JPH1059965A - カルバモイル置換された複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 トロンボキサン受容体拮抗作用および/また
はトロンボキサンシンターゼ阻害活性を持つカルバモイ
ル置換された複素環化合物、及び該化合物を含有する医
薬組成物並びにそれらの使用方法の提供。 【解決手段】 式I： 【化１】 で示されるカルバモイル置換オキサゾリルまたはオキサ
ゾリニル基をフェニル環上に持つω-フェニル-ω-(3-ピ
リジル)-ω-アルケン酸誘導体、例えば、(E)-7-[4-[4-
[[(4-(シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オ
キサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン
酸、及びそのような化合物を含有する医薬組成物を提供
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、トロンボキサン受
容体拮抗薬および／またはトロンボキサン合成酵素阻害
剤として有用なカルバモイル置換された複素環化合物に
関する。これらの化合物はフェニル環上にカルバモイル
置換オキサゾリルまたはオキサゾリニル基を持つω-フ
ェニル-ω-(3-ピリジル)-ω-アルケン酸誘導体である。

【０００２】

【従来の技術】トロンボキサンA₂（TXA₂）は不安定な内
因性アラキドン酸代謝物であり、血小板凝集と血管収縮
に関して中枢的な役割を果たし、心血管、腎臓および肺
疾患の一因であるとされている。シクロオキシゲナーゼ
阻害剤、トロンボキサン受容体拮抗薬（TRA）およびト
ロンボキサン合成酵素阻害剤（TSI）はそのような障害
を治療するために開発された。TRAとTSIについて観測さ
れている臨床効果には限界があるので、複合TRA／TSI剤
を使用すれば、そのどちらか一方のみやアスピリンより
も優れた抗血栓症効果が得られると考えられる。TSIの
効果に限界があるのは、トロンボキサン合成酵素の阻害
によって蓄積するプロスタグランジンH₂（PGH₂）のせい
であるとされている。PGH₂は、トロンボキサン受容体に
おける拮抗薬活性ゆえに、TXA₂の非存在下で受容体を活
性化し、それによってTXA₂レベルの減少がもたらす恩恵
を無効にする。TXA₂受容体での拮抗作用が付随すれば、
PGH₂のこの効果は鈍るだろう。それでもなお、主にTSI
として作用する化合物、あるいはとりわけ主にTRAとし
て作用する化合物は、臨床的に有用であり得る。トロン
ボキサンA₂の制御は様々な疾患や状態の処置に有用であ
る。そのような疾患や状態には、腎臓障害（水腎症、移
植拒絶、腎性腎炎など）、肺障害（喘息、肺緊張亢進な
ど）、肝および腸損傷の予防と治療、心血管障害（動脈
硬化、血栓症、血管痙攣性疾患、高血圧、ショックな
ど）、血管形成術や冠状動脈バイパス手術などの外科手
術に起因する合併症などが含まれるが、これらに限られ
るわけではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】トロンボキサンA₂制御
は、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害、トロンボキサン
受容体拮抗作用あるいはトロンボキサン合成酵素阻害な
ど、いくつかの経路で達成し得る。たいていの場合、治
療剤は一つの活性を持っている。しかし、トロンボキサ
ン受容体拮抗作用およびトロンボキサン合成酵素阻害と
いう二重の活性を持つ治療剤を使用することが極めて望
ましい。したがって、新規二重作用性TRA／TSI化合物を
提供すれば、当該技術分野にとって大いに貢献すること
となる。TRA活性または二重TRA/TSI活性を持つと言われ
ている7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体はEP374
952Aに開示されているが、そこには薬学的データが記載
されていない。二重作用性TRA/TSI剤である置換ω-フェ
ニル-ω-(3-ピリジル)アルケン酸はK. Takeuchiら, Bio
organic & Medicinal Chemistry,1994, 2, 743-755とR.
Soykaら, J. Med. Chem., 1994, 37, 26-39に記述され
ている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、新規の一連の
フェニルオキサゾールとフェニルオキサゾリンを提供す
る。これらの化合物は、体内の受容体部位において、ト
ロンボキサンと拮抗し及び／又はトロンボキサン合成酵
素を阻害する強力で効果的な化合物であるから、過剰な
又は調節されていないトロンボキサン活性に関連する状
態の処置に有用である。即ち、本発明によれば、E-型、
Z-型のいずれか又はそれらの混合物である、式Ｉ

【化２】 ［ｎは2、3、4または5を表す。Lはｏ−、ｍ−又はｐ−
フェニレンを表す。各R^aは水素を表すか、2つが一体と
なって二重結合を形成する。Rは（3-12C)アルキル、(3-
12C)アルケニル、(3-12C)アルキニル、2-フェニルシク
ロプロピルまたはR^b-(1-6C)アルキルであり、R^bは(3-8
C)シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル、
モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノを表す）を表
し、基Rのフェニル基はハロ、(1-2C)アルキルおよび(1-
2C)アルコキシから選択される4-置換基を持ってもよ
く、また、基Rのシクロヘキシル基は(1-2C)アルキルお
よび(1-2C)アルコキシから選択される4-置換基を持って
もよい。また、(3-12C)アルキル、(3-12C)アルケニル、
(3-12C)アルキニルまたはR^b-(1-6C)アルキルのアルキル
部分の1または2つのメチレン基が、オキシ基で置換され
ていてもよい。さらに、残基-NHR中のいずれの酸素また
は窒素も、少なくとも2炭素原子によって分離されてい
るものとする。］で示される化合物又はそれらの医薬的
に許容される塩が提供される。

【０００５】本発明はまた、式Iの化合物（又はそのプ
ロドラッグ）又はその医薬的に許容される塩を、適当な
希釈剤又は担体とともに含有する医薬製剤に関する。

【０００６】本発明の別の態様では、過剰な又は調節さ
れていないトロンボキサンＡ₂活性に関連する状態を処
置又は防止するための方法であって、式Iの化合物又は
その医薬的に許容される塩の効果的な量を、その必要が
ある哺乳類に投与することを含んでなる方法を提供す
る。

【０００７】本発明はさらに、本発明化合物の治療上効
果的な投与量を哺乳類に投与することによる、哺乳類に
おけるトロンボキサン産生を阻害する方法を提供する。

【０００８】さらに、本発明は、本発明化合物の治療上
効果的な投与量を哺乳類に投与することによる、哺乳類
における血管形成術やバイパス手術などの外科手術を行
う改良された方法を提供する。

【０００９】上記の方法に関して、１つの具体的な哺乳
類としてはヒトであり、別の具体的な哺乳類としては、
例えば、ネコ又はイヌ等のペットである。

【００１０】本明細書で使用される、「効果的な量」な
る用語は、ヒト血小板及び他の細胞において、有益な、
治療及び／又は予防結果を達成する程度まで、ＴＸＡ₂
シンターゼを不活化し、及び／又はトロンボキサン受容
体をアンタゴナイズすることが可能な本発明の化合物の
量を意味する。

【００１１】本明細書では、特に指定しない限り以下の
定義を用いる。ハロとはフルオロ、クロロ、ブロモまた
はヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖基
と分枝鎖基の両方を意味するが、「プロピル」などの個
々の基を言う場合は直鎖（「ノルマル」）基のみを包含
し、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体については特
に言及する。式Iの化合物がキラル要素を含む場合、そ
れは光学活性型であってもよいし、ラセミ型であっても
よく、また光学活性型として単離することもできるし、
ラセミ型として単離することもできる。式Iの化合物が
キラル要素をもう1つ含む場合、それはジアステレオ異
性体混合物の形態であってもよいし、単一のジアステレ
オ異性体であってもよく、またジアステレオ異性体混合
物の形態として単離することもできるし、単一のジアス
テレオ異性体として単離することもできる。本発明は、
ジアステレオ異性体混合物としての、個々のジアステレ
オ異性体型としての式Iの化合物を包含し、また本発明
は、鏡像異性体混合物としての、個々の鏡像異性体型と
しての、式Iの化合物を包含すると理解すべきである。

【００１２】式Iの化合物、又はその医薬的に許容し得
る塩は、溶媒和物を形成してもよい。この化合物、医薬
的に許容しうる塩又は溶媒和物は多型性を示す。したが
って、本発明が、E-型とZ-型の異性体のいかなる混合
物、ラセミ体の又は光学活性のいかなる形態、医薬的に
活性ないかなる塩、いかなる溶媒和物、又はそれらのい
かなる混合物も包含することは当業者には理解されよ
う。これらの形態はＴＲＡ及び／又はＴＳＩ特性を有し
ており、光学活性な形態の製造方法（例えば、ラセミ体
の分割によってか又は光学活性な出発物質からの合成に
よる方法）、そして以下に記載のものを含む標準的な試
験によるＴＲＡ／ＴＳＩ特性の測定方法が、当業者に知
られている。基Ｒは、式Iの化合物にキラリティー部分
を含まないか又は導入しないのが好ましい。

【００１３】本発明は、体内においてトロンボキサンを
その受容体部位で拮抗しかつトロンボキサン合成酵素を
阻害するという二重の機能を一般的に有する、式Iの化
合物を提供する。本発明の好ましい式Iの化合物は、そ
の二重結合がE-型である式Iの化合物である。E-型であ
る式Iの化合物が、低活性な構成成分として、微量（例
えば20％、10％、5％、2％、1％またはそれ未満）の対
応するZ-型を含みうることは理解されるだろう。また、
式Iの化合物を、例えばE/Z比が4:1、9:1、19:1、49:1ま
たはそれ以上というように、異性体型の比（E/Z比）で
説明することもできる。一般に、式Iの化合物のE-型
は、少なくとも19:1のE/Z比を持つ。すなわち5%を超え
るZ型を含まない。

【００１４】また、上述の式Iの化合物は、そのLがm−
フェニレンまたはp−フェニレンであることも好まし
い。好ましい式Iの化合物の一つは、二重結合がE-型で
あり、Lがp−フェニレンを表す化合物である。上述の式
Iの化合物のいずれについても、好ましいn値は3または4
である。とりわけ好ましい式Iの化合物の一つは、二重
結合がE-型であり、nが4であり、Lがp−フェニレンを表
し、2つのR^a基が一体となって二重結合を形成し、Rが上
述のように定義される化合物で、それは式Iaで表され
る。

【化３】

【００１５】上述した式I（またはIa）の化合物の定義
のいずれについても、Rの具体例はペンチル、3-エトキ
シプロピル、3-(2-メトキシエトキシ)プロピル、トラン
ス-2-フェニルシクロプロピル、シクロプロピルメチ
ル、4-シクロヘキシルブチル、3-(4-メトキシ-シクロヘ
キシル)プロピル、2-(シクロヘキシルオキシ)エチル、3
-(シクロヘキシルオキシ)プロピル、4-(シクロヘキシル
オキシ)ブチル、2-(シクロヘキシルメトキシ)エチル、3
-(1-シクロヘキシルエトキシ)プロピル、ベンジル、フ
ェネチル、2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピ
ル、4-フェノキシブチル、5-フェノキシペンチル、2-
(ベンジルオキシ)エチル、3-(4-メトキシフェニル)プロ
ピル、2-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)エチル
または3-モルホリノプロピルである。好ましいRは4-シ
クロヘキシルブチルである。特定の式Iの化合物につい
ては本明細書の実施例で説明する。これらのうち、実施
例2と実施例30に記載の化合物が好ましい。

【００１６】式Iの化合物は、その酸性部分ゆえに、医
薬的に許容される塩基との塩を形成する。そのような医
薬的に許容される塩は、医薬的に許容される陽イオンを
与える塩を用いて調製することができ、そのような塩に
はアルカリ金属塩（とりわけナトリウムおよびカリウ
ム）、アルカリ土類金属塩（とりわけカルシウムおよび
マグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム
塩、ならびにトリエチルアミン、モルホリン、ピペリジ
ンおよびトリエタノールアミンなどの生理学的に許容さ
れる有機塩基から調製した塩が含まれる。ナトリウム塩
型とカリウム塩型は特に好ましい。

【００１７】塩基性の式Iの化合物も、医薬的に許容さ
れる酸との医薬的に許容される酸付加塩を形成する。好
ましい医薬的に許容される酸付加塩は、塩化水素酸や臭
化水素酸などの無機酸で形成される塩と、マレイン酸、
クエン酸およびメタンスルホン酸などの有機酸で形成さ
れる塩である。

【００１８】本発明の任意の塩の一部を形成する特定の
対イオンは、その塩が全体として医薬的に許容され、そ
の対イオンが望ましくない特質をその塩全体に与えない
かぎり、通常は重要な性質でないことを認識すべきであ
る。

【００１９】

【発明の実施の形態】式Iの化合物は、構造的に類似し
ている複素環化合物の製造のための、化学分野において
既知の、製造方法と類似の方法によって製造してもよい
し、又は本明細書に記載の新規方法によって製造しても
よい。上に定義した式Iの化合物の製造に有用な、この
ような製造方法及び中間体を、本発明の更なる特徴とし
て提供し、それは以下の手法によって示される。この手
法において、特記しない限りは、すべての基は前記と同
意義である。

【００２０】（Ａ）式ＩＩ

【化４】 ［式中、Ｒ^ｐはカルボキシを保護するエステル基を形成
する］で示されるエステルを分解する。カルボキシ保護
エステル基は、その化合物の他の官能基上で反応を行っ
ている間にカルボン酸基を遮断または保護するために一
般的に使用されるカルボン酸のエステル誘導体の一つで
ある。R^pの具体例には、例えばメチル、エチル、tert-
ブチル、ベンジル、メトキシメチル、トリメチルシリル
などが含まれる。このような基のさらなる例はT. W. Gr
eeneおよびP. G.M. Wuts,「Protecting Groups in Orga
nic Synthesis」（1991）に認められる。エステルはそ
の分子の他の部分に影響を与えない従来法で分解され
る。例えばR^pがメチルまたはエチルを表す式IIの化合物
を、1N水酸化トリウムとテトラヒドロフラン、メタノー
ルおよび/またはエタノールなどの有機相互溶媒を用い
て、室温で3〜4時間塩基加水分解した後、酸性化する
と、例えば実施例1-L、2-Bおよび18-Gに記述するような
式Iの酸が得られる。式Iaの化合物を製造する場合は、
対応する式IIの化合物を式ＩＩａ

【化５】 ［式中、Ｒ^ｐはは前記と同意義である］の化合物と表す
ことができる。

【００２１】式R^pOHのアルコールが医薬的に許容される
アルコールであり、式IIまたは式IIaのエステルが代謝
的に加水分解されうる場合は、式IIまたは式IIaの化合
物は対応する式Iまたは式Iaの化合物のプロドラッグで
ある。これにより、本発明の更なる態様が提供される。

【００２２】（Ｂ）式ＩＩＩ

【化６】 で示されるケトンを、式ＩＶ

【化７】 ［Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属（好ましく
はカリウム）を表す］で示されるホスホランで縮合した
後、酸性化する。この方法では、概して式Iの化合物のE
-型が主要な異性体である。必要に応じてさらに異性体
を分離する。例えばRが4-シクロヘキシルブチルを表す
式IIIaの化合物（下記）の縮合では、n＝2、3、4および
5について、それぞれ6.2:1、3:1、8.7:1および10.6:1の
E/Z比が得られた。式IVのホスホランは、0℃のテトラヒ
ドロフラン中カリウムtert-ブトキシドでの処理によっ
て、対応する式Vの塩

【化８】 （Xは一般的には臭化物イオンを表す）から系内（in si
tu）で生成させると便利である。縮合が完了したら、反
応混合物を酸性化し（塩化アンモニウム水溶液を使用す
ると便利である）、式Iの酸を例えば実施例18-Gに記載
のごとく単離する。式Iaの化合物を製造する場合は、対
応する式IIIのケトンを式IIIaのケトンと表すことがで
きる。

【化９】

【００２３】（Ｃ）2つのR^a基が一体となって二重結合
を形成する式Iの化合物（オキサゾール）については、
各R^aが水素を表す対応する式Iの化合物（オキサゾリ
ン）を脱水素する。脱水素は従来の方法（例えば実施例
2-Aに記載のエステルのニッケル過酸化物酸化と同様の
方法）で行う。

【００２４】その後、上記手法のいずれかについて、式
Iの化合物の医薬的に許容される塩が必要ならば、式Iの
酸を生理学的に許容される塩基と反応させるか、式Iの
塩基性化合物を生理学的に許容される酸と反応させる
か、もしくは他の任意の従来法によってそれを得る。

【００２５】上記の手法に必要な出発物質が市販されて
いない場合は、有機および複素環の化学の標準的な技
術、構造的に類似する既知化合物の合成と同等な技術、
新らしい方法を含む本明細書実施例に記載の手法から選
択される方法で製造することができる。

【００２６】式IIで示される中間体への１つの一般的反
応経路を下記反応式1に概説する。Lがパラフェニレンを
表し、nが4を表し、R^pがメチルであり、R^pが4-シクロヘ
キシルブチルを表す化合物については、実施例に詳述す
る。

【化１０】

【化１１】

【００２７】すなわち、ベンゼンジメタノールXの水酸
基の1つをヒドロキシ保護基R^qで保護して式XIのベンジ
ルアルコールを得る。本明細書における「ヒドロキシ保
護基」という用語は、その化合物上の他の官能基を反応
させる間にヒドロキシ官能性を遮断または保護するため
に一般に使用されるヒドロキシ基の置換基を意味する。
そのようなヒドロキシ保護基の例には、トリメチルシリ
ル、tert-ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、2-(ト
リメチルシリル)エトキシメチル、メチルチオメチルお
よびテトラヒドロピラニルが含まれる。tert-ブチルジ
メチルシリル（TBS）基はこの経路で便利に使用され
る。このような基のさらなる例はT. W. GreeneおよびP.
G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthe
sis」(1991)の第3章に認めることができる。TBS基は実
施例1-Aに記載の標準的な方法で導入することができる
が、塩化tert-ブチルジメチルシリルで処理する前に、
まず適当な溶媒中の水素化ナトリウムでモノアルコキシ
ドを形成させておくことが好ましいだろう。

【００２８】式XIのアルコールの酸化（二酸化マンガン
による酸化が便利である）によって式XIIのアルデヒド
が得られる。3-ピリジルリチウムとの縮合によって式XI
IIのカルビノールが得られ、その酸化（やはり二酸化マ
ンガンの使用が便利である）によって式XIVの中間体ケ
トンが得られる。

【００２９】式XIVのケトンを式IVのホスホランと縮合
させて、酸処理すると、式XVの酸が分離可能なE-型とZ-
型の混合物として得られる。この混合物はZ-型化合物が
優勢で、Lがオルトフェニレンまたはパラフェニレンで
ある場合はE/Z比が約1:4、Lがメタフェニレンである場
合はE/Z比が約1:3であった。クロマトグラフィーではZ-
異性体の方が極性が低いことがわかった。これらの異性
体酸を分離してもよいし、これらを対応する式XVIの分
離可能なカルボキシ保護誘導体に変換してから分離して
もよい。あるいは、E-型とZ-型の分離を後の段階で行う
こともできる。

【００３０】R^qがTBSである場合は、式XVIのシリルエー
テルをJones試薬で直接酸化して式XVIIの酸に変換する
ことができる。式XVIIの酸を予め形成しておいたセリン
アミド（ヒドロキシ基は遊離であってもよいし、R^qにつ
いて上述したようなヒドロキシ保護基（TBSなど）で保
護されていてもよい）とカップリングして、式XVIIIの
アミドを得る。このカップリングは従来の方法で、例え
ばカルボニルジイミダゾール（CDI）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（DCC）と1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（HOBT）、好ましくは水溶性カルボジイミド（WS
C）として知られる1-(1-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド塩酸塩またはヨウ化水素塩などを用
いて行われる。式XVIIIのアルコールを従来の方法（ア
セトニトリル中のトリフェニルホスフィンと四塩化炭素
ならびにジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を
使うと便利）で環化して対応する式IIのオキサゾリン
（各R^aは水素を表す）を得る。最初のセリンアミドがα
-位でラセミでなく、ラセミ化を防ぐ条件を使用すれ
ば、式XVIIIのアミドの対応するα-炭素（式XVIII中に
★で示す）と式IIのオキサゾリンのC-4炭素に鏡像異性
過剰が維持されるだろう。

【００３１】各R^aが水素を表す式IIの化合物（オキサゾ
リン）を従来の方法（例えばニッケル過酸化物酸化によ
って）で脱水素して、2つのR^aが一体となって二重結合
を形成する対応する式IIの化合物（オキサゾール）に変
換できる。

【００３２】式IIの中間体のE-型への別の反応経路を、
以下の反応式２（式中、Tfはトリフルオロメチルスルホ
ニルを意味する）に概説し、nが３を表し、Lがｐ−フェ
ニレンを表し、2つのR^aラジカルが一体となって二重結
合を形成し、R^pがtert-ブチルを表し、Rが4-シクロヘキ
シルブチルを表す化合物については実施例で詳細に説明
する。

【化１２】

【化１３】

【００３３】すなわち、一置換アセチレンを式XXIのト
リフラートとクロスカップリングして式XXIIの二置換ア
セチレンを得る。次いで、アルキンへのＨ−Ｉ部分の立
体選択的 cis−付加により、式XXIIIのE-オレフィンを
得、これを３−ピリジル錫誘導体とクロスカップリング
して式IIのE-エステルを得る。

