥがOR'である化合物もまたLTB4拮抗物質として価値
があるかもしれないということは、当業者にとり興味の
あることであろう。
本発明の化合物は、既知化合物で知られた工程または
容易に調製できる中間物質を用いて調製することができ
る。一般的な具体例はこの後で述べる。
本発明の化合物はアリール環に必ず存在する特定の置
換基をもつので、各置換基の導入は、もちろん、必要と
される特定の置換基およびそれらの構成に必要な化学に
依存する。したがって、第二の置換基を形成するとき、
１つの置換基が化学反応によりどのような影響を受ける
かを考慮するには、当業者にとりよく知られた技術を必
要とするであろう。
該分子の反応性Ａ、ＤおよびＦ部位の縮合反応を用い
てこれらの分子を合成するのが便利である。一般的な具
体的工程例は以下の通りであり、簡便なようにベンゼン
およびインドール環系を用いて示してある。もちろん、
以下の関与反応は必要な置換基をもつ置換フェニルおよ
びインドール分子を生成するために基本的なものである
が、他の単環式および二環式環の置換パターンは当該特
定の環についての化学に依存するであろう。当該化学に
関するどのような調整も当業者にとってはよく知られた
ところであろう。
したがって、Ａ、ＤまたＦがＯ、ＳまたはNR'であ
る、そのような化合物を製造するためには、以下の反応
または反応の組み合わせを用いることができる： Ａ、ＤまたはＦがＯまたはＳのとき、該化合物はアリ
ールアルコールまたはチオールと次の式の化合物との縮
合により製造できる： ここでＥは好ましくはニトリル、エステルまたはテトラ
ゾールで、Ｌはハロ、トシレートまたはメシレートのよ
うな脱離基である。この反応は、アルコールまたはチオ
ールを脱プロトンするために通常用いられるいずれかの
塩基（例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ト
リエチルアミン、重炭酸ソーダー、ジイソプロピルエチ
ルアミンまたはハロゲン化メチルマグネシウム）の存在
下で実施される。
反応温度は室温から還流の範囲であり、反応時間は２
から96時間の間で変動してもよい。反応は通常、両反応
物を溶解させ、さらに両反応物に対して不活性でもある
溶媒中で実施される。溶媒にはジエチルエーテル、TH
F、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサンなどが含まれるが、これに限られるもの
ではない。
Ａがアルキル基であるとき、フリーデル−クラフツア
ルキル化またはウィッチヒ反応とその後の還元によりこ
れらの化合物を製造するのが便利である。
Ａ、ＤまたはＦがSOまたはSO2の場合、チオ化合物と
ｍ−クロル安息香酸または過沃素酸ナトリウムとの処理
によりスルフィニル化合物を生じる。スルフォニル化合
物の製造は、既知の工程、例えばスルフィニル化合物を
酢酸に溶かして30％H2O2で処理することにより達成でき
る。
Ｆおよび／またはＤが、 （ここでｘは１または２）であるような化合物は、適切
なアルデヒドまたはケトンを適切なウィッチヒ試薬また
は次の式の修飾ウィッチヒ試薬で反応させて製造するこ
とができる； （ここでＥはシアノまたはカルブアルコキシである）。
従って例えば を生じ、 さらに を生じる。
二重結合でのトランスおよびシス構造の形成およびシ
スおよびトランス異性体の異性化を制御するウィッチヒ
試薬および修飾ウィッチヒ試薬についての文献は、A.Ma
ercher、Organic Reactions（14,270,1965）で見いだす
ことができる。
中間体アルデヒド化合物は通常の方法で対応するカル
ボン酸からアルキリチウム試薬を用いて、または対応す
るアルコールの酸化から製造することができる。アルデ
ヒドはアリール環のフリーデル−クラフツアシル化また
はホルミル化（POCl3/DMF）により得ることができる。
Ｆおよび／またはＤが である場合、酸または酸ハロゲン化物と適切なアリール
アミンとの縮合で所望の化合物を得ることができるであ
ろう。
テトラゾールは、アジ化ナトリウムおよび酸からその
場で生成されるアジ化水素酸との処理により、合成の種
々の段階でニトリルから生成することができる。このニ
トリルは、また既知の方法で酸、エステルまたはアミド
に変換できる。
所望の各置換基を順次、連続的に生成することにより
最終生成物の合成を進行させることが便利である。した
がって、例えば のような化合物を製造するためには、以下の連続反応を
用いることができる： 本発明の化合物の製造のまた別の例として、以下を製
造する下記合成反応が示される： 本発明の特定の化合物は、種々の初期段階Ｒ基をもつ
化合物、または非対称炭素原子をもつ式Ｖ、VIおよびVI
IIの化合物のように、少なくとも１つの非対称炭素原子
をもつことができる。さらに、本発明の特定の化合物
は、ＤがCR2＝CR2でさらにＦがCR'＝CR'である化合物の
ように、シスまたはトランス構造であってもよい。結果
として、本発明の化合物は、ラセミ混合物、ジアステレ
オマー混合物または個々の鏡像体のいずれかとして得る
ことができる。２つまたは３つの非対称中心が存在する
とき、生成物は２種または４種のジアステレオマーの混
合物として存在するかもしれない。もちろん、本発明の
範囲内の他の特定の化合物は多数の立体中心をもつこと
は理解されるところである。一般に、ｘ個の立体中心を
もつ化合物は、最大2x個の立体異性体をもつことができ
る。したがって、そのような中心を３個もつ化合物は、
最大８個の立体異性体を生じ、さらに４個の中心をもつ
ものは、16個の立体異性を生じる。生成物は異性体の混
合物として合成され、その後所望の異性体を、各ジアス
テレオマーに分離できる慣用的な手技、例えばクロマト
グラフィーまたは分別結晶化により分離することができ
る。他方、所望の立体特異性を生成させることができる
所望の中間体形を用いる、既知の立体特異性工程によっ
て合成を実施することもできる。
シスおよびトランス異性体のクロマトグラフィーによ
る分離は、W.K.Chanらの論文（J.Am.Chem.Soc.96、364
2、1974）で言及されているであろう。
本発明の範囲は存在し得る種々の異性体だけでなく、
生成され得る種々の異性体混合物にも及ぶことは理解さ
れよう。
本発明の化合物およびその出発物質の分離は、既知の
工程により実施できる。本明細書に取り込まれているも
のは、４巻からなる概説（化合物の光学的分析手技（Op
tical Resolution Procedures for Chemical Compound
s）、光学分析情報センター、マンハッタンカレッジ、
リバーデール、ニューヨーク）である。そのような手技
は本発明の実施に有用である。また別の有用な文献は、
鏡像体、ラセミ化合物および分析（Enantiomers,Racema
tes and Resolutions）（Jean Jacques,Andre Colletan
d Samuel H.Wilen:John Wiley ＆ Sons社刊、ニューヨ
ーク、1981）である。基本的には、該化合物の分離はジ
アステレオマーの物理特性の差異に基づいている。ラセ
ミ化合物を、鏡像異性体的に純粋な部分を付加すること
によりジアステレオマーの混合物に変換することによっ
て、分別結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーにより
分離可能な形態を生成する。
本化合物は、塩基性アミノ官能基が存在するとき酸と
ともに塩を形成し、酸性官能基、例えばカルボキシルが
存在するとき塩基とともに塩を形成する。そのような塩
はすべて、新規生成物の分離および／または精製に有用
である。酸および塩基の両方をもつ医薬的に許容できる
塩は特に有用である。適切な酸には、例えば塩酸、硫
酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
酢酸、マレイン酸、酒石酸など医薬的に許容できるもの
である。医薬的用途のための塩基性塩はNa、Ｋ、Caおよ
びMg塩である。本発明の新規な化合物の種々な置換基
（例えばR1およびR"で定義されたような）は、既知の置
換反応または変換反応の方法により、出発化合物に存在
することも、中間体のいずれかに付加されることも、ま
た最終生成物の形成の後付加されることも可能である。
置換基自体が反応性を有する場合、該置換基は当技術分
野で既知の技術により保護することができる。当技術分
野で既知の種々の保護基を用いることができる。多くの
可能なこのような保護基の例は、“有機合成の保護基”
（“Protective Groups in Organic Synthesis"）（T.
