JP3051076B2 - 複素環式−環式アミン誘導体合成のための中間体 - Google Patents
複素環式−環式アミン誘導体合成のための中間体Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下式Ｉ：
【０００２】
【化６】
【０００３】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は独立して水素、
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、
シアノ、ＣＯＲ5 、−ＣＯＯＲ5 、−ＣＯＮＨＲ5 、−
ＮＲ5 Ｒ6 、−ＮＲ5 ＣＯＲ6、−ＯＣＯＮＲ5 Ｒ6 、
−ＮＨＣＯＯＲ5 、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル（これは適
宜１〜３個の弗素原子により置換される）；ＳＯP ＣＨ
2 −フェニルもしくはＳＯP （Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
（ここでｐは０、１もしくは２である）；ピリジルメチ
ルオキシもしくはチエニルメチルオキシ；２−オキサゾ
リル、２−チアゾリルおよびベンゼンスルホンアミドか
ら選択され、ここで前記フェノキシ、ベンジルオキシ、
フェニル、ベンジルおよびベンゼンスルホンアミド基の
フェニル部分、前記ピリジルメチルオキシもしくはチエ
ニルメチルオキシのピリジルおよびチエニル部分、並び
に前記２−オキサゾリルおよび２−チアゾリルのオキサ
ゾリルおよびチアゾリル部分は適宜ハロ、（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシから独立
して選択される１個もしくは２個の置換基により置換す
ることができ；またはＲ1 およびＲ2 は隣接する炭素原
子に結合する場合およびＸが酸素、硫黄もしくはＮＲ4
（ここでＲ4 は水素もしくは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルで
ある）である場合はこれらが結合する炭素原子と一緒に
なって式
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、
シアノ、ＣＯＲ5 、−ＣＯＯＲ5 、−ＣＯＮＨＲ5 、−
ＮＲ5 Ｒ6 、−ＮＲ5 ＣＯＲ6、−ＯＣＯＮＲ5 Ｒ6 、
−ＮＨＣＯＯＲ5 、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル（これは適
宜１〜３個の弗素原子により置換される）；ＳＯP ＣＨ
2 −フェニルもしくはＳＯP （Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
（ここでｐは０、１もしくは２である）；ピリジルメチ
ルオキシもしくはチエニルメチルオキシ；２−オキサゾ
リル、２−チアゾリルおよびベンゼンスルホンアミドか
ら選択され、ここで前記フェノキシ、ベンジルオキシ、
フェニル、ベンジルおよびベンゼンスルホンアミド基の
フェニル部分、前記ピリジルメチルオキシもしくはチエ
ニルメチルオキシのピリジルおよびチエニル部分、並び
に前記２−オキサゾリルおよび２−チアゾリルのオキサ
ゾリルおよびチアゾリル部分は適宜ハロ、（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシから独立
して選択される１個もしくは２個の置換基により置換す
ることができ；またはＲ1 およびＲ2 は隣接する炭素原
子に結合する場合およびＸが酸素、硫黄もしくはＮＲ4
（ここでＲ4 は水素もしくは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルで
ある）である場合はこれらが結合する炭素原子と一緒に
なって式
【０００４】
【化７】
【０００５】の基を形成することができ、ここでＪは酸
素、硫黄もしくはＮＲ4 であり、「ａ」は１もしくは２
であり、Ｒ3 は水素もしくは（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルで
あり、Ｑは酸素、硫黄、ＮＨ、ＣＨＣＨ3 、Ｃ（Ｃ
Ｈ3 ）2 、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（ＣＨ2 ）l であ
り、ここでｌは１〜３の整数であり；Ｘは酸素、硫黄、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝
Ｎ−もしくはＮＲ4 であり、ここでＲ4 は水素もしくは
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルであり；Ｙは−（ＣＨ2 ）
m −、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n −、−ＮＲ4 （Ｃ
Ｈ2 ）m −もしくは−Ｏ（ＣＨ2 ）m −であり、ここで
Ｒ4 は上記の意味を有し、ｎは０〜３の整数であり、ｍ
は１〜３の整数であり；Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立
して水素、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、フェニルもしくは
ベンジルから選択され、ここで前記フェニルもしくはベ
ンジルのフェニル部分は適宜フルオロ、クロル、ブロ
モ、イオド、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、トリフルオロメ
チル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ、シアノ、ニトロおよ
びヒドロキシから独立して選択される１個もしくは２個
の置換基により置換することができ、またはＮＲ5 Ｒ6
は一緒になって４〜８員環を形成し、ここで環の１個の
原子は窒素であり、他の原子は炭素、酸素もしくは窒素
であり、またはＮＲ5 ＣＯＲ6は一緒になって４〜８員
の環式ラクタム環を形成し；Ｍは−ＣＨ−もしくは窒素
であり；Ｌはフエニル、フェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アル
キル、シンナミルもしくはピリジルメチルであり、ここ
で前記フェニルおよびフェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキ
ルのフェニル部分は適宜（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ
1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシカル
ボニル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカルボニル−ＯＣＯＮ
Ｒ5 Ｒ6 、−ＮＨＣＯＯＲ5 もしくはハロから独立して
選択される１〜３個の置換基により置換することがで
き；またはＬは式：
素、硫黄もしくはＮＲ4 であり、「ａ」は１もしくは２
であり、Ｒ3 は水素もしくは（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルで
あり、Ｑは酸素、硫黄、ＮＨ、ＣＨＣＨ3 、Ｃ（Ｃ
Ｈ3 ）2 、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（ＣＨ2 ）l であ
り、ここでｌは１〜３の整数であり；Ｘは酸素、硫黄、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝
Ｎ−もしくはＮＲ4 であり、ここでＲ4 は水素もしくは
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルであり；Ｙは−（ＣＨ2 ）
m −、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）n −、−ＮＲ4 （Ｃ
Ｈ2 ）m −もしくは−Ｏ（ＣＨ2 ）m −であり、ここで
Ｒ4 は上記の意味を有し、ｎは０〜３の整数であり、ｍ
は１〜３の整数であり；Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立
して水素、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、フェニルもしくは
ベンジルから選択され、ここで前記フェニルもしくはベ
ンジルのフェニル部分は適宜フルオロ、クロル、ブロ
モ、イオド、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、トリフルオロメ
チル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ、シアノ、ニトロおよ
びヒドロキシから独立して選択される１個もしくは２個
の置換基により置換することができ、またはＮＲ5 Ｒ6
は一緒になって４〜８員環を形成し、ここで環の１個の
原子は窒素であり、他の原子は炭素、酸素もしくは窒素
であり、またはＮＲ5 ＣＯＲ6は一緒になって４〜８員
の環式ラクタム環を形成し；Ｍは−ＣＨ−もしくは窒素
であり；Ｌはフエニル、フェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アル
キル、シンナミルもしくはピリジルメチルであり、ここ
で前記フェニルおよびフェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキ
ルのフェニル部分は適宜（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ
1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシカル
ボニル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカルボニル−ＯＣＯＮ