【００３４】式IIaの化合物の製造については、対応す
る式XXIIIのヨウ化物を式XXIIIaの化合物と表すことが
できる。

【化１４】

【００３５】上述の経路の工程順序を変えて、式IIの化
合物を、対応する式VIの酸

【化１５】 またはその活性化誘導体と式R-NH₂のアミンから製造す
るようにできることは明らかであろう。式VIの酸は、式
VIIの化合物

【化１６】 のカルボキシ保護基R^rの除去によって得ることができる
（R^rはカルボキシ保護基R^pの存在下で選択的に除去でき
るカルボキシ保護基を表す）。式VIIのジエステルは反
応式1に概論した経路と類似の経路で製造できる。式VII
の化合物に至る他の経路を次に概論する。

【００３６】式Iの酸を式IIの保護された誘導体に変換
して、分離と精製の後、式IIの化合物を酸に変換し直す
ことも有用であろう。

【００３７】式IIIのケトンを製造する経路を、下記反
応式３に概説し、Lがｐ−フェニレンを表し、Rがフェネ
チルを表す化合物については、実施例で詳細に記載す
る。

【化１７】

【化１８】

【００３８】式XXXのホルミル安息香酸エステル（メチ
ルエステルが便利）を3-ピリジルリチウムと縮合して式
XXXIのカルビノールを得る。このカルビノールの酸化
（二酸化マンガンによる酸化が便利）によって式XXXII
のケトエステルが得られる。そのエステルの加水分解に
よって式XXXIIIのケト酸を得る。この基本的な酸は、式
XIVのアルコールを例えばJones試薬によって酸化しても
得られる。

【００３９】上述の方法と類似の方法論で、式XXXIIIの
酸を予め形成しておいたセリンアミドとカップリングし
て式XXXIVのジアミンを製造し、その環化によって、各R
^aが水素を表す式IIIのオキサゾリンを得る。そのオキサ
ゾリンを、本明細書に記述するような従来法を用いて、
2つのR^a基が一体となって二重結合を形成する対応する
式IIIのオキサゾールに変換する。

【００４０】式IIIの化合物に至るもう1つの経路には、
式XXXIIIの安息香酸とセリンエステルのカップリングに
よって、R^rがカルボキシ保護基（メチル基が便利）を表
す式XXXVのアミドを得ることが含まれる。次にこのアミ
ドを、上述の方法論か、好ましくは実施例25-Bに記述す
るようにリン酸カリウムの存在下でトリフルオロメタン
スルホン酸無水物とジフェニルスルホキシドを用いるこ
とによって、式XXXVIのオキサゾリン（各R^aが水素を表
す）に環化する。式XXXVIのオキサゾリンは、従来の方
法（例えば上述の方法や適当な溶媒中の二酸化マンガン
と超音波処理など）によって、2つのR^a基が一体となっ
て二重結合を形成する式XXXVIのオキサゾールに変換す
ることができる。式XXXVIの化合物のカルボキシ基の脱
保護によって対応する式XXXVIIの酸を得て、それを式R-
NH₂のアミンとカップリングすると、式IIIのケトアミド
が得られる。式XXXVIのケトンはまた、上記（B）と同様
の操作にかけた後、 R^p基でカルボキシ基を保護するこ
とによって、式VIIのエステルに変換できる。

【００４１】上述の工程の全部または一部で保護基を使
用することが望ましく、最終化合物または所望の出発物
質を生成させようとする時にその保護基を除去すること
ができる。当業者には明らかであろうが、出発物質と本
発明生成物に至る段階の順序は、カップリング法、ラセ
ミ化、脱保護法などを適当に考慮する限り、変更するこ
とができる。

【００４２】本発明の化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩（以下、「化合物」と総称する）の有用性は、以
下に説明するものを含む標準的な試験と臨床研究によっ
て立証することができる。

【００４３】トロンボキサン受容体拮抗作用の測定 1. 受容体結合検定 Mais, D. E.ら, Eur. J. Pharmacol. (1992), 227, 267
-274の記述に従って、期限切れのヒト血小板から膜を調
製した。10μgの血小板膜を含む220μL溶液のインキュ
ベーションをシリコン処理ガラス管（12×75mm）中30℃
で30分間行った。インキュベーション媒体は10mM Hepe
s、2mM CHAPS、10μMインドメタシン（pH=7.4）、1ガラ
ス管あたり〜0.05nM（〜25000cpm）の[¹²⁵Ｉ]IBOP、10
^-10〜10^-5M濃度の競争配位子を含む。pH7.4の氷冷緩衝
液（25mM Tris）4mLを添加した後、Brandel M-24細胞収
集器（メリーランド州ガイサースブルク）を用いて、予
め0.3％ポリエチレンアミンに浸漬しておいたWhatman G
F/Cガラスフィルター（Whatman, Inc.,ニュージャージ
ー州クリフトン）を通してすばやくろ過することによっ
て、反応を停止した。非特異的な結合を、大モル過剰
（10μM）のSQ29548（強力なTXA₂/PGH₂受容体拮抗薬）
の存在下で結合した放射活性量と定義した。この検定法
での結合を解離定数Kdで表す。一般に、本発明の代表的
化合物は10,000nMかそれよりはるかに小さいKdを持つこ
とがわかったが、Rに塩基性部分を持つ実施例27の化合
物については、10,000nM以上のKdが測定された。実施例
1、2、19、26および30の化合物のKd値は、それぞれ15.
5、9.9、62.6、58.2および52.2nMと測定された。

【００４４】2. 血小板凝集試験 試験化合物のTXA₂/PGH₂受容体誘発ヒト血小板凝集を拮
抗する能力を次の方法で調べた。過去10日以内に血小板
凝集に影響を与えることが知られている薬物を一切摂取
していないとする志願者から血液を集めた。血液は1/10
体積の3.8％クエン酸三ナトリウムに集め、ゆっくりと
反転させることによって混合した。100×gで12分間の遠
心分離によって富血小板血漿を調製し、12,000×gで2分
間の遠心分離によって血小板欠乏血漿を調製した。受容
体の活性化とそれに続く血小板凝集を、TXA₂／PGH₂の安
定な類縁体U46619（1μM）の添加によって誘発した。凝
集をBiodata PAP4血小板凝集プロファイラーでU46619の
添加後3分間監視した。U46619による凝集誘発の前に、
試験化合物または賦形剤を富血小板血漿と共に37℃で1
分間予備インキュベートした。データをIC₅₀（すなわち
U46619によって誘発される血小板凝集を50％阻害するの
に必要な試験化合物の濃度）で表す。実施例2、19、26
および30の化合物のIC₅₀値は、それぞれ0.4、5、5およ
び0.5μMと測定された。

【００４５】3. 拮抗活性の欠如 実施例2の化合物を10mg/kgまでの投与量で穿刺ラットに
静脈内投与した後の機能亢進応答の欠如によって、 TXA
₂拮抗薬活性の欠如が証明された。対照的にS-145として
知られるTRA化合物は、0.1mg/kgの静脈内投与後1分の平
均動脈圧に、一時的ではあるが有意な増大を誘発した。

【００４６】トロンボキサンシンターゼ阻害とプロスタ
サイクリン形成の測定 1. 試験管内実験 トロンボキサンシンターゼを阻害すると共にプロスタサ
イクリンの生成量を変化させる試験化合物の能力を、刊
行された方法で測定した。つまり、化合物または賦形剤
をヒト全血と共に37℃で30分間インキュベートした後、
Jakubowski, J.A.ら, Brit. J. Haematol, (1985), 60,
635-642の方法で血清を調製した。それぞれTXA₂とプロ
スタサイクリン（PGI₂）の安定な代謝物である血清TXB₂
と血清6-ケト-PGF_1aを、Jakubowski, J. A.ら, Arterio
sclerosis, (1987), 7, 599-604に記載の放射免疫検定
法で測定した。試験化合物のトロンボキサンシンターゼ
を阻害する能力をそのIC₅₀の形式で表す。一般に、本発
明の代表的化合物は10,000nMかそれよりはるかに小さい
IC₅₀を持つことがわかった。しかし、二重結合がZ-型で
あるいくつかの化合物（例えば実施例3や4の化合物）は
10,000nMを超えるIC₅₀値を持つことがわかった。実施例
1、2、19、26および30の化合物のIC₅₀値は、それぞれ8
2.1、55.0、8.5、11.5および48.9nMであった。

【００４７】2. 生体外実験 試験化合物が経口投与後にTXA₂生成を阻害する能力を次
のように立証した。スプレーグ・ドーリーラット（300g
雄）に賦形剤（5％アカシア）または1〜10mg/kg試験化
合物を経口胃管栄養法によって投与した。投与の1時間
後に血液試料を集めた。試料採取の15分前に動物を麻酔
した（ペントバルビタールナトリウム，87mg/kg腹腔
内）。血液試料は心臓穿刺によってバタフライカテーテ
ルを通して得て、血液の最初の1mLは捨てた。血液試料
を正副一対に分け、13×100mmガラス管中37℃で1時間イ
ンキュベートした。室温、2000×gで15分間の遠心分離
によって血清を分離し、それをポリプロピレン管に移
し、上述の方法で検定するまで、−20℃で保存した。こ
の操作では、実施例2の化合物の3mg/kg投与の1時間後
に、95％を超えるTXA₂生成阻害が観測された。

【００４８】前記の通り、本発明は、式Iの化合物（ま
たはそのプロドラッグ）又はその医薬的に許容し得る塩
を、適当な希釈剤または担体と共に含む医薬製剤も提供
する。そのような製剤の活性成分は、式Iの化合物又は
その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はその
プロドラッグである。医薬製剤には、当該技術分野で知
られる任意の適当な希釈剤、担体を使用することができ
る。このような製剤においては、担体は固体でも、液体
でも、又は固体と液体の混合物でもよい。固体の製剤に
は、散剤、錠剤、及びカプセル剤が含まれる。固体の担
体は、着香剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤
崩壊剤、及びカプセル材料として働くこともできる１又
はそれ以上の物質でよい。

【００４９】散剤において、担体は、微細に粉砕した活
性成分と混合している、微細に粉砕した固体である。錠
剤においては、活性成分を、必要な結合特性を有する担
体と、適当な割合で混合し、所望の形と大きさに固め
る。散剤及び錠剤は、本発明の新規化合物である活性成
分を、約１〜約９９％（重）含有していることが好まし
い。適当な固体の担体は、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ラクトース糖、ペクチン、
デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、低融点のワックス類、及びココアバターである。

【００５０】滅菌液体剤形の製剤には、懸濁剤、エマル
ジョン剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活
性成分を、滅菌水、滅菌有機溶媒又は両者の混合物等の
医薬的に許容し得る担体中に、溶解又は懸濁することが
できる。活性成分を、例えば水性プロピレングリコール
等の適当な有機溶媒に溶解することができる場合は多
い。他の組成物は、微細に粉砕した活性成分を、デンプ
ン若しくはナトリウムカルボキシメチルセルロース水溶
液、又は適当な油に分散させることによって製造するこ
とができる。

【００５１】医薬製剤が単位剤形であることは好まし
い。単位剤形は、カプセル剤又は錠剤それ自身でもよい
し、又は適当な数のこれらのいずれかでもよい。単位投
与量の組成物中の活性成分の量は、約０．１〜約１００
０ミリグラムに変更又は調節してよいし、あるいは行わ
れる特定の処置によっては、より多くてもよい。患者の
年令及び状態にしたがって、投与量を常套的に変えるこ
とが必要な場合があるということは認識されよう。投与
量は投与経路にも依存するであろう。

【００５２】本発明の製剤は、経口、非経口、直腸投与
用に製造することができ、又は口又は鼻のいずれかを介
する吸入又は吹入による投与に適した剤形に製造するこ
とができる。

【００５３】以下の、医薬製剤１〜８は、単なる説明に
過ぎないのであって、いかなる本発明の範囲の限定も意
図しない。「活性成分」なる用語は、式Iの化合物又は
その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグ
を意味する。

【００５４】製剤１ 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する： 成 分 用量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ２５０ 乾燥デンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 ４６０ｍg

【００５５】製剤２ 錠剤は次の成分を用いて製造する： 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５０ セルロース（微結晶） ４００ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０ ステアリン酸 ５ 合 計 ６６５ｍg 成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍgの錠剤を形成
する。

【００５６】製剤３ 次の成分を含むエアロゾル溶液を製造する： 成 分 重量 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント22（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 ９６.００ 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント22の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装置に
移す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れ
て残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニット
をこの容器に取り付ける。

【００５７】製剤４ 各製剤中に活性成分を６０ｍg含有する錠剤を次のよう
に製造する： 成 分 用量（ｍg／錠剤） 活性成分 ６０ デンプン ４５ 微結晶セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液とする） ４ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 合 計 １５０ｍｇ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮo.４５メッシュ
Ｕ.Ｓ.シーブに通し、充分に混合する。ポリビニルピロ
リドンを含む水溶液を、得られた粉末と混合し、この混
合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。生成した
顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.シーブ
に通す。あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通
したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン
酸マグネシウム及びタルクをこの顆粒に加え、混合した
後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍgの錠剤を得る。

【００５８】製剤５ 活性成分をそれぞれ８０ｍg含有するカプセル剤を次の
ように製造する： 成 分 用量（ｍg／カプセル） 活性成分 ８０ デンプン ５９ 微結晶セルロース ５９ ステアリン酸マグネシウム ２ 合 計 ２００ｍg 活性成分、セルロース、デンプン、及びステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに
通し、２００ｍgの量で硬質ゼラチンカプセル内に充填
する。

【００５９】製剤６ 活性成分をそれぞれ２２５ｍg含む坐剤を次のように製
造する： 成 分 用量（ｍg／坐剤） 活性成分 ２２５ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 合 計 ２,２２５ｍｇ 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あ
らかじめ必要最小限の加熱で融解させた飽和脂肪酸グリ
セリド中に懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇ
の坐剤用の型に入れ、冷却する。

【００６０】製剤７ ５ｍｌ用量中に、活性成分をそれぞれ５０ｍg含む懸濁
剤を次のように製造する： 成 分 用量（ｍg／５ｍL） 活性成分 ５０ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍL 安息香酸溶液 ０.１０ｍL 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍLとする 活性成分をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料及
び着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次
いで、水を加えて必要な容量にする。

【００６１】製剤８ 静脈製剤は次のように製造し得る： 成 分 活性成分 １００ｍｇ 等張生理食塩水 １,０００ｍL 上記成分の溶液を、一般的には１分間あたり１ｍLの速
度で、患者に静脈投与する。

【００６２】前記の通り、本発明の１つの態様は、過剰
な又は調節されていないトロンボキサンＡ₂活性に関連
する状態を処置又は阻止するための方法であって、式I
の化合物又はその医薬的に許容される塩の効果的な量
を、その必要がある哺乳類に投与することを含んでなる
方法を提供する。

【００６３】上記方法の１つの態様は、腎臓障害、特に
糸球体腎炎、糖尿病腎障害、又は移植片拒絶反応の処置
又は阻止である。上記方法の別の態様は、例えば喘息に
伴う気管支収縮等の抑制を含む、肺障害の処置である。
上記方法の更なる別の態様は、発作又は心筋梗塞の阻止
又は改善を含む、血管障害の阻止又は処置である。さら
に、上記発明の別の態様は、血管形成術や冠状動脈バイ
パス手術などの外科手術に起因する再狭窄等の合併症の
阻止又は軽減である。

【００６４】治療的および/または予防的効果を得るた
めに投与される本発明化合物の特定の投与量は、当然、
その症例を取り巻く特定の状況（例えば投与経路や処置
しようとする状態を含む）によって決定される。典型的
な日用量は、約0.01mg/kg体重から約50mg/kg体重までの
非毒性化合物投与レベルの化合物を含むだろう。好まし
い日用量は一般に約0.05mg/kg〜約20mg/kgであろう。

【００６５】次に本発明を下記実施例によって例証する
が、本発明はこれらに限定されるわけではない。下記実
施例では一般に次の条件に従った。すべての溶媒と試薬
は市販品であり、特に示さない限り、そのまま使用し
た。テトラヒドロフラン（THF）は使用前にナトリウム
ベンゾフェノンケチルから蒸留した。すべての反応を乾
燥窒素の陽圧下で行った。「調製用HPLC」は指定の溶媒
を用いてWaters PrepLCSystem 500Aで行った。分析用HP
LCは、0.5％酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル-メ
タノール-水溶媒系によるNova C18カラムか0.1％NaClO₄
を含むアセトニトリル-水溶媒系によるChiralcel OD-R
カラムを用い、Waters Model 510で行った。フラッシュ
クロマトグラフィーはE. Merk Kieselgel 60（230〜400
メッシュ）で行った。¹H NMRスペクトルはGE QE-300分
光計（通常）とBruker AM-500分光計（NOE）で記録し
た。化学シフトは使用した重水素化溶媒の残存プロトン
共鳴（CDCl₃ 7.26，DMSO-d₆ 2.49）に対してδ値で記
す。フィールドデソープション質量スペクトル（FDMS）
と高速原子衝撃質量スペクトル（FABMS）はVG ZAB-3Fま
たはVG 70-SE装置で得た。旋光性はPerkin-Elmer 241 P
olarimeterで測定した。融点は補正しない。計算値と±
0.4％以内で一致する通常の元素分析は示さず、「分析
（C_nH_xN_yO_z）C,H,N」と記す。規定した範囲外の分析結
果は、例えばNが規定範囲外である場合は「分析（C_nH_xN
_yO_z)C,H;N:計算値6.99；実測値7.55」というふうに報告
する。

【００６６】上述の略号に加えて、本明細書では次の略
号を使う。 Boc：t-ブチルオキシカルボニル Bu：ブチル DMF：ジメチルホルムアミド Et₂O：ジエチルエーテル EtOH：エタノール EtOAc：酢酸エチル Et₃N：トリエチルアミン LAH：水素化リチウムアルミニウム Ms：メタンスルホニル Ph：フェニル i-PrOH：2-プロパノール DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド HOBT：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 NMM：4-メチルモルホリン WSC：水溶性カルボジイミド：1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 MNNG：1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン TBS：t-ブチルジメチルシリル r.t.：室温 TLC：薄層クロマトグラフィー ca.：約 concd：濃

【００６７】

【実施例】

出発物質：下記実施例のいくつかの出発物質は次のよう
に製造した。 アミン生成：市販されていないアミンは対応するアルコ
ールから3段階で製造した。3-(シクロヘキシルオキシ）
プロパノールは3-フェノキシプロピオン酸から2段階で
製造した（71％）：(1)水素化（H₂，5％Rh／C，HOAc，5
0℃，4時間）；(2)酸の還元（1.0M LAH，ジエチルエー
テル，0℃）：¹H NMR（CDCl₃）δ3.78（t,J=5.3Hz,2
H)，3.66(t,J=5.6Hz,2H)，3.26（m,1H)，2.87(br s,1
H)，1.90-1.22(m,12H)；FDMS 159(M+1)。(±)-2-(テト
ラヒドロピラン-2-メトキシ)エタノールは(±)-テトラ
ヒドロピラン-2-メタノールから2段階で製造した（57
％）：(1)アルキル化（NaH，THF，75℃；臭化酢酸メチ
ル，0℃）；(2)エステルの還元（LAH，THF，0℃）：¹H
NMR（CDCl₃）δ4.00(br d,J=11.2Hz,1H)，3.70(br d,J=
4.1Hz,2H)，3.58(m,2H)，3.46(m,4H)，2.85(s,1H)，1.8
4(m,1H)，1.50(m,4H)，1.32(m,1H)；FDMS 161(M+1)。分
析（C₈H₁₆O₃）C,H。同様に2-(シクロヘキシルメトキシ)
エタノールをシクロヘキシルメタノールから2段階で製
造した（12％）：¹H NMR（CDCl₃）δ3.70(t,J=4.7Hz,2
H)，3.50(t,J=4.6Hz,2H)，3.26(d,J=6.5Hz,2H)，2.34(b
r s,1H)，1.71(m,6H)，1.18(m,3H)，0.88(m,2H)；FDMS
158（M⁺）。アミン生成の一般的方法は次の通りであ
る。各アルコールを1ポット2段階反応でメシラートを経
由して対応するアジドに変換した（70〜90％）：MsCl，
トリエチルアミン，DMF，0℃，1時間の後、アジ化ナト
リウム水溶液，60〜70℃，1〜5.5時間（ピラン誘導体に
ついては、Synthesis(1990),366-368に従い、トルエン
を溶媒とし、臭化テトラn-ブチルアンモニウムを相間移
動触媒として加えた）。次にそのアジドを、Vaultierの
方法（Tetrahedron Lett.(1983), 24, 763-764）によっ
て一級アミンに還元した：トリフェニルホスフィン，
水，THF，室温，終夜（89〜98％）。