W.Green、John Wiley and Sons,1981）で見つけること
ができる。例えば、ニトロ基はニトロ化により付加で
き、ニトロ基は他に変換できる。例えば還元によりアミ
ノに、該アミノ基のジアゾ化によりハロに、さらに該ジ
アゾ基の置換である。アシル基は、フリーデル−クラフ
ツのアシル化により付加できる。該アシル基はその後対
応するアルキル基に、ウォルフ−キシュナー還元および
クレメンソン還元を含む種々の方法により変換できる。
アミノ基はアルキル化されて、モノおよびジアルキルア
ミノ基を形成し；さらにメルカプトおよびヒドロキシ基
はアルキル化されて対応するエーテルを形成することが
できる。第一級アルコールは当該技術分野で既知の酸化
剤により酸化されてカルボン酸またはアルデヒドを形成
し、さらに第二級アルコールは酸化されてケトンを生じ
る。したがって、置換または変質反応は出発物質、中間
体または最終生成物に種々の置換基を導入するために用
いることができる。
本発明の範囲内の化合物は、ロイコトリエンB4拮抗剤
として強力な活性をもち、したがって炎症状態および過
敏反応の治療に有効である。LTB4はリューマチ性関節
炎、痛風、乾癬および炎症性腸疾患のような疾患におい
て示唆されており、したがって、LTB4拮抗剤特性を示す
化合物は、これらの疾患の制御に有効であろう。
モルモット多形核白血球膜LTB4結合アッセーは、LTB4
レセプター拮抗剤特性を示す物質を決定するために用い
ることができる。このアッセーで活性な化合物は、それ
からLTB4誘発モルモット腹腔PMN凝集アッセーに付され
る。このLTB4誘発凝集アッセーは、化合物の機能的な活
性を決定する。LTB4誘発モルモット丘斑アッセーはイン
ビトロ活性を求めるために用いられる。
モルモット多形核白血球膜への（3H）−LTB4結合の抑制
物質アッセー 被験化合物の調製 テストで必要な濃度より100倍高濃度で化合物を溶解
する。所望のアッセー濃度よりすべての希釈が100倍高
濃度となるように、該化合物を段階希釈する。化合物は
典型的にはDMSOに溶解させる。化合物がDMSOに不溶の場
合は、溶液を加熱または超音波処理して溶解させる。化
合物はエタノールに溶解してもよい。
DMSOおよびエタノールの最終アッセー濃度は1.0％お
よび2.0％（v/v）の濃度であり、この濃度は特異的結合
に測定可能な影響を及ばさない。
膜レセプター分画の調製 多形核白血球（PMNs）を得るために、25−30匹のハー
トレー種モルモットの雄（250−350g）の腹腔内に、８
％のカゼインナトリウム溶液6mを注射する。18から24
時間後、モルモットを断頭する。腹腔を15mの分離緩
衝液で洗浄する。細胞を集め、200×ｇで10分遠心す
る。夾雑している赤血球を高張溶解で除去することがで
きる。細胞を分離緩衝液に再懸濁し、上記のように遠心
する。それらをガーゼで濾過し、再び遠心する。生じた
沈殿塊を3mの超音波処理緩衝液に懸濁し、計測し、１
×108細胞/mの濃度にする。この懸濁液を氷上で１分
間隔で30秒間５バーストにより溶解する。このホモジネ
ートを200×g10分、４℃で遠心する。上清を数等分し、
高速遠心管に移す（１遠心管当たりモルモット３匹）。
遠心管を49000×ｇ、15分４℃で遠心する。沈殿塊を超
音波で20秒間隔５秒間３バースト処理して再び懸濁す
る。この懸濁液を50000×g20分４℃で遠心する。沈殿塊
は−70℃で３カ月まで保存する。
結合アッセーに用いるためには、沈殿塊は室温で融解
し、9mのアッセー緩衝液に懸濁する（超音波が必要で
あるかもしれない）。
結合アッセー 各アッセー管（16×100mm）の内容は以下の通りであ
る： 345μｌアッセー緩衝液 ５μｌ被験化合物または溶媒 50μl3H−LTB4（0.50nM） 100μｌ蛋白調製物（0.2mg） インキュベーションは30℃40分水槽中で行われる。反
応は（3H）−LTB4溶液の添加により開始される。サンプ
ルは結合アッセー用Brandel M24 Harvesterで集める。
遠心管は全量19mの冷洗浄緩衝液で洗浄しなければな
らない。
この濾紙を、6.0mの適切なシンチレーション液（例
えばScintiverse ）を加えた、7mのプラスチックシ
ンチレーションバイアルに移す。12時間平衡させた後、
トリチウム用に適切に設定した液体シンチレーションカ
ウンターで放射能活性を計測する。
必要なコントロールアッセー管には以下が含まれる： （ａ）全結合：被験化合物無添加；緩衝液で代替 （ｂ）非特異的結合：非標識リガンドを１μＭの濃度で
添加 （ｃ）溶媒コントロール：被験化合物が溶媒に溶解して
いる場合、全結合および非特異的結合の両コントロール
は、溶媒を含むが被験化合物は要求されない。
計算 特異的結合は1000倍過剰の非標識リガンドにより結合
を妨げられる放射能活性量、すなわち全結合−非特異的
結合と定義される。この実施上の定義は全結合のスキャ
チャード（Scatchard）分析により立証される。
特異結合の抑制は、被験化合物によりもたらされる特
異結合の減少と定義される。
（SBC−SBT）/SBC×100 ここでSBCは被験化合物非存在下での特異的結合で、SBT
は被験化合物の存在下での特異的結合である。I50値
（特異的結合を50％まで抑制するために必要な濃度）
は、種々の濃度の被験化合物の存在下で観察される特異
的結合のグラフ分析で求められる。
このテストの結果は、本発明の化合物は有用なLTB4レ
セプター結合特性（これは炎症状態および過敏反応の治
療に有用である）をもつことを示している。
モルモットのLTB4−誘発丘斑形成 LTB4は細胞誘発性炎症の仲介物としての役割を果た
す。LTB4によるPMNSおよびマクロファージの化学動性お
よび走化性の誘発は、急性炎症反応の血管性局面との関
連性に寄与している。
この試験では、LTB4の10μg/m溶液の0.1mをモル
モットの背中の皮膚に皮内注射し、丘斑を形成させる。
この丘斑は、予め１％エバンス青のインジケーターを静
脈内注射して可視化される。LTB4チャレンジ後２時間イ
ンキュベーションしてから、モルモットをCO2窒息によ
り安楽死させる。背面の皮膚を反転させ、チャレンジ部
位の直径を担体コントロール接種部位のそれと比較す
る。
モルモットの調製と飼育 モルモットは実験前５から７日隔離しなければならな
い。実験前日に、皮膚を傷つけないように背中および後
肢を剃毛する。剃毛後、モルモットを絶食させるが、水
は補給する。
実験日にモルモットの体重を測定し、インクで印をつ
けて識別し、各群、１から５までの番号を付ける。群は
無作為で構成される。
化合物の調製および投与ルート 経口用担体はポリエチレングリコール（PEG400）（2m
/kg）およびメトセル（0.5％w/v）（10m/kg）であ
る。ブランソン（Branson）ソニケーターによる超音波
処理で、被験化合物の均一な懸濁または溶解を確実にす
る。非経口投与用化合物は、0.1NのHClおよび0.1NのNaO
Hの助けを借りて食塩水に溶かし、その後中性近くにpH
を調整する。
被験化合物は通常経口的に投与されるが、他の投与ル
ート、例えば静脈内、腹腔内または皮下も用いることが
できる。
皮内注射用ロイコトリエンB4の調製 LTB4はエタノール中の保存溶液（50μg/m）として
得られ、使用に必要となるまで−80℃で保存される。保
存溶液または適量を、アンプルから10mのガラスバイ
アルにパスツールピペットで移す。それからこの保存溶
液を、アルゴンガスをゆっくり、持続的に流して蒸発乾
燥させる。新しく調製した0.25％のリン酸食塩緩衝液中
のウシ血清アルブミン溶液に、アルゴンガスを飽和点に
達するまで通気する（およそ５分）。それからこのアル
ゴン飽和担体を用いて、蒸発乾固した保存用LTB4残留物
を再構成し、10μg/mの最終使用濃度を得る。LTB4検
査溶液のゴム栓付きバイアルを実験中は氷水上に保つ。
エバンス青染色溶液の調製 エバンス青は容易に観察できる、血漿蛋白に結合する
マーカーであるので、実験中に誘発される丘斑の測定で
検査者を補助するために選択された。エバンス青染料は
0.9％w/v生理的食塩水に１％w/v溶液として溶かされ
る。1mの使い捨てプラスチック注射筒（27ゲージ、1/
2インチ注射用で１％の染色液を充填）の数は、実験に
用いられると予想される動物の数により決められる。
実験の実施 被験化合物およびそれらの適切なコントロールを16ゲ
ージ、３インチの投薬カニューレで経口投与する。投薬
後直ちにモルモットの左または右剃毛後肢の指静脈に１
％エバンス青染色液1mを静注する。この注射は、27ゲ
ージ1/2インチ注射針を付けた1mのプラスチック注射
筒を使用することによって非常に速められる。エバンス
青注射後直ちに、モルモットの剃毛背面中央線上の各々
２箇所の皮内に、調製しておいたアルゴン飽和LTB4溶液
0.1m（１μg/0.1m）を注射する。三番目の部位に
は、アルゴン飽和リン酸食塩緩衝液中の0.25％ウシ血清
アルブミンを皮内注射し、担体コントロールとする。
投与後２時間してから、モルモットを二酸化炭素の吸
入により安楽死させる。二酸化炭素は、ケージのモルモ
ット群を入れたプラスチックバッグに、タンクからゴム
管を挿入することにより投与する。窒息はおよそ５分で
生じる。
生じた丘斑の、２本の垂直に交わる直径の測定ができ
るように、死亡後皮膚を反転させる。各丘斑の面積は
式：面積＝πr2により求められる。
計算および統計 リン酸食塩担体中の0.25％ウシ血清アルブミンにより
誘発される丘斑効果に対して修正を行った後、各モルモ
ットについて、２接種部位で得られた丘斑面積の平均を
確定する。それから、各処置群の平均面積は対応する標
準誤差とともに算出される。
以下の式が、担体処置コントロール丘斑の、被験化合
物処置による百分率抑制を算出するために用いられる。
平均丘斑面積（コントロール）−平均丘斑面積（処
置）／平均丘斑面積（コントロール） 多投薬実験では、50％抑制（ED50）を生じる被験化合
物の単位投薬量は、百分率抑制（ｙ）およびログドース
（ｘ）として反応退縮式から算出され、（ED50）は
（50）＝bx＋ｍから算定できる： ここで＝50％抑制 ｘ＝被験化合物の単位投薬量 ｂ＝ドースレスポンス曲線の勾配 ｍ＝ドースレスポンス曲線の切片 ED50の95％信頼限界はリッチフィールドおよびウィル
コクソンの方法により退縮式から算定される：ここで ED25＝（25）＝bx＋ｍ ED75＝（75）＝bx＋ｍ Ｓ＝｛ED75/ED50）＋（ED50/ED25）｝/2 ここで、Ｓは、fED50＝Ｓとして を算出するために用いる勾配関数で、2.77は見積数で、
Ｎは全投薬に用いた動物の数の平方根で、さらにfED50
は、RU＝ED50×fED50およびRL＝ED50÷fED50としてED50
の上限（RU）および下限（RL）を求めるためのファクタ
ーである。被験化合物により生じる一切の抑制の統計学
的意義は、スチューデント氏ｔ（two−tailed）をデー
ターに応用することにより計算することができる。
有効性および特異性試験 １μg/0.1m／部位のLTB4チャレンジ投薬量は、生じ
る丘斑の再現性、感度および測定の容易さのために選択
された。実験により、LTB4誘発丘斑のサイズは投与量に
正比例することが示された。
LTB4による皮内チャレンジ後の２時間のインキュベー
ションは、この実験で通常用いられるタイミングとして
選ばれた。間隔を検討する実験では、２時間のエンドポ
イントで測定可能な再現性のある丘斑が生じることが証
明された。
本発明の化合物がこの試験に付されたときに得られた
結果から、LTB4拮抗剤としての有用な特性を明らかにす
ることができる。
LTB4拮抗活性を示す本発明の化合物の効能を決定する
ために用いることができる、また別の試験は以下の通り
である：モルモット多形核白血球凝集アッセー モルモットPMNsの分離 ６％カゼインナトリウム（食塩水溶液）の6mを、CO
2またはエーテルで弱く麻酔した２匹の雄のモルモット
（250−300g）の腹腔内に注射する。次の日（注射後18
−14時間後）、非臨床実験手技についてのSOPに従い、
これをCO2の過剰投与または断頭により殺処分する。
腹腔皮膚の正中線小片を取り除き、13mのハンクス
緩衝液（10mMのEDTAの500μｌを500mハンクス中に含
む）＋2mの７％クエン酸ナトリウムを腹腔に注入す
る。このモルモットを前後に５回揺り動かす。腹腔正中
線の左側に小さな切れ目を入れる（明瞭な血管を切らな
いようにする）。火炎洗練パスツールピペットを用いて
腹腔から緩衝液＋細胞を２本の洗浄ナルジーン遠心管
（Naigene、オークリッジ）に移す（１本に緩衝液およ
び細胞を半分づつ入れる）。この管にさらにクエン酸塩
−ハンクス緩衝液加えて50mとし、4000rpmで10分遠心
する。
各沈殿塊を1mのクエン酸塩−ハンクス緩衝液に再懸
濁し、さらに同じ緩衝液で50mに希釈する。細胞をヘ
マテック（Hema−tek）アリクォットミキサー上で30分
室温でインキュベートする。細胞を50mのプラスチッ
クビーカーへ２層のガーゼで濾過し、凝集PMNを除去し
てから、50mの新しい、洗浄ナルジーン遠心管に移
す。
細胞を５分遠心し、50mの新しい緩衝液に再懸濁
し、再び遠心してから、3mのクエン酸塩非含有ハンク
ス緩衝液に再懸濁する（遠心の後はいつも、細胞を所望
の新鮮な緩衝液1mにまず再懸濁する。） 洗浄細胞の適量を50倍に希釈し、顕微鏡および血球計
算板を用いて数える。PMNsは以下のように数える： 1.細胞50μｌを450μｌのハンクス緩衝液で希釈する。
2.（１）の50μｌを150μｌのハンクス緩衝液＋50μｌ
のトルイジンブルー（最終希釈×50）で希釈する。
（２）の10μｌを血球計算板に加え、16大区画の細胞を
数える（計測容積は１μｌ）。血球計算板を40×の倍数
で観察する。非染色細胞がPMNsである。