Ｒ5 Ｒ6 、−ＮＨＣＯＯＲ5 もしくはハロから独立して
選択される１〜３個の置換基により置換することがで
き；またはＬは式：
【０００６】
【化８】
【０００７】の基であり、ここでｂは１〜４の整数であ
り、Ｒ13およびＲ14は独立して水素、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）ア
ルキル、ハロおよびフェニルから選択され、ＥおよびＦ
は独立して−ＣＨ−および窒素から選択され、さらにＧ
は酸素、硫黄もしくはＮＲ4 であり、ここでＲ4 は上記
の意味を有し、ただしＥおよびＦが両者とも窒素であれ
ばＲ13およびＲ14の一方は存在せず；Ｒ7 およびＲ8 は
独立して水素、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
カルボニルおよび（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシから選択さ
れ、ただし前記（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシは窒素に隣接
する炭素原子には結合しない］の複素環式−環式アミン
誘導体およびこれら化合物の医薬上許容しうる塩の合成
に有用な中間体に関するものである。式Ｉの化合物はコ
リンエステラーゼ抑制剤であって、痴呆症およびアルツ
ハイマー氏病に罹患した患者における記憶の向上に有用
である。
り、Ｒ13およびＲ14は独立して水素、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）ア
ルキル、ハロおよびフェニルから選択され、ＥおよびＦ
は独立して−ＣＨ−および窒素から選択され、さらにＧ
は酸素、硫黄もしくはＮＲ4 であり、ここでＲ4 は上記
の意味を有し、ただしＥおよびＦが両者とも窒素であれ
ばＲ13およびＲ14の一方は存在せず；Ｒ7 およびＲ8 は
独立して水素、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
カルボニルおよび（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシから選択さ
れ、ただし前記（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシは窒素に隣接
する炭素原子には結合しない］の複素環式−環式アミン
誘導体およびこれら化合物の医薬上許容しうる塩の合成
に有用な中間体に関するものである。式Ｉの化合物はコ
リンエステラーゼ抑制剤であって、痴呆症およびアルツ
ハイマー氏病に罹患した患者における記憶の向上に有用
である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【０００９】
【化９】
【００１０】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｘ、Ｙ
およびＭは上記の意味を有し、Ｒ11は水素もしくは窒素
保護基である］の化合物に関する。これら化合物は、式
Ｉの化合物を合成する際の中間体として有用である。
およびＭは上記の意味を有し、Ｒ11は水素もしくは窒素
保護基である］の化合物に関する。これら化合物は、式
Ｉの化合物を合成する際の中間体として有用である。
【００１１】さらに本発明は、式
【００１２】
【化１０】
【００１３】［式中、Ｗは離脱基であり；ｊは０〜２の
整数であり；Ｒ10は窒素保護基であり、Ｒ7 およびＲ8
は独立して水素、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルカ
ルボニルおよび（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシから選択さ
れ、ただし前記（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシは窒素に隣接
する炭素には結合しない］の化合物にも関する。これら
化合物は、式Ｉの化合物を合成する際の中間体として有
用である。
整数であり；Ｒ10は窒素保護基であり、Ｒ7 およびＲ8
は独立して水素、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルカ
ルボニルおよび（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシから選択さ
れ、ただし前記（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシは窒素に隣接
する炭素には結合しない］の化合物にも関する。これら
化合物は、式Ｉの化合物を合成する際の中間体として有
用である。
【００１４】さらに本発明は、式
【００１５】
【化１１】
【００１６】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＬ
は上記の意味を有し、Ｙ′は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）
n −もしくは−（ＣＨ2 ）m −である］の化合物にも関
するものである。これら化合物は、式Ｉの化合物を合成
する際の中間体として有用である。
は上記の意味を有し、Ｙ′は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）
n −もしくは−（ＣＨ2 ）m −である］の化合物にも関
するものである。これら化合物は、式Ｉの化合物を合成
する際の中間体として有用である。
【００１７】ここで用いる「ハロ」という用語はクロ
ル、ブロモ、イオドもしくはフルオロを包含する。
ル、ブロモ、イオドもしくはフルオロを包含する。
【００１８】ここで用いる「アルキル」という用語は、
特記しない限り直鎖、分枝鎖もしくは環式部分を有する
飽和の一価炭化水素基またはその組合せを包含する。
特記しない限り直鎖、分枝鎖もしくは環式部分を有する
飽和の一価炭化水素基またはその組合せを包含する。
【００１９】ここで用いる「（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカ
ルボニル」という用語は、式
ルボニル」という用語は、式
【００２０】
【化１２】
【００２１】［式中、Ｒ15は（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルで
ある］の置換基を意味する。
ある］の置換基を意味する。
【００２２】ここで用いる「（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ
カルボニル」という用語は上記式Ｖ［式中、Ｒ15は（Ｃ
1 〜Ｃ4 ）アルコキシである］の置換基を意味する。
カルボニル」という用語は上記式Ｖ［式中、Ｒ15は（Ｃ
1 〜Ｃ4 ）アルコキシである］の置換基を意味する。
【００２３】ここで用いる「（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ
カルボニル」という用語は上記式Ｖ［式中、Ｒ15は（Ｃ
1 〜Ｃ6 ）アルコキシである］の置換基を意味する。
カルボニル」という用語は上記式Ｖ［式中、Ｒ15は（Ｃ
1 〜Ｃ6 ）アルコキシである］の置換基を意味する。
【００２４】ここで用いる「（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルカ
ルボニル」という用語は上記式Ｖ［式中、Ｒ15は（Ｃ1
〜Ｃ6 ）アルキルである］の置換基を意味する。
ルボニル」という用語は上記式Ｖ［式中、Ｒ15は（Ｃ1
〜Ｃ6 ）アルキルである］の置換基を意味する。
【００２５】本発明の化合物は光学中心を有することが
あり、したがって異なる異性体型で存在することもでき
る。本発明はその立体異性体を全て、その混合物を含め
包含する。
あり、したがって異なる異性体型で存在することもでき
る。本発明はその立体異性体を全て、その混合物を含め
包含する。
【００２６】
【発明の実施の形態】式Ｉを有する化合物およびその合
成に用いる或る種の出発物質の製造につき以下の反応式
で示す。特記しない限り反応式および検討において
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
13、Ｒ14、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｍ、Ｌ、ａ、ｂ、ｌ、ｍ、
ｎ、ｐ並びに構造Ｉ、Ａ、ＢおよびＫは上記の意味を有
する。
成に用いる或る種の出発物質の製造につき以下の反応式
で示す。特記しない限り反応式および検討において
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
13、Ｒ14、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｍ、Ｌ、ａ、ｂ、ｌ、ｍ、
ｎ、ｐ並びに構造Ｉ、Ａ、ＢおよびＫは上記の意味を有
する。
【００２７】以下の説明に引用する全ての論文、文献、
特許および特許出願を参考のためここに引用する。
特許および特許出願を参考のためここに引用する。
【００２８】
【化１３】
【００２９】
【化１４】
【００３０】
【化１５】
【００３１】
【化１６】
【００３２】
【化１７】
【００３３】
【化１８】
【００３４】
【化１９】
【００３５】
【化２０】
【００３６】Ｙが−（ＣＨ2 ）m であり、Ｍが−ＣＨ−
である式Ｉの化合物の製造を反応式１に示す。これら化
合物は反応式１に示され、以下式Ｉ−Ａの化合物（Ｌが
フェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチルま
たは式Ｋの基である化合物）および式Ｉ−Ｂの化合物
（Ｌがフェニルもしくはシンナミルでる化合物）と称す
る。
である式Ｉの化合物の製造を反応式１に示す。これら化
合物は反応式１に示され、以下式Ｉ−Ａの化合物（Ｌが
フェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチルま
たは式Ｋの基である化合物）および式Ｉ−Ｂの化合物
（Ｌがフェニルもしくはシンナミルでる化合物）と称す
る。
【００３７】反応式Ｉを参照し、式Ｉ−Ａの化合物は、
式ＩＩの化合物をＲ10が窒素保護基であり、Ｗが離脱基
である式ＩＩＩのアルキル化剤の存在下で、或いはその
後にアルキル化剤を添加して、塩基により脱プロトン化
し製造することができる。Ｒ10が窒素保護基である場
合、この反応は式ＩＶの中間体を生成する。次いで、こ
の中間体を保護解除して式ＶＩの二級ピペリジンを遊離
塩基または遊離塩基の塩として生ぜしめ、その後この種
の遊離塩基もしくは塩を式ＷＬ（式中、Ｗは上記の意味
を有し、Ｌはフェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリ
ジルメチルまたは式Ｋの基である）の化合物でアルキル
化する。
式ＩＩの化合物をＲ10が窒素保護基であり、Ｗが離脱基
である式ＩＩＩのアルキル化剤の存在下で、或いはその
後にアルキル化剤を添加して、塩基により脱プロトン化
し製造することができる。Ｒ10が窒素保護基である場
合、この反応は式ＩＶの中間体を生成する。次いで、こ
の中間体を保護解除して式ＶＩの二級ピペリジンを遊離
塩基または遊離塩基の塩として生ぜしめ、その後この種
の遊離塩基もしくは塩を式ＷＬ（式中、Ｗは上記の意味
を有し、Ｌはフェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリ
ジルメチルまたは式Ｋの基である）の化合物でアルキル
化する。
【００３８】適する離脱基（Ｗ）の例はメシレート、ト
シレート、クロライド、イオダイドおよびブロマイドで
ある。適する窒素保護基（Ｒ10）の例はたとえばＮ−ホ
ルミルおよびＮ−アセチルのようなアミド類、並びにた
とえばｔ−ブトキシカルバメート（ＢＯＣ）のようなカ
ルバメート類である。好適な窒素保護基はＢＯＣであ
る。式ＩＶの化合物を製造する際使用するのに適する塩
基はたとえばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムおよび
リチウム（またはナトリウムもしくはカリウム）ヘキサ
メチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳもしく
はＫＨＭＤＳ）のような強塩基を包含する。ＬＤＡおよ
びｓ−ブチルリチウムが好適である。
シレート、クロライド、イオダイドおよびブロマイドで
ある。適する窒素保護基（Ｒ10）の例はたとえばＮ−ホ
ルミルおよびＮ−アセチルのようなアミド類、並びにた
とえばｔ−ブトキシカルバメート（ＢＯＣ）のようなカ
ルバメート類である。好適な窒素保護基はＢＯＣであ
る。式ＩＶの化合物を製造する際使用するのに適する塩
基はたとえばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムおよび
リチウム（またはナトリウムもしくはカリウム）ヘキサ
メチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳもしく
はＫＨＭＤＳ）のような強塩基を包含する。ＬＤＡおよ
びｓ−ブチルリチウムが好適である。
【００３９】式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反
応は一般にたとえばジエチルエーテル、１，２−ジメト
キシエタンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のよ
うな極性非プロトン溶剤にて行なわれる。温度は約−７
８〜約３０℃の範囲とすることができる。この反応は好
ましくはＴＨＦ中で約−７８℃にて行なわれる。
応は一般にたとえばジエチルエーテル、１，２−ジメト
キシエタンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のよ
うな極性非プロトン溶剤にて行なわれる。温度は約−７
８〜約３０℃の範囲とすることができる。この反応は好
ましくはＴＨＦ中で約−７８℃にて行なわれる。
【００４０】一般に、式ＩＩの化合物は式ＩＩＩの化合
物の存在下に脱プロトン化される。しかしながら、式Ｉ
Ｉの化合物が２個以上の酸性プロトンを有する場合は、
まず脱プロトン化を行なった後、直ちにかつ迅速に式Ｉ
ＩＩのアルキル化剤を添加することが好ましい。
物の存在下に脱プロトン化される。しかしながら、式Ｉ
Ｉの化合物が２個以上の酸性プロトンを有する場合は、
まず脱プロトン化を行なった後、直ちにかつ迅速に式Ｉ
ＩＩのアルキル化剤を添加することが好ましい。
【００４１】保護基（Ｒ10）を式ＩＶの化合物から除去
して、当業者に知られた方法により式ＶＩの対応化合物
を生成させることができる。たとえばＲ10がＢＯＣもし
くは他のカルバメートである場合、たとえば臭化水素
（気体もしくは水溶液）、塩化水素（気体もしくは水溶
液）またはトリフルオロ酢酸のような酸で除去すること
ができる。トリフルオロ酢酸の場合、たとえばチオアニ
ソールのようなｔ−ブチル陽イオン掃去剤を添加するこ
とができる。保護解除剤として酸を使用する場合、式Ｖ
Ｉの化合物の遊離塩基でなく、この種の化合物の酸付加
塩が生成する。適する溶剤はたとえば塩化メチレンのよ
うな非極性溶剤、並びにたとえばジエチルエーテル、酢
酸エチル、ジオキサン、アルコール（たとえばメタノー
ルもしくはエタノール）および水のような極性溶剤を包
含する。温度は約−２０℃〜ほぼ溶剤の還流温度の範囲
とすることができる。チオアニソールを含む或いは含ま
ない塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を約０℃で用い
るのが好適である。
して、当業者に知られた方法により式ＶＩの対応化合物
を生成させることができる。たとえばＲ10がＢＯＣもし
くは他のカルバメートである場合、たとえば臭化水素
（気体もしくは水溶液）、塩化水素（気体もしくは水溶
液）またはトリフルオロ酢酸のような酸で除去すること
ができる。トリフルオロ酢酸の場合、たとえばチオアニ
ソールのようなｔ−ブチル陽イオン掃去剤を添加するこ
とができる。保護解除剤として酸を使用する場合、式Ｖ
Ｉの化合物の遊離塩基でなく、この種の化合物の酸付加
塩が生成する。適する溶剤はたとえば塩化メチレンのよ
うな非極性溶剤、並びにたとえばジエチルエーテル、酢
酸エチル、ジオキサン、アルコール（たとえばメタノー
ルもしくはエタノール）および水のような極性溶剤を包
含する。温度は約−２０℃〜ほぼ溶剤の還流温度の範囲
とすることができる。チオアニソールを含む或いは含ま
ない塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を約０℃で用い
るのが好適である。
【００４２】或いはＲ10がＢＯＣである場合、これはた
とえば２，６−ルチジンもしくはトリエチルアミンのよ
うな芳香族もしくは第三アミン塩基の存在下にたとえば
トリメチルシリル−、トリエチルシリル−もしくはｔ−
ブチルジメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネー
トのようなトリアルキルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート誘導体で除去することができる。この反応に適
する溶剤はたとえば塩化メチレンのような非極性溶剤お
よびたとえばＴＨＦ、ジエチルエーテルもしくはＤＭＦ
のような極性非プロトン溶剤を包含する。温度は約−２
０℃〜室温の範囲とすることができる。塩化メチレン中
のトリメチルシリルトリフルオロメタン−スルホネート
および２，６−ルチジンを約０℃〜ほぼ室温の範囲の温
度で使用するのが好ましい。
とえば２，６−ルチジンもしくはトリエチルアミンのよ
うな芳香族もしくは第三アミン塩基の存在下にたとえば
トリメチルシリル−、トリエチルシリル−もしくはｔ−
ブチルジメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネー
トのようなトリアルキルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート誘導体で除去することができる。この反応に適
する溶剤はたとえば塩化メチレンのような非極性溶剤お
よびたとえばＴＨＦ、ジエチルエーテルもしくはＤＭＦ
のような極性非プロトン溶剤を包含する。温度は約−２
０℃〜室温の範囲とすることができる。塩化メチレン中
のトリメチルシリルトリフルオロメタン−スルホネート
および２，６−ルチジンを約０℃〜ほぼ室温の範囲の温
度で使用するのが好ましい。
【００４３】上記のように遊離塩基もしくは塩として得
られる式ＶＩの中間の二級ピペリジンを２〜１０当量の
塩基および次いで式ＷＬ（式中、Ｗは上記の意味を有
し、Ｌはフェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジル
メチルまたは式Ｋの基である）のアルキル化剤と反応さ
せる。適する塩基はたとえばトリエチルアミンおよびジ
イソプロピルエチル−アミンのような第三アミン、たと
えばピリジンおよびジメチルアミノピリジンのような芳
香族アミン、並びにたとえば重炭酸ナトリウムまたは炭
酸ナトリウムもしくはカリウムもしくはセシウムのよう
な金属炭酸塩を包含する。Ｗが塩化物である場合、触媒
沃化物（沃化カリウムまたは沃化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム）を添加することもできる。適する溶剤はた
とえば塩化メチレンのような非極性溶剤、並びにたとえ
ばジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、アセトニトリル、ア
セトン、ジオキサンおよびアルコール（たとえばメタノ
ールもしくはエタノール）のような極性溶剤を包含す
る。アルキル化は塩化メチレン中で室温にてトリエチル
アミンの存在下に或いはジメチルホルムアミド中で室温
にて炭酸ナトリウムの存在下に行なうのが好適である。