【００６８】2-(ベンジルオキシ)エチルアミン：¹H NMR
（CDCl₃）δ7.33(m,5H)，4.53(s,2H)，3.51(t,J=5.2Hz,
2H)，2.89(br t,J=4.6Hz,2H)，1.50(br s,2H)；FABMS C
₉H₁₄NOに関する計算値152.1075，実測値152.1082，M+
1。 3-(4-メトキシフェニル)プロピルアミン：¹H NMR（CDCl
₃）δ7.09(d,J=8.5Hz,2H)，6.81(d,J=8.5Hz,2H)，3.77
(s,3H)，2.70(t,J=7.0Hz,2H)，2.58(t,J=7.7Hz,2H)，1.
72(m,2H)，1.24(s,2H)；FDMS 165（M⁺）。 2-(シクロヘキシルオキシ)エチルアミン：¹H NMR（CDCl
₃）δ3.48(t,J=5.1Hz,2H)，3.23(m,1H)，2.84(t,J=5.2H
z,2H)，1.90(m,2H)，1.72(m,2H)，1.56(m,2H)，1.24(m,
6H)；FABMS C₈H₁₈NOに関する計算値144.1388，実測値14
4.1386，M+1。 3-(シクロヘキシルオキシ)プロピルアミン：¹H NMR（CD
Cl₃）δ3.48(t,J=6.2Hz,2H)，3.17(m,1H)，2.76(t,J=6.
7Hz,2H)，1.85(m,2H)，1.67(m,4H)，1.47(br s,2H)，1.
19(m,6H)；FABMS C₉H₂₀NOに関する計算値158.1545，実
測値158.1554，M+1。 (±)-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)エチルア
ミン：¹H NMR（CDCl₃）δ4.00（dt,J=11.3,2.0Hz,1H)，
3.54-3.35(m,8H)，2.86(br s,2H)，1.85-1.80(m,1H)，
1.60-1.45(m,4H)，1.31(m,1H)；FABMS C₈H₁₈NO₂に関す
る計算値160.1338，実測値160.1347，M+1。 2-(シクロヘキシルメトキシ)エチルアミン：¹H NMR（CD
Cl₃）δ3.44(t,J=5.2Hz,2H)，3.24(d,J=6.5Hz,2H)，2.8
6(t,J=5.1Hz,2H)，1.78-1.55(m,8H)，1.20(m,3H)，0.94
(m,1H)；FABMS C₉H₂₀NOに関する計算値158.1545，実測
値158.1558，M+1。

【００６９】[(シス)および(トランス)]-3-(4-メトキシ
シクロヘキシル)プロピルアミン：ジオキサン50mL中の3
-(4-メトキシフェニル)プロピルアミン（1.18g，7.1mmo
l）の溶液を、0.5gの5% Ru／Al₂O₃の存在下で、160℃、
138バールで16時間水素化した。ろ過によって触媒を除
去し、ろ液を濃縮乾固した。粗生成物の調製用HPLCを10
％(メタノール中10％の濃水酸化アンモニウム)-塩化メ
チレンで溶出させて、シクロヘキシルプロピルアミンの
シス/トランス混合物を723.5mg（59％）得た（¹H NMRに
よるとc/t＝〜3:1）：¹H NMR（CDCl₃，シス異性体の
み）δ3.37(br s,1H)，3.27(s,3H)，2.64(t,J=7.0Hz,2
H)，2.10-0.87(M,15H)；FDMS 172(M+1)。 4-(シクロヘキシルオキシ)ブチルアミン：EtOH 95mL中
の4-フェノキシブチルアミン（2.0g）の溶液を、2.0gの
5％ Rh/Cの存在下、60℃、4.1バールで24時間水素化し
た。ろ過によって触媒を除去し、ろ液を濃縮した。調製
用HPLCを10％(メタノール中の10％濃水酸化アンモニウ
ム)-塩化メチレンで溶出させて、279.7mg（13%）の還元
生成物を461.2mg（23％）の出発物質と共に得た：¹H NM
R（CDCl₃）δ3.46(t,J=6.1Hz,2H)，3.21(m,1H)，2.75(b
r t,2H)，2.00-1.15(m,16H)；FDMS 172（M⁺）。 3-[1-シクロヘキシルエトキシ]プロピルアミン：ベンゼ
ン100mL中のシクロヘキシル(メチル)カルビノール（38.
4g，0.3mol）の溶液に2.5gのナトリウムメトキシドを20
℃で一度に加えた後、16.9g（0.32mol）のアクリロニト
リルを滴下した。その混合物を室温で2時間撹拌し、還
流下に1時間加熱した後、室温で終夜放置した。反応混
合物をHOAcで酸性化し、ろ過した。ろ液を水蒸気槽上で
濃縮し、残渣を真空下で蒸留して、無色の油状物（沸点
119〜121℃/800Pa）30.3gを得た。得られたプロピオニ
トリル20g（0.11mol）を、100mLのEtOHと25mLの液体ア
ンモニア中で、茶さじ半分のラネーニッケルの存在下、
80〜85℃、90バールで2時間水素化した。触媒をろ過除
去し、ろ液を濃縮した。残渣の真空蒸留によって16.2g
のアミンを得た（2段階で44％）：沸点108〜109℃/933P
a；¹H NMR（CDCl₃）δ3.59(dt,J=9.3,5.9Hz,1H)，3.39
(dt,J=9.3,6.1Hz,1H)，3.10(dq,J=6.2,6.2Hz,1H)，2.85
(t,J=6.7Hz,2H)，2.42(br s,2H)，1.84-1.62(m,7H)，1.
36(m,1H)，1.29-0.87(m,8H)。分析（C₁₁H₂₃NO）C,H,N。

【００７０】セリンアミド生成：セリンアミドはN-Boc-
L-セリンと様々なアミンから、N-(4-シクロヘキシルブ
チル)-L-セリンアミドやN-フェニル-L-セリンアミド（E
P 374952 A2,1990年6月27日）のように、2段階で製造し
た：(1)アミドカップリング（WSC，HOBT，NMM，DMF，終
夜）；(2)Boc基の除去（トリフルオロ酢酸，塩化メチレ
ン，0℃〜室温）。 N-ベンジル-L-セリンアミド：0℃の無水DMF 50mL中のN-
Boc-L-セリン4.10g（20mmol）、HOBT 2.97g（22mmo
l）、NMM 2.42mL（22mmol）およびベンジルアミン2.40m
L（22mmol）の混合物に4.21gのWSCを加えた。その混合
物を0℃で1時間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。次
にこれを300mLの酢酸エチルに取り出し、100mLの水（2
回）と食塩水（1回）で洗浄した。合わせた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。真空下で終夜乾燥
した後、残渣を20mLの塩化メチレンに溶解し、0〜10℃
で20mLのトリフルオロ酢酸で約7時間処理した。溶媒と
トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。最後に痕跡量の
トリフルオロ酢酸をクロロホルムとの共沸によって除去
した。残渣を調製用HPLC（溶出液は8％(メタノール中の
10％濃水酸化アンモニウム)-塩化メチレン）によって精
製して、3.57gのセリンアミド（92％)を得た：融点97〜
98℃；¹H NMR（CDCl₃）δ7.82(br s,1H)，7.26(m,5H)，
4.42(ddd,J=16.7,15.0,6.0Hz,2H)，3.85(dd,J=10.8,5.2
Hz,1H)，3.70(dd,J=10.8,5.3Hz,1H)，3.44(m,1H)，2.22
(br s,3H)；FDMS 195(M+1)。分析（C₁₀H₁₄N₂O₂）C,H,
N。

【００７１】N-シクロプロピルメチル-L-セリンアミド
（定量的収率）：¹H NMR（CDCl₃）δ7.47(br s,1H)，3.
85(dd,J=10.7,5.1Hz,1H)，3.70(dd,J=10.7,6.0Hz,1H)，
3.44(t,J=5.5Hz,1H)，3.12(ddd,J=18.4,12.3,5.4Hz,2
H)，1.81(br s,3H)，0.95(m,1H)，0.51(dt,J=7.5,5.4H
z,2H)，0.21(dt,J=5.2,4.9Hz,2H)；FDMS 159(M+1)。 N-フェネチル-L-セリンアミド（10％）：融点108〜110
℃；¹H NMR（CDCl₃）δ7.43(br s,1H)，7.25(m,5H)，3.
83(dd,1H)，3.64(dd,1H)，3.52(dtd,2H)，3.37(dd,1
H)，2.82(t,2H)，1.62(br s,3H)；FDMS 208（M⁺）。分
析（C₁₁H₁₆N₂O₂）C,H,N。 N-((トランス)-2-フェニルシクロプロピル)-L-セリンア
ミド（78％）：融点120℃；¹H NMR（DMSO）δ8.11(s,1
H)，7.22(dd,2H)，7.10(m,3H)，3.43(m,2H)，3.17(br
s,1H)，2.80(br s,1H)，1.91(m,1H)，1.10(m,2H)；FDMS
221(M+1)。ＨＰＬＣで９９．３％純粋。 N-[2-(シクロヘキシルオキシ)エチル]-L-セリンアミド
（66％）：¹H NMR（CDCl₃）δ7.70(br s,1H)，3.83(dd,
J=10.8,5.4Hz,1H)，3.72(dd,J=10.8,5.5Hz,1H)，3.54(d
d,J=5.3,4.9Hz,2H)，3.45(m,3H)，3.26(m,1H)，2.37(br
s,3H)，1.88(m,2H)，1.71(m,2H)，1.52(m,1H)，1.23
(m,5H)，1.52(br t,J=4.8Hz,1H)，1.24(m,4H)；FDMS 23
1(M+1)。分析（C₁₁H₂₂N₂O₃・0.14CH₂Cl₂）C,H,N。 N-[3-(シクロヘキシルオキシ)プロピル]-L-セリンアミ
ド（77％）：融点66〜68℃；¹H NMR（CDCl₃）δ7.79(br
s,1H)，3.79(dd,J=10.7,5.5Hz,1H)，3.70(dd,J=10.7,
5.5Hz,1H)，3.53(t,J=5.8Hz,2H)，3.38(m,3H)，3.22(m,
1H)，2.39(br s,3H)，1.89(m,2H)，1.74(m,3H)；FDMS 2
45(M+1)。分析（C₁₂H₂₄N₂O₃）C,H,N。 N-[4-(シクロヘキシルオキシ)ブチル]-L-セリンアミド
（66％）：¹H NMR（CDCl₃）δ7.54(br t,1H)，3.79(dd,
J=10.8,5.5Hz,1H)，3.70(dd,J=10.8,5.2Hz,1H)，3.44(b
r s,3H)，3.26(m,2H)，3.19(m,1H)，2.52(br s,3H),1.8
8(m,2H)，1.60(m,2H)，1.58(m,5H)，1.20(m,5H)；FDMS
259(M+1)。分析（C₁₃H₂₆N₂O₃・0.45H₂O）C,H,N。 N-[3[(シス)および(トランス)]-4-メトキシシクロヘキ
シル)プロピル]-L-セリンアミド（79％）：¹H NMR（CDC
l₃，シス異性体のみ）δ7.49(br t,1H)，3.79(dd,J=10.
8,5.6Hz,1H)，3.70(dd,J=10.8,5.3Hz,1H)，3.43(dd,J=
5.5,5.4Hz,1H)，3.38(br s,1H)，3.28(s,3H)，3.20(m,2
H)，2.48(br s,3H)，2.06-0.87(m,13H)；FDMS 259(M+
1)。分析（C₁₃H₂₆N₂O₃）C,H,N。

【００７２】実施例1 A．4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ベンジルアルコー
ル 0℃の無水塩化メチレン約850mL中の1,4-ベンゼンジメタ
ノール28.0g（0.20mol）とイミダゾール41.0g（0.41mo
l）の混合物に、カニューレを通して無水塩化メチレン
150mL中のTBSCl 30.5g（0.20mol）を10〜15分間かけて
加えた。次にその淡黄色溶液を3日間撹拌した。反応を2
50mLの冷1N HClで停止した。有機層を分離し、それぞれ
250mLの1N HClと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
した。水層を2×500mLのジエチルエーテルで逆抽出し
た。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。20％ジエチルエーテル-ヘキサンを溶出液とする
調製用HPLCで残渣を精製して、18.60g（36.4％）の無色
油状物を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ7.32(s,4H)，4.74(s,
2H)，4.67(s,2H)，1.69(s,1H)，0.95(s,9H)，0.095(s,6
H)；MS（EI）195(M−t-Bu）。分析（C₁₄H₂₄O₂）C,H。

【００７３】B．4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ベン
ズアルデヒド

【化１９】 無水THF 500mL中のベンジルアルコール化合物18.60g
（0.074mol）と二酸化マンガン 74.4gの混合物を65〜70
℃（槽温）で4時間加熱した。その反応混合物を珪藻土
のパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、15.33g（8
3.1％）のきれいな粗アルデヒドを得た：¹H NMR（CDC
l₃）δ9.98(s,1H)，7.84(d,J=8.0Hz,2H)，7.48(d,J=8.0
Hz,2H)，4.80(s,2H)，0.94(s,9H)，0.10(s,6H)；FDMS 2
50（M⁺）。分析（C₁₄H₂₂O₂）C,H。

【００７４】C．[4-[(tert-ブチルジメチルシロキシ)メ
チル]フェニル]-(3-ピリジル)カルビノール −78℃の無水ジエチルエーテル約500mL中の3-ブロモピ
リジン（10.64g，67.3mmol）の溶液に、ヘキサン中の1.
6M BuLi 42mL（67.3mmol）を35分間かけて加えた。30分
間撹拌した後、−78℃の濁ったリチオピリジン溶液に、
カニューレを通して無水ジエチルエーテル 100mL中のベ
ンズアルデヒド15.33g（61.2mmol）を加えた。添加後、
黄色混合物をこの温度で2時間撹拌し、冷却槽を除い
て、混合物をさらに30分間撹拌した。約250mLの食塩水
で反応を停止し、有機層を分離した。水層を2×400mLの
塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネ
シウムで抽出し、濃縮した。2％メタノール-塩化メチレ
ンを用いる調製用HPLCで精製することにより、17.99g
（89.2％）のアルコールを得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.6
1（s,1H)，8.46(d,J=3.9Hz,1H)，7.74(br d,J=7.8Hz,1
H)，7.31(s,4H)，7.28(m,1H)，5.87(s,1H)，4.72(s,2
H)，3.06(br s,1H)，0.93(s,9H)，0.087(s,6H)；FDMS 3
29（M⁺）。

【００７５】D．4-[(tert-ブチルジメチルシロキシ)メ
チル]フェニル3-ピリジルケトン

【化２０】 THF 400mL中の上記カルビノール17.99g（54.6mmol）と
二酸化マンガン 72gの混合物を65℃（槽温）で終夜（15
時間）加熱した。珪藻土のパッドを通してろ過すること
によって酸化剤を除去し、THFと酢酸エチルで洗浄し
た。合わせたろ液を濃縮して、17.29g（96.7％）のきれ
いな粗ケトンを得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.97(s,1H)，
8.79(m,1H)，8.09(br d,J=7.9Hz,1H)，7.79(d,J=8.2Hz,
2H)，7.46(d,J=8.4Hz,2H)，7.45(埋没した1H)，4.82(s,
2H)，0.94(s,9H)，0.11(s,6H)；FDMS328(M+1)。分析（C
₁₉H₂₅NO₂Si）H；Ｃ：計算値69.68；実測値69.02；N：計
算値4.28；実測値4.79。

【００７６】E．(E)-および(Z)-7-[4-[(tert-ブチルジ
メチルシロキシ)メチル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプ
タ-6-エン酸 0℃のTHF 40mL中の上記ケトン6.55g（20mmol）と臭化(5
-カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウム13.72g
（30mmol）の混合物に、THF中の1.0M t-BuOK 60.0mL（6
0mmol）を50分間かけて滴下した。その暗褐色溶液を0〜
5℃で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液50
mLと食塩水100mLで反応を停止した。混合物を300〜500m
Lの酢酸エチルで4回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
した抽出物を濃縮し、酢酸エチル-酢酸-塩化メチレン
（25:1:74）を溶出液とする調製用HPLCで精製して、極
性の高いE-異性体と極性の低いZ-異性体の分離可能な混
合物（E/Z＝1:4）を8.01g（94.1％）得た：¹H NMR（CDC
l₃）δ（E-異性体）：8.60(br s,1H)，8.42(br s,1H)，
7.46(br d,J=8.0Hz,1H)，7.34(d,J=10.0Hz,2H)，7.23
(m,1H)，7.10(d,J=8.0Hz,2H)，6.13(t,J=7.4Hz,1H)，4.
77(s,2H)，2.32(dd,J=7.3,7.1Hz,2H)，2.19(ddd,J=7.3,
7.2,7.2Hz,2H)，1.64(m,2H)，1.52(m,2H)，0.95(s,9
H)，0.12(s,6H)；（Z-異性体）：8.57(d,J=4.6Hz,1H)，
8.48(s,1H)，7.58(d,J=7.9Hz,1H)，7.40(dd,J=7.4,7.4H
z,1H)，7.25(d,J=8.5Hz,2H)，7.12(d,J=8.2Hz,2H)，6.1
8(t,J=7.6Hz,1H)，4.71(s,2H)，2.30(dd,J=7.3,7.1Hz,2
H)，2.11(ddd,7.5,7.3,7.3Hz,2H)，1.66(m,2H)，1.53
(m,2H)，0.92(s,9H)，0.082(s,6H)；FDMS 426(M+1)。分
析（C₂₅H₃₅NO₃）C,H,N。

【００７７】F．(E)-および(Z)-7-[4-[(tert-ブチルジ
メチルシロキシ)メチル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプ
タ-6-エン酸メチル

【化２１】 10℃のTHF 25mL中の上記ケトン2.08g（6.4mmol）と臭化
(5-カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウム4.36
g（9.5mmol）の混合物に、THF中の1.0M t-BuOK 19.1mL
（19.1mmol）を25分間かけて加えた。褐色に着色した溶
液を10〜50℃でさらに2時間撹拌した後、冷蔵庫中に終
夜保存した。次に反応混合物を約2.2mLの2.5N HClで処
理してpH6〜7にした。溶媒を留去し、酢酸エチル-酢酸-
塩化メチレン（25:0.5:74.5）を溶出液とする調製用HPL
Cで残渣を精製した。得られたWittig生成物を約50mLのT
HFに溶解し、ジエチルエーテル 50mL中の1-メチル-3-ニ
トロ-1-ニトロソグアニジン（3g）と5N NaOH（10mL）の
反応によって生成したジアゾメタンで2回エステル化し
た。粗反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、5％酢酸エチル-塩化メチレンを用いる調製用HPLCで
精製して、極性の高いE-異性体と極性の低いZ-異性体の
分離可能な混合物（E/Z＝1:4）を2.00g（71.6％）得
た。

【００７８】G．(E)-7-[4-[(tert-ブチルジメチルシロ
キシ)メチル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン
酸メチル

【化２２】 (E)-ヘプテン酸4.329g（10.2mmol）を約200mLのTHFに溶
解し、0℃に冷却した。これに、ジエチルエーテル 100m
L中の1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン2.5gと5
N NaOH 30mLの反応（2回）で生成したジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加えた。反応をTLCで監視した。そのエー
テル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、5％酢
酸エチル-塩化メチレンを用いる調製用HPLCで精製し
て、エステル2.98g（66.6g）を得た：¹H NMR（CDCl₃）
δ8.51(br s,1H)，8.44(br d,J=3.9Hz,1H)，7.46(dt,J=
8.0,1.5Hz,1H)，7.33(d,J=8.0Hz,2H)，7.18(m,1H)，7.1
0(d,J=8.0Hz,2H)，6.08(t,J=7.4Hz,1H)，4.77(s,2H)，
3.65(s,3H)，2.27(dd,J=7.5,7.2Hz,2H)，2.17(dt,J=7.
4,7.3Hz,2H)，1.63(m,2H)，1.47(m,2H)，0.95(s,9H)，
0.12(s,6H)．

【００７９】H．(E)-7-(4-カルボキシフェニル)-7-(3-
ピリジル)-ヘプタ-6-エン酸メチル

【化２３】 0℃のアセトン10mL中のTBSエーテル（462.4mg，1.05mmo
l）の溶液を0.80mL（2.1mmol）の2.67M Jones試薬で6時
間処理した。冷蔵庫に終夜保存した後、0℃のi-PrOH 20
滴を30分間撹拌しながら加えることによって反応を停止
した。その混合物を2.0mLの1N NaOHと20mLの飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7に中和し、アセトンで約100mL
に希釈し、ろ過した。固形部分を少量の水と飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に再懸濁し、約50mLのアセトンで希
釈し、撹拌した。これをろ過し、ろ液を合わせて濃縮し
た。メタノール-酢酸-塩化メチレン（3:1:96）によるフ
ラッシュクロマトグラフィーで305.0mg（85.4％）の所
望の酸を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.53(br s,2H)，8.13
(d,J=7.8Hz,2H)，7.49(br d,J=7.7Hz,1H)，7.24(d,J=7.
4Hz,2H)，6.18(t,J=7.4Hz,1H)，3.65(s,3H)，2.27(dd,J
=7.3,7.1Hz,2H)，2.16(歪んだddd,J=7.2,7.1,6.9Hz,2
H)，1.65-1.44(m,4H)；FDMS 340(M+1)。

【００８０】I．N-(4-シクロヘキシルブチル)-O-(tert-
ブチルジメチルシリル)-L-セリンアミド

【化２４】 無水塩化メチレン 70mL中のN-(4-シクロヘキシルブチ
ル)-L-セリンアミド4.18g（17.2mmol）とイミダゾール
3.84g（37.9mmol）の混合物に室温でTBSCl 2.86g（19.0
mmol）を加え、その反応混合物を100分間撹拌した。次
にその混合物を約200mLの塩化メチレンに取り出し、飽
和塩化アンモニウム水溶液100mLで洗浄し、その洗浄液
を2×200mLの塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、50％酢酸エチ
ル-塩化メチレンを溶出液とする調製用HPLCで精製し
て、所望のTBSエーテル4.29g（69.8％）を得た：¹H NMR
（CDCl₃）δ7.32(br s,1H)，3.77(m,2H)，3.41(t,J=5.2
Hz,1H)，3.21(dtd,J=7.0,6.2,2.6Hz,2H)，1.68-1.08(m,
17H)，0.87(s,9H)，0.051(s,3H)，0.045(s,3H)；FDMS 3
57(M+1)。