計算例:149個の細胞を数えたとする。
細胞数/m×希釈度×2/所望の最終細胞濃度 ＝必要な緩衝液の最終容積／細胞のｍ 1.49×106×50×1/3×107＝7.45×108/3×107 ＝2.48m／計測細胞のｍ したがって、細胞はハンクス緩衝液で2.48倍に希釈しな
ければならない（2.48×３＝7.44m;7.44−3.0＝4.44;
4.44mの緩衝液を3mの洗浄細胞に加える）。これに
より、濃度が３×107細胞/mの細胞が7.44mできる。
機器調整 １×107細胞/m（166μｌのPMNs＋334μｌの緩衝
液）＋微小マグネット（flea magnets）を含むキュベッ
トを凝集測定器（アグレゴメーター、aggregometer）の
サンプルウェルに設置する。チャートアドバーンスを30
cm/時で開始する。減弱ダイアルを中等度に設定し、レ
コーダーmV範囲設定を50mVフルスケールに下げる。アグ
レゴメーター上の赤色の“ゼロ”ボタンを押し、レコー
ダーペンの位置を正確に書き込む。アグレゴメーターの
左手の“PPP"ダイアルを、各キュベットの位置について
左または右に回し、それによって付随するレコーダーペ
ンが、赤い“ゼロ”ボタンを押すことにより書き込まれ
た正確な位置に移動する。これで電気回路は“バランス
状態”となる。微小なバランス調節を除き、これ以上
“PPP"ダイアルを調節してペンの位置をさらに変えては
いけない。
キュベットの一つをアグレゴメーターから取り出し、
レコーダーペンの（陽性）の移動方向を書き込む。キュ
ベットを元に戻す。レコーダーのゼロノブを使って、レ
コーダーペンを陽性方向でチャート紙の95％ラインまで
移動させる。このペンはこの後、赤い“ゼロ”ボタンを
押すときは動かしてはいけない。このペンはまた、mVの
感度範囲を20または10mVフルスケール（10mVのまま）に
変えるときも動かしてはいけない。
PMN凝集は、ペンをチャート紙を横切って“陰性”方
向へと移動させるはずである。第二のアグレゴメーター
チャンネルについて比較調節を行うが、チャート紙の反
対側のレコードペンはゼロに合わせる。最終的に、レコ
ーダーまたはアグレゴメーターのいずれかのゼロボタン
を押してもペンは１または2mmより大きく移動すること
はない。この機器の構造により、細胞の凝集後ペンに最
大の湾曲が生じるようになっている。
凝集実験 334μｌの緩衝液および微小マグネットを含むキュベ
ットに、166μｌのPMNs、10μｌのCa−−/Mg＋＋（70/e
t mM;最終1.4/0.7mM）および５μｌの10μＭサイトケ
ラシン−βを加え、アグレゴメーター中で５分温め（37
℃）、さらに、DMSO中の被験化合物またはDMSO担体のみ
１μｌを加える。化合物の影響があれば２分間書き込
み、その後５μｌのチャレンジ拮抗剤（LTB4、PAFな
ど）を加え、少なくとも２分間反応を観察する。このア
ッセーで用いられる拮抗剤の標準濃度は、アラキドン
酸、６μl;LTB4、0.3nM;PAF、30pM;およびFMLP、0.6nM
である。
凝集は、LTB4添加後１分またはそれより短い間のペン
の平均最大湾曲をミリメートルで測定することにより定
量化する。アラキドン酸によるコントロールチャレンジ
に対する最大反応は、これよりいくぶんゆっくりと起こ
る。
各アグレゴメーターレコーダーチャンネルはそれぞれ
のコントロール凝集シリーズを含むべきである。すべて
の化合物は、興味のある各濃度において少なくとも２回
テストするべきである。観察される抑制活性は、そのチ
ャンネルで決定されるコントロールと比較して認められ
た、平均パーセント変化（抑制）として表される。コン
トロールには適切な溶媒ブランクが含まれるべきであ
る。
上記テストの結果は、本発明の化合物はLTB2の活性を
抑制することを明らかにした。
本発明の化合物は、選択した投与ルート（すなわち経
口または非経口）に適した種々の形態で、哺乳類宿主に
投与することができる。ここで非経口投与には以下のル
ートによる投与が含まれる：静脈内、筋肉内、皮下、眼
内、滑液嚢内、経皮膜的（経皮、眼、舌下、頬内投与を
含む）、局所的（眼、皮膚、直腸並びに散布およびエァ
ロゾルによる鼻吸入、並びに全身系直腸投与を含む）投
与である。
活性化合物は経口的に、例えば不活性希釈剤または消
化性食用担体とともに投与することができ、また軟質も
しくは硬質ゲラチンカプセルに包むこともでき、また打
錠することもでき、食事のための食品に直接含有させる
こともできる。経口治療用投与には、活性化合物は賦形
剤を含むことができ、さらに服用用錠剤、口内用錠剤、
トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、
ウェファースなどの形で用いることもできる。そのよう
な組成物および調製物は、少なくとも0.1％の活性化合
物を含むべきである。組成物および調製物のパーセンテ
ージはもちろん変動し得るが、便宜的には、ユニット重
量でおよそ２からおよそ６％の間である。そのような治
療的に有用な組成物の活性化合物量は、適切な服用量が
得られるような量である。本発明の好ましい組成物また
は調製物は、経口単位服用形がおよそ50から300mgの活
性化合物を含むように調製される。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどはまた以下のも
のを含む：結合剤（例えばトラガカントゴム、アラビア
ゴム、トウモロコシ澱粉、ゼラチン；賦形剤（例えばリ
ン酸二カルシウム）；崩解剤（例えばトウモロコシ澱
粉、馬鈴薯澱粉、アルギン酸など）；潤滑剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム）および甘味剤（例えばシュー
クロース、ラクトースまたはサッカリン）、または香料
（例えばペパーミント、ヒメコウジ油、またはサクラン
ボ香料）を添加することができる。単位服用形がカプセ
ルのとき、上記タイプの物質に加え、液体担体を含むこ
とができる。種々の他の物質もコーティングとして、ま
たは別に服用ユニットの物理的形態を修飾するために存
在してもよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは
セラック、砂糖またはその両方で被覆することができ
る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤
としてシュークロース、保存料としてメチルおよびプロ
ピルパラベンス、色素および香料（例えばサクランボま
たはオレンジ香料）を含むことができる。いずれの単位
服用形を調製する場合でも用いる一切の物質は、もちろ
ん医薬的に不純物がなく、さらに用いられる量において
実質的に無毒でなければならない。さらに、活性化合物
は、持続放出性調製物および組成物中に含まれていても
よい。
また活性化合物は非経口的にまたは腹腔内に投与する
こともできる。遊離塩基または薬学的に許容できる塩と
しての活性化合物の溶液は、界面活性剤（例えばヒドロ
キシプロピルセルロース）とともに適切に混合した水で
調製することができる。また分散剤もグルセロール、液
体ポリエチレングリコールおよびその混合物並びに油で
調製することができる。通常の保存および使用条件下で
は、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐ保存料を含
む。注射用用途として適切な医薬形態には、滅菌水溶
液、または分散液および滅菌注射溶液もしくは分散液の
即席調製用滅菌粉末が含まれる。すべての場合、該形態
は無菌的で、さらに注射筒に容易に入る程度の液体でな
ければならない。それは、製造および保存条件下で安定
で、さらに細菌およびカビのような微生物の汚染作用か
ら保護されていなければならない。担体には、例えば
水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プ
ロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール
など）、適切な混合物および植物油を含む溶媒または分
散媒体が可能である。適切な流動性は、例えばレシチン
のようなコーティングの使用により、分散液の場合に必
要な粒子サイズを維持することによって、さらに界面活
性剤の使用によって維持することができる。微生物の作
用の防止は、種々の抗菌および抗黴剤、例えばパラベ
ン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメ
ロサールなどによりもたらされる。多くの場合、等張
剤、例えば砂糖、塩化ナトリウムを含むことが好ましい
であろう。吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン
酸アルミニウムおよびゼラチンで注射用組成物吸収を延
長させることが好ましいであろう。
滅菌注射溶液は、上記に列挙した他の種々な成分とと
もに、活性化合物を必要な量で適切な溶媒に、必要とさ
れるように含有させて調製し、続いて濾過滅菌する。一
般には、分散液は、基本分散媒体および上記に列挙した
もののうち必要な他の成分を含む滅菌担体に滅菌活性成
分を含有させることによって調製する。滅菌注射溶液の
調製用滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は真空乾
燥および凍結乾燥法で、これにより、活性成分プラス予
め濾過滅菌したその溶液の一切の所望添加成分を得るこ
とができる。
本発明の治療用組成物は、単独で、または上記の医薬
的に許容できる担体と、投与経路および製薬実施基準に
より選ばれ、さらに当該化合物の溶解度および化学的性
質により決定される割合で組み合わせて哺乳類に投与す
ることができる。
医師は、予防または治療に最も適切な、本治療剤の用
量を決定するであろうが、それは、投与形および選択さ
れる化合物それぞれにより変動し、さらにまた治療を受
けている患者のそれぞれにより異なるであろう。医師
は、一般には、少量で治療を開始し、その状況下で最適
の効果が得られるまで少量づつ増量することを望むであ
ろう。治療投薬量は一般には、0.1から100M/日、または
およそ0.1mgからおよそ50mg/kg体重／日であるが、いく
つかの異なる用量単位で投与することもできる。経口投
与にはより大きい用量が必要である。
本発明の化合物は以下の代表的な実施例により調製す
ることができる。
実施例１ ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］−Ｅ−ペント−
４−エン酸 ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］−Ｚ−ペント−
４−エン酸 工程A: メチル４−フェニル−５−［（４−カルボキシメチル）
フェニル］ペント−４−エノエート ４−（ブロモメチル）フェニル酢酸（20g,87.31mmo
l）およびトルエン（240m）中のトリフェニルホスフ
ィン（104.77mmol,27.48g）を、18時間還流で加熱す
る。反応物を濾過し、空気乾燥してトリフェニルホスホ
ニウム塩を得る。
このウィッチヒ試薬（7.65g,15.6mmol）およびDMF（2
5m）中のNaH（鉱油中の60％懸濁液,31.2mmol,1.25gの
懸濁液）の混合物を60℃で２時間撹拌する。メチル３−
ベンゾイルプロピオネート（3.0g,15.6mmol）を加え、
混合物を100−110℃で24時間撹拌する。反応物をH2O（2
00m）に注ぎ、Et2O（３×100m）で抽出する。この
水層をその後酸性（濃塩酸、pH〜２）にし、生じた懸濁
液をEt2O（３×300m）で抽出する。このEt2O層をH2O
（５×100m）で洗浄し、乾燥する（MgS4）。蒸発によ
り粗生成物を生じる。残留物をCHCl3中の５％MeOHで、3
60gシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い、メ
チル４−フェニル−５−［（４−カルボキシメチル）フ
ェニル］ペント−４−エノエートを、E:Z異性体の5:1混
合物として（プロトンNMRで決定）得る。
工程B: メチル４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペント−
４−エノエート THF（100m）中に溶解した４−フェニル−５−
［（４−カルボキシメチル）フェニル］ペント−４−エ
ノエート（7.4g,22.8mmol）の溶液に、1,1'−カルボニ
ルジイミダゾール（3.7g,22.8mmol）を加える。反応物
を室温で２時間撹拌し、その後、Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ネチルアミン（3.1g,22.8mmol）を加え、反応混合物を
室温で一晩撹拌する。この反応混合物を蒸発させ、CH2C
l2および1NのHClとの間で分配し、その後CH2Cl2層を乾
燥させ、蒸発させてメチル４−フェニル−５−［４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］ペント−４−エノエートを生じる。NMR
によりこの産物を確認し、次の工程に直接用いる。
工程C: ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］−Ｅ−ペント−
４−エン酸 （４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ネチル）カルバモイルメチル）フェニル］−Ｚ−ペント
−４−エン酸 エステル、メチル４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニ
ル］ペント−４−エノエート（3.9g,8.7mmol）を、MeOH
（90m）およびH2O（20m）中のLiOH・H2O（1.9g,44.