られる式ＶＩの中間の二級ピペリジンを２〜１０当量の
塩基および次いで式ＷＬ（式中、Ｗは上記の意味を有
し、Ｌはフェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジル
メチルまたは式Ｋの基である）のアルキル化剤と反応さ
せる。適する塩基はたとえばトリエチルアミンおよびジ
イソプロピルエチル−アミンのような第三アミン、たと
えばピリジンおよびジメチルアミノピリジンのような芳
香族アミン、並びにたとえば重炭酸ナトリウムまたは炭
酸ナトリウムもしくはカリウムもしくはセシウムのよう
な金属炭酸塩を包含する。Ｗが塩化物である場合、触媒
沃化物（沃化カリウムまたは沃化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム）を添加することもできる。適する溶剤はた
とえば塩化メチレンのような非極性溶剤、並びにたとえ
ばジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、アセトニトリル、ア
セトン、ジオキサンおよびアルコール（たとえばメタノ
ールもしくはエタノール）のような極性溶剤を包含す
る。アルキル化は塩化メチレン中で室温にてトリエチル
アミンの存在下に或いはジメチルホルムアミド中で室温
にて炭酸ナトリウムの存在下に行なうのが好適である。
【００４４】或いは保護基を除去した後に塩として得ら
れる場合、式ＶＩの中間の二級ピペリジンは、これを適
する溶剤（たとえば塩化メチレンもしくは酢酸エチル）
に溶解もしくは懸濁させ、これを重炭酸ナトリウム水溶
液または水酸化ナトリウムもしくはカリウム水溶液と混
合し、遊離アミンを慣用の抽出技術により有機層から回
収して遊離アミンまで脱プロトン化することができる。
次いで遊離アミンを、上記条件下で１〜２当量の適する
塩基を用い式ＷＬの適するアルキル化剤でのアルキル化
にかけることができる。
れる場合、式ＶＩの中間の二級ピペリジンは、これを適
する溶剤（たとえば塩化メチレンもしくは酢酸エチル）
に溶解もしくは懸濁させ、これを重炭酸ナトリウム水溶
液または水酸化ナトリウムもしくはカリウム水溶液と混
合し、遊離アミンを慣用の抽出技術により有機層から回
収して遊離アミンまで脱プロトン化することができる。
次いで遊離アミンを、上記条件下で１〜２当量の適する
塩基を用い式ＷＬの適するアルキル化剤でのアルキル化
にかけることができる。
【００４５】式ＩＩの出発物質は当業界で知られた方法
により作成することができる。Ｘが酸素である場合、出
発３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾールは、文献
［Wunsch等、Adv. Heterocycl. Chem., 1967, 8, 227；
Smalley, R. K., Adv. Heterocycl. Chem. 1981, 29,
2；and Thakar等、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．
１９７７， １５Ｂ， １０５８］に記載されたと同様
な方法により製造することができる。適するｏ−ヒドロ
キシアセトフェノンは、たとえば水酸化カリウムもしく
はナトリウム、酢酸ナトリウムまたはピリジン、好まし
くは水酸化カリウム水溶液もしくは酢酸ナトリウム水溶
液のような適する塩基の存在下にたとえばメタノール、
エタノールもしくは水、好ましくはエタノールのような
極性溶剤中でほぼ室温〜約１２０℃の温度にてヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させて対応のオキシムまで変換
される。次いで、このオキシムをたとえば無水酢酸のよ
うな適するアシル化剤でのアセチル化によって対応のオ
キシムアセテートまで変換させる。この反応のための温
度はほぼ室温〜溶剤の還流温度の範囲とすることができ
る。８０〜１３０℃の温度が好適である。
により作成することができる。Ｘが酸素である場合、出
発３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾールは、文献
［Wunsch等、Adv. Heterocycl. Chem., 1967, 8, 227；
Smalley, R. K., Adv. Heterocycl. Chem. 1981, 29,
2；and Thakar等、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ．
１９７７， １５Ｂ， １０５８］に記載されたと同様
な方法により製造することができる。適するｏ−ヒドロ
キシアセトフェノンは、たとえば水酸化カリウムもしく
はナトリウム、酢酸ナトリウムまたはピリジン、好まし
くは水酸化カリウム水溶液もしくは酢酸ナトリウム水溶
液のような適する塩基の存在下にたとえばメタノール、
エタノールもしくは水、好ましくはエタノールのような
極性溶剤中でほぼ室温〜約１２０℃の温度にてヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させて対応のオキシムまで変換
される。次いで、このオキシムをたとえば無水酢酸のよ
うな適するアシル化剤でのアセチル化によって対応のオ
キシムアセテートまで変換させる。この反応のための温
度はほぼ室温〜溶剤の還流温度の範囲とすることができ
る。８０〜１３０℃の温度が好適である。
【００４６】ベンズイソキサゾール環を形成する閉環
は、オキシムアセテート自体を約１２５〜約２００℃の
温度にて大気圧もしくは減圧（たとえば約０．０１〜約
７６０ｍｍ Ｈｇ）の下で加熱して行なうことができ
る。好ましくは閉環は、オキシムアセテートをたとえば
ピリジンのような適する塩基中で加熱還流させることに
より、或いはオキシムアセテートを約１３０℃の温度に
てたとえばＤＭＦもしくはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキ
シド）のような極性溶剤中でたとえばピリジンもしくは
２，６−ルチジンのような数当量の適する塩基の存在下
に加熱して行なわれる。
は、オキシムアセテート自体を約１２５〜約２００℃の
温度にて大気圧もしくは減圧（たとえば約０．０１〜約
７６０ｍｍ Ｈｇ）の下で加熱して行なうことができ
る。好ましくは閉環は、オキシムアセテートをたとえば
ピリジンのような適する塩基中で加熱還流させることに
より、或いはオキシムアセテートを約１３０℃の温度に
てたとえばＤＭＦもしくはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキ
シド）のような極性溶剤中でたとえばピリジンもしくは
２，６−ルチジンのような数当量の適する塩基の存在下
に加熱して行なわれる。
【００４７】或いは閉環は、たとえばピリジンのような
芳香族アミンの存在下にたとえば塩化オキサリルもしく
はチオニルのような塩化アシルもしくはスルホニルとの
反応によりオキシムから直接に行なうこともできる［Ｋ
ａｌｋｏｔｅ 等、Aust. J. Chem. 1977,30, 1847］。
適する溶剤はたとえばジエチルエーテルもしくはＴＨＦ
のような極性溶剤を包含する。温度は約０℃〜ほぼ室温
の範囲とすることができる。他の閉環方法は、たとえば
メタノールのような極性溶剤中におけるほぼ室温〜約１
００℃の範囲の温度での１当量以下のたとえば水酸化カ
リウムのような塩基によるオキシムの処理を含む［Crab
be等、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1973, 2220
］。
芳香族アミンの存在下にたとえば塩化オキサリルもしく
はチオニルのような塩化アシルもしくはスルホニルとの
反応によりオキシムから直接に行なうこともできる［Ｋ
ａｌｋｏｔｅ 等、Aust. J. Chem. 1977,30, 1847］。
適する溶剤はたとえばジエチルエーテルもしくはＴＨＦ
のような極性溶剤を包含する。温度は約０℃〜ほぼ室温
の範囲とすることができる。他の閉環方法は、たとえば
メタノールのような極性溶剤中におけるほぼ室温〜約１
００℃の範囲の温度での１当量以下のたとえば水酸化カ
リウムのような塩基によるオキシムの処理を含む［Crab
be等、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1973, 2220
］。
【００４８】Ｘが硫黄である場合、出発３−メチル−
１，２−ベンズイソチアゾールは、ベンズイソキサゾー
ルにつき上記したと同様な手順にしたがってｏ−メチル
チオアセトフェノンから作成することができる［McKinn
on等、Can. J. Chem., 1988, 66, 1405 及びそこで参照
されている文献］。ｏ−メチルチオアセトフェノンを対
応のオキシムまで変換させ、閉環をたとえばピリジンの
ような塩基中でたとえば無水酢酸のような適するアシル
化剤との反応により直接行なう。反応温度はほぼ室温〜
約１３０℃の範囲とすることができ、好ましくは約１２
０℃である。
１，２−ベンズイソチアゾールは、ベンズイソキサゾー
ルにつき上記したと同様な手順にしたがってｏ−メチル
チオアセトフェノンから作成することができる［McKinn
on等、Can. J. Chem., 1988, 66, 1405 及びそこで参照
されている文献］。ｏ−メチルチオアセトフェノンを対
応のオキシムまで変換させ、閉環をたとえばピリジンの
ような塩基中でたとえば無水酢酸のような適するアシル
化剤との反応により直接行なう。反応温度はほぼ室温〜
約１３０℃の範囲とすることができ、好ましくは約１２
０℃である。
【００４９】ＸがＮＲ4 （ここでＲ4 は水素である）で
ある場合、出発３−メチル−１Ｈ−インダゾールは文献
［Behr等、“Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines,
Indazoles, and Condensed Rings ”Heterocyclic Com
pounds, R. H. Wiley 編、1967, 289 ；Bartsch 等、J.