【００８１】J．(1S)-(E)-7-[4-[[[2-[(4-シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]-1-ヒドロキシメチル-2-オキソエチ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプ
タ-6-エン酸メチル

【化２５】 THF 5.0mL中の酸507.6mg（1.5mmol）、セリンアミド539
mg（1.5mmol）およびHOBT 202.1mgの混合物に、DCC 30
8.6mg（1.5mmol）を0℃で一度に加えた。その混合物を0
℃で70分間撹拌し、室温で22.5時間撹拌した。次にこれ
を酢酸エチルで50〜60mLに希釈し、ろ過した。ろ液を濃
縮し、2.5％メタノール-塩化メチレンを用いる調製用HP
LCで精製して、ビスアミドTBSエーテル685.5mgを得た。
そのエーテルをTHF 3.0mLに溶解し、1.5mLの1.0M Bu₄N⁺
F^-で室温で3時間処理した。約25mLの飽和塩化アンモニ
ウム水溶液で反応を停止し、3×50mLの酢酸エチルで抽
出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮し、3〜5％メタノール-塩化メチレンを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して、遊離のアルコー
ル411.4mg(48.8％）を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.45(m,
2H)，7.83(d,J=8.1Hz,2H)，7.48(d,J=7.0Hz,1H)，7.39
(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)，7.22(d,J=8.1Hz,2H)，7.15(m,2
H)，6.14(t,J=7.5Hz,1H)，4.65(歪んだq,J=〜4.5Hz,1
H)，4.19(dd,J=11.3,3.5Hz,1H)，3.73(dd,J=11.3,5.4H
z,1H)，3.63(s,3H)，3.25(ddd,J=6.8,6.7,6.3Hz,2H)，
2.25(dd,J=7.4,7.1Hz,2H)，2.14(dt,J=7.4,7.3Hz,2H)，
1.64-0.78(m,21H)；FDMS 564（M+1）。

【００８２】K．(4S)-(E)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサ
ゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸メチ
ル

【化２６】 アセトニトリル 1.7mL中のヒドロキシビスアミド97.0mg
（0.17mmol）、トリフェニルホスフィン 135.4mg（0.52
mmol）、ジイソプロピルエチルアミン90mL（0.52mmol）
および四塩化炭素 50mL（0.52mmol）の混合物を室温で7
時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル-酢酸-塩化メ
チレン（68:2:30）を溶出液とするフラッシュクロマト
グラフィーで残渣を精製して、上記オキサゾリン76.1mg
（81％）を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.47(br s,2H)，7.
98(d,J=7.7Hz,2H)，7.41(br d,J=7.5Hz,1H)，7.22(d,J=
7.8Hz,2H)，7.19(m,1H)，6.68(br s,1H)，6.13(t,J=7.2
Hz,1H)，4.84(br dd,J=9.7,9.7Hz,1H)，4.73-4.58(m,2
H)，3.64(s,1H)，3.36-3.17(m,2H)，2.26(dd,J=7.1,6.7
Hz,2H)，2.11(歪んだddd,J=7.1,7.0,6.4Hz,2H)，1.65-
0.80(m,21H)；FDMS 545（M⁺）。

【００８３】L．(4S)-(E)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシ
ルブチル)アミノ)カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサ
ゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸

【化２７】 THF-メタノール（1:1）320mL中のエステル22.0mg（0.04
0mmol）の溶液を160mLの1N NaOH（0.16mmol）で室温で
3.5時間処理した。次に160mLの1N HClで反応混合物を中
和し、濃縮し、メタノール-酢酸-塩化メチレン（3:0.5:
96.5）を溶出液とするフラッシュクロマトグラフィーで
精製して、遊離の酸15.3mg（71.4％）を得た。［α］_D
＋1.6°(c 1.0，メタノール)：融点65〜70℃；¹H NMR
（CDCl₃）δ8.55(s,1H)，8.45(d,J=3.3Hz,1H)，7.98(d,
J=8.1Hz,2H)，7.42(d,J=8.0Hz,1H)，7.22(d,J=8.2Hz,2
H)，7.20(埋没,1H)，6.80(t,J=5.8Hz,1H)，6.18(t,J=7.
4Hz,1H)，4.86(dd,J=9.6,9.5Hz,1H)，4.66(m,2H)，3.35
-3.17(m,2H)，2.31(dd,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.17(ddd,J=
7.3,7.2,7.0Hz,2H)，1.65-0.79(m,21H)；FDMS 532（M+
1）。分析（C₃₂H₄₁N₃O₄）C,H,N。

【００８４】実施例2 A．(E)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カ
ルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)
ヘプタ-6-エン酸メチル

【化２８】 ベンゼン-1,4-ジオキサン（4:1）1.5mL中の実施例1-Kの
オキサゾリン53.3mg（0.098mmol）、二酸化ニッケル 21
7.6mgおよび4Åモレキュラー・シーブ数ペレットの混合
物を還流下で8時間加熱し、室温で終夜撹拌した。さら
に106mgの二酸化ニッケル（合計でオキサゾリン重量の6
倍にする）と数ペレットの4Åモレキュラー・シーブを
追加し、その混合物を還流下で2時間加熱した。その混
合物をベンゼン-THFで〜10mLに希釈し、珪藻土のパッド
を通してろ過し、パッドをベンゼンとTHFで濯いだ。合
わせたろ液を濃縮し、酢酸エチル-酢酸-塩化メチレン
（50:3:47）を溶出液とするフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、上記オキサゾール14.3mg（26.3％）を
得た：¹H NMR(CDCl₃）δ8.48(br s,2H)，8.23(s,1H)，
8.05(d,J=8.0Hz,2H)，7.45(d,J=7.9Hz,1H)，7.27(d,J=
7.9Hz,2H)，7.19(m,1H)，7.05(t,J=5.7Hz,1H)，6.14(t,
J=7.4Hz,1H)，3.64(s,3H)，3.43(dt,J=6.7,6.7Hz,2H)，
2.26(dd,J=7.4,7.1Hz,2H)，2.17(ddd,J=7.4,7.3,7.3Hz,
2H)，1.69-0.83(m,21H)；FDMS 543（M⁺）。

【００８５】B．(E)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-
(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸

【化２９】 メタノール-THF（1:1）200mL中のエステル14.3mg（0.02
6mmol）の溶液を100mLの1N NaOHで室温で4時間処理し
た。次にその混合物を100mLの1N HClで中和し、濃縮し
た。酢酸エチル-酢酸-塩化メチレン（57:3:40）を用い
て残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記
の酸11.1mg（79.9%）を得た：（後述の実施例24で、代
替製造法の生成物について、より詳細に特徴づける）：
融点52〜56℃；FDMS 530（M+1）。

【００８６】実施例3 (4S)-(Z)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]フェニル]-
7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 実施例1-Eに記載の分離した(Z)-ヘプテン酸と、実施例1
-Iから1-Lと同様の手法を用いて、標記の化合物を製造
した：FDMS 532（M+1）。

【００８７】実施例4 (Z)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
ボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘ
プタ-6-エン酸 実施例1-Eに記載の分離した(Z)-ヘプテン酸と、実施例1
-Iから1-Kおよび実施例2と同様の手法を用いて、標記の
化合物を製造した：融点61〜64℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.
59(br s,1H)，8.47(br d,J=1.0Hz,1H)，8.22(s,1H)，7.
91(d,J=8.3Hz,2H)，7.52(d,J=7.6Hz,1H)，7.37(m,1H)，
7.26(d,J=8.2Hz,2H)，7.07(br t,J=5.7Hz,1H)，6.29(t,
J=7.5Hz,1H)，3.42(ddd,J=6.8,6.7,6.6Hz,2H)，2.30(br
s,2H)，2.14(dt,J=7.0,7.0Hz,2H)，1.69-0.82(m,21
H)；FDMS 530（M+1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O₄）C,H,N。

【００８８】実施例5〜11 1,2-ベンゼンジメタノール（実施例5〜8）または1,3-ベ
ンゼンジメタノール（実施例9〜11）から出発し、実施
例1〜4と同様の手法を用いて、次に挙げる式Iの化合物
を製造した。 実施例5：(4S)-(E)-7-[2-[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]
フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.41(br s,2H)，7.61(d,J=7.2Hz,1
H)，7.43(d,J=7.3Hz,2H)，7.34-7.21(m,3H)，6.68(t,J=
5.7Hz,1H)，5.84(t,J=7.4Hz,1H)，4.51(dd,J=11.3,8.0H
z,1H)，4.34(m,2H)，3.22(m,1H)，3.09(m,1H)，2.27(m,
4H)，1.63-0.77(m,21H)；FDMS 532（M+1）。分析（C₃₂H
₄₁N₃O₄）C,H,N。

【００８９】実施例6：(4S)-(Z)-7-[2-[4-[[(4-シクロ
ヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-
オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン
酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.51(br s,1H)，8.39(d,J=4.2Hz,1
H)，7.88(m,1H)，7.52(dd,J=7.3,7.3Hz,1H)，7.42(br
d,J=7.3Hz,1H)，7.40(br d,J=7.2Hz,1H)，7.18(m,2H)，
6.46(br s,1H)，6.15(br s,1H)，4.61(歪んだdd,J=〜1
1.1,9.2Hz,1H)，4.37(m,2H)，3.21-2.98(m,2H)，2.23(d
d,J=7.2,7.0Hz,2H)，1.96(br s,2H)，1.65-0.75(m,21
H)；FDMS 532（M+1）。分析（C₃₂H₄₁N₃O₄）C,H,N。

【００９０】実施例7：(E)-7-[2-[4-[[(4-シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ10.4(br s,1H)，8.43(s,1H)，8.40(br
d,J=3.3Hz,1H)，8.13(s,1H)，7.78(d,J=7.7Hz,1H)，7.
44(m,3H)，7.33(d,J=7.4Hz,1H)，7.19(dd,J=7.4,5.0Hz,
1H)，6.94(t,J=5.8Hz,1H)，5.78(t,J=7.4Hz,1H)，3.38
(dt,J=6.8,6.7Hz,2H)，2.27(m,4H)，1.68-0.82(m,21
H)；FDMS 530（M+1）。分析（C₃₂H₃₉H₃O₄・0.6C₂H₄O₂）
C,H,N。

【００９１】実施例8：(Z)-7-[2-[4-[[(4-シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.56(br d,J=1.5Hz,1H)，8.40(br d,J
=1.7Hz,1H)，8.09(s,1H)，8.05(d,J=7.5Hz,2H)，7.57-
7.43(m,3H)，7.27(d,J=7.6Hz,1H)，7.16(br s,1H)，6.8
0(t,J=5.2Hz,1H)，6.21(t,J=7.3Hz,1H)，3.35(dt,J=6.
6,6.5Hz,2H)，2.21(dd,J=7.1,6.9Hz,2H)，1.94(m,2H)，
1.69-0.82(m,21H)；FDMS 530（M+1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O
₄）C,H,N。

【００９２】実施例9：(4S)- (Z)-7-[3-[4-[[(4-シクロ
ヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-
オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン
酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.58(br s,1H)，8.48(s,1H)，7.87(s,
1H)，7.83(d,J=7.6Hz,1H)，7.50(d,J=7.7Hz,1H)，7.32
(m,2H)，7.23(d,J=7.9Hz,1H)，6.84(t,J=5.7Hz,1H)，6.
23(t,J=7.5Hz,1H)，4.83(dd,J=9.6,9.3Hz,1H)，4.65(歪
んだd,J=9.5Hz,2H)，3.25(m,2H)，2.31(dd,J=7.0,6.4H
z,2H)，2.16(ddd,J=7.4,7.2,7.1Hz,2H)，1.66-0.79(m,2
1H)；FDMS 532（M+1）。分析（C₃₂H₄₁N₃O₄）C,H,N。

【００９３】実施例10： (E)-7-[3-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.95(br s,1H)，8.56(br s,1H)，8.43
(br s,1H)，8.25(s,1H)，7.99(d,J=7.9Hz,1H)，7.83(s,
1H)，7.49(m,2H)，7.25(m,2H)，7.14(t,J=6.0Hz,1H)，
6.20(t,J=7.4Hz,1H)，3.41(ddd,J=6.9,6.9,6.6Hz,2H)，
2.31(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.19(ddd,J=7.4,7.2,7.0Hz,
2H)，1.68-0.81(m,21H)；FDMS 530（M+1）。HPLC分析で
95.3％純粋。

【００９４】実施例11：(Z)-7-[3-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.60(br s,1H)，8.59(s,1H)，8.23(s,
1H)，7.89(m,2H)，7.53(d,J=7.8Hz,1H)，7.38(d,J=7.6H
z,1H)，7.36(d,J=7.6Hz,1H:)，7.23(d,J=8.0Hz,1H)，7.
07(t,J=5.9Hz,1H)，6.26(t,J=7.5Hz,1H)，3.42(ddd,J=
7.0,6.7,6.6Hz,2H)，2.32(dd,J=7.1,6.9Hz,2H)，2.17(d
dd,J=7.3,7.1,7.1Hz,2H)，1.69-0.83(m,21H)；FDMS 530
（M+1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O₄・0.2C₂H₄O₂）C,H,N。

【００９５】実施例12〜17 実施例1-Hの(E)-酸から、対応するセリンアミドを使用
した点以外は実施例1および実施例2と同様の手法で、次
に挙げる式Iの化合物を製造した。 実施例12：(4S)-(E)-7-[4-[4,5-ジヒドロ-4-(ペンチル
アミノ)カルボニル-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピ
リジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.61(br s,1H)，8.46(br s,1H)，8.00
(d,J=8.1Hz,2H)，7.54(d,J=7.8Hz,1H)，7.32(m,1H)，7.
23(d,J=〜8.1Hz,2H)，6.80(t,J=5.5Hz,1H)，6.23(t,J=
7.4Hz,1H)，4.87(dd,J=9.7,9.6Hz,1H)，4.68(m,2H)，3.
33(m,1H)，3.21(m,1H)，2.32(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.1
8(ddd,J=7.2,7.1,6.8Hz,2H)，1.69-1.41(m,6H)，1.30
(m,4H)，0.87(t,J=6.9Hz,3H)；FDMS 463（M⁺）。

【００９６】実施例13：(E)-7-[4-[4-(ペンチルアミノ)
カルボニル-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)
ヘプタ-6-エン酸 融点55〜58℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.61(s,1H)，8.51(d,J
=4.3Hz,1H)，8.26(s,1H)，8.07(d,J=8.2Hz,2H)，7.65
(d,J=8.0Hz,1H)，7.39(m,1H)，7.27(d,J=8.2Hz,2H)，7.
07(t,J=5.9Hz,1H)，6.26(t,J=7.4Hz,1H)，3.45(dt,J=6.
8,6.7Hz,2H)，2.32(dd,J=7.0,6.9Hz,2H)，2.21(ddd,J=
7.3,7.2,7.0Hz,2H)，1.67-1.52(m,6H)，1.40-1.35(m,4
H)，0.91(t,J=6.9Hz,3H)；FDMS 462（M+1）。分析（C₂₇
H₃₁N₃O₄）C,H,N。

【００９７】実施例14：(4S)-(E)-7-[4-[4-[[(シクロプ
ロピルメチル)アミノ]カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オ
キサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.53(br s,1H)，8.46(br s,1H)，7.99
(d,J=8.2Hz,2H)，7.46(dd,J=8.1,1.2Hz,1H)，7.22(d,J=
8.2Hz,2H)，7.22(埋没,1H)，6.95(t,J=5.6Hz,1H)，6.18
(t,J=7.5Hz,1H)，4.88(dd,J=9.6,9.5Hz,1H)，4.68(m,2
H)，3.19(m,1H)，3.07(m,1H)，2.30(dd,J=7.2,6.9Hz,2
H)，2.17(ddd,J=7.3,7.2,7.0Hz,2H)，1.66-1.49(m,4
H)，0.96(m,1H)，0.49(dd,J=8.0,1.0Hz,2H)，0.20(br
d,J=4.6Hz,2H)；FDMS 448（M+1）。分析（C₂₆H₂₉N₃O₄）
C,H,N。

【００９８】実施例15：(E)-7-[4-[4-[[(シクロプロピ
ルメチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 融点69〜70℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.55(s,1H)，8.47(d,J
=3.8Hz,1H)，8.27(s,1H)，8.05(d,J=8.1Hz,2H)，7.47
(d,J=8.0Hz,1H)，7.26(d,J=8.0Hz,2H)，7.22(m,2H)，6.
18(t,J=7.4Hz,1H)，3.30(dd,J=6.4,6.3Hz,2H)，2.31(d
d,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.19(ddd,J=7.3,7.1,7.0Hz,2H)，
1.67-1.50(m,4H)，1.06(m,1H)，0.55(ddd,J=7.4,5.5,5.
3Hz,2H)，0.28(ddd,J=5.0,4.9,4.8Hz,2H)；FDMS 446（M
+1）。分析（C₂₆H₂₇N₃O₄・0.4C₂H₄O₂）C,H,N。

【００９９】実施例16：(4S)-(E)-7-[4-[4-(ベンジルア
ミノ)カルボニル-4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 融点61〜66℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.57(s,1H)，8.46(br
d,J=2.0Hz,1H)，7.96(d,J=8.1Hz,2H)，7.48(d,J=8.1Hz,
1H)，7.35-7.15(m,7H)，7.20(d,J=8.2Hz,2H)，6.20(t,J
=7.5Hz,1H)，4.93(dd,J=9.8,9.7Hz,1H)，4.71(m,2H)，
4.57(dd,J=14.9,6.3Hz,1H)，4.40(dd,J=14.8,5.6Hz,1
H)，2.29(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.16(ddd,J=7.3,7.2,7.
1Hz,2H)，1.64-1.48(m,4H)；FDMS 484（M+1）。分析（C
₂₉H₂₉N₃O₄）C,H,N。

【０１００】実施例17：(E)-7-[4-[4-(ベンジルアミノ)
カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジ
ル)ヘプタ-6-エン酸 融点57〜62℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.57(s,1H)，8.46(d,J
=4.2Hz,1H)，8.30(s,1H)，8.02(d,J=8.1Hz,2H)，7.47-
7.21(m,10H)，6.19(t,J=7.4Hz,1H)，4.65(d,J=5.9Hz,2
H)，2.31(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.18(ddd,J=7.3,7.1,7.
0Hz,2H)，1.66-1.50(m,4H)；FDMS 482（M+1）。分析（C
₂₉H₂₇N₃O₄）C,H,N。

【０１０１】実施例18〜24と実施例２の代替製造法 A．4-[ヒドロキシ(3-ピリジル)メチル]安息香酸メチル

【化３０】 無水ジエチルエーテル 1.2L中の3-ブロモピリジン10.6m
L（0.11mol）の冷溶液（−78℃）に、ヘキサン中の1.6M
n-BuLi 93.8mL（0.15mol）を1時間かけて滴下した。そ
の濁黄色溶液を−78℃で25分間撹拌した後、ジエチルエ
ーテル 300mL中の4-ホルミル安息香酸メチル24.62g（0.
15mol）をカニューレを通して、リチオピリジン溶液に
加えた。その混合物を−78℃で2時間撹拌し続け、室温
でさらに2時間撹拌した。400mLの食塩水と200mLの水で
反応を停止した。有機層を分離し、水層を3×1.0Lの塩
化メチレンで抽出した。合わせた有機層に200mLのメタ
ノールを加えて、析出した生成物を溶解した。次にこれ
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をメ
タノールから結晶化して白色固体17.24g（64％）を得
た：融点151℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.62(br s,1H)，8.51
(br s,1H)，8.02(d,J=8.3Hz,2H)，7.70(d,J=7.9Hz,1
H)，7.45(d,J=8.3Hz,2H)，7.30(br s,1H)，5.93(s,1
H)，3.90(s,3H)，2.92(br s,1H)；FDMS 244（M+1）。分
析（C₁₄H₁₃NO₃・0.16C₂H₄O）C,H,N。

【０１０２】B．4-(3-ピリジルカルボニル)安息香酸メ
チル

【化３１】 THF 100mL中の二酸化マンガン 9.34g（4倍重量）とカル
ビノール2.34g（9.6mmol）の懸濁液を70℃（槽温）で終
夜（17時間）加熱した。その混合物を珪藻土のパッドを
通してろ過し、THFで洗浄した。ろ液を濃縮して、綿毛
状の黄色固体1.86g（81%）を得た。¹H NMRによるとこの
物質はきれいだった：融点144〜146℃；¹H NMR(CDCl₃）
δ9.00(br s,1H)，8.84(br s,1H)，8.17(d,J=8.4Hz,2
H)，8.14(dd,J=〜8.6,1.3Hz,1H)，7.85(d,J=8.3Hz,2
H)，7.49(dd,J=7.6,5.0Hz,1H)，3.97(s,3H)；FDMS 241
（M⁺）。分析（C₁₄H₁₁NO₃・0.1C₄H₈O₂）C,H,N。