1mmol）とともに室温で一晩撹拌する。MeOHを除去し、
その後1NHClを残留物に加える。水性酸懸濁液をEtOAc
（３×50m）で抽出し、有機層を乾燥させ（MgSO4）、
真空中で蒸発させる。生じた酸、E:Z異性体混合物（5:
1、プロトンNMRによる）を200gシリカゲルカラムにか
け、石油エーテル:EtOAc（1:1）で溶出する。溶出物質
の最初の分画は、不純物のない４−フェニル−５−［４
−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］−Ｚ−ペント−４−エン酸（0.15g）で
ある。次の分画から酸のE:Z異性体混合物とそれに続く
４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］−Ｅ−ペント−
４−エン酸（0.22g）が得られる。この異性体はNMRによ
り確認される。
シス トランス 計算値 実験値 実験値 Ｃ 78.66 77.11 78.94 Ｈ 6.84 6.76 7.14 Ｎ 3.28 3.12 3.66 実施例２ ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ペンタン酸 ４−フェニル−５−［４−（（Ｂ−メチル−Ｎ−フェ
ネチル））カルバモイルメチル）フェニル］ペント−４
−エン酸（2.0g）をEtOH（50m）に溶解し、10％Pd−
Ｃ（200mg）の存在下でH2の50psiで18時間震盪する。混
合物をN2でパージし、その後濾過し（セリット）、真空
中で蒸発させて４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］
ペンタン酸を得、これはNMRで確認される。
計算値 実験値 Ｃ 78.24 75.54 Ｈ 7.27 6.71 Ｎ 3.26 3.04 実施例３ ５−［４−（（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カ
ルバモイルメチル）フェニル）−３−フェニルブチル］
−1H−テトラゾール 工程A: １−（４−カルボキシメチル）フェニル−２−フェニル
−４−シアノブト−１−エン 実施例１の工程の３−ベンゾイルプロピオネートを３
−ベンゾイルエチルニトリルで置き換えると、製造され
る産物は１−（４−カルボキシメチル）フェニル−２−
フェニル−４−シアノブト−１−エンである。この構造
はNMRで確認され、次の工程に直接用いられる。
工程B: １−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモ
イルメチル）フェニル］−２−フェニル−４−シアノブ
ト−１−エン 実施例１工程Ｂに従い工程Ａのニトリルを用いると、
製造される産物は１−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ネチル）カルバモイルメチル）フェニル］−２−フェニ
ル−４−シアノブト−１−エンである。この構造はNMR
により確認され、次の工程で直接使用される。
工程C: １−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモ
イルメチル）フェニル］−２−フェニル−４−シアノブ
タン 実施例２の工程に従い工程Ｂの産物を用いると、製造
される産物は１−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチ
ル）カルバモイルメチル）フェニル］−２−フェニル−
４−シアノブタンである。この構造はNMRで確認され、
次の工程で直接使用される。
工程D: ５−［４−（（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カ
ルバモイルメチル）フェニル）−３−フェニルブチル］
−1H−テトラゾール １−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバ
モイルメチル）フェニル］−２−フェニル−４−シアノ
ブタン（0.82g,2mmol）、NaN3（1.2g,18mmol）、NH4Cl
（0.96g,18mmol）およびDMF（5m）の混合物を10時間1
00℃に加熱する。これをその後H2Oに注ぎ、酢酸エチル
（２×25m）で抽出する。酢酸エチルを乾燥させ（Na2
SO4）、真空中で濃縮する。この油状残留物を1:1ヘキサ
ン/EtOAcを用いて、すべての出発物質（ニトリル）が除
去されるまで（TLC）、クロマトグラフィーにかける。
溶媒を酢酸エチルに変え、この物質を集め、５−［４−
（（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイル
メチル）フェニル）−３−フェニルブチル］−1H−テト
ラゾールを得る。NMRでこの構造を確認する。
計算値 実験値 Ｃ 74.14 69.25 Ｈ 6.89 6.76 Ｎ 15.44 14.80 実施例４ ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェン
プロプ−２−イル）カルバモイルメチル）フェニル］ペ
ンタン酸 工程A: メチル４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェンプロプ−２−イル）カルバモイルメチル）フェニ
ル］ペント−４−エノエート 実施例１工程ＡのＮ−メチル−Ｎ−フェネチルアミン
をＮ−メチル−Ｎ−フェノプロプ−２−イルアミンで置
き換えると、製造される産物はメチル４−フェニル−５
−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェノプロプ−２−イ
ル）カルバモイルメチル）フェニル］ペント−４−エノ
エートである。これはNMRで確認され、次の工程で直接
使用される。
工程B: メチル−４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェンプロプ−２−イル）カルバモイルメチル）フェ
ニル］ペンタノエート 工程Ａのエステルを実施例２の工程に従い水素添加す
ると、製造される産物はメチル４−フェニル−５−［４
−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェンプロプ−２−イル）カル
バモイルメチル）フェニル］ペンタノエートである。こ
れはNMRにより確認され、次の工程で直接使用される。
工程C: ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェン
プロプ−２−イル）カルバモイルメチル）フェニル］ペ
ンタン酸 工程Ｂのエステルを実施例１工程Ｃの操作に従い加水
分解すると、製造される産物は４−フェニル−５−［４
−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェンプロプ−２−イル）カル
バモイルメチル）フェニル］ペンタン酸である。
計算値 実験値 Ｃ 78.52 75.75 Ｈ 7.50 7.43 Ｎ 3.16 2.75 実施例５ ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェン
プロプ−２−イル）カルバモイルメチル）フェニル］−
Ｅ−ペント−４−エン酸 ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェン
プロプ−２−イル）カルバモイルメチル）フェニル］−
Ｚ−ペント−４−エン酸 実施例１工程Ｃの４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニ
ル］ペント−４−エノエートを４−フェニル−５−［４
−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェンプロプ−２−イル）カル
バモイル）フェニル］ペント−４−エノエートで置き換
えると、このシスおよびトランス産物が製造される。NM
Rでこの構造が確認される。
実施例６ 実施例４工程ＡのＮ−メチル−Ｎ−フェンプロプ−２
−イルアミンをＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−
メチル−Ｎ−フェンプロピルアミンおよびＮ−プロピル
−Ｎ−フェネチルアミンで置き換えると、工程Ｃで製造
される産物は:4−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジル）カルバモイルメチル）フェニル］ペン
タン酸； 計算値 実験値 Ｃ 78.04 75.81 Ｈ 7.03 7.29 Ｎ 3.37 3.19 ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェン
プロピル）カルバモイルメチル）フェニル］ペンタン
酸； 計算値 実験値 Ｃ 78.52 75.64 Ｈ 7.50 7.46 Ｎ 3.16 2.86 および４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−プロピル−Ｎ
−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペンタ
ン酸である。
計算値 実験値 Ｃ 78.74 78.44 Ｈ 7.71 7.77 Ｎ 3.06 2.86 実施例７ ２−フェニル−３−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］プロパン酸 ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ペント−２−エ
ン酸 工程A:4−（２−フェニル−３−カルベトキシプロピ
ル）フェニル酢酸 ４−（ブロモメチル）フェニル酢酸（5.127g,22.38mm
ol）をNaH（22.38mmol,60％分散物,895mg）およびTHF
（20m）で処理する。これをその後、油となるまで蒸
発し、乾燥DMF（25m）に溶解し、［２−カルボエトキ
シフェニル酢酸のナトリウム塩（22.38mmol,4.61g）:TH
F中のNaOHの60％分散物8.95mgさらにその後固形物とな
るまで蒸発する］を含むフラスコに移す。これをその後
130℃に3/4時間加熱する。反応混合物を1NHCl（250m
）に注ぎ、EtOAc（250m）で抽出し、その後H2Oで
（５×100m）洗浄し、乾燥させ（MgSO4）蒸発させ
る。
４当量のNa（2.06g,88mmol）をEtOH（100m）で反応
させ、NaOET/EtOHの溶液を生成させる。これを０℃に冷
やし、上記EtOH（30m）中のアルキル化産物7.817gを
一滴づつ０℃で加える。これを室温で一晩撹拌する。そ
れからこの混合物に100mの1NHClを、続いて500mのH
2O（pHおよそ３−４）を加える。水性懸濁液をEt2O（３
×250m）で抽出し、乾燥するまで蒸発させ、４−（２
−フェニル−３−カルベトキシプロピル）フェニル酢酸
を得、これをNMRで確認して次の工程に直接用いる。
工程B: エチル２−フェニル−３−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］プロパノ
エート CH2Cl2（100m）中の４−（２−フェニル−３−カル
ベトキシプロピル）フェニル酢酸3.96g（12.65mmol）お
よびトリエチルアミン（1.2当量,2.12m）に、−15℃
でBOP・Cl（1.2当量,3.87g）を加える。反応混合物を−
15℃で20分撹拌する。これに、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チルアミン（1.1当量,1.89g）およびCH2Cl2（10m）中
のトリエチルアミン（1.2当量,2.12m）を一滴づつ０
℃で加える。反応物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌す
る。その後これを乾燥するまで真空中で蒸発させ、それ
からEtOAc（300m）に再溶解し、1NHCl（３×100m）
および飽和NaHCO3（３×100m）で洗浄し、乾燥（MgSO
4）させ乾燥するまで蒸発させて、エチル２−フェニル
−３−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバ
モイルメチル）フェニル］プロパノエートを得る。これ
をシリカゲルカラム（360g）を用いて、1:1/石油エーテ
ル:EtOACでカラムクロマトグラフィーで精製し、産物を
得て、これをNMRおよびIRで確認し、次の工程に直接使
用する。
工程C: ２−フェニル−３−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］プロパン酸 EtOH（60m）中のエチル−２−フェニル−３−［４