Heterocycl. Chem., 1984, 21, 1063；Hannig等、Phar
mazie 1976, 31, 534 ；Barton等、J. Chem. Soc. Che
m. Comm., 1982, 450；Ruechardt 等、Liebigs Ann.Che
m., 1980, 908；およびRees等、J. Chem. Soc.D, 1971,
827］に記載された方法にしたがって作成することがで
きる。３−メチル−１Ｈ−インダゾール［ＸがＮＲ4 で
あり、ここでＲ4 は（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルである］の
Ｎ−アルキル化は文献［ Behr 等、“Pyrazoles, Pyraz
olines,Pyrazolidines, Indoles and Condensed Ring
s”Heterocyclic Compounds R. H.Wiley編、1967, 309
；Palmer等、J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 197
5, 1695 ；およびClaramunt 等、Heterocycles 1985, 2
3,2895］に記載したように行なうことができる。
ある場合、出発３−メチル−１Ｈ−インダゾールは文献
［Behr等、“Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines,
Indazoles, and Condensed Rings ”Heterocyclic Com
pounds, R. H. Wiley 編、1967, 289 ；Bartsch 等、J.
Heterocycl. Chem., 1984, 21, 1063；Hannig等、Phar
mazie 1976, 31, 534 ；Barton等、J. Chem. Soc. Che
m. Comm., 1982, 450；Ruechardt 等、Liebigs Ann.Che
m., 1980, 908；およびRees等、J. Chem. Soc.D, 1971,
827］に記載された方法にしたがって作成することがで
きる。３−メチル−１Ｈ−インダゾール［ＸがＮＲ4 で
あり、ここでＲ4 は（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルである］の
Ｎ−アルキル化は文献［ Behr 等、“Pyrazoles, Pyraz
olines,Pyrazolidines, Indoles and Condensed Ring
s”Heterocyclic Compounds R. H.Wiley編、1967, 309
；Palmer等、J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 197
5, 1695 ；およびClaramunt 等、Heterocycles 1985, 2
3,2895］に記載したように行なうことができる。
【００５０】Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、出発１−
メチルイソキノリンは、ビシュラ−ナピエラルクシもし
くはピクテット−スペングラー法にしたがって作成する
ことができる［ Organic Reactions, Vol. VI, chapter
s 2 and 3, pp.74-190, JohnWiley and Sons, New Yor
k, 1951 ］。
メチルイソキノリンは、ビシュラ−ナピエラルクシもし
くはピクテット−スペングラー法にしたがって作成する
ことができる［ Organic Reactions, Vol. VI, chapter
s 2 and 3, pp.74-190, JohnWiley and Sons, New Yor
k, 1951 ］。
【００５１】Ｘが−Ｎ＝ＣＨ−である場合、出発４−メ
チルキナゾリンは、文献［Byford等、Indian J. Chem.,
1988, 27B, 396 ；Higashino, T., Chem. Pharm. Bul
l., 1962, 10, 1043 ；and Uff 等、J. Chem. Soc., Pe
rkin Trans. I, 1986, 2295］に記載された方法により
作成することができる。
チルキナゾリンは、文献［Byford等、Indian J. Chem.,
1988, 27B, 396 ；Higashino, T., Chem. Pharm. Bul
l., 1962, 10, 1043 ；and Uff 等、J. Chem. Soc., Pe
rkin Trans. I, 1986, 2295］に記載された方法により
作成することができる。
【００５２】Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である場合、出発１−メ
チルフタラジンは、文献［Kant等,J. Heterocycl. Che
m., 1985, 22, 1065及びそこで参照されている文献；Ac
heson 等、J. Chem. Soc. C, 1966, 2218 ；およびGabr
iel 等、Chem. Ber. 1897, 30,3022］に記載された方法
にしたがって作成することができる。
チルフタラジンは、文献［Kant等,J. Heterocycl. Che
m., 1985, 22, 1065及びそこで参照されている文献；Ac
heson 等、J. Chem. Soc. C, 1966, 2218 ；およびGabr
iel 等、Chem. Ber. 1897, 30,3022］に記載された方法
にしたがって作成することができる。
【００５３】Ｘが−Ｎ＝Ｎ−である場合、出発４−メチ
ル−１，２，３−ベンゾトリアジンは、文献［Adger
等、J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1975, 31；Boul
ton 等、 Ibid., 1988, 1509；およびRees等、J. Chem.
Soc. D, 1971, 828］に記載された方法にしたがって作
成することができる。
ル−１，２，３−ベンゾトリアジンは、文献［Adger
等、J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1975, 31；Boul
ton 等、 Ibid., 1988, 1509；およびRees等、J. Chem.