【０１０３】C．4-(3-ピリジルカルボニル)安息香酸

【化３２】 THF-メタノール（1:1）150mL中の安息香酸エステル9.03
g（37.4mmol）の溶液に、1N NaOH 56.2mL（56.2mmol）
を0℃で加えた。5分後、氷槽を取り除き、濁った溶液を
室温で2時間撹拌した。次にその混合物を1N HCl 56.2mL
（52.6mmol）で中和し、濃縮乾固した。真空下、五酸化
二リン上で終夜乾燥した後、粗生成物（27.8重量％のNa
Clを含む）をさらに精製することなく次の反応に用いた
（注記：この酸はメタノールや塩化メチレンなどの従来
の溶媒には十分に溶解しないので、精製が困難である。
まず酸をメタノール-酢酸-塩化メチレン（5:1:94）によ
るフラッシュクロマトグラフィーで精製したが、その収
率は低かった。NaClは次の段階でのアミドカップリング
に干渉しないことがわかったので、この加水分解生成物
をさらに精製する必要はなかった）：融点266〜267℃；
¹H NMR（DMSO）δ13.31(d,J=1.3Hz,1H)，8.86(s,1H)，
8.81(dd,J=4.9,1.0Hz,1H)，8.11(m,1H)，8.07(d,J=8.3H
z,2H)，7.84(d,J=8.2Hz,2H)，7.58(dd,J=7.9,4.9Hz,1
H)；FDMS 227（M⁺）。分析（C₁₃H₉NO₃）C,H,N。

【０１０４】D．

【化３３】 式XXXIIIaの化合物と対応するセリンアミドから、式(L)
-XXXIVaの化合物（Rは表記の構造を持つ）を、以下のよ
うに製造した。 実施例18-D：[4-(3-ピリジルカルボニル)ベンゾイル]-N
-フェネチル-L-セリンアミド 4-(3-ピリジルカルボニル)安息香酸423.8mg（1.86mmo
l）、N-フェネチル-L-セリンアミド388.4mg（1.86mmo
l）およびHOBT 252.0mg（1.86mmol）の冷混合物（0℃）
に、NMM 0.21mL（1.86mmol）とWSC 357.5mg（1.86mmo
l）を加えた。0℃で1時間撹拌した後、氷槽を取り除
き、反応混合物を室温で2時間撹拌した。30mLの水で反
応を停止し、3×100mLの酢酸エチルで混合物を抽出し
た。合わせた水層を100mLの酢酸エチルで逆抽出し、次
に合わせた有機層を100mLの食塩水で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、メタノール-酢
酸-塩化メチレン（4:1:95）によるフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、ビスアミド645.6mg（83％）を
得た：¹H NMR(CDCl₃）δ8.85(s,1H)，8.71(br s,J=3.8H
z,1H)，8.18(d,J=7.3Hz,1H)，8.03(d,J=7.9Hz,1H)，7.8
8(d,J=8.1Hz,2H)，7.69(d,J=7.9Hz,3H)，7.40(dd,J=7.
7,5.0Hz,1H)，7.08(m,5H)，4.83(m,1H)，3.98(m,1H)，
3.83(m,1H)，3.42(m,2H)，2.72(t,J=7.0Hz,2H)，1.94
(s,1H)；FDMS 417（M⁺）。分析（C₂₄H₂₃N₃O₄・0.33C₂H₄
O₂）C,H,N。

【０１０５】実施例19-Dおよび20-D：[4-(3-ピリジルカ
ルボニル)ベンゾイル]-N-(トランス-２-フェニルシクロ
プロピル)-L-セリンアミド N-(トランス-2-フェニルシクロプロピル)-L-セリンアミ
ド3.00g（13.6mmol）から上述のように製造した（99
％）：¹H NMR(CDCl₃，混合物）δ8.93(s,1H)，8.80(br
d,J=4.0,1H)，8.08(m,2H)，7.95(d,J=8.2Hz,2H)，7.86
(d,J=7.6Hz,1H)，7.76(d,J=8.0Hz,2H)，7.47(dd,J=7.8,
5.0Hz,1H)，7.22-7.08(m,3H)，7.03(br d,J=7.1Hz,2
H)，4.84(br dt,J=6.9,5.3Hz,1H)，4.08(dd,J=11.3,4.7
Hz,1H)，3.85(dd,J=11.3,5.6Hz,1H)，2.89(m,1H)，2.06
(m,1H)，1.17(dd,J=7.6,6.4Hz,2H)；FDMS 429（M⁺）。
分析（C₂₅H₂₃N₃O₄・0.32C₂H₄O₂）C,H,N。

【０１０６】実施例21-D：[4-(3-ピリジルカルボニル)
ベンゾイル]-N-[2-(シクロヘキシルオキシ)エチル]-L-
セリンアミド N-(2-(シクロヘキシルオキシ)エチル)-L-セリンアミド
1.052g（4.9mmol）から上述のように製造した（78
％）：53〜58℃；¹H NMR(CDCl₃）δ9.00(s,1H)，8.86(b
r d,J=3.1Hz,1H)，8.16(dt,J=7.9,1.6Hz,1H)，7.99(d,J
=8.3Hz,2H)，7.88(d,J=8.3Hz,2H)，7.53(m,2H)，7.12
(歪んだbr d,J=5.2Hz,1H)，4.69(m,1H)，4.23(dd,J=11.
4,3.4Hz,1H)，3.78(dd,J=11.4,5.3Hz,1H)，3.67(m,1
H)，3.55(m,1H)，3.49(dt,J=5.5,5.5Hz,2H)，3.43(m,1
H)，1.19-1.12(m,10H)；FDMS 440（M+1）。分析（C₂₄H
₂₉N₃O₅）C,H,N。

【０１０７】実施例22-D：[4-(3-ピリジルカルボニル)
ベンゾイル]-N-[3-(シクロヘキシルオキシ)プロピル]-L
-セリンアミド N-(3-(シクロヘキシルオキシ)プロピル)-L-セリンアミ
ド1.156g（4.7mmol）から上述のように製造した（79
％）：融点57〜62℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.97(d,J=1.8H
z,1H)，8.83(m,1H)，8.13(dt,J=8.0,1.8Hz,1H)，7.97
(d,J=8.2Hz,2H)，7.84(d,J=8.3Hz,2H)，7.65(d,J=7.0H
z,1H)，7.49(dd,J=8.1,5.2Hz,1H)，7.29(dd,J=6.2,5.3H
z,1H)，4.66(m,1H)，4.15(dd,J=11.3,3.8Hz,1H)，3.99
(br s,1H)，3.80(dd,J=9.3,5.4Hz,1H)，3.53(t,J=5.8H
z,2H)，3.41(m,2H)，3.19(m,1H)，1.89-1.10(m,12H)；F
DMS 454（M+1）。

【０１０８】実施例23-D：[4-(3-ピリジルカルボニル)
ベンゾイル]-N-[4-(シクロヘキシルオキシ)ブチル]-L-
セリンアミド N-(4-(シクロヘキシルオキシ)ブチル)-L-セリンアミド2
20.1mg（0.85mmol）から上述のように製造した（46
％）：融点55〜61℃；¹H NMR(CDCl₃）δ9.01(d,J=1.7H
z,1H)，8.87(dd,J=4.9,1.3Hz,1H)，8.20(dt,J=7.9,1.8H
z,1H)，7.98(d,J=8.3Hz,2H)，7.88(d,J=8.3Hz,2H)，7.5
6(m,2H)，7.05(t,J=5.5Hz,1H)，4.64(m,1H)，4.22(dd,J
=11.4,3.4Hz,1H)，3.79(dd,J=11.4,5.1Hz,1H)，3.46(m,
2H)，3.34(m,2H)，3.20(m,1H)，1.92-1.14(m,14H)；FDM
S 468（M+1）。分析（C₂₆H₃₃N₃O₄）C,H,N。

【０１０９】実施例24-D：[4-(3-ピリジルカルボニル)
ベンゾイル]-N-[3-([(シス)および(トランス)]-4-メト
キシシクロヘキシル)プロピル]-L-セリンアミド N-(3-([(シス)および(トランス)]-4-メトキシシクロヘ
キシル)プロピル)-L-セリンアミド807.1mg（3.12mmol）
から上述のように製造した（62％）：¹H NMR(CDCl₃，シ
ス-異性体のみ）δ8.97(d,J=1.6Hz,1H)，8.84(dd,J=4.
9,1.4Hz,1H)，8.13(dt,J=7.9,1.8Hz,1H)，7.96(d,J=8.2
Hz,2H)，7.85(d,J=8.2Hz,2H)，7.67(d,J=7.0Hz,1H)，7.
49(dd,J=8.0,5.1Hz,1H)，7.14(歪んだt,J=〜5.6Hz,1
H)，4.68(m,1H)，4.19(dd,J=11.3,3.8Hz,1H)，3.78(dd,
J=11.2,5.7Hz,1H)，3.37(br s,1H)，3.26(s,3H)，3.24
(m,2H)，2.04-0.85(14H:）；FDMS 468（M+1）。分析（C
₂₆H₃₃N₃O₅）C,H,N。

【０１１０】(実施例2の代替製造法)-D：[4-(3-ピリジ
ルカルボニル)ベンゾイル]-N-(4-シクロヘキシルブチ
ル)-L-セリンアミド N-(4-シクロヘキシルブチル)-L-セリンアミド3.53g（1
5.5mmol）から上述のように製造した（65％）：¹H NMR
(CDCl₃）δ8.96(s,1H)，8.81(dd,J=4.9,1.4Hz,1H)，8.1
1(dt,J=7.9,1.8Hz,1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2H)，7.83(d,J
=8.2Hz,2H)，7.64(d,J=6.9Hz,1H)，7.46(m,1H)，7.09
(t,J=5.5Hz,1H)，4.67(m,1H)，4.19(dd,J=11.3,3.5Hz,2
H)，3.76(dd,J=11.1,5.5Hz,1H)，3.25(dt,J=6.8,6.2Hz,
2H)，1.63-0.77(m,17H)；FDMS 452（M+1）。

【０１１１】E．次式のオキサゾリンを対応する式(L)-X
XXIVaの化合物から下記のように製造した。

【化３４】 実施例18-E：(S)-4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-ピリジルカル
ボニル)フェニル]オキサゾール-4-(N-フェネチル)カル
ボキサミド アセトニトリル 14mL中のビスアミド640.8mg（1.53mmo
l）とトリフェニルホスフィン805.2mg（3.07mmol）の混
合物に、四塩化炭素 0.30mL（3.07mmol）とジイソプロ
ピルエチルアミン0.54mL（3.07mmol）を室温で加えた。
その混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒と過剰の液体
試薬を減圧下で除去し、1％酢酸を含む酢酸エチル-塩化
メチレン（3:1）を溶出液とするフラッシュクロマトグ
ラフィーで残渣を精製して、上記オキサゾリン504.6mg
（82％）を得た：¹H NMR(CDCl₃）δ9.00(s,1H)，8.85(b
r s,1H)，8.16(d,J=7.8Hz,1H)，8.06(d,J=8.2Hz,2H)，
7.86(d,J=8.2Hz,2H)，7.51(dd,J=7.3,4.9Hz,1H)，7.20
(m,5H)，6.72(br s,1H)，4.86(dd,J=9.6,9.5Hz,1H)，4.
68(m,2H)，3.55(m,2H)，2.83(t,J=6.9Hz,2H)；FDMS 399
（M⁺）。

【０１１２】実施例19-Eおよび20-E：(＋)-および(−)-
(4S)-4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェ
ニル]オキサゾール-4-[N-((トランス)-2-フェニルシク
ロプロピル)]カルボキサミド ビスアミド・ジアステレオ異性体5.231g（12.2mmol）か
ら上述のように（ただし反応時間は5.5時間）製造し
た。982.3mg（20％）の(＋)-異性体と559.9mg（14%）の
(−)-異性体を得た。(＋)-異性体：融点138〜141℃；
［α］_D ＋47.6°（c1.0，メタノール）；¹H NMR(CDC
l₃）δ9.00(s,1H)，8.85(br d,1H)，8.16(埋没,1H)，8.
13(d,2H)，7.88(d,2H)，7.49(dd,1H)，7.27(m,2H)，7.1
8(m,3H)，6.89(br d,1H)，4.91(dd,1H)，4.74(m,2H)，
2.97(m,1H)，2.11(m,1H)，1.25(m,2H)；FDMS 411
（M⁺）。分析（C₂₅H₂₁N₃O₃・0.6C₂H₄O₂）C,H,N。(−)-
異性体：融点71〜76℃；［α］_D ―62.2°（c 1.0,メタ
ノール)；¹H NMR(CDCl₃）δ8.99(br s,1H)，8.84(br d,
1H)，8.15(埋没,1H)，8.12(d,2H)，7.88(d,2H)，7.48(b
r dd,1H)，7.26(m,2H)，7.13(m,3H)，6.87(br d,1H)，
4.90(d,1H)，4.75(歪んだd,2H)，2.96(m,1H)，2.10(m,1
H)，1.28(m,2H)；FDMS 411（M⁺）。分析（C₂₅H₂₁N₃O₃）
C,H,N。

【０１１３】実施例21-E：(S)-4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-
ピリジルカルボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[2-
(シクロヘキシルオキシ)エチル]]カルボキサミド ビスアミド1.61g（3.66mmol）から上述のように製造し
た（68%）。¹H NMR(CDCl₃）δ9.00(s,1H)，8.86(br d,J
=3.9Hz,1H)，8.18(dd,J=1.9,1.9Hz,1H)，8.14(d,J=8.3H
z,2H)，7.87(d,J=8.2Hz,2H)，7.52(dd,J=7.8,4.9Hz,1
H)，7.08(br s,1H)，4.92(dd,J=〜10.2,9.0Hz,1H)，4.7
3(m,2H)，3.56(m,2H)，3.47(m,2H)，3.25(m,1H)，1.90-
1.15(m,10H)；FDMS 421（M⁺）。分析（C₂₄H₂₇N₃O₄）C,
H,N。

【０１１４】実施例22-E：(S) -4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-
ピリジルカルボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-
(シクロヘキシルオキシ)プロピル]]カルボキサミド ビスアミド1.579g（3.48mmol）から上述のように製造し
た（79％）：¹H NMR(CDCl₃）δ8.22(br s,1H)，8.19(br
s,1H)，8.14(d,J=8.0Hz,2H)，7.99(d,1H)，7.91(d,1
H)，7.91(埋没,1H)，7.87(d,J=8.0Hz,2H)，7.16(br t,1
H)，4.91(dd,J=10.3,9.4Hz,1H)，4.73(m,2H)，3.61-3.3
3(m,4H)，3.20(m,1H)，1.95-1.10(m,12H)；FDMS 436（M
+1）。分析（C₂₅H₂₉N₃O₄）C,H,N。

【０１１５】実施例23-E：(S)-4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-
ピリジルカルボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[4-
(シクロヘキシルオキシ)ブチル]]カルボキサミド ビスアミド161.3mg（0.34mmol）から上述のように製造
した（59％）：¹H NMR(CDCl₃）δ8.98(d,J=1.3Hz,1H)，
8.82(dd,J=4.9,1.1Hz,1H)，8.13(埋没,1H)，8.10(d,J=
8.1Hz,2H)，7.85(d,J=8.2Hz,1H)，7.47(m,1H)，6.77(br
t,J=〜5.5Hz,1H)，4.88(dd,J=10.5,9.0Hz,1H)，4.73(d
d,J=10.6,8.9Hz,1H)，4.65(dd,J=8.8,8.8Hz,1H)，3.44
(t,J=5.7Hz,2H)，3.37(m,1H)，3.27(m,1H)，3.17(m,1
H)，1.86-1.11（m,14H)；FDMS 450（M+1）。分析（C₂₆H
₃₁N₃O₄・0.26C₃H₈O₂）C,H,N。

【０１１６】実施例24-E：(4S)-4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-
ピリジルカルボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-
([(シス)および(トランス)]-4-メトキシシクロヘキシ
ル)プロピル]]カルボキサミド シス-およびトランス-ビスアミドの混合物905.4mg（1.9
4mmol）から上述のように製造した（61％）：¹H NMR(CD
Cl₃，シス-異性体のみ）δ8.99(d,J=1.5Hz,1H)，8.84(d
d,J=5.5,1.3Hz,1H)，8.16(dd,J=1.9,1.8Hz,1H)，8.12
(d,J=8.1Hz,2H)，7.87(d,J=8.4Hz,2H)，7.49(dd,J=7.9,
5.0Hz,1H)，6.88(t,J=5.0Hz,1H)，4.89(dd,J=10.6,8.9H
z,1H)，4.75(dd,J=10.7,8.8Hz,1H)，4.67(dd,J=8.7,8.7
Hz,1H)，3.37(br s,1H)，3.32(s,3H)，3.32(m,2H)，2.0
5-0.92(m,13H)；FDMS 449（M⁺）。分析（C₂₆H₃₁N₃O₄）
C,H,N。

【０１１７】(実施例2の代替製造法)-E：(4S)-4,5-ジヒ
ドロ-2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オキサゾ
ール-4-[N-(4-シクロヘキシルブチル)]-L-セリンアミド [4-(3-ピリジルカルボニル)ベンゾイル]-N-(4-シクロヘ
キシルブチル)-L-セリンアミド4.07g（9.0mmol）から上
述のように製造した（75％）：¹H NMR(CDCl₃）δ8.99
(s,1H)，8.84(d,J=2.2Hz,1H)，8.13(埋没m,1H)，8.11
(d,J=8.1Hz,2H)，7.86(d,J=8.2Hz,2H)，7.48(dd,J=11.
8,4.9Hz,1H)，6.65(t,J=5.3Hz,1H)，4.88(m,1H)，4.70
(m,2H)，3.37-3.19(m,2H)，1.66-0.80(m,17H)；FDMS 43
3（M⁺）。

【０１１８】F．

【化３５】 式IIIaのオキサゾールを対応するオキサゾリンから下記
のように製造した。 実施例18-F：2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オ
キサゾール-4-(N-フェネチル)カルボキサミド ベンゼン-1,4-ジオキサン（4:1）10mL中のオキサゾリン
504.6mg（1.27mmol）と二酸化ニッケル 1.01gの混合物
を還流下（槽温90℃）で2時間加熱した。さらに1.01gの
二酸化ニッケル（合計でオキサゾリン重量の4倍）を加
え、その混合物を還流下でさらに3時間加熱した。室温
に冷却した後、混合物を30mLの塩化メチレンと共に250m
Lフラスコに移し、20mLの15N 水酸化アンモニウムで0℃
で15分間処理した。これに茶さじ1〜2杯の珪藻土と100m
Lの塩化メチレンを加え、その混合物を10分間激しく撹
拌した。次にこれを珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ
液を分液漏斗に移した。分離した固体と水層を合わせ、
100mLの塩化メチレンに懸濁し、10分間激しく撹拌し
た。次にこれをろ過し、ろ液を分液漏斗で分離した。有
機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
酢酸エチル-酢酸-塩化メチレン（34:1:65）によるフラ
ッシュクロマトグラフィーで上記オキサゾールを299.5m
g（60％）得た：¹H NMR(CDCl₃）δ9.01(s,1H)，8.85(br
d,J=4.2Hz,1H)，8.30(s,1H)，8.18(埋没,1H)，8.16(d,
J=8.2Hz,2H)，7.92(d,J=8.3Hz,2H)，7.51('dd,J=8.8,5.
0Hz,1H)，7.31(m,5H)，7.12(t,J=5.7Hz,1H)，3.72(ddd,
J=7.0,6.8,6.7Hz,2H)，2.95(dd,J=7.2,7.1Hz,2H)；FDMS
397（M⁺）。分析（C₂₄H₁₉N₃O₃・0.24C₂H₄O₂）C,H,N。

【０１１９】実施例19-F：(＋)-2-[4-(3-ピリジルカル
ボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-((トランス)-2-フ
ェニルシクロプロピル)]カルボキサミド オキサゾリン979.4mg（2.38mmol）から上述のように、
ただし6.93gの二酸化ニッケル（オキサゾリンの7倍重
量）を3度に分けて加え、室温から65℃までのベンゼン2
5mLを溶媒として、製造した（17%）：融点165〜170℃；
［α］_D +0.4°(c1.0，メタノール）；¹H NMR(CDCl₃）
δ9.00(br s,1H)，8.85(br s,1H)，8.32(s,1H)，8.19
(d,J=8.4Hz,2H)，8.17(埋没,1H)，7.93(d,J=8.3Hz,2
H)，7.51(m,1H)，7.25(m,6H)，3.09(m,1H)，2.24(m,1
H)，1.37(m,2H)；FDMS 409（M⁺）。分析（C₂₅H₁₉N₃O₃）
C,H,N。

【０１２０】実施例20-F：(−)-2-[4-(3-ピリジルカル
ボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-((トランス)-2-フ
ェニルシクロプロピル)]カルボキサミド オキサゾリン559.9mg（1.36mmol）から、上述のように
3.18gの二酸化ニッケル（オキサゾリンの約6倍重量）を
2度に分けて加え、室温のベンゼン14mLを溶媒とし、4時
間の反応時間で製造した（55％）：融点174〜179℃；
［α］_D ＋0.4°（c 1.0，メタノール；観測値は旋光計
の誤差限界（±0.6°）以内である）；FDMS409（M⁺）。
分析（C₂₅H₁₉N₃O₃）C,H,N。