−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］プロパノエート（6.59g,15.4mmol）およ
び2NのNaOH（31mmol,15.5m）の混合物を３時間還流で
加熱する。その後、これを乾燥するまで蒸発させ、残留
物を1NのHClおよびEtOACの間で分ける。それから有機層
をH2Oで洗浄し、乾燥しさらに真空中で蒸発させて、２
−フェニル−３−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチ
ル）カルバモイルメチル）フェニル］プロパン酸を得、
NMRで確認して、次の工程に直接使用する。
計算値 実験値 Ｃ 77.78 76.84 Ｈ 6.78 6.79 Ｎ 3.49 3.78 工程D: ２−フェニル−３−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］プロパノール THF（10m）中の２−フェニル−３−［４−（（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニ
ル］プロパン酸（524mg,1.31mmol）の溶液を０℃に冷却
する。これにトリエチルアミン（0.18m,1.31mmol）お
よびクロルギ酸エチル（1.31mmol,0.13m）を加える。
反応物を０℃で30分撹拌する。その後これをH2O（10m
）中のNaBH4（２当量,2.3mmol,150mg）に濾過し、さ
らに３時間撹拌する。この後1NのHClで希釈し、さらにC
H2Cl2で抽出し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で蒸発させ
て２−フェニル−３−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ネチル）カルバモイルメチル）フェニル］プロパノール
を得、NMRおよびIRで確認して次の工程に直接使用す
る。
工程E: １−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモ
イル）フェニル］−２−ホルミル−２−フェニルエタン −60℃のCH2Cl2（30m）中の塩化オキサリル（12.52
mmol、0.98m）に、DMSO（27.35mmol,1.93m）を一滴
づつ加える。反応混合物を−60℃で10分撹拌する。これ
に、CH2Cl2（10m）中の２−フェニル−３−［４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］プロパノール（4.43g,11.45mmol）を一
滴づつ加える。反応物を−60℃で20分撹拌し、それから
トリエチルアミン（56.8mmol,7.9m）を一滴づつ５分
間で加える。反応混合物を室温まで温め、さらに水（40
m）を加える。反応混合物をさらに室温で15分撹拌す
る。Et2Oを、さらにその後水を加え、有機層を分配す
る。この有機層を1NのHCl（２×50m）、H2O（３×40m
）で抽出し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で蒸発させ
て、１−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カル
バモイル）フェニル］−２−ホルミル−２−フェニルエ
タンを得、NMRで確認し、次の工程に直接使用する。
工程F: ｔ−ブチル４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペン
ト−２−エノエート NaH（鉱油中の60％懸濁物,6.55m,262mg）を、ｔ−
ブチルアセテートホーナー−エモンス（Horner−Emmon
s）試薬（6.55mmol,1.65g）の冷却（０℃）DMF（5m）
溶液に加える。ガス発生が止まったとき、DMF（10m）
中の１−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カル
バモイル）フェニル］−２−ホルミル−２−フェニルエ
タン（1.94g,5.03mmol）を加える。その後反応混合物を
撹拌しながら室温まで温める。続いてこれをH2Oで希釈
し、EtOAcで抽出し（２×15m）、乾燥させ（MgSO
4）、真空中で蒸発させてｔ−ブチル４−フェニル−５
−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイ
ルメチル）フェニル］ペント−２−エノエートを得る。
NMRで確認し、シリカゲル（360g）を用いてカラムクロ
マトグラフィーで精製し、2:1/EtOAc:石油エーテルで抽
出する。得られた産物を次の工程に直接使用する。
工程G: ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ペント−２−エ
ン酸 ０℃に冷却したCH2Cl2（20m）中の−ブチル４−フ
ェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）
カルバモイルメチル）フェニル］ペント−２−エノエー
ト（1.074g,2.22mmol）に、トリフルオロ酢酸（5m）
を加える。この反応混合物を室温まで温め、さらに１時
間撹拌する。これをCHCl3で希釈し、乾燥するまで数回
蒸発させ痕跡量のトリフルオロ酢酸も一切除去する。そ
の後これを真空中で蒸発させて、４−フェニル−５−
［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイル
メチル）フェニル］ペント−２−エン酸を得、NMRで確
認して、さらにシリカゲルを用いてカラムクロマトグラ
フィーで精製し、CHCl3中の５％MeOHで溶出する。
計算値 実験値 Ｃ 78.66 76.62 Ｈ 6.84 6.84 Ｎ 3.28 3.66 実施例８ ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ペンタン酸 実施例２の操作に従い、実施例７工程Ｇの産物を用い
ると、製造される産物は４−フェニル−５−［４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］ペンタン酸である。この構造をNMRで確
認する。
実施例９ ６−フェニル−７−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ヘプト−２−エ
ン酸 ６−フェニル−７−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ヘプタン酸 工程A: ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ペンタノール THF（20m）中の４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニ
ル］ペンタン酸（1.21g,2.82mmol）の混合物を０℃に冷
却する。トリエチルアミン（0.39m,2.82mmol）を、続
いてクロルギ酸エチル（0.28m,2.82mmol）を加える。
反応混合物を０℃で３時間撹拌し、H2O（20m）中のNa
BH4の２当量（215mg,5.64mmol）に０℃で濾過する。こ
れを０℃で撹拌し、1NのHClに注ぎ入れ、EtOAcで抽出
し、乾燥し（MgSO4）、乾燥するまで蒸発させ、３−フ
ェニル−４−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）
カルバモイルメチル）フェニル］ブタンを得、NMRおよ
びIRで確認し、次の工程に直接使用する。
工程B: ４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ペンタナール 実施例７工程Ｅに従いながら、２−フェニル−３−
［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイル
メチル）フェニル］プロパノールを、４−フェニル−５
−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイ
ルメチル）フェニル］ペンタノールに置き換えると、製
造される産物は、４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニ
ル）ペンタナールである。これはNMRで確認し、次の工
程に直接使用する。
工程C: メチル６−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ヘプト−
２−エノエート 実施例７工程Ｆの操作に従いながら、４−フェニル−
５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモ
イルメチル）フェニル］ペンタナールを、１−［４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイル）フェ
ニル］−２−ホルミル−２−フェニルエタンの代わりに
使用し、さらに酢酸メチルウィッチヒ試薬を用いると、
製造される産物は、メチル６−フェニル−５−［４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］ヘプト−２−エノエートである。これを
NMRおよびIRで確認し、次の工程に直接使用する。
工程D: ６−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ヘプト−２−エ
ン酸 メタノール（15m）中のメチル６−フェニル−５−
［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイル
メチル）フェニル］ヘプト−２−エノエート（0.77g,1.
65mmol）に、撹拌しながらLiOH・H2O（３当量,4.95mmo
l,210mg）およびH2O（1m）を加える。反応混合物を一
晩撹拌し、EtOAc（100m）で希釈し、1NのHCl（50m
）およびブライン（50m）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、乾燥するまで蒸発させて、６−フェニル−５−
［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイル
メチル）フェニル］ヘプト−２−エン酸を得る。これを
シリカゲル（360g）を用いてカラムクロマトグラフィー
で精製し、CHCl3中の２％MeOHで抽出する。NMRおよびIR
で構造を確認する。
計算値 実験値 Ｃ 79.09 78.43 Ｈ 7.30 7.47 Ｎ 3.07 2.83 工程E: ６−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ヘプタン酸 EtOH（25m）中の６−フェニル−５−［４−（（Ｎ
−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル］フェ
ニル］ヘプト−２−エン酸（183mg）の溶液を、10％Pd
−Ｃ触媒とともに50psiのH2の下で一晩室温で震盪す
る。それから反応混合物をセリットで濾過し、乾燥する
まで蒸発させて、６−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニ
ル］ヘプタン酸を得る。NMRおよびIRでこれを確認す
る。
計算値 実験値 Ｃ 78.74 74.64 Ｈ 7.74 7.66 Ｎ 3.06 2.65 実施例10 ２−メチル−４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペ
ンタン酸 ２−メチル−４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペ
ント−２−エン酸 工程A: エチル２−メチル−４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニ
ル］ペント−２−エノエート 実施例７工程Ｆに従い、さらにエチル２−メチルアセ
テートウィッチヒ試薬を用いると、製造される産物は、
エチル２−メチル−４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニ
ル］ペント−２−エノエートである。これをNMR、IRで
確認し、次の工程に直接使用する。
工程B: ２−メチル−４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペント
−２−エン酸 EtOH（20m）中のエチル２−メチル−４−フェニル
−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバ
モイルメチル）フェニル］ペント−２−エノエート（1.