Soc. D, 1971, 828］に記載された方法にしたがって作
成することができる。
【００５４】Ｒ1 およびＲ2 の一方または両者がＮＨ2
である場合、式ＩＩの出発物質は酸加水分解により対応
のＮＨＡｃ先駆体（Ａｃ＝アセチル）から作成すること
ができる。酸加水分解は、塩酸水溶液により約５０〜約
１２０℃の範囲の温度で行なうことができる。１Ｎ Ｈ
Ｃｌにおける加熱還流（約１２０℃）が好適である。対
応のＮＨＢｚ（Ｂｚ＝ベンゾイル）またはＮＨＳＯ2 Ｃ
6 Ｈ5 化合物は、たとえばトリエチルアミン、ピリジン
もしくはジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下
における適する塩化ベンゾイルもしくはベンゼンスルホ
ニルとの反応により対応のアミノ誘導体から作成するこ
とができる。適する溶剤は塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエ
チルエーテルまたはジメチルホルムアミドを包含する。
温度は約−２０〜約８０℃の範囲とすることができる。
Ｒ1 およびＲ2 の一方または両者がＮＨＢｚである場合
は、塩化メチレン中で室温にてトリエチルアミン／ジメ
チルアミノピリジンを使用するのが好ましい。Ｒ1 およ
びＲ2 の一方または両者がＮＨＳＯ2 Ｐｈである場合
は、ピリジンを塩化メチレン中で０℃にて使用するのが
好ましい。
である場合、式ＩＩの出発物質は酸加水分解により対応
のＮＨＡｃ先駆体（Ａｃ＝アセチル）から作成すること
ができる。酸加水分解は、塩酸水溶液により約５０〜約
１２０℃の範囲の温度で行なうことができる。１Ｎ Ｈ
Ｃｌにおける加熱還流（約１２０℃）が好適である。対
応のＮＨＢｚ（Ｂｚ＝ベンゾイル）またはＮＨＳＯ2 Ｃ
6 Ｈ5 化合物は、たとえばトリエチルアミン、ピリジン
もしくはジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下
における適する塩化ベンゾイルもしくはベンゼンスルホ
ニルとの反応により対応のアミノ誘導体から作成するこ
とができる。適する溶剤は塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエ
チルエーテルまたはジメチルホルムアミドを包含する。
温度は約−２０〜約８０℃の範囲とすることができる。
Ｒ1 およびＲ2 の一方または両者がＮＨＢｚである場合
は、塩化メチレン中で室温にてトリエチルアミン／ジメ
チルアミノピリジンを使用するのが好ましい。Ｒ1 およ
びＲ2 の一方または両者がＮＨＳＯ2 Ｐｈである場合
は、ピリジンを塩化メチレン中で０℃にて使用するのが
好ましい。
【００５５】式ＩＩの環式ジアルキルアミノ化合物（す
なわち、Ｒ1 およびＲ2 の一方または両者がＮＲ5 Ｒ6
であり、ＮＲ5 Ｒ6 が一緒になって環を形成する化合
物）は、式
なわち、Ｒ1 およびＲ2 の一方または両者がＮＲ5 Ｒ6
であり、ＮＲ5 Ｒ6 が一緒になって環を形成する化合
物）は、式
【００５６】
【化２１】
【００５７】［式中、各Ａは独立して臭化物もしくは塩
化物であり、Ｂは酸素もしくは（ＣＨ2 ）q であり、こ
こでｑは０〜２である］の適するビス−ハロゲン化物試
薬による、たとえばトリエチルアミンもしくはジイソプ
ロピルエチルアミン（ハンニッヒ塩基）のような適する
塩基の存在下における、たとえばトルエンもしくはキシ
レンのような適する非極性溶剤中でのアルキル化によっ
て対応のアミノ誘導体から製造することもできる。典型
的には、アルキル化はほぼ室温〜約１５０℃の温度にて
行なわれる。好ましくは約１２０℃（還流）にてトルエ
ン中でハンニッヒ塩基の存在下に行なわれる［Verboom
等、J. Org. Chem．1984, 49, 269 ］。
化物であり、Ｂは酸素もしくは（ＣＨ2 ）q であり、こ
こでｑは０〜２である］の適するビス−ハロゲン化物試
薬による、たとえばトリエチルアミンもしくはジイソプ
ロピルエチルアミン（ハンニッヒ塩基）のような適する
塩基の存在下における、たとえばトルエンもしくはキシ
レンのような適する非極性溶剤中でのアルキル化によっ
て対応のアミノ誘導体から製造することもできる。典型
的には、アルキル化はほぼ室温〜約１５０℃の温度にて
行なわれる。好ましくは約１２０℃（還流）にてトルエ
ン中でハンニッヒ塩基の存在下に行なわれる［Verboom
等、J. Org. Chem．1984, 49, 269 ］。
【００５８】或いは、これら環式ジアルキルアミノ誘導
体は、適する環式アミンによる芳香族弗化物の求核性置
換によって製造することもできる。この反応の適する溶
剤はたとえばジメチスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ピリジン
およびヘキサメチルホスホルアミドのような極性非プロ
トン溶剤を包含する。アセトニトリルおよびピリジンが
好適である。この反応は、たとえば第三もしくは芳香族
アミン（たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジ
ン、好ましくはピリジンもしくはトリエチルアミン）の
ような塩基の存在下に行なうことができる。反応温度は
ほぼ室温〜約１６０℃の範囲とすることができ、好まし
くは約８０〜約１６０℃である。
体は、適する環式アミンによる芳香族弗化物の求核性置
換によって製造することもできる。この反応の適する溶
剤はたとえばジメチスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ピリジン
およびヘキサメチルホスホルアミドのような極性非プロ
トン溶剤を包含する。アセトニトリルおよびピリジンが
好適である。この反応は、たとえば第三もしくは芳香族
アミン（たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジ
ン、好ましくはピリジンもしくはトリエチルアミン）の
ような塩基の存在下に行なうことができる。反応温度は
ほぼ室温〜約１６０℃の範囲とすることができ、好まし
くは約８０〜約１６０℃である。
【００５９】Ｒ1 およびＲ2 がこれらの結合する炭素と
一緒になって式
一緒になって式
【００６０】
【化２２】
【００６１】もしくは
【００６２】
【化２３】
【００６３】の基を形成すると共にＸが酸素もしくは硫
黄である場合、式ＩＩの出発物質は、Ｒ1 およびＲ2 が
式Ａの基を形成する場合について説明する以下の手順に
よって作成することができる。
黄である場合、式ＩＩの出発物質は、Ｒ1 およびＲ2 が
式Ａの基を形成する場合について説明する以下の手順に
よって作成することができる。
【００６４】
【化２４】
【００６５】先ず最初にＸ′がヒドロキシ、チオールも
しくは硫化メチルである式ＶＩＩＩの化合物を、Ｘ″が
硫化メトキシもしくはメチルである式ＶＩＩの対応化合
物をたとえば塩化アセチルもしくは無水酢酸（好ましく
は塩化アセチル）のようなアシル化剤でたとえば塩化ア
ルミニウム、四塩化チタンもしくは三弗化硼素エーテル
化物、好ましくは塩化アルミニウムのようなルイス酸の
存在下にフリーデルクラフツアシル化して作成する。適
する溶剤は二硫化炭素、１，２−ジクロルエタンおよび
ニトロベンゼンを包含する。二硫化炭素および１，２−
ジクロルエタンが好適である。一般に、この反応はほぼ
室温〜約２００℃、好ましくは約５０〜約１００℃の範
囲の温度で行なわれる。
しくは硫化メチルである式ＶＩＩＩの化合物を、Ｘ″が
硫化メトキシもしくはメチルである式ＶＩＩの対応化合
物をたとえば塩化アセチルもしくは無水酢酸（好ましく
は塩化アセチル）のようなアシル化剤でたとえば塩化ア
ルミニウム、四塩化チタンもしくは三弗化硼素エーテル
化物、好ましくは塩化アルミニウムのようなルイス酸の
存在下にフリーデルクラフツアシル化して作成する。適
する溶剤は二硫化炭素、１，２−ジクロルエタンおよび
ニトロベンゼンを包含する。二硫化炭素および１，２−
ジクロルエタンが好適である。一般に、この反応はほぼ
室温〜約２００℃、好ましくは約５０〜約１００℃の範
囲の温度で行なわれる。
【００６６】或いはＸ′がヒドロキシである式ＶＩＩＩ
の化合物は、Ｘ″がアセチルオキシである式ＶＩＩの対
応化合物のフリース転位によって得ることもできる。式
ＶＩＩの化合物とたとえば塩化アルミニウム、三弗化硼
素エーテル化物もしくは四塩化チタンのようなルイス酸
との混合物を約８０〜２００℃の温度にて単味で或いは
たとえばニトロベンゼンもしくは１，２−ジクロルエタ
ンのような溶剤の存在下に加熱する。好ましくはフリー