【０１２１】実施例21-F：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[2-(シクロヘキシルオ
キシ)エチル]]カルボキサミド オキサゾリン1.004g（2.38mmol）と5.02gの二酸化ニッ
ケルから、無水ベンゼン20mL中室温で1.5時間の反応に
よって製造し、上述の後処理の後、3％メタノール-塩化
メチレンを溶出液とする調製用HPLCで精製した（61
％）：¹H NMR（CDCl₃）δ9.02(d,J=1.8Hz,1H)，8.86(d
d,J=5.0,1.4Hz,1H)，8.31(s,1H)，8.20(d,J=8.3Hz,2
H)，8.19(埋没,1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2H)，7.52(m,1
H)，7.45(br s,1H)，3.65(m,4H)，3.32(m,1H)，1.95-1.
24(m,10H)；FDMS 420（M+1）。分析（C₂₄H₂₅N₃O₄）C,H,
N。

【０１２２】実施例22-F：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-(シクロヘキシルオ
キシ)プロピル]]カルボキサミド 上述のように、オキサゾリン1.187g（2.73mmol）と二酸
化ニッケル 5.935gから、無水ベンゼン25mL中室温で4時
間の反応によって製造した（38％）：¹H NMR（CDCl₃）
δ9.03(s,1H)，8.87(br d,J=3.9Hz,1H)，8.30(s,1H)，
8.21(d,J=8.3Hz,2H)，7.93(d,J=8.4Hz,2H)，7.79(br t,
J=〜5.3Hz,1H)，7.54(dd,J=7.9,4.9Hz,1H)，3.63(m,4
H)，3.32(m,1H)，2.03-1.24(m,12H)；FDMS 434（M+
1）。分析（C₂₅H₂₇N₃O₄・0.14C₄H₈O₂）C,H,N。

【０１２３】実施例23-F：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[4-(シクロヘキシルオ
キシ)ブチル]]カルボキサミド 上述のように、オキサゾリン84.4mg（0.19mmol）と590m
gの二酸化ニッケルから、ベンゼン2.0mL中室温で7時間
の反応によって製造した（53％）：¹H NMR（CDCl₃）δ
9.01(s,1H)，8.84(br d,J=3.8Hz,1H)，8.29(s,1H)，8.1
8(d,J=8.4Hz,2H)，8.14(dt,J=7.9,1.8Hz,1H)，7.92(d,J
=8.3Hz,2H)，7.49(dd,J=7.8,4.8Hz,1H)，7.19(t,J=5.8H
z,1H)，3.50(m,4H)，3.22(m,1H)，1.93-1.16(m,14H)；F
DMS 447（M⁺）。分析（C₂₆H₂₉N₃O₄）C,H,N。

【０１２４】実施例24-F：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-([(シス)および(ト
ランス)]-4-メトキシシクロヘキシル)プロピル]］カル
ボキサミド 上述のように、オキサゾリン493.9mg（1.1mmol）と二酸
化ニッケル 2.47gから、10mLのベンゼン中室温で2.5時
間の反応によって製造した（68％）：¹H NMR（CDCl₃，
シス-異性型のみ）δ9.02(d,J=1.2Hz,1H)，8.85(dd,J=
4.5,1.0Hz,1H)，8.29(s,1H)，8.19(d,J=8.4Hz,2H)，8.1
5(dd,J=1.8,1.8Hz,1H)，7.93(d,J=8.3Hz,2H)，7.50(dd,
J=7.9,4.8Hz,1H)，7.07(t,J=5.5Hz,1H)，3.44(dt,J=6.
9,6.8Hz,2H)，3,39(br s,1H)，3,33(s,3H)，2.10-0.85
(m,13H)；FDMS 447（M⁺）。分析（C₂₆H₂₉N₃O₄）C,H,N。

【０１２５】(実施例2の代替製造法)-F：2-[4-(3-ピリ
ジルカルボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-(4-シク
ロヘキシルブチル)]カルボキサミド 上述のように、オキサゾリン128.9mg（0.30mmol）と51
6.0mgの二酸化ニッケル（2度に分けて加える）から、3.
0mLのベンゼン-1,4-ジオキサン（4:1）中還流下で5時間
の反応によって（72％）、あるいは後述するように粗オ
キサゾール酸419.0mg（1.01mmol）と4-シクロヘキシル
ブチルアミン237.5mg（1.53mmol）から（70％）、製造
した：¹H NMR（CDCl₃）δ9.00(s,1H)，8.84(br s,1H)，
8.18(d,J=8.3Hz,2H)，8.16(埋没,1H)，7.91(d,J=8.2Hz,
2H)，7.48(dd,J=7.7,5.1Hz,1H)，7.05(t,J=5.6Hz,1H)，
3.44(dt,J=6.8,6.8Hz,2H)，1.69-0.83(m,17H)；FDMS 43
1（M⁺）。分析（C₂₆H₂₉N₃O₃）C,H,N。

【０１２６】G．式Iの酸を対応する式IIIaのケトンから
下記のように製造した。いくつかの例ではE-異性体（実
施例21Aと22A）とZ-異性体（実施例21Bと22B）の両方を
単離し、特徴づけた。 実施例18-G：(E)-7-[4-[4-[(フェネチルアミノ)カルボ
ニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプ
タ-6-エン酸 THF 2.5mL中のピリジルケトン293.6mg（0.74mmol）と臭
化(5-カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウム67
0.4mg（1.48mmol）の冷溶液（0℃）に、THF中の1.0M t-
BuOK 2.95mL（2.95mmol）を10分間かけて滴下した。そ
の暗褐色溶液を0℃で1.5時間撹拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液20mLで反応を停止した。その混合物を3
×50mLの塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、メタノール-酢酸-塩
化メチレン（2:1:97）を溶出液とする調製用HPLCで精製
して、極性の低い(Z)-ヘプテン酸56.1mg（8.4％）と、W
ittig塩からの副生成物を含む(E)-異性体434.9mgを得
た。それを精製するため、標準的な方法によってMNNGと
NaOH水溶液からジエチルエーテル中で生成させたジアゾ
メタンで(E)-異性体をエステル化した。酢酸エチル-ヘ
キサン-塩化メチレン（2:1:1）を溶出液とするフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、そのエステルをきれい
に単離した。次にエステル（102.5mg）をTHF-メタノー
ル（1:1）中の1NNaOHで加水分解した。酢酸エチル-メタ
ノール-酢酸-塩化メチレン（50:1:1:48）によるフラッ
シュクロマトグラフィーで、純粋な(E)-ヘプテン酸92.5
mg（25％）を得た：融点56〜61℃；¹H NMR（CDCl₃）δ
8.58(s,1H)，8.47(d,J=4.1Hz,1H)，8.26(s,1H)，8.02
(d,J=8.2Hz,2H)，7.44(dt,J=8.0,1.5Hz,1H)，7.35-7.16
(m,9H)，6.19(t,J=7.4Hz,1H)，3.70(dt,J=6.9,6.7Hz,2
H)，2.94(t,J=7.2Hz,2H)，2.32(t,J=7.8Hz,2H)，2.20(d
dd,J=7.3,7.2,7.0Hz,2H)，1.68-1.51(m,4H)；FDMS 496
（M+1）。分析（C₃₀H₂₉N₃O₄・0.1C₂H₄O₂）C,H,N。

【０１２７】実施例19-G：(＋)-(E)-7-[4-[4-[(2-(トラ
ンス)フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル]-2-
オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン
酸 上述のように、208.0mg（0.51mmmol）の(＋)-ピリジル
ケトンと461.0mg（1.02mmol）のWittig塩から、エステ
ル化段階を行うことなく製造した。酢酸エチル-メタノ
ール-酢酸-塩化メチレン（68:1:1:30）を溶出液とする
フラッシュクロマトグラフィーによって綿毛状の淡黄色
固体223.8mg（87％）を得た（HPLC分析によるとE/Z＝9
7:3）：融点78〜87℃；［α］_D ＋116.2°(c 1.0，メタ
ノール）；¹H NMR（CDCl₃）δ8.58(br s,1H)，8.47(br
d,J=2.7Hz,1H)，8.28(s,1H)，8.04(d,J=8.3Hz,2H)，7.5
3(dd,J=7.2,1.1Hz,1H)，7.46(br dd,J=〜8.3,1.6Hz,2
H)，7.28(m,4H)，7.20(m,3H)，6.19(t,J=7.5Hz,1H)，3.
09(m,1H)，2.32(dd,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.19(m,3H)，1.6
4(m,2H)，1.55(m,2H)，1.36(m,2H)；FDMS 508（M+1）。
分析（C₃₁H₂₉N₃O₄）C,H,N。

【０１２８】実施例20-G：(−)-(E)-7-[4-[4-[(2-(トラ
ンス)フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル]-2-
オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン
酸 上述のように、266.7mg（0.65mmol）の(−)-ピリジルケ
トンと591.1mg（1.30mmol）のWittig塩から、綿毛状の
白色固体を29％の収率で得た（¹H NMRによるとE/Z＝〜1
0:1）：融点78〜82℃；［α］_D −93.4°(c 1.0，メタ
ノール）；FDMS 508（M+1）。HPLCで98％純粋。

【０１２９】実施例21A-G：(E)-7-[4-[4-[[[2-(シクロ
ヘキシルオキシ)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサ
ゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、582.4mg（1.39mmol）のピリジルケトン
と1.27g（2.78mmol）のWittig塩から製造した。酢酸エ
チル-メタノール-酢酸-塩化メチレン（80:3:1:16）を溶
出液とする調製用HPLCにより、Wittig生成物の混合物
（E/Z＝〜5.5:1）を60％の収率で得た。ここから245.5m
gの(E)-異性体がきれいに単離された：融点51〜59℃；¹
H NMR（CDCl₃）δ8.59(s,1H)，8.49(br d,J=2.9Hz,1
H)，8.28(s,1H)，8.07(d,J=8.2Hz,2H)，7.50(歪んだbr
d,J=7.3Hz,2H)，7.29(d,J=8.2Hz,2H)，7.27(埋没,1H)，
6.21(t,J=7.4Hz,1H)，3.65(s,4H)，3.32(m,1H)，2.34(d
d,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.22(ddd,J=7.4,7.2,6.9Hz,2H)，
1.95-1.19(m,14H)；FDMS 518（M+1）。分析（C₃₀H₃₅N₃O
₅）C,H；N：計算値8.12；実測値7.60。HPLCで97.5％純
粋。

【０１３０】実施例２１Ｂ−Ｇ：(Z)-7-[4-[4-[[[2-(シ
クロヘキシルオキシ)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オ
キサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、582.4mg（1.39mmol）のピリジルケトン
と1.27g（2.78mmol）のWittig塩から製造した。酢酸エ
チル-メタノール-酢酸-塩化メチレン（80:3:1:16）を溶
出液とする調製用HPLCにより、Wittig生成物の混合物
（E/Z＝〜5.5:1）を60％の収率で得た。ここから29.1mg
の(Z)-異性体がきれいに単離された：融点65〜71℃；FD
MS 518（M+1）。分析（C₃₀H₃₅N₃O₅）C,H,N。HPLCで95.2
％純粋。

【０１３１】実施例22A-G：(E)-7-[4-[4-[[[3-(シクロ
ヘキシルオキシ)プロピル]アミノ]カルボニル]-2-オキ
サゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、418.6mg（0.97mmol）のピリジルケトン
と883.2mg（1.93mmol）のWittig塩から製造した。メタ
ノール-酢酸-塩化メチレン（3:1:96）を溶出液とする調
製用HPLCにより、Wittig生成物の混合物（E/Z＝〜6.4:
1）を86％の収率で得た。ここから257.2mgの(E)-異性体
がきれいに単離された：融点57〜62℃；¹HNMR（CDCl₃）
δ8.62(s,1H)，8.49(br d,J=3.7Hz,1H)，8.27(s,1H)，
8.07(d,J=8.1Hz,2H)，7.77(歪んだt,J=〜3.5Hz,1H)，7.
48(br d,J=8.0Hz,1H)，7.27(d,J=8.2Hz,2H)，7.26(埋
没,1H)，6.22(t,J=7.4Hz,1H)，3.62(m,4H)，3.30(m,1
H)，2.34(dd,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.22(ddd,J=7.3,7.2,7.
1Hz,2H)，2.02-1.22(m,16H)；FDMS532（M+1）。分析（C
₃₁H₃₇N₃O₅）C,H,N．HPLCで94.6％純粋。

【０１３２】実施例22B-G：(Z)-7-[4-[4-[[[3-(シクロ
ヘキシルオキシ)プロピル]アミノ]カルボニル]-2-オキ
サゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、418.6mg（0.97mmol）のピリジルケトン
と883.2mg（1.93mmol）のWittig塩から製造した。メタ
ノール-酢酸-塩化メチレン（3:1:96）を溶出液とする調
製用HPLCにより、Wittig生成物の混合物（E/Z＝〜6.4:
1）を86％の収率で得た。ここから28.8mgの(Z)-異性体
がきれいに単離された：融点57〜62℃；FDMS532（M+
1）。分析（C₃₁H₃₇N₃O₅）C,H,N。HPLCで98.4％純粋。

【０１３３】実施例23-G：(E)-7-[4-[4-[[[4-(シクロヘ
キシルオキシ)ブチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾ
リル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、38.8mg（0.087mmol）のピリジルケトン
と79.3mg（0.17mmol）のWittig塩から製造した。メタノ
ール-酢酸-ジエチルエーテル（2:2:96）を溶出液とする
フラッシュクロマトグラフィーによって、29.6mg（63
％）のWittig生成物（HPLC分析によるとE-異性体：88.3
％）を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.60(s,1H)，8.48(br
d,J=4.1Hz,1H)，8.27(s,1H)，8.06(d,J=8.2Hz,2H)，7.4
5(br d,J=7.9Hz,1H)，7.29(d,2H)，7.22(m,2H)，6.20
(t,J=7.4Hz,1H)，3.51(m,4H)，3.23(m,1H)，2.33(dd,J=
7.1,6.7Hz,2H)，2.20(ddd,J=7.3,7.1,6.9Hz,2H)，1.95-
1.14(m,18H)；FDMS 546（M+1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O₅）C,
H,N。

【０１３４】実施例24-G：(E)-7-[4-[4-[[[3-((シス)-4
-メトキシシクロヘキシル)プロピル]アミノ]カルボニ
ル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-
6-エン酸。 上述のように、シス-およびトランス-ピリジルケトンの
混合物（c/t＝〜5.1:1）227.4mg（0.51mmol）とWittig
塩464.8mg（1.02mmol）から製造した。メタノール-酢酸
-ジエチルエーテル（2:2:96）を溶出液とする調製用HPL
Cにより、240.4mg（87％）の生成物（主成分(E)-(シス)
-異性体：HPLC分析で88％）を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ
8.60(br s,1H)，8.50(br s,1H)，8.28(s,1H)，8.08(d,J
=8.3Hz,2H)，7.50(br d,J=7.5Hz,2H)，7.29(d,J=8.2Hz,
2H)，7.11(歪んだt,1H)，6.22(t,J=7.5Hz,1H)，3.45(m,
3H)，3.31(s,3H)，2.33(dd,J=7.2,6.9Hz,2H)，2.22(dd
d,J=7.3,7.2,6.8Hz,2H)，1.88-1.24(m,17H)；FDMS 546
（M+1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O₅）C,H,N。

【０１３５】(実施例2の代替製造法)-G：(E)-7-[4-[4-
[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オ
キサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、 THF 6mL中の1.0M t-BuOK 8.8mL（8.8mm
ol）、ピリジルケトン0.952g（2.2mmol）および臭化(5-
カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウム2.00g
(4.4mmol）から、0℃で2時間の反応によって製造した。
メタノール-酢酸-塩化メチレン（2:1:97）を溶出液とす
る調製用HPLCによって、合計1.06g（90％）の(E)-およ
び(Z)-生成物（E/Z＝8.7:1）を得た。ここから941.8mg
の(E)-ヘプテン酸がきれいに分離された：融点52〜56
℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.55(br s,1H)，8.47(d,J=2.7H
z,1H)，8.27(s,1H)，8.04(d,J=8.2Hz,2H)，7.47(d,J=8.
0Hz,1H)，7.26(d,J=8.2Hz,2H)，7.33(埋没,1H),7.12(t,
J=5.9Hz,1H)，6.18(t,J=7.5Hz,1H)，3.43(ddd,J=6.9,6.
8,6.6Hz,2H)，2.31(dd,J=7.2,6.9Hz,2H)，2.19(ddd,J=
7.3,7.2,7.1Hz,2H)，1.68-0.82(m,21H)；FDMS 530（M+
1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O₄・0.2C₂H₄O₂）C,H,N。

【０１３６】実施例1の代替製造法 (4S)-(E)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]フェニル]-
7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 実施例18-Gに記述した方法を用いて、(4S)-4,5-ジヒド
ロ-2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オキサゾー
ル-4-[N-(4-シクロヘキシルブチル)]-L-セリンアミド1.
472g（3.4mmol）を、THF 10.0mL中の1.0M t-BuOK 13.6m
L（13.6mmol）と臭化(5-カルボキシペンチル)トリフェ
ニルホスホニウム3.08g（6.8mmol）で、0℃で2.5時間処
理した。メタノール-酢酸-塩化メチレン（3:0.5:96.5）
を溶出液とする調製用HPLCによって、〜700mg（38%）の
標記生成物と、〜670mg（37％）のβ-解離Wittig生成物
（極性がより低い物質）(E)-7-[4-[[[1-[[(4-シクロヘ
キシルブチル)アミノ]カルボニル]エタ-1-エニル]アミ
ノ]カルボニル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エ
ン酸（311030）を得た：融点61〜63℃；¹H NMR（CDC
l₃）δ9.05(s,1H)，8.58(s,1H)，8.48(d,J=3.3Hz,1H)，
7.89(d,J=8.2Hz,2H)，7.43(br d,J=8.0Hz,1H)，7.26(d,
J=8.0Hz,2H)，7.25(埋没,1H)，6.63(d,J=1.1Hz,1H)，6.
55(br s,1H)，6.21(t,J=7.4Hz,1H)，5.35(s,1H)，3.37
(dt,J=6.8,6.3Hz,2H)，2.32(dd,J=7.1,6.9Hz,2H)，2.18
(ddd,J=7.3,7.2,7.1Hz,2H)，1.69-0.83(m,21H)；FDMS 5
32（M+1）。分析（C₃₂H₄₁N₃O₄）C,H,N。

【０１３７】実施例25〜35 A．N-[4-(3-ピリジルカルボニル)ベンゾイル]-DL-セリ
ンメチルエステル

【化３６】 DMF 60mL中の実施例17-Cの安息香酸2.29g（10mmol）、D
L-セリンメチルエステル塩酸塩1.57g（10mmol）およびH
OBT 1.36g（10mmol）の混合物に、2.2mL（20mmol）のNM
Mと1.93g（10mmol）のWSCを0℃で加えた。その混合物を
終夜撹拌しながら、20℃までゆっくりと自然に温まらせ
た（16.5時間）。反応混合物を500mLの酢酸エチルに取
り出し、2×250mLの水と250mLの食塩水で洗浄し、洗浄
液を2×500mLの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。3％メタノ
ール-塩化メチレンを溶出液とする調製用HPLCに残渣を
かけて、吸湿性のセリンアミド2.67g（81％）を得た：¹
H NMR（CDCl₃）δ8.93(s,1H)，8.80(d,J=4.1Hz,1H)，8.
10(d,J=7.9Hz,1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2H)，7.81(d,J=8.2
Hz,2H)，7.47(dd,J=7.8,4.9Hz,1H)，7.35(d,J=7.3Hz,1
H)，4.87(dt,J=7.4,3.7Hz,1H)，4.12(dd,J=11.3,3.5Hz,
1H)，4.04(dd,J=11.3,3.2Hz,1H)，3.80(s,3H)，2.71(br
s,1H)；FDMS 329（M+1）。分析（C₁₇H₁₆N₂O₅）C,H,N。

【０１３８】B．4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-ピリジルカルボ
ニル)フェニル]オキサゾール-4-カルボン酸メチル

【化３７】 無水塩化メチレン 4.5mL中のトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物0.38mL（2.28mmol）の冷溶液（−78℃）に、
塩化メチレン 6.1mL中のジフェニルスルホキシド0.616g
（3.05mmol）を10分間かけて滴下した。−78℃で30分間
撹拌した後、3.23g（15.2mmol）のリン酸カリウムを加
え、次いで塩化メチレン 6.4mL中のセリンアミド0.500g
（1.52mmol）を加えた。その混合物を−78℃でさらに30
分間撹拌した後、0℃で30分間撹拌した。35mLの水で反
応を停止し、層を分離した。水層を2×50mLの塩化メチ
レンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。1%メタノールを含む酢酸エチル-塩
化メチレン（4:1）を溶出液とするフラッシュクロマト
グラフィーによって、上記オキサゾリンエステル0.306g
（65％）を得た：融点148℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.98
(s,1H)，8.82(d,J=4.0Hz,1H)，8.12(d,J=8.3Hz,2H)，8.
12(埋没,1H)，7.84(d,J=8.3Hz,2H)，7.47(dd,J=7.9,5.0
Hz,1H)，5.00(dd,J=10.6,8.0Hz,1H)，4.75(dd,J=8.6,8.
2Hz,1H)，4.64(dd,J=10.5,9.0Hz,1H)，3.83(s,3H)；FDM
S 310（M⁺）。分析（C₁₇H₁₄N₂O₄）C,H,N。