72g）の混合物を、３当量の2NのNaOH（5.5m）と室温
で72時間撹拌する。これをその後１時間還流させ、濾過
し、乾燥するまで蒸発させる。その後、この残留物に1N
のHCl（50m）を加え、反応混合物をEtOAcで抽出し、
乾燥させ（MgSO4）さらに真空下で蒸発させて、２−メ
チル−４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペント−
２−エン酸を得る。これをシリカゲル（360g）を用い
て、2:1/石油エーテル:EtOAc、さらに続いて1:1/石油エ
ーテル:EtOAcでカラムクロマトグラフィーで精製する。
後者により純粋産物（m.p.40−50℃）を生じ、これはI
R、質量分析、ハイフィールドNMRで確認される。
計算値 実験値 Ｃ 78.88 77.99 Ｈ 7.08 7.27 Ｎ 3.17 3.13 工程C: ２−メチル−４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペ
ンタン酸 実施例２の工程に従いながら、４−フェニル−５−
［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイル
メチル）フェニル］ペント−４−エン酸を２−メチル−
４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ペント−２−エ
ン酸で置き換えると、製造される産物は、２−メチル−
４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ペンタン酸（m.
p.43−47℃）である。これはNMR、質量分析およびIRで
確認される。
計算値 実験値 Ｃ 78.52 76.96 Ｈ 7.50 7.57 Ｎ 3.16 3.09 実施例11 ４−フェニル−５−［３−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ペンタン酸 工程A: メチル４−フェニル−５−［（３−カルボキシメチル）
フェニル］ペント−４−エノエート 実施例１工程Ａの操作に従いながら、３−（ブロモメ
チル）フェニル酢酸を４−（ブロモメチル）フェニル酢
酸の代わりに用いると、製造される産物は、メチル４−
フェニル−５−［（３−カルボキシメチル）フェニル］
ペント−４−エノエートで、これは、NMRおよびIRで確
認され、次の工程に直接使用する。
工程B: ４−フェニル−５−［３−（カルボキシメチルフェニ
ル］ペンタン酸 実施例２の工程に従いながら、工程Ａの産物を４−フ
ェニル５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カ
ルバモイルメチル）フェニル］ぺント−４−エン酸の代
わりに用いると、製造される産物は、４−フェニル−５
−［３−（カルボキシメチルフェニル］ペンタン酸で、
これはNMRで確認され、次の工程に直接使用される。
工程C: メチル４−フェニル−５−［３−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペンタノ
エート 実施例１工程Ｂの操作に従いながら、４−フェニル−
５−［３−（カルボキシメチルフェニル］ペンタン酸
を、メチル４−フェニル−５−［（４−カルボキシメチ
ル）フェニル］ペント−４−エノエートの代わりに用い
ると、製造される産物は、メチル４−フェニル−５−
［３−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイル
メチル）フェニル］ペンタノエートで、これはNMRおよ
びIRで確認され、さらにシリカを用いてカラムクロマト
グラフィーで精製され、CHCl3中の３％EtOHで溶出され
る。これを次の工程に直接用いる。
工程D: ４−フェニル−５−［３−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）フェニル］ペンタン酸 実施例１工程Ｃの操作に従いながら、工程Ｃのエステ
ルをメチル４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペン
ト−４−エノエートの代わりに用いると、製造される産
物は、４−フェニル−５−［３−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペンタン
酸である。これはNMRおよびIRで確認される。
実施例12 Ｎ−カルボキシメチル２−フェニル−３−［４−（（Ｎ
−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェ
ニル］プロパンアミド 工程A: Ｎ−カルボメトキシメチル２−フェニル−３−［４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］プロパンアミド ２−フェニル−３−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ネチル）カルバモイルメチル）フェニル］プロパン酸
（2.09g,5.22mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド・HCl（5.22mmol,1.00
g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（5.55mmol,0.
71g）、トリエチルアミン（10.44mmol,1.056g）および
メチルグリシン・HCl（5.22mmol,0.655g）の混合物をCH
2Cl2（50m）中で室温で72時間撹拌する。反応混合物
をEtOAc（250m）で希釈し、1NのHCl（２回）、ブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で蒸発させ
て、Ｎ−カルボメトキシメチル２−フェニル−３−［４
−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］プロパンアミドを得る。これをNMRおよ
びIRで確認し、3:1/EtOAc:ヘキサンを用いてカラムクロ
マトグラフィーで精製し、次の工程に直接用いる。
工程B: Ｎ−カルボキシメチル２−フェニル−３−［４−（（Ｎ
−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェ
ニル］プロパンアミド 実施例１工程Ｃの操作に従い、工程Ａの産物を加水分
解し、Ｎ−カルボキシメチル２−フェニル−３−［４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］プロパンアミドを得る。これをCHCl3中
の５％MeOHを用いてカラムクロマトグラフィーで精製
し、NMRおよびIRで同定する。
計算値 実験値 Ｃ 73.34 70.79 Ｈ 6.59 6.73 Ｎ 6.11 6.36 実施例13 Ｎ−メチル−４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペ
ント−４−エンアミド Ｎ−メチル−４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペ
ンタンアミド CH2Cl2（20m）中の４−フェニル−５−［４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］ペント−４−エン酸（0.6g,1.4mmol）の
溶液をカルボニルジイミダゾール（0.25g,1.5mmol）で
処理する。これを５時間室温で撹拌し、その後、蒸発さ
せて溶媒を除去する。これに、THF（5m）中のメチル
アミン（40％水溶液、1m）の溶液を加える。これを室
温で一晩撹拌し、H2Oに注ぎ入れ、希塩酸で酸性にす
る。この混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、
乾燥（MgSO4）させ、真空中で蒸発させてＮ−メチル４
−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチ
ル）カルバモイルメチル）フェニル］ペント−４−エン
アミドを得る。これをNMRで確認し、以下のように直接
使用する。
このアミドをEtOH（50m）に溶解し、0.11gの10％Pd
−Ｃ触媒を用い、45psiでH2とともに還元する。４時間
後、この混合物をセリットで濾過し、EtOAcで洗浄し、
乾燥するまで蒸発させて、Ｎ−メチル４−フェニル−５
−［４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイ
ルメチル）フェニル］ペンタンアミドを得る。５％MeOH
/CHCl3を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、そ
の構造をNMRで確認する。
計算値 実験値 Ｃ 78.70 76.00 Ｈ 7.74 7.68 Ｎ 6.33 6.21 実施例14 Ｎ−フェニルスルホニル４−フェニル−５−［４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］ペンタンアミド CH2Cl2（15m）中の４−フェニル−５−［４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル］ペンタン酸（0.75g,1.75mmol）の溶液
を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド・HCl（0.34g,1.75mmol）、DMAP（触媒
量）およびベンゼンスルホンアミド（0.55g,3.5mmol）
で処理する。これを室温で一晩撹拌する。溶媒を除去
し、1NのHCl（50m）を加え、反応混合物をEtOAC（100
m）で抽出する。EtOAc層を乾燥させ（MgSO4）、乾燥
するまで真空中で蒸発させる。残留物を2:1/EtOAc:ヘキ
サンを用いてクロマトグラフィーにかけ、Ｎ−フェニル
スルホニル４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）フェニル］ペン
タンアミドを得、NMRで確認する。
計算値 実験値 Ｃ 71.79 71.72 Ｈ 6.38 6.31 Ｎ 4.93 5.09 Ｓ 5.64 5.65 実施例15 ４−フェニル−５−［５−（３−フェニルピペリジン−
１−イルカルボメチル）フェニル］ペンタン酸 工程A: メチル４−フェニル−５−［４−（３−フェニルピペリ
ジン−１−イルカルボメチル）フェニル］ペント−４−
エノエート 実施例１工程Ｂに従いながら、３−フェニルピペリジ
ンをＮ−メチル−Ｎ−フェネチルアミンの代わりに用い
ると、製造される産物は、メチル４−フェニル−５−
［４−（３−フェニルピペリジン−１−イルカルボメチ
ル）フェニル］ペント−４−エノエートである。これ
を、4:1/ヘキサン:EtOAcを用いて、カラムクロマトグラ
フィーで精製し、NMRで確認する。
工程B: メチル４−フェニル−５−［４−（３−フェニルピペリ
ジン−１−イルカルボメチル）フェニル］ペンタエート 実施例２の工程に従いながら、工程Ａの化合物をメチ
ル４−フェニル−５−［４−（３−フェニルピペリジン
−１−イルカルボメチル）フェニル］ペンタエートに還
元し、NMRで確認する。
工程C: ４−フェニル−５−［４−（３−フェニルピペリジン−
１−イルカルボメチル）フェニル］ペンタン酸 実施例１工程Ｃの操作に従いながら、このエステルを
４−フェニル−５−［４−（３−フェニルピペリジン−
１−イルカルボメチル）フェニル］ペンタン酸に加水分
解する。NMRにより構造が確認される。
計算値 実験値 Ｃ 79.09 77.43 Ｈ 7.30 7.61 Ｎ 3.07 3.07 実施例16 Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［（３−（４−カル
ボキシ−２−フェニル）ブチル）ピロール−１−イル］
アセトアミド 工程A: Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［３−ホルミルピロ
ール−１−イル］アセトアミド 塩化メチレン中の３−ホルミルピロール−１−酢酸の
溶液に、1,1'−カルボニルジイミダゾールの1.1モル濃
度相当および数mgの４−ジメチルアミノピリジンを加え
る。生じた混合物を室温で18時間撹拌し、反応混合物を
酢酸エチルで希釈する。水を加え、層を分離する。有機
層をブラインおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空
中で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムで精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−
［３−ホルミルピロール−１−イル］アセトアミドを
得、これを次の工程に直接使用する。
工程B: Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［３−ヒドロキシメ
チルピロール−１−イル］アセトアミド メタノール中のＮ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−
［３−ホルミルピロール−１−イル］アセトアミドの溶
液に、氷浴中で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム
の５モル濃度相当を少しづつ加える。この混合物を冷却
槽中でさらに45分間撹拌し、1NのHCl水溶液を一滴づ
つ、混合物のpHがおよそ６−７になるまで加える。生じ
た混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチ
ルおよび水で分ける。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空
中で濃縮して、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［３
−ヒドロキシメチルピロール−１−イル］アセトアミド
を得る。この物質をさらに精製することなく次の工程に
用いる。
工程C: Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［３−クロロメチル
ピロール−１−イル］アセトアミド 塩化メチレン中のＮ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−
［３−ヒドロキシメチルピロール−１−イル］アセトア
ミドおよびピリジンの溶液に、２モル濃度相当の塩化チ
オニルを一滴づつ加える。生じた混合物を室温で18時間
混合し、酢酸エチルを加える。この溶液を水およびブラ