ス転位は１７０〜１９０℃の温度にて塩化アルミニウム
のみを用いて行なわれる。
の化合物は、Ｘ″がアセチルオキシである式ＶＩＩの対
応化合物のフリース転位によって得ることもできる。式
ＶＩＩの化合物とたとえば塩化アルミニウム、三弗化硼
素エーテル化物もしくは四塩化チタンのようなルイス酸
との混合物を約８０〜２００℃の温度にて単味で或いは
たとえばニトロベンゼンもしくは１，２−ジクロルエタ
ンのような溶剤の存在下に加熱する。好ましくはフリー
ス転位は１７０〜１９０℃の温度にて塩化アルミニウム
のみを用いて行なわれる。
【００６７】上記方法により得られる式ＶＩＩＩの化合
物は、１，２−ベンズイソキサゾールおよび１，２−ベ
ンズイソチアゾールにつき上記した手順により式ＩＩの
対応の出発物質まで変換することができる。
物は、１，２−ベンズイソキサゾールおよび１，２−ベ
ンズイソチアゾールにつき上記した手順により式ＩＩの
対応の出発物質まで変換することができる。
【００６８】反応式１を参照して、式ＩＩＩの化合物
は、Ｗがヒドロキシである対応の化合物から当業界で知
られた方法により作成することができる。たとえば、Ｗ
がイオダイドである式ＩＩＩの化合物は、ヒドロキシ対
応物をたとえばピリジンもしくはイミダゾールのような
塩基の存在下にたとえばベンゼンもしくはトルエンのよ
うな非極性溶剤中でほぼ室温〜約１３０℃の温度にて沃
素およびトリフェニルホスフィンと反応させて製造する
ことができる。好ましくは反応はピリジンの存在下にベ
ンゼン中で約９０℃（還流）にて行なわれる。
は、Ｗがヒドロキシである対応の化合物から当業界で知
られた方法により作成することができる。たとえば、Ｗ
がイオダイドである式ＩＩＩの化合物は、ヒドロキシ対
応物をたとえばピリジンもしくはイミダゾールのような
塩基の存在下にたとえばベンゼンもしくはトルエンのよ
うな非極性溶剤中でほぼ室温〜約１３０℃の温度にて沃
素およびトリフェニルホスフィンと反応させて製造する
ことができる。好ましくは反応はピリジンの存在下にベ
ンゼン中で約９０℃（還流）にて行なわれる。
【００６９】式Ｉ−Ｂの化合物は、式ＩＩの化合物をＲ
10がフェニルもしくはシンナミルであり、Ｗが上記の意
味を有する式ＩＩＩのアルキル化剤の存在下に、或いは
その後にアルキル化剤を添加して、塩基で脱プロトン化
し作成することができる。適する好適な塩基、溶剤およ
び条件は式ＩＶの化合物の製造につき上記したと同様で
ある。
10がフェニルもしくはシンナミルであり、Ｗが上記の意
味を有する式ＩＩＩのアルキル化剤の存在下に、或いは
その後にアルキル化剤を添加して、塩基で脱プロトン化
し作成することができる。適する好適な塩基、溶剤およ
び条件は式ＩＶの化合物の製造につき上記したと同様で
ある。
【００７０】反応式２は、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）
n −である式Ｉの化合物のアルドール型縮合を介する製
造を示す。これら化合物は、反応式２中及び以下の説明
で、式Ｉ−Ｃの化合物と称する。反応式２を参照して、
Ｒ9 が水素である式ＩＸの化合物を塩基で脱プロトン化
し、次いで直ちにかつ迅速に式Ｘのアルデヒドを添加す
る。適する塩基および溶剤は、反応式１における第１反
応につき上記したと同じである。反応温度は約−７８℃
〜ほぼ室温の範囲とすることができる。好ましくは、反
応はリチウムジイソプロピルアミドを用いＴＨＦ中で約
−７８℃にて行なわれ、室温まで加温する。
n −である式Ｉの化合物のアルドール型縮合を介する製
造を示す。これら化合物は、反応式２中及び以下の説明
で、式Ｉ−Ｃの化合物と称する。反応式２を参照して、
Ｒ9 が水素である式ＩＸの化合物を塩基で脱プロトン化
し、次いで直ちにかつ迅速に式Ｘのアルデヒドを添加す
る。適する塩基および溶剤は、反応式１における第１反
応につき上記したと同じである。反応温度は約−７８℃
〜ほぼ室温の範囲とすることができる。好ましくは、反
応はリチウムジイソプロピルアミドを用いＴＨＦ中で約
−７８℃にて行なわれ、室温まで加温する。
【００７１】中間アルコールが生成する場合は、これを
たとえば希塩酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸または
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、好ましくはｐ−
トルエンスルホン酸のような酸を用い、たとえばベンゼ
ン、トルエン、ＴＨＦもしくは塩化メチレンのような溶
剤中で約０〜約１３０℃の温度という標準的酸性条件下
で、オレフィンまで脱水することができる。好ましく
は、脱水はベンゼン中で約８０℃（還流）にて水の共沸
除去により行なわれる。さらに脱水は、塩化メチレンも
しくはベンゼン中でのほぼ室温〜約８０℃の温度におけ
るブルゲス試薬（Ｅｔ3 Ｎ+ ＳＯ2 - ＮＣＯ2 Ｍｅ）で
の処理によって行うこともできる。
たとえば希塩酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸または
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、好ましくはｐ−
トルエンスルホン酸のような酸を用い、たとえばベンゼ
ン、トルエン、ＴＨＦもしくは塩化メチレンのような溶
剤中で約０〜約１３０℃の温度という標準的酸性条件下
で、オレフィンまで脱水することができる。好ましく
は、脱水はベンゼン中で約８０℃（還流）にて水の共沸
除去により行なわれる。さらに脱水は、塩化メチレンも
しくはベンゼン中でのほぼ室温〜約８０℃の温度におけ
るブルゲス試薬（Ｅｔ3 Ｎ+ ＳＯ2 - ＮＣＯ2 Ｍｅ）で
の処理によって行うこともできる。
【００７２】或いは、中間アルコールをたとえばメシレ
ートもしくはトシレートのような良好な離脱基まで変換
させ、次いで適する塩基により除去することもできる。
メシレートもしくはトシレートは、アルコールをたとえ
ばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもし
くはピリジンのような塩基の存在下に塩化メタンスルホ
ニルもしくは塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させる
標準条件下で作成することができる。適する溶剤は塩化
メチレンおよびＴＨＦを包含し、塩化メチレンが好適で
ある。温度は約０〜約６０℃の範囲とすることができ、
好ましくは約０℃〜ほぼ室温である。次いでオレフィン
を生成させるための離脱は、たとえばジアザビシクロウ
ンデカンもしくはジアザビシクロノナンのような塩基を
用い、たとえばベンゼン、塩化メチレンもしくはＴＨＦ
（好適にはベンゼンもしくは塩化メチレンである）のよ
うな適する溶剤中で約０〜約１００℃、好ましくはほぼ
室温〜約１００℃の温度にて行うことができる。
ートもしくはトシレートのような良好な離脱基まで変換
させ、次いで適する塩基により除去することもできる。
メシレートもしくはトシレートは、アルコールをたとえ
ばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもし
くはピリジンのような塩基の存在下に塩化メタンスルホ
ニルもしくは塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させる
標準条件下で作成することができる。適する溶剤は塩化
メチレンおよびＴＨＦを包含し、塩化メチレンが好適で
ある。温度は約０〜約６０℃の範囲とすることができ、
好ましくは約０℃〜ほぼ室温である。次いでオレフィン
を生成させるための離脱は、たとえばジアザビシクロウ
ンデカンもしくはジアザビシクロノナンのような塩基を
用い、たとえばベンゼン、塩化メチレンもしくはＴＨＦ
（好適にはベンゼンもしくは塩化メチレンである）のよ
うな適する溶剤中で約０〜約１００℃、好ましくはほぼ
室温〜約１００℃の温度にて行うことができる。
【００７３】式Ｉ−Ｃの化合物は、Ｒ9 が臭素、塩素も
しくは沃素である式ＩＸの化合物からウィチッヒ反応に
より作成することもできる。この方法によれば、式ＩＸ
の化合物をたとえばベンゼン、トルエンもしくはキシレ
ン（好ましくはトルエン）のような非極性溶剤中でほぼ
室温〜約１５０℃、好ましくは約８０〜約１２０℃の温
度にてトリフェニルホスフィンで処理して、そのホスホ
ニウム塩まで変換させる。次いでホスホニウム塩をたと
えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素
化カリウムもしくはｎ−ブチルリチウムのような強塩基