【０１３９】C．2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニ
ル]オキサゾール-4-カルボン酸メチル

【化３８】 ベンゼン-1,4-ジオキサン（4:1）20mL中のオキサゾリン
エステル606.6mg（2.0mmol）の溶液に1.2gの二酸化ニッ
ケルを加えた。その黒色懸濁液を還流下（槽温〜95℃）
で2時間加熱した。さらに1.2gの二酸化ニッケル（合計
でオキサゾリンの4倍重量）を加え、その混合物を還流
下で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、約70m
Lの塩化メチレンで希釈した。これを珪藻土のパッドを
通してろ過した。固体（珪藻土を含む）を反応フラスコ
に戻し、50mLの酢酸エチル-塩化メチレン（1:1）に懸濁
し、約30mLの14％水酸化アンモニウムで0℃で10〜15分
間処理した。その懸濁液を約100mLの塩化メチレンで希
釈し、珪藻土のパッドを通してろ過した。この固体処理
を2回繰り返した。合わせたろ液を分液漏斗に移し、層
を分離した。有機層を約100mLの食塩水で洗浄し、水層
を2×150mLの塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル-
酢酸-塩化メチレン（49:1:50）を溶出液とするフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して、上記オキサゾールエ
ステル321.2mg（53％）を得た：融点154-157℃；¹H NMR
（CDCl₃）δ8.99(d,J=1.7Hz,1H)，8.83(dd,J=4.6,1.2H
z,1H)，8.34(s,1H)，8.25(d,J=8.4Hz,2H)，8.13(dt,J=
7.9,1.8Hz,1H)，7.91(d,J=8.4Hz,2H)，7.47(m,1H)，3.9
6(s,3H)；FDMS 308（M⁺）。分析（C₁₇H₁₂N₂O₄）C,H,N。

【０１４０】D．2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニ
ル]オキサゾール-4-カルボン酸

【化３９】 TFH-メタノール（1:1）40mL中のエステル2.01g（6.5mmo
l）の溶液に、1N NaOH13.0mL（13.0mmol）を0℃で加え
た。その牛乳状の溶液を室温で1.5時間撹拌した。次に
これを13.0mLの1N HClで中和し、濃縮乾固した。白色固
体（28.4重量％のNaClを含む）を真空下、五酸化二リン
上で終夜乾燥し、さらに精製することなく使用した（分
析用試料は粗生成物を水とアセトンで洗浄することによ
って調製した）：融点281〜282℃；¹H NMR（DMSO）δ8.
92(s,1H)，8.88(s,1H)，8.82(brd,J=2.4Hz,1H)，8.15
(d,J=8.3Hz,2H)，8.13(埋没,1H)，7.91(d,J=8.3Hz,2
H)，7.59(d,J=7.7,4.8Hz,1H)；FDMS 294（M⁺）。分析
（C₁₆H₁₀N₂O₄）C,H,N。

【０１４１】E．

【化４０】 式IIIaのオキサゾールアミドを上記の酸と対応する式H₂
N-Rのアミンから下記のように製造した。 実施例25-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オ
キサゾール-4-[N-[2-(シクロヘキシルメトキシ)エチ
ル]]カルボキサミド 無水DMF 10mL中の粗2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェ
ニル]オキサゾール-4-カルボン酸（純度71.6％）419.0m
g（1.02mmol）、HOBT 206.6mg（1.53mmol）および2-(シ
クロヘキシルメトキシ)エチルアミン240.5mg（1.53mmo
l）の冷混合物（0℃）に、293.2mg（1.53mmol）のWSCと
168mLのNMMを加えた。その混合物を、ゆっくりと自然に
室温まで温まらせながら、23時間撹拌した。35mLの水で
反応を停止し、その混合物を3×50mLの酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機層を3×100mLの水と100mLの食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。4
％メタノール-塩化メチレンを溶出液とするフラッシュ
クロマトグラフィーによって黄色の粘着性固体417.3mg
（94％）を得た：融点121〜124℃；¹H NMR（CDCl₃）δ
9.03(s,1H)，8.87(d,J=3.9Hz,1H)，8.31(s,1H)，8.20
(d,J=8.3Hz,2H)，8.19(埋没,1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2
H)，7.53(dd,J=7.9,4.9Hz,1H)，7.52(br t,1H)，3.63
(m,4H)，3.31(d,J=6.4Hz,2H)，1.84-0.97(m,10H)；FDMS
433（M⁺）。分析（C_{2 5}H₂₇N₃O₄）C,H,N。

【０１４２】実施例26-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-(1-シクロヘキシル
エトキシ)プロピル]]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸200.0mg（0.49mmol）
と3-(1-シクロヘキシルエトキシ)プロピルアミン90.2mg
（0.49mmol）から製造した（80％）：¹H NMR（CDCl₃）
δ9.01(br s,1H)，8.84(br s,1H)，8.28(s,1H)，8.19
(d,J=8.4Hz,2H)，8.17(埋没,1H)，7.91(d,J=8.3Hz,2
H)，7.60(br t,1H)，7.49(dd,J=7.7,4.9Hz,1H)，3.58
(m,4H)，3.15(dq,J=6.2,6.2Hz,1H)，1.90-1.43(m,8H)，
1.26-1.02(m,5H)，1.14(d,J=6.3Hz,3H)；FDMS 462（M+
1）。分析（C₂₇H₃₁N₃O₄）C,H,N。

【０１４３】実施例27-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-(3-モルホリノプロピ
ル)]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸698.3mg（1.70mmol）
と3-モルホリノプロピルアミン0.30mL（2.04mmol）から
製造した（69％）：融点178〜180℃；¹H NMR（CDCl₃）
δ9.00(d,J=1.8Hz,1H)，8.84(dd,J=4.8,1.4Hz,1H)，8.3
2(br s,1H)，8.18(d,J=8.3Hz,2H)，8.14(dt,J=8.0,1.9H
z,1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2H)，7.43(dd,J=8.0,4.5Hz,1
H)，3.86(t,J=4.6Hz,4H)，3.58(dt,J=6.1,5.8Hz,2H)，
2.55(m,6H)，1.82(tt,J=6.0,6.0Hz,2H)；FDMS 420
（M⁺）。分析（C₂₃H₂₄N₄O₄）C,H,N。

【０１４４】実施例28-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[2-(テトラヒドロピラ
ン-2-イルメトキシ)エチル]]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸419.0mg（1.02mmol）
と2-((±)-テトラヒドロピラン-2-メトキシ)エチルアミ
ン243.5mg（1.53mmol）から製造した（89％）：融点111
〜113℃；¹H NMR（CDCl₃）δ9.03(s,1H)，8.87(d,J=4.3
Hz,1H)，8.31(s,1H)，8.21(d,J=8.4Hz,2H)，8.20(埋没,
1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2H)，7.53(dd,J=11.8,7.0Hz,1
H)，7.50(埋没,1H)，4.05(br dt,J=11.4,1.9Hz,1H)，3.
69(m,3H)，3.50(m,5H)，1.86(m,1H)，1.55(m,4H)，1.39
(m,1H)；FDMS 436（M+1）。分析（C₂₄H₂₅N₃O₅）C,H,N。

【０１４５】実施例29-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-(2-フェノキシエチ
ル)]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸366.4mg（0.89mmol）
と2-フェノキシエチルアミン122.3mg（0.89mmol）から
製造した（94％）：¹H NMR（CDCl₃）δ8.97(s,1H)，8.8
0(d,J=4.1Hz,1H)，8.29(s,1H)，8.14(d,J=8.3Hz,2H)，
8.12(埋没,1H)，7.88(d,J=8.2Hz,2H)，7.52(歪んだt,J=
〜5.9Hz,1H)，7.44(dd,J=7.9,5.0Hz,1H)，7.25(dd,J=8.
3,7.5Hz,2H)，6.93(m,2H)，4.13(t,J=5.1Hz,2H)，3.85
(dt,J=5.4,5.4Hz,2H)；FDMS 413（M⁺）。分析（C₂₄H₁₉N
₃O₄）H,N；C：計算値69.73；実測値70.29。

【０１４６】実施例30-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-(4-フェノキシブチ
ル)]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸200mg（0.49mmol）と4
-フェノキシブチルアミン80.4mg（0.49mmol）から製造
した（84％）：¹H NMR（CDCl₃）δ9.01(s,1H)，8.84(d,
J=3.9Hz,1H)，8.29(s,1H)，8.16(d,J=8.3Hz,2H)，8.16
(埋没,1H)，7.91(d,J=8.4Hz,2H)，7.50(dd,J=7.9,4.9H
z,1H)，7.26(dd,J=8.2,7.6Hz,2H)，7.19(br t,1H)，6.9
2(m,3H)，4.02(t,J=5.7Hz,2H)，3.55(dt,J=6.4,6.3Hz,2
H)，1.89(m,4H)；FDMS 441（M⁺）。分析（C₂₆H₂₃N₃O₄）
C,H,N。

【０１４７】実施例31-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-(5-フェノキシペンチ
ル)]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸295.8mg（0.72mmol）
と5-フェノキシペンチルアミン129.0mg（0.72mmol）か
ら製造した（82％）：融点107〜110℃；¹H NMR（CDC
l₃）δ9.01(s,1H)，8.85(br d,J-3.9Hz,1H)，8.29(s,1
H)，8.19(d,J=8.3Hz,2H)，8.16(埋没したdt,1H)，7.92
(d,J=8.4Hz,2H)，7.50(dd,J=7.9,4.9Hz,1H)，7.26(m,2
H)，7.08(t,J=5.8Hz,1H)，6.90(m,3H)，3.98(t,J=6.3H
z,2H)，3.50(dt,J=6.6,6.6Hz,2H)，1.90-1.57(m,6H)；F
DMS 455（M⁺）。分析（C₂₇H₂₅N₃O₄）C,H,N。

【０１４８】実施例32-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[2-(ベンジルオキシ)
エチル]]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸500mg（1.22mmol）と2
-(ベンジルオキシ)エチルアミン275.9mg（1.82mmol）か
ら製造した（76％）：融点133〜136℃；¹H NMR（CDC
l₃）δ9.01(s,1H)，8.85(br d,J=3.8Hz,1H)，8.29(s,1
H)，8.21(d,J=8.3Hz,2H)，8.15(dt,J=7.9,1.7Hz,1H)，
7.93(d,J=8.3Hz,2H)，7.49(dd,J=8.0,4.9Hz,1H)，7.43
(br s,1H)，7.34(m,5H)，4.59(s,2H)，3.68(s,4H)；FDM
S 427（M⁺）。分析（C₂₅H₂₁N₃O₄）C,H,N。

【０１４９】実施例33-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-(4-メトキシフェニ
ル)プロピル]]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸500mg（1.22mmol）と3
-(4-メトキシフェニル)プロピルアミン301.5mg（1.82mm
ol）から製造した（77%）：¹H NMR（CDCl₃）δ9.00(s,1
H)，8.84(br d,J=3.4Hz,1H)，8.28(s,1H)，8.18(d,J=8.
2Hz,2H)，8.16(埋没,1H)，7.92(d,J=8.2Hz,2H)，7.48(d
d,J=7.6,4.9Hz,1H)，7.13(d,J=8.4Hz,2H)，7.04(br t,1
H)，6.83(d,J=8.4Hz,2H)，3.76(s,3H)，3.48(dt,J=6.7,
6.7Hz,2H)，2.67(t,J=7.5Hz,2H)，1.95(tt,J=7.3,7.2H
z,2H)；FDMS 441（M⁺）。分析（C₂₆H₂₃N₃O₄）C,H,N。

【０１５０】実施例34-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-(3-エトキシプロピ
ル)]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸400mg（0.97mmol）と3
-エトキシプロピルアミン175mL（1.46mmol）から製造し
た（49％）：融点82〜85℃；¹H NMR（CDCl₃）δ9.01(s,
1H)，8.84(d,J=4.1Hz,1H)，8.28(s,1H)，8.19(d,J=8.3H
z,2H)，8.15(埋没,1H)，7.92(d,J=8.3Hz,2H)，7.66(br
s,1H)，7.49(dd,J=7.8,4.9Hz,1H)，3.57(m,6H)，1.91(t
t,J=6.0,5.8Hz,2H)，1.30(t,J=7.0Hz,3H)；FDMS 379（M
⁺）。分析（C₂₁H₂₁N₃O₄）C,H,N。

【０１５１】実施例35-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-(2-メトキシエトキ
シ)プロピル]]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸400mg（0.97mmol）と3
-(メトキシエトキシ)プロピルアミン194.4mg（1.46mmo
l）から製造した（76％）：¹H NMR（CDCl₃）δ9.00(s,1
H)，8.83(br d,1H)，8.30(s,1H)，8.20(d,2H)，8.18(埋
没,1H)，7.93(d,2H)，8.27(m,2H)，3.60(m,8H)，3.38
(s,3H)，1.92(m,2H)；FDMS 409（M⁺）。

【０１５２】F．実施例18-Gと同様の方法を用いて、式I
IIaのケトンから式Iの酸を製造した。ある製造では、E-
異性体（実施例25A）とZ-異性体（実施例25B）の両方を
単離し、特徴づけた。 実施例25A-F：(E)-7-[4-[4-[[[2-(シクロヘキシルメト
キシ)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン404.5mg（0.93mmol）とW
ittig塩846.7mg（1.87mmol）から製造した。メタノール
-酢酸-塩化メチレン（3:1:96）を溶出液とする調製用HP
LCによってWittig生成物の混合物（E/Z＝〜6.1:1）を87
％の収率で得た。ここから266.7mg（53.7％）の(E)-異
性体がきれいに単離された：融点49〜56℃；¹H NMR（CD
Cl₃）δ8.63(br s，1H)，8.50(br s,1H)，8.28(s,1H)，
8.07(d,J=8.0Hz,2H)，7.49(歪んだbr d,J=7.0Hz,2H)，
7.29(d,J=7.9Hz,2H)，7.29(埋没,1H)，6.23(t,J=7.4Hz,
1H)，3.64(m,4H)，3.31(d,J=6.4Hz,2H)，2.35(dd,J=7.
1,6.5Hz,2H)，2.23(ddd,J=7.3,7.1,6.8Hz,2H)，1.83-0.
92(m,15H)；FDMS 532（M+1）。分析（C₃₁H₃₇N₃O₅）C,H,
N。

【０１５３】実施例25B-F：(Z)-7-[4-[4-[[[2-(シクロ
ヘキシルメトキシ)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オキ
サゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン404.5mg（0.93mmol）とW
ittig塩846.7mg（1.87mmol）から製造した。メタノール
-酢酸-塩化メチレン（3:1:96）を溶出液とする調製用HP
LCによってWittig生成物の混合物（E/Z＝〜6.1:1）を87
％の収率で得た。ここから48.0mg（9.7％）の(Z)-異性
体がきれいに単離された：融点52〜59℃；FDMS 532（M+
1）。分析（C₃₁H₃₇N₃O₅）C,H,N。HPLCで99.7％純粋。

【０１５４】実施例26-F：(E)-7-[4-[4-[[[3-(1-シクロ
ヘキシルエトキシ)プロピル]アミノ]カルボニル]-2-オ
キサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン164.5mg（0.36mmol）とW
ittig塩323.4mg（0.71mmol)から製造した。酢酸エチル-
メタノール-酢酸-塩化メチレン（80:3:1:16）を溶出液
とするフラッシュクロマトグラフィーによって98.7mg
（50％）の生成物（HPLC分析によるとE/Z＝96:4）を得
た：融点80〜85℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.57(d,1H)，8.4
6(d,J=4.1Hz,1H)，8.24(s,1H)，8.04(d,J=8.1Hz,2H)，
7.59(t,J=5.5Hz,1H)，7.41(br d,J=8.0Hz,1H)，7.25(d,
J=8.1Hz,2H)，7.20(m,1H)，6.16(t,J=7.4Hz,1H)，3.57
(m,4H)，3.13(dq,J=6.2,6.2Hz,1H)，2.29(dd,J=7.1,6.8
Hz,2H)，2.17(ddd,J=7.3,7.1,6.9Hz,2H)，1.87(m,3H)，
1.69-1.40(m,10H)，1.24-0.95(m,3H)，1.12(d,J=6.0Hz,
3H)；FDMS 560（M+1）。分析（C₃₃H₄₁N₃O₅・0.8H₂O）C,
H,N。

【０１５５】実施例27-F：(E)-7-[4-[4-[[(3-モルホリ
ノプロピル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン464.9mg（1.11mmol）とW
ittig塩1.00g（2.21mmol）から製造した。15％メタノー
ル-塩化メチレンによるフラッシュクロマトグラフィー
で526.0mg（92％）の生成物（¹H NMRによるとE/Z＝〜4:
1）を得た：¹HNMR（DMSO）δ8.66(s,1H)，8.52(m,1H)，
8.40(dd,J=4.5,1.1Hz,1H)，8.36(d,J=1.9Hz,1H)，8.01
(d,J=8.2Hz,2H)，7.47(m,2H)，7.29(d,J=8.1Hz,2H)，6.
20(t,J=7.4Hz,1H)，3.57(br t,J=4.4Hz,4H)，3.28(br d
t,J=〜6.2,5.8Hz,2H)，2.30(br s,6H)，2.02(m,4H)，1.
63(br t,J=6.6Hz,2H)，1.40(m,4H)；FDMS 519（M+1）。
HPLCで97.5％純粋。

【０１５６】実施例28-F：(±)-(E)-7-[4-[4-[[[2-(テ
トラヒドロピラン-2-イルメトキシ)エチル]アミノ]カル
ボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘ
プタ−６−エン酸 上述のように、（±)-ピリジルケトン376.4mg（0.86mmo
l）とWittig塩790.6mg（1.73mmol）から製造した。メタ
ノール-酢酸-塩化メチレン（4:1:95）による調製用HPLC
でWittig生成物の混合物（E/Z＝〜96:4）を〜92％の収
率で得た。ここから320.9mg（70％）の(±)-(E)-ヘプテ
ン酸がきれいに単離された：融点68〜73℃；¹H NMR（CD
Cl₃）δ8.61(br s,1H)，8.49(br s,1H)，8.28(s,1H)，
8.06(d,J=8.1Hz,2H)，7.52(br s,1H)，7.46(br d,J=8.0
Hz,1H)，7.28(d,2H)，7.27(埋没,1H)，6.21(t,J=7.4Hz,
1H)，4.04（dt,J=13.3,1.9Hz,1H)，3.69(br s,4H)，3.5
0(m,5H)，2.33(dd,J=7.1,6.7Hz,2H)，2.21(ddd,J=7.2,
7.0,6.7Hz,2H)，1.89-1.26(m,10H)；FDMS 534（M+1）。
分析（C₃₀H₃₅N₃O₆・0.25C₂H₄O₂）C,H,N。

【０１５７】実施例29-F：(E)-7-[4-[4-[[(2-フェノキ
シエチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン337.8mg（0.86mmol）とW
ittig塩742mg（1.63mmol）から製造した。メタノール-
酢酸-塩化メチレン（3:2:95）によるフラッシュクロマ
トグラフィーで、Wittig生成物の混合物（E/Z＝〜7.7:
1）を〜92％の収率で得た。ここから326.5mg（78％）の
(E)-ヘプテン酸がきれいに単離された：融点61〜64℃；
¹H NMR（CDCl₃）δ8.57(d,J=1.7Hz,1H)，8.47(d,J=4.1H
z,1H)，8.28(s,1H)，8.05(d,J=8.2Hz,2H)，7.52(t,J=5.
7Hz,1H)，7.45(d,J=8.0Hz,1H)，7.25(m,5H)，6.94(d,J=
8.2Hz,2H)，6.94(埋没,1H)，6.18(t,J=7.4Hz,1H)，4.15
(t,J=5.0Hz,2H)，3.87(dt,J=5.4,5.3Hz,2H)，2.31(dd,J
=7.1,6.7Hz,2H)，2.19(ddd,J=7.3,7.1,6.9Hz,2H)，1.67
-1.51(m,4H)；FDMS 512（M+1）。分析（C₃₀H₂₉N₃O₅）C,
H,N。

【０１５８】実施例30-F：(E)-7-[4-[4-[[(4-フェノキ
シブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン159.3mg（0.36mmol）とW
ittig塩327.5mg（0.72mmol）から製造した。酢酸エチル
-メタノール-酢酸-塩化メチレン（80:3:1:16）によるフ
ラッシュクロマトグラフィーで、綿毛状の白色固体（HP
LC分析によるとE/Z＝97:3）164.6mg（85％）を得た：¹H
NMR（CDCl₃）δ8.57(d,J=1.0Hz,1H)，8.46(d,J=4.1Hz,
1H)，8.25(s,1H)，8.02(d,J=8.2Hz,2H)，7.42(br d,J=
7.9Hz,2H)，7.23(m,5H)，6.92(埋没,1H)，6.89(d,J=8.6
Hz,2H)，6.16(t,J=7.4Hz,1H)，4.00(dd,J=5.8,5.5Hz,2
H)，3.54(ddd,J=6.5,6.3,6.1Hz,2H)，2.29(dd,J=7.1,6.
7Hz,2H)，2.17(ddd,J=7.2,7.1,7.0Hz,2H)，1.87(m,4
H)，1.65-1.48(m,4H)；FDMS 540（M+1）。HPLCで98.7％
純粋。