インで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮す
る。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムで精
製し、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［３−クロロ
メチルピロール−１−イル］アセトアミドを得、次の工
程で直接使用する。
工程D: Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［（３−（４−カル
ボメトキシ−２−フェニル）ブテン−１−イル）ピロー
ル−１−イル］アセトアミド トルエン中のＮ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［３
−クロロメチルピロール−１−イル］アセトアミドおよ
び１モル濃度相当のトリフェニルホスフィンを６時間加
熱還流する。室温まで冷やした後、生じた沈殿を濾過に
より集め、真空中で乾燥させ、塩化ホスホニウムウィッ
チヒ試薬を得る。N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）中
の塩化ホスホニウムをNaHで、その後、等モル濃度のメ
チル３−ベンゾイルプロピオネートで処理する。生じた
混合物を70℃に数時間加熱し、室温まで冷やし、通常の
操作を行い、粗Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−
［（３−（４−カルボメトキシ−２−フェニル）ブテン
−１−イル）ピロール−１−イル］アセトアミドを得
て、これをシリカゲルフラッシュカラムで精製し、その
後次の工程に直接使用する。
工程E: Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［（３−（４−カル
ボメトキシ−２−フェニル）ブチル）ピロール−１−イ
ル］アセトアミド 酢酸エチル中の活性化炭素（重量で〜0.5当量）上の
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［（３−（４−カル
ボメトキシ−２−フェニル）ブテン−１−イル）ピロー
ル−１−イル］アセトアミドおよび５％パラジウムの混
合物を、水素35psi下で30分、パールアパラタス（Parr
apparatus）で震盪する。触媒を濾過で除去した後、濾
液を真空中で濃縮し、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２
−［（３−（４−カルボメトキシ−２−フェニル）ブチ
ル）ピロール−１−イル］アセトアミドを得、次の工程
に直接使用する。
工程F: Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［（３−（４−カル
ボキシ−２−フェニル）ブチル）ピロール−１−イル］
アセトアミド メタノールテトラヒドロフラン−水（1:1:1v/v）の溶
媒混合物中のＮ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−［（３
−（４−カルボメトキシ−２−フェニル）ブチル）ピロ
ール−１−イル］アセトアミド溶液を、５モル濃度相当
のLiOH1水塩で７時間処理する。反応混合物を真空中で
濃縮し、水を加える。生じた溶液をエーテルで抽出し、
水層を1Nの塩酸でpH4の酸性にする。生成された沈殿を
酢酸エチルに抽出する。有機溶液をブラインで洗浄し、
MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮して、Ｎ−メチル−Ｎ
−フェネチル−２−［（３−（４−カルボキシ−２−フ
ェニル）ブチル）ピロール−１−イル］アセトアミドを
得る。
実施例17 ４−フェニル−５−［２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）ピリジン−５−イル］ペン
タン酸 工程A: ２−クロロ−５−（トリフェニルホスホニウムクロリ
ド）メチルピリジン トリフェニルホスフィン（125mmol）、２−クロロ−
５−（クロロメチル）ピリジン（100mmol）および無水
トルエン（250m）をまとめる。還流で16時間加熱後、
反応混合物を濾過し、固形物を風乾し、２−クロロ−５
−（トリフェニルホスホニウムクロリド）メチルピリジ
ンを得る。
工程B: ４−フェニル−５−［（２−クロロ）ピリジン−５−イ
ル］ペント−４−エン酸 無水DMF中の水素化ナトリウム（75mmol）の混合物
に、２−クロロ−５−（トリフェニルホスホニウムクロ
リド）メチルピリジン（75mmol）を少しずつ加える。周
囲温度で１時間撹拌後、３−ベンゾイルプロパン酸のナ
トリウム塩（75mmol）を加え、反応物を100℃に加熱す
る。100℃で28時間後、反応混合物を周囲温度まで冷や
し、水（500m）に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層を乾燥させ（MgSO4）、真空中で溶媒を除去
する。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー
にかけ、ヘキサン:EtOAcで溶出し、４−フェニル−５−
［（２−クロロ）ピリジン−５−イル］ペント−４−エ
ン酸を得る。これを次の工程に直接使用する。
工程C: ４−フェニル−５−［２−（ｔ−ブチルメチルマロネー
ト）ピリジン−５−イル］ペント−４−エン酸 無水THF（100m）中の水素化ナトリウム（75mmol）
の混合物に、マロン酸ｔ−ブチルメチル（75mmol）を一
滴ずつ加える。周囲温度で30分撹拌後、４−フェニル−
５−［（２−クロロ）ピリジン−５−イル］ペント−４
−エン酸（60mmol）のナトリウム塩を加える。反応物を
還流で16時間加熱し、さらに溶媒を除去する。残留物を
1MのHClで希釈し、pHをNaHCO3で調節し、懸濁物をEtOAc
で抽出する。EtOAc溶液を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を除
去して４−フェニル−５−［２−（ｔ−ブチルメチルマ
ロネート）ピリジン−５−イル］ペント−４−エン酸を
得、これを次の工程に直接使用する。
工程D: ４−フェニル−５−［２−（カルボ−ｔ−ブトキシメチ
ル）ピリジン−５−イル］ペント−４−エン酸 ４−フェニル−５−［２−（ｔ−ブチルメチルマロネ
ート）ピリジン−５−イル］ペント−４−エン酸（50mm
ol）、メタノール（100m）、水酸化リチウム（250mmo
l）および水（5m）の溶液を６時間撹拌する。溶媒を
除去し、残留物を1NのHClで希釈し、pHを５％NaHCO3溶
液で６に調節する。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、
その後乾燥させ（MgSO4）、溶媒を除去する。残留物を
アルゴン下で15分加熱する。これにより４−フェニル−
５−［２−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）ピリジン−
５−イル］ペント−４−エン酸を得、これ以上精製する
ことなく使用する。
工程E: メチル４−フェニル−５−［２−（カルボ−ｔ−ブトキ
シメチル）ピリジン−５−イル］ペント−４−エノエー
ト 塩化メチレン（250m）中の４−フェニル−５−［２
−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）ピリジン−５−イ
ル］ペント−４−エン酸（50mmol）の溶液に、1,1'−カ
ルボンジイミダゾール（55mmol）を加える。１時間後メ
タノール（10m）を加える。３時間後に溶媒を除去
し、残留物をシリカゲルを用いてEtOAcおよびヘキサン
でクロマトグラフィーにかけ、メチル４−フェニル−５
−［２−（カルボ−ｔ−ブトキシメチル）ピリジン−５
−イル］ペント−４−エノエートを得、次の工程に直接
使用する。
工程F: メチル４−フェニル−５−［２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェネチル）カルバモイルメチル）ピリジン−５−イ
ル］ペント−４−エノエート メチル４−フェニル−５−［２−（カルボ−ｔ−ブト
キシメチル）ピリジン−５−イル］ペント−４−エノエ
ート（25mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸／塩化メチ
レン（1:1,10m）の溶液中で３時間撹拌する。溶媒を
除去し、残留物を塩化メチレン（200m）で希釈し、そ
の後、トリエチルアミン（50mmol）および1,1'−カルボ
ニルジイミダゾール（20mmol）を加える。反応物を18時
間撹拌し、さらに溶媒を除去する。残留物を酢酸エチル
で希釈し、1NのHCl、飽和NaCl、５％NaHCO3で洗浄し、
さらに乾燥（MgSO4）させる。真空中で蒸発させること
により溶媒を除去し、残留物をシリカゲルEtOAc:ヘキサ
ンを用いて精製し、メチル４−フェニル−５−［２−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
ル）ピリジン−５−イル］ペント−４−エノエートを
得、次の工程に直接使用する。
工程G: ４−フェニル−５−［２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）ピリジン−５−イル］ペン
タン酸 メチル４−フェニル−５−［２−（（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェネチル）カルバモイルメチル）ピリジン−４−イ
ル］ペント−４−エノエート（20mmol）、炭素上10％パ
ラジウムおよび無水アルコール（50m）の混合物を水
素下（30psi）で震盪する。３時間後、混合物をセリッ
トで濾過し、濾液から溶媒を除去する。残留物をメタノ
ール（100m）に溶かす。水酸化リチウム（100mmol）
および水（5m）を加え、溶液を６時間撹拌する。溶媒
を除去し、残留物を1NのHClで希釈する。水性混合物を
５％重炭酸ナトリウムでpH6に中和し、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル溶液を乾燥（MgSO4）させ、真空中
で溶媒を除去して、４−フェニル−５−［２−（（Ｎ−
メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）ピリジ
ン−５−イル］ペンタン酸を得る。
実施例18 ４−フェニル−５−［１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）インドール−５−イル］ペ
ンタン酸 工程A: ウィッチヒ試薬Ｎ−（２−酢酸）−５−ブロモメチルイ
ンドールの調製 THF（150m）中の水素化ナトリウムの１当量の混合
物に、５−メチルインドール（100mmol）を少量ずつ加
える。ガス発生が止まった後、メチル２−クロロアセテ
ート（100mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩
撹拌する。その後反応物を2NのNaOH溶液500mに注ぎ入
れ、鹸化が完了するまで撹拌する。この塩基性溶液をEt
2Oで一度洗浄し、それから濃HClで酸性（pH3）にし、Et
OAcで抽出する。EtOAc抽出物をH2Oで洗浄し、乾かし、
さらに乾燥するまで蒸発させる。その後、この残留物を
CCl4（500m）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（50mmol）および触媒量の過酸化ベンゾイルを加える。
混合物をサンランプで1.5時間照射し、その後シリカで
濾過し、H2Oで抽出し、乾燥、蒸発させる。粗Ｎ−（２
−酢酸）−５−ブロモメチルインドールをトルエン（10
0m）中に取り、還流でトリフェニルホスフィン（50mm
ol）とともに加熱する。臭化物の消費後、反応混合物を
周囲温度まで冷やし、濾過し、このウィッチヒ試薬をこ
れ以上の精製を行わずに次の工程に持ち込む。
工程B: ４−フェニル−５−［１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）インドール−５−イル］ペ
ンタン酸 DMF（30m）中の２当量のNaHの懸濁液に、工程Ａの
ウィッチヒ試薬（25mmol）を加え、混合物を75℃20分加
熱する。この後、エチル３−ベンゾイルプロパノエート
を加え、反応物を75℃で24時間撹拌する。この反応物を
H2Oに注ぎ入れ、塩基性溶液をEt2Oで洗浄する。水性懸
濁液を1NのHClで酸性（pH4）にし、その後、産物をEtOA
cで抽出する。抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥（MgSO4）さ
せ、蒸発させてからシリカゲルカラムにかけ、メタノー
ルおよびクロロホルムの混合物で抽出する。集めた物質
を真空中で乾燥するまで蒸発させ、その後EtOHに溶解
し、H2の雰囲気下で10％Pd−Ｃの存在下で震盪する。反
応が完了したら、混合物をアルゴンガスでパージし、セ
リットパッドで濾過し、蒸発させる。生じた物質（10mm
ol）をCH2Cl2に取り、カルボニルジイミダゾールの１当
量を加える。この混合物を１時間撹拌し、その後、Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルエチルアミンを加える。反応物を
周囲温度で18時間撹拌し、それからH2Oで洗浄し、乾燥
させ蒸発させる。残留物をEtOHで希釈し、2NのNaOH溶液
（10m）を加える。エステルの鹸化が完了したら、反
応混合物を蒸発させ、1NHClを加え、生じた固形物を濾
過し、４−フェニル−５−［１−（（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェネチル）カルバモイルメチル）インドール−５−イ
ル］ペンタン酸を得、EtOAc/石油エーテルから沈殿させ
ることにより、これを精製する。
実施例19 ４−フェニル−５−［５−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）ナフト−１−イル］ペンタ
ン酸 工程A:2−（５−メチルナフト−１−イル）酢酸 CCl4（700m）中の1,5−ジメチルナフチレン（200mm
ol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（200mmol）および触
媒量の過酸化ベンゾイルの混合物をサンランプで１時間
照射する。この時間が経過したとき、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミドはすべて消費されている。反応混合物をシリカ
で濾過し、H2Oで数回洗浄し、乾燥（MgSO4）させ蒸発さ
せる。生じた粗１臭化物をDMF（50m）で希釈し、固体
KCN（220mmol）を加える。このスラリーを、反応が完了
するまで75℃で加熱する。反応混合物をH2Oに注ぎ入
れ、この乳濁液を２度Et2Oで抽出する。Et2O抽出物を数
回H2Oで洗浄し、その後、乾燥蒸発させる。粗アセトニ
トリル誘導体を、エタノール:20％KOH水溶液（1:1）の
混合液中で還流させる。反応が完了したら、混合物を蒸
発させ、3NHCl溶液（250m）を加え、それから懸濁液
をEtOAcで抽出する。EtOAc抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥
蒸発させる。残留物をシリカゲル上でEtOAc/石油エーテ
ルで抽出してクロマトグラフィーを行い、純粋な２−
（５−メチルナフト−１−イル）酢酸を得、次の工程に
直接使用する。
工程B: ２−（５−ブロモ−メチルナフト−１−イル）酢酸のウ
ィッチヒ試薬の調製 ２−（５−メチルナフト−１−イル）酢酸（50mmol）
をCCl4（500m）に溶解し、少量の過酸化ベンゾイルを
加える。この混合物をサンランプで照射し、CCl4（200m
）中のBr2（45mmol）溶液を４時間かけて加える。こ
の時間経過後、反応物をシリカで濾過し、乾燥蒸発させ
る。粗２−（５−ブロモ−メチルナフト−１−イル）酢
酸をトルエン（100m）中に取り、それからトリフェニ
ルホスフィン（50mmol）とともに還流で加熱する。臭化
物の消費後、反応混合物を周囲温度まで冷やし、濾過し
てこのウィッチヒ試薬をさらに精製することなく次の工
程に持ち込む。
工程C: ４−フェニル−５−［５−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネ
チル）カルバモイルメチル）ナフト−１−イル］ペンタ
ン酸 DMF（30m）中の２当量のNaHの懸濁液に、25mmolの
工程Ｂのウィッチヒ試薬を加え、混合物を75℃で20分加
熱する。この時間経過後、エチル３−ベンゾイルプロパ
ノエートを加え、反応物を75℃で24時間撹拌する。この
反応物をH2Oに注ぎ入れ、塩基性溶液をEt2Oで洗浄す
る。この水性懸濁液を1NHClで酸性にし（pH4）、その
後、産物をEtOAcで抽出する。抽出物をH2Oで洗浄し、乾
燥（MgSO4）させ蒸発させてから、シリカゲルカラムに
かけ、メタノールおよびクロロホルムの混合物で溶出す
る。集めた物質を真空中で乾燥するまで蒸発させ、その
後、EtOHに溶かし、H2雰囲気下で10％Pd−Ｃの存在下で
震盪する。反応が完了したら、混合物をアルゴンガスで
パージし、セリットパッドで濾過し蒸発させる。生じた
物質（10mmol）をCH2Cl2に取り、１当量のカルボニルジ
イミダゾールを加える。この混合物を１時間撹拌し、Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルエチルアミンを加える。反応物
を周囲温度で18時間撹拌し、H2Oで洗浄し、乾燥蒸発さ
せる。残留物をEtOHで希釈し、2NのNaOH溶液（10m）
を加える。エステルの鹸化が完了したら、反応混合物を
蒸発させ、1NHClを加え、生じた固形物を濾過して、４
−フェニル−５−［５−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチ
ル）カルバモイルメチル）ナフト−１−イル］ペンタン
酸を得、EtOAc/石油エーテルから沈殿させて精製する。
実施例20 前出の化合物の構造は、NMR、IR、UV、質量分析およ
び元素分析を含む分析工程によって、日常的に証明でき
る。
実施例21 実施例１−20の工程に従い、以下の化合物が調製でき
る。
３−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピ
オニル）アミノメチル）フェニル）−２−フェニルプロ
ピオン酸（m.p.146−149℃） ３−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェネチル）カ
ルバモイルエチル）フェニル）−２−フェニルプロピオ
ン酸（計算値:C＝78.04;H＝7.03;N＝3.37、実験値:C＝7
5.69;H＝7.04;N＝3.05） ３−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェネチル）カ
ルバモイル）フェニル）−２−フェニルプロピオン酸
（m.p.118−119℃） ５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル
メチル）フェニル）−４−フェニルペンタン酸（計算
値:C＝75.17;H＝7.95;N＝3.81、実験値:C＝73.51;H＝7.
80;N＝3.87） ５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニルエチ
ル）カルバモイルメチル）フェニル）ペンタン酸（計算
値:C＝74.76;H＝7.70;N＝3.96、実験値:C＝73.25;H＝8.
15;N＝3.80） ５−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルカルバモイ
ルメチレンオキシ）フェニル］−４−フェニルペンタン
酸（m.p.117−119℃） ７−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニルエチ
ル）カルバモイルメチル）フェニル）−６−フェニルヘ
プタン酸（計算値:C＝78.74;H＝7.71;N＝3.06、実験値:
C＝74.64;H＝7.66;N＝2.65） ７−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニルエチ
ル）カルバモイルメチル）フェニル）−６−フェニルヘ
プタン−１−オール（計算値:C＝81.22;H＝8.41;N＝3.1
6;O＝7.12、実験値:C＝78.5;H＝8.3;N＝2.9） ６−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニルエチ
ル）カルバモイルメチル）フェニル）−５−フェニルヘ
キサン酸（m.p.67℃） ８−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニルエチ
ル）カルバモイルメチル）フェニル）−７−フェニルオ
クタン酸（m.p.129℃） ９−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニルエチ
ル）カルバモイルメチル）フェニル）−８−フェニルノ
ノイックアシッド（計算値:C＝79.14;H＝8.09;N＝2.8
8、実験値:C＝77.70;H＝8.11;N＝2.84） ４−フェニル−５−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−
（フェニルエチルカルバモイルメチル）ナフチル）ペン
タン酸（m.p.60−65℃） Ｎ−フェニルスルフォニル−７−（４−（Ｎ−メチ
ル）−Ｎ−２−（フェニルエチル）カルバモイルメチ
ル）フェニル−６−フェニルヘプタミド（MSデーター、
FAB（Ｍ＋Ｈ）＋:m/z597）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 255/23 Ｃ０７Ｃ 255/23 311/51 311/51 317/44 317/44 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 // Ａ６１Ｋ 31/165 Ａ６１Ｋ 31/165 31/41 31/41 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者 チャン ワン ケイ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19087 ウェイン ミリティア ヒル ドライブ 10 (72)発明者 サザーランド チャールズ エイ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 18054 グリーンレイン フィンランド ロード 344 (72)発明者 ガレンモ ロバート エイ ジュニア アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19426 カレッジヴィル スタンプ ホ ール ロード 3030 (72)発明者 チャン マイケル エヌ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 18940 ニュータウン ウィンディー ブッシュ ロード 2970 (56)参考文献 特開 昭61−50977（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−500889（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−501430（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−506455（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式の化合物： 式中、 を から選択し、 ここで、R'は水素又は低級アルキル（１〜６の炭素原子
    を有する）であり、R"は水素、低級アルキル（１〜６の
    炭素原子を有する）又は低級アルコキシ（１〜６の炭素
    原子を有する）であり； を（CHR2）ｄ−Ｅ（ｄは０〜４）、−（CR2＝CR2）ｘ−
    Ｅ（ｘは１〜２）、−Ｏ−（CHR2）ｄ−Ｅ（ｄは１〜
    ３）、−（CHR2）ｄ−CR2＝CR2−Ｅ（ｄは１〜３）及び
    −Ｏ−（CHR2）ｄ−CR2＝CR2−Ｅ（ｄは１〜３）から選
    択し、R1は水素であり； R2は水素、低級アルキル（１〜６の炭素原子を有する）
    でありかつ少なくとも一つのR2を、 から選択し、ここでｇは０〜３、R'は水素又は低級アル
    キル（１〜６の炭素原子を有する）でありかつR"は水
    素、低級アルキル（１〜６の炭素原子を有する）又は低
    級アルコキシ（１〜６の炭素原子を有する）であり；及
    び Ｅは−COOH又は である； 又はアイソマー又はその薬学的に受容可能な塩。
  2. 【請求項２】置換基がフェニル環の1,3位又は1,4位にあ
    る請求の範囲第１項の化合物。
  3. 【請求項３】４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）−フェニル］
    −Ｅ−ペント−４−エン酸である請求の範囲第２項の化
    合物。
  4. 【請求項４】４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）−フェニル］
    −Ｚ−ペント−４−エン酸である請求の範囲第２項の化
    合物。
  5. 【請求項５】４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）−フェニル］
    ペンタン酸である請求の範囲第２項の化合物。
  6. 【請求項６】５−［４−（（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
    ェネチル）カルバモイルメチル）フェニル）−３−フェ
    ニルブチル］−1H−テトラゾールである請求の範囲第２
    項の化合物。
  7. 【請求項７】４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェンプロプ−２−イル）カルバモイルメチル）
    −フェニル］−ペンタン酸である請求の範囲第２項の化
    合物。
  8. 【請求項８】４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェンプロプ−２−イル）カルバモイルメチル）
    −フェニル］−Ｅ−ペント−４−エン酸である請求の範
    囲第２項の化合物。
  9. 【請求項９】４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチル
    −Ｎ−フェンプロプ−２−イル）カルバモイルメチル）
    −フェニル］−Ｚ−ペント−４−エン酸である請求の範
    囲第２項の化合物。
  10. 【請求項１０】４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−プロ
    ピル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）−フェニ
    ル］−ペンタン酸である請求の範囲第２項の化合物。
  11. 【請求項１１】４−フェニル−５−［４−（（Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）−フェニ
    ル］−ペント−２−エン酸である請求の範囲第２項の化
    合物。
  12. 【請求項１２】２−フェニル−３−［４−（（Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）−フェニ
    ル］−プロパン酸である請求の範囲第２項の化合物。
  13. 【請求項１３】６−フェニル−７−［４−（（Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）−フェニ
    ル］−ヘプト−２−エン酸である請求の範囲第２項の化
    合物。
  14. 【請求項１４】６−フェニル−７−［４−（（Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチル）−フェニ
    ル］−ヘプタン酸である請求の範囲第２項の化合物。
  15. 【請求項１５】２−メチル−４−フェニル−５−［４−
    （（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
    ル）−フェニル］−ペンタン酸である請求の範囲第２項
    の化合物。
  16. 【請求項１６】２−メチル−４−フェニル−５−［４−
    （（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル）カルバモイルメチ
    ル）−フェニル］−ペント−２−エン酸である請求の範
    囲第２項の化合物。
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