【０１５９】実施例31-F：(E)-7-[4-[4-[[(5-フェノキ
シペンチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン254.1mg（0.56mmol）とW
ittig塩506.2mg（1.12mmol）から製造した。酢酸エチル
-メタノール-酢酸-塩化メチレン（82:2:1:15）によるフ
ラッシュクロマトグラフィーで、綿毛状の白色固体（HP
LC分析によるとE/Z＝95:5）273.3mg（89％）を得た：融
点42〜48℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.59(s,1H)，8.48(d,J=
4.4Hz,1H)，8.26(s,1H)，8.05(d,J=8.1Hz,2H)，7.52(br
dd,J=7.9,2.0Hz,1H)，7.46(br dd,J=7.6,2.6Hz,1H)，
7.25(m,4H)，7.10(t,J=6.0Hz,1H)，6.93(埋没,1H)，6.8
8(d,J=7.9Hz,2H)，6.22(t,J=7.4Hz,1H)，3.96(dd,J=6.
4,6.2Hz,2H)，3.49(ddd,J=6.7,6.6,6.5Hz,2H)，2.32(d
d,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.20(ddd,J=7.3,7.1,7.0Hz,2H)，
1.89-1.51(m,10H:)；FDMS 554（M+1）。分析（C₃₃H₃₅N₃
O₅）C,H,N。

【０１６０】実施例32-F：(E)-7-[4-[4-[[[2-(ベンジル
オキシ)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フ
ェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン375.3mg（0.88mmol）とW
ittig塩796.8mg（1.76mmol）から製造した。メタノール
-酢酸-塩化メチレン（4:1:95）による調製用HPLCで、26
6.2mg（58％）の純粋な(E)-ヘプテン酸を綿毛状の白色
固体として得た：融点48〜55℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.6
0(br s,1H)，8.48(br s,1H)，8.26(s,1H)，8.06(d,J=8.
2Hz,2H)，7.48(br s,1H)，7.46(br s,1H)，7.38-7.25
(m,6H)，7.27(d,J=8.2Hz,2H)，6.20(t,J=7.4Hz,1H)，4.
57(s,2H)，3.67(s,4H)，2.32(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.2
0(ddd,J=7.3,7.2,6.8Hz,2H)，1.68-1.52(m,4H)；FDMS 5
26（M+1）。分析（C₃₁H₃₁N₃O₅）C,H,N。

【０１６１】実施例33-F：(E)-7-[4-[4-[[[3-(4-メトキ
シフェニル)プロピル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾ
リル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン410.6mg（0.93mmol）とW
ittig塩844.0mg（1.86mmol）から製造した。酢酸エチル
-メタノール-酢酸-塩化メチレン（82:2:1:15）によるフ
ラッシュクロマトグラフィーで、綿毛状の白色固体（HP
LC分析によるとE/Z＝94:6）369.6mg（74％）を得た：融
点49〜58℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.59(s,1H)，8.48(br
d,J=4.1Hz,1H)，8.25(s,1H)，8.05(d,J=8.3Hz,2H)，7.5
2(br dd,J=8.1,1.5Hz,1H)，7.27(d,J=8.2Hz,2H)，7.27
(埋没,1H)，7.12(d,J=8.6Hz,2H)，7.09(埋没,1H)，6.82
(d,J=8.6Hz,2H)，6.22(t,J=7.4Hz,1H)，3.76(s,3H)，3.
48(ddd,J=6.8,6.7,6.6Hz,2H)，2.67(dd,J=7.6,7.5Hz,2
H)，2.32(dd,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.20(ddd,J=7.3,7.2,7.
0Hz,2H)，1.93(m,2H)，1.68-1.51(m,4H)；FDMS 540（M+
1）。分析（C₃₂H₃₃N₃O₅）C,H,N。

【０１６２】実施例34-F：(E)-7-[4-[4-[[(3-エトキシ
プロピル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン165.4mg（0.44mmol）とW
ittig塩395.6mg（0.87mmol）から製造した。メタノール
-酢酸-塩化メチレン（2:1:97）による調製用HPLCで、純
粋な(E)-ヘプテン酸94.8mg（46％）を得た：融点67〜72
℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.60(s,1H)，8.48(br s,1H)，8.
25(s,1H)，8.05(d,J=8.2Hz,2H)，7.62(歪んだt,J=〜5.3
Hz,1H)，7.43(br d,J=7.8Hz,1H)，7.28(埋没,1H)，7.26
(d,2H)，6.22(t,J=7.4Hz,1H)，3.50(m,6H)，2.30(ddd,J
=7.1,7.1,6.9Hz,2H)，2.20(ddd,J=7.6,7.2,6.9Hz,2H)，
1.90(tt,J=6.1,6.1Hz,2H)，1.64-1.54(m,4H)，1.28(t,J
=7.0Hz,3H)；FDMS 478（M+1）。分析（C₂₇H₃₁N₃O₅・0.6
CH₄O・0.8H₂O）C,H,N。

【０１６３】実施例35-F：(E)-7-[4-[4-[[[3-(2-メトキ
シエトキシ)プロピル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾ
リル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン286.2mg（0.70mmol）とW
ittig塩634.3mg（1.40mmol）から製造した。メタノール
-酢酸-塩化メチレン（6:1:93）によるフラッシュクロマ
トグラフィーで、293.8mg（83％）の半固体（HPLC分析
によるとE/Z＝8.8:1）を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.59
(s,1H)，8.47(br d,J=3.4Hz,1H)，8.25(s,1H)，8.06(d,
J=8.1Hz,2H)，7.46(m,2H)，7.27(d,2H)，7.25(埋没,1
H)，6.19(t,J=7.5Hz,1H)，3.59(m,8H)，3.38(s,3H)，2.
31(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.20(ddd,J=7.4,7.2,6.7Hz,2
H)，1.93(tt,J=6.2,6.1Hz,2H)，1.68-1.52(m,4H)；FDMS
508（M+1）。分析（C₂₈H₃₃N₃O₆）C,H,N。

【０１６４】実施例36：(E)-5-[4-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-5-(3-ピリジル)ペンタ-5-エン酸 上述のように、THF 1.5mL中の1.0M t-BuOK 1.39mL（1.3
9mmol）、ピリジルケトン150.0mg（0.35mmol）および臭
化(3-カルボキシプロピル)トリフェニルホスホニウム29
8.4mg（0.69mmol）から、0℃で2時間の反応によって製
造した。メタノール-酢酸-塩化メチレン（4:1:95）のよ
るフラッシュクロマトグラフィーで、93.0mg（53％）の
Wittig生成物（HPLC分析によるとE/Z＝86:14）を得た：
¹H NMR（CDCl₃）δ8.68(br s,1H)，8.51(br dd,J=4.1,
1.0Hz,1H)，8.29(s,1H)，8.09(d,J=8.2Hz,2H)，7.51(br
d,J=8.0Hz,1H)，7.32(埋没,1H)，7.30(d,J=8.3Hz,2
H)，7.11(歪んだt,J=〜5.8Hz,1H)，6.34(歪んだbr t,1
H)，3.47(dt,J=6.8,6.5Hz,2H)，2.53(br s,4H)，1.78-
0.83(m,17H)；FDMS 502（M+1）。分析（C₃₀H₃₅N₃O₄・0.
54C₂H₄O₂）C,H,N。

【０１６５】実施例37：(E)-8-[4-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-8-(3-ピリジル)オクタ-7-エン酸 上述のように、THF 1.5mL中の1.0M t-BuOK 1.45mL（1.4
5mmol）、ピリジルケトン156.3mg（0.36mmol）および臭
化(6-カルボキシヘキシル)トリフェニルホスホニウム34
1.4mg（0.72mmol）から、0℃で2時間の反応によって製
造した。メタノール-酢酸-塩化メチレン（4:1:95）によ
るフラッシュクロマトグラフィーで、150.5mg（76％）
の生成物（HPLC分析によるとE/Z＝91:9）を得た：¹H NM
R（CDCl₃）δ8.49(br s,1H)，8.48(br s,1H)，8.26(s,1
H)，8.06(d,J=8.2Hz,2H)，7.53(br d,J=7.6Hz,1H)，7.2
7(d,J=8.3Hz,2H)，7.27(埋没,1H)，7.08(dd,J=6.3,5.7H
z,1H)，6.21(t,J=7.5Hz,1H)，3.44(dt,J=6.7,6.7Hz,2
H)，2.33(dd,J=7.2,7.2Hz,2H)，2.18(m,2H)，6.70-0.81
(m,23H)；FDMS 544（M+1）。分析（C₃₃H₄₁N₃O₄）C,H,
N。

【０１６６】実施例38：(E)-6-[4-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-6-(3-ピリジル)ヘキサ-5-エン酸 上述のように、THF 1.5mL中の1.0M t-BuOK 1.4mL（1.4m
mol）、ピリジルケトン150.0mg（0.35mmol）および臭化
(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウム308.2m
g（0.70mmol）から、0℃で1.5時間の反応によって製造
した。フラッシュクロマトグラフィーの後、メタノール
-酢酸-塩化メチレン（3.5:1.5:95）による調製用HPLCに
かけて、107.9mg（60.2％）の(E)-ヘキセン酸と35.4mg
（19.8％）の(Z)-ヘキセン酸を得た（E/Z＝3:1）。標記
の(E)-異性体は次のように特徴づけられた：融点86〜90
℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.55(br s,1H)，8.45(d,J=4.7H
z,1H)，8.25(s,1H)，8.04(d,J=8.1Hz,2H)，7.47(d,J=8.
0Hz,1H)，7.29(d,J=8.2Hz,2H)，7.21(m,1H)，7.12(歪ん
だt,J=〜5.1Hz,1H)，6.19(t,J=7.5Hz,1H)，3.44(dt,J=
7.0,6.7Hz,2H)，2.34(t,J=7.1Hz,2H)，2.25(dt,J=7.4,
7.3Hz,2H)，1.68-0.82(m,19H)；FDMS 516（M+1）。分析
（C₃₁H₃₇N₃O₄）C,H,N。

【０１６７】実施例39：(Z)-6-[4-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-6-(3-ピリジル)ヘキサ-5-エン酸 上記の実施例で得た標記の(Z)-異性体は次のように特徴
づけられた：融点86〜88℃；¹H NMR（CDCl₃）δ6.29(歪
んだt,J=〜7.5Hz,1H；オレフィン性プロトン)；FDMS 51
6（M+1）。

【０１６８】実施例38の代替製造法：(E)-6-[4-[4-[[(4
-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサ
ゾリル]フェニル]-6-(3-ピリジル)ヘキサ-5-エン酸 A．2-(4-ヒドロキシフェニル)オキサゾール-4-カルボン
酸エチル 4-ヒドロキシベンズアミド25.0g（182.3mmol）とブロモ
ピルビン酸エチル23.0mL（182.3mmol）の混合物を撹拌
し、115℃で30分間加熱した。その混合物を室温に冷却
し、窒素雰囲気下に終夜放置した。酢酸エチル（100m
L）を加え、その混合物を1時間撹拌した。固形オキサゾ
ール（36.99g，158.6mmol）を減圧濾過で集めたとこ
ろ、収率は87％であった：¹H NMR（CDCl₃）δ10.21(幅
広いs,1H)，8.82(s,1H)，7.83(d,J=8.7Hz,2H)，6.90(d,
J=8.7Hz,2H)，4.29(q,2H)，1.29(t,3H)；IR（cm^-1）340
0,3169,1731,1612,1731,1507,1444；FDMS 233。分析（C
₁₂H₁₁NO₄）C,H,N。

【０１６９】B．2-(4-トリフルオロメチルスルホニルオ
キシフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸エチル 25mL三つ口丸底フラスコに窒素雰囲気下で、上記フェノ
ール（751mg,3.2mmol）、乾燥ピリジン10mLおよび撹拌
子を充填し、0℃に冷却した。トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物（1.0g，3.5mmol）をカニューレを通して5
分間かけて滴下した。その反応混合物を室温に温め、16
時間撹拌し続けた。酢酸エチル（10mL）を加え、その溶
液を飽和硫酸銅で4回洗浄した。塩化メチレン（5mL）を
加え、その溶液を5％重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で2
回洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
した。ろ過と溶媒留去によって黄色固体を得た。これを
メタノールから再結晶して、1.102g（94％）の上記トリ
フラートを白色固体として得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.2
8(s,1H)，8.19(d,2H)，7.37(d,2H)，4.40(q,2H)，1.38
(t,3H)；IR（cm^-1）1732,1431；FDMS 265。分析（C₁₃H
₁₀F₃NO₆S）C,H,N。

【０１７０】C．N-(4-シクロヘキシルブチル)-2-(4-ト
リフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)オキサゾ
ール-4-カルボキサミド 25mL三つ口丸底フラスコに、塩化4-シクロヘキシルブチ
ルアンモニウム（405.6mg，2.1mmmol）と無水トルエン6
mLを充填し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。この懸濁
液を撹拌しておいてトリメチルアルミニウム（2M溶液
（トルエン）1.1mL，2.2mmol）を注射器で滴下し、氷槽
を取り除き、気体の発生が止まるまで撹拌しながら反応
を続けた。もう1つの25mL三つ口丸底フラスコに上記の
エステル（222mg,0.61mmol）と無水トルエン6mLを充填
し、最初のフラスコ中の混合物を注射器で加えた。この
混合物を窒素下で撹拌しながら50℃で1時間加熱した。
室温に冷却した後、1N HClで反応を停止し、水10mLで希
釈し、各25mLの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過と溶媒留去に
よって灰白色固体を得た。これを1-クロロブタンから再
結晶して、標記の化合物273mg（95％）を白色固体とし
て得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.28(s,1H)，8.16(d,2H)，
7.43(d,2H)，7.01(幅広いt,1H)，3.46(t,1H)，3.44(t,1
H)，1.66(m,7H)，1.41(m,2H)，1.22(m,6H)，0.89(m,2
H)；IR（cm^-1）3420,2026,2854,1667,1599；FDMS 474。
分析（C₂₁H₂₅F₃N₂O₅S）C,H,F,N,S。

【０１７１】D．6-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)
アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]ヘキサ-
5-イン酸tert-ブチル 窒素雰囲気下にある二口50mL丸底フラスコに、上記のト
リフラート（963.2mg，2.03mmol）、ヘキサ-5-イン酸te
rt-ブチル（1.06g，6.29mmol）、無水ジメチルホルムア
ミド10mLおよび新たに蒸留したトリエチルアミン2mLを
充填した。トリフラートが溶解するまで撹拌した後、塩
化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（71.2
mg，0.102mmol）を加えた。還流冷却器を取り付け、系
を開放し、窒素で2回換気した。反応混合物を窒素雰囲
気下80℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、水10mL
を加え、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わ
せた抽出物を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。ろ過と溶媒留去によって赤褐色の油状物を得た。
これをラジカルクロマトグラフィー（1％メタノール/塩
化メチレン）で精製して、1.0121gの上記アルキンを橙
色固体として得た。これをヘキサン/酢酸エチルからの
再結晶でさらに精製し、淡黄色結晶を得た：¹H NMR（CD
Cl₃）δ8.21(s,1H)，7.96(d,2H)，7.50(d,2H)，7.03(幅
広いt,1H)，3.42(t,1H)，3.45(t,1H)，2.51(t,2H)，2.4
2(t,2H)，1.91(m,2H)，1.69(m,7H)，1.48(s,9H)，1.39
(m,2H)，1.21(m,6H)，0.89(m,2H)；IR（cm^-1）3420,292
7,2854,1722,1664；FDMS 492。分析（C₃₀H₄₀N₂O₄）C,H,
N。

【０１７２】E．(E)-6-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-6-
ヨードヘキサ-5-エン酸tert-ブチル 二口50mL丸底フラスコに窒素雰囲気下で、撹拌子、上記
アルキン（148.6mg，0.302mmol）およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0)（17.4mg，0.0015
mmol）を充填した。無水トルエン（5mL）を注射器で加
え、その混合物を2つの固体が溶解するまで撹拌した。
無水トルエン中の水素化トリブチルスズ（0.392mmol）
の溶液2mLを加え、反応液を室温で30分間撹拌した。次
にその溶液を乾燥した50mL丸底フラスコに移し、トルエ
ンを真空下で除去して、(E)-6-[4-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-6-(トリブチルスタンニル)ヘキサ-5-エン酸tert-
ブチルを残渣として得た。これを直接使用した。上記ス
タンナンを無水THF 10mLに溶解し、フラスコを氷槽中で
0℃に冷却した。無水THF中のヨウ素（84.2mg，0.3318mm
ol）の溶液10mLを等圧滴下漏斗を通して30分間かけて滴
下した。氷槽を取り除き、反応液を室温で2時間撹拌し
た。飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（50mL）を加え、有機
層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥した。ろ過と溶媒留去によって黄色
の油状物を得た。これをラジカルクロマトグラフィー
（2mmプレート，10％酢酸エチル/ヘキサン）で精製し
て、淡黄色油状物193.6mgを得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.
24(s,1H)，8.00(d,2H)，7.41(d,2H)，7.05(幅広いt,1
H)，6.52(t,1H)，3.45(q,2H)，2.15(q,2H)，2.04(q,1
H)，1.70(m,7H)，1.40(m,9H)，1.23(m,6H)，0.93(m,4
H)；IR（cm^-1）2926,2853,1721,1664,1599。高分解能M
S，C₃₀H₄₂IN₂O₄に関して計算した正確な質量：621.218
9，実測値621.2183。

【０１７３】F．(E)-6-[4[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル-6-(3
-ピリジル)ヘキサ-5-エン酸tert-ブチル 乾燥器で乾燥した10mL密封反応管に上記のヨウ化ビニル
（190.5mg，0.307mmol）、3-(トリメチルスタンニル)ピ
リジン（81.7mg，0.338mmol）、テトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(0)（10.6mg，9.2×10^-3mmo
l）、小さい撹拌子および無水ジメチルホルムアミド1.5
mLを充填した。その反応管を開放し、窒素で3回換気し
た。反応管を密閉し、90℃で2時間加熱した。反応液を
室温に冷却した後、酢酸エチル（3mL）を加え、その溶
液を水で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した。ろ過と溶媒留去によって黄/緑色油状物を得
た。これをラジカルクロマトグラフィー（2mmプレー
ト，1％→5％メタノール/塩化メチレンの勾配系）で精
製して、標記の化合物を明黄色油状物として54％の収率
で得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.52(s,1H)，8.485(d,1H)，
8.26(s,1H)，8.07(d,2H)，7.48(d,1H)，7.29(d,2H)，7.
22(dd,1H)，7.06(幅広いt,1H)，6.16(t,1H)，3.45(m,2
H)，2.21(m,5H)，1.78(m,9H)，1.40(s,9H)，1.23(m,7
H)，0.87(m,2H)；IR（cm^-1）3880,2926,2853,1720,166
4,1598；MS FAB+ 572.5。分析（C₃₅H₄₅N₃O₄）C,H,N。

【０１７４】G．(E)-6-[4[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル-6-(3
-ピリジル)ヘキサ-5-エン酸 上記のエステルを塩化メチレン中の20％トリフルオロ酢
酸溶液中で終夜撹拌することによってtert-ブチル基を
除去した。塩化メチレンを真空下で除去して酸を得た：
FDMS 516（M+1）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 デイル・ユージーン・メイス アメリカ合衆国92082カリフォルニア州バ レー・センター、クール・バレー・ロード 15219番 (72)発明者 クミコ・タケウチ アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、ロビンズロック・ドライ ブ6342番

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 E-型若しくはZ-型のいずれか又はそれら
   の混合物である式I 【化１】 ［nは2、3、4または5を表す。Lはo−、m−またはp−フ
   ェニレンを表す。各R^aは水素を表すか、もしくは2つが
   一体となって二重結合を形成する。Rは（3-12C)アルキ
   ル、(3-12C)アルケニル、(3-12C)アルキニル、2-フェニ
   ルシクロプロピルまたはR^b-(1-6C)アルキルであり、R^b
   は(3-8C)シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロピラ
   ニル、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノを表
   す）を表し、基Rのフェニル基はハロ、(1-2C)アルキル
   および(1-2C)アルコキシから選択される4-置換基を持っ
   てもよく、また、基Rのシクロヘキシル基は(1-2C)アル
   キルおよび(1-2C)アルコキシから選択される4-置換基を
   持ってもよい。また、(3-12C)アルキル、(3-12C)アルケ
   ニル、(3-12C)アルキニルまたはR^b-(1-6C)アルキルのア
   ルキル部分の1または2つのメチレン基が、オキシ基で置
   換されていてもよい。さらに、残基-NHR中のいずれの酸
   素または窒素も、少なくとも2炭素原子によって分離さ
   れているものとする。］で示される化合物又はそれらの
   医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】 (E)-7-[4-[4-[[(4-(シクロヘキシルブチ
   ル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-
   (3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸、(E)-7-[3-[4-[[(4-(シ
   クロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリ
   ル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸若しくは
   (E)-7-[4-[4-[[(4-(フェノキシブチル)アミノ]カルボニ
   ル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-
   6-エン酸、又はそれらの医薬的に許容される塩である請
   求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Iの化合物（又はそ
   のプロドラッグ）又はその医薬的に許容される塩を、適
   当な希釈剤又は担体とともに含有する医薬製剤。