により、たとえばジエチルエーテルもしくはＴＨＦのよ
うな適する溶剤中で約０〜約８０℃の温度にて脱プロト
ン化することができる。脱プロトン化は好ましくはＴＨ
Ｆ中にてほぼ室温で水素化ナトリウムを用いて行なわれ
る。
しくは沃素である式ＩＸの化合物からウィチッヒ反応に
より作成することもできる。この方法によれば、式ＩＸ
の化合物をたとえばベンゼン、トルエンもしくはキシレ
ン（好ましくはトルエン）のような非極性溶剤中でほぼ
室温〜約１５０℃、好ましくは約８０〜約１２０℃の温
度にてトリフェニルホスフィンで処理して、そのホスホ
ニウム塩まで変換させる。次いでホスホニウム塩をたと
えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素
化カリウムもしくはｎ−ブチルリチウムのような強塩基
により、たとえばジエチルエーテルもしくはＴＨＦのよ
うな適する溶剤中で約０〜約８０℃の温度にて脱プロト
ン化することができる。脱プロトン化は好ましくはＴＨ
Ｆ中にてほぼ室温で水素化ナトリウムを用いて行なわれ
る。
【００７４】反応式２′は、Ｘが酸素もしくはＮＲ4 で
あり、Ｙが（ＣＨ2 ）m もしくは−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2 ）n であり、Ｍが炭素（すなわち−ＣＨ−）である
式Ｉの化合物の代案製造法を示す。これら化合物を反応
式２′中、及びその後の説明では式Ｉ−Ｆの化合物（Ｙ
が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ） n′であり、ｎ′が０〜３の
整数である化合物）およびＩ−Ｇの化合物（Ｙが（ＣＨ
2 ）m であり、ｎ′が０〜１の整数である）と称する。
反応式２′を参照して、式Ｉ−Ｆの化合物は、式ＸＶの
化合物を適する塩基で脱プロトン化し、次いで式ＸＶＩ
のアルデヒドを添加して式ＸＶＩＩの中間体を生成させ
ることにより作成することができる。次いで、この中間
体を適するアミンとの反応により式Ｉ−Ｆの化合物まで
変換させる。
あり、Ｙが（ＣＨ2 ）m もしくは−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2 ）n であり、Ｍが炭素（すなわち−ＣＨ−）である
式Ｉの化合物の代案製造法を示す。これら化合物を反応
式２′中、及びその後の説明では式Ｉ−Ｆの化合物（Ｙ
が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ） n′であり、ｎ′が０〜３の
整数である化合物）およびＩ−Ｇの化合物（Ｙが（ＣＨ
2 ）m であり、ｎ′が０〜１の整数である）と称する。
反応式２′を参照して、式Ｉ−Ｆの化合物は、式ＸＶの
化合物を適する塩基で脱プロトン化し、次いで式ＸＶＩ
のアルデヒドを添加して式ＸＶＩＩの中間体を生成させ
ることにより作成することができる。次いで、この中間
体を適するアミンとの反応により式Ｉ−Ｆの化合物まで
変換させる。
【００７５】式ＸＶＩＩの化合物を製造する際に使用す
るのに適する塩基はリチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムもしくはナトリウムもしくはカリウムヘキサメチ
ルジシラジドまたはｎ−ブチルリチウム、好ましくはリ
チウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムヘキサメ
チルジシラジドを包含する。式ＸＶの化合物と式ＸＶＩ
の化合物との反応は一般に、たとえばジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフ
ランのような極性非プロトン溶剤中で行なわれる。温度
は−７８〜８０℃の範囲とすることができる。この反応
は好ましくはＴＨＦ中で−７８℃にて行なわれ、室温ま
で加温する。
るのに適する塩基はリチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムもしくはナトリウムもしくはカリウムヘキサメチ
ルジシラジドまたはｎ−ブチルリチウム、好ましくはリ
チウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムヘキサメ
チルジシラジドを包含する。式ＸＶの化合物と式ＸＶＩ
の化合物との反応は一般に、たとえばジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフ
ランのような極性非プロトン溶剤中で行なわれる。温度
は−７８〜８０℃の範囲とすることができる。この反応
は好ましくはＴＨＦ中で−７８℃にて行なわれ、室温ま
で加温する。
【００７６】次いで式Ｉ−Ｆの化合物は式ＸＶＩＩの中
間体から、たとえば水酸化ナトリウムもしくはカリウ
ム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはナトリウ
ムもしくはカリウムアルコキシド（メトキシドもしくは
エトキシド）、好ましくは水酸化ナトリウムもしくはカ
リウムのような塩基の存在下に、たとえばヒドラジンも
しくはヒドロキシルアミンのようなアミンとの反応によ
り得られる。或る種の場合（アミンがヒドラジンである
場合）、塩基の添加は必要でない。この反応に適する溶
剤はメタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、水を
包含し、或いはアミンがヒドラジンであればヒドラジン
自身を溶剤として使用することもできる。温度は５０〜
１２０℃の範囲とすることができる。式ＸＶＩＩの化合
物を１２０℃（還流）にてヒドラジンと、或いはＥｔＯ
Ｈ／水中で１００℃（還流）にてヒドロキシルアミンお
よび水酸化カリウムと反応させるのが好ましい。ヒドロ
キシルアミンとの反応の後、得られた中間オキシムを単
離し、次いで出発物質３−メチル−１，２−ベンズイソ
キサゾールの製造につき上記した適する好適な条件にし
たがい式Ｉ−Ｆの化合物まで環化させることができる。
間体から、たとえば水酸化ナトリウムもしくはカリウ
ム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはナトリウ
ムもしくはカリウムアルコキシド（メトキシドもしくは
エトキシド）、好ましくは水酸化ナトリウムもしくはカ
リウムのような塩基の存在下に、たとえばヒドラジンも
しくはヒドロキシルアミンのようなアミンとの反応によ
り得られる。或る種の場合（アミンがヒドラジンである
場合）、塩基の添加は必要でない。この反応に適する溶
剤はメタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、水を
包含し、或いはアミンがヒドラジンであればヒドラジン
自身を溶剤として使用することもできる。温度は５０〜
１２０℃の範囲とすることができる。式ＸＶＩＩの化合
物を１２０℃（還流）にてヒドラジンと、或いはＥｔＯ
Ｈ／水中で１００℃（還流）にてヒドロキシルアミンお
よび水酸化カリウムと反応させるのが好ましい。ヒドロ
キシルアミンとの反応の後、得られた中間オキシムを単
離し、次いで出発物質３−メチル−１，２−ベンズイソ
キサゾールの製造につき上記した適する好適な条件にし
たがい式Ｉ−Ｆの化合物まで環化させることができる。
【００７７】式Ｉ−Ｇの化合物は、式ＸＶＩＩの中間体
を還元して式ＸＶＩＩＩの化合物を生成させることによ
り作成することができる。次いで、式ＸＶＩＩの中間体
をアミンと反応させて式Ｉ−Ｇの化合物を生成させるこ
とができる。式ＸＶＩＩの中間体を水素ガスにより式Ｘ
ＶＩＩＩの中間体まで、たとえば炭素上のパラジウム、
酸化白金または炭素上のロジウム、好ましくは酸化白金
のような触媒の存在下に、たとえば酢酸エチル、テトラ
ヒドロフラン、エタノールもしくは酢酸、好ましくはＥ
ｔＯＨのような極性溶剤中で還元する。圧力は大気圧〜
５０ｐｓｉ、好ましくは４０〜５０ｐｓｉの範囲とする
ことができ、温度は室温〜８０℃、好ましくは室温とす
ることができる。
を還元して式ＸＶＩＩＩの化合物を生成させることによ
り作成することができる。次いで、式ＸＶＩＩの中間体
をアミンと反応させて式Ｉ−Ｇの化合物を生成させるこ
とができる。式ＸＶＩＩの中間体を水素ガスにより式Ｘ
ＶＩＩＩの中間体まで、たとえば炭素上のパラジウム、
酸化白金または炭素上のロジウム、好ましくは酸化白金
のような触媒の存在下に、たとえば酢酸エチル、テトラ
ヒドロフラン、エタノールもしくは酢酸、好ましくはＥ
ｔＯＨのような極性溶剤中で還元する。圧力は大気圧〜
５０ｐｓｉ、好ましくは４０〜５０ｐｓｉの範囲とする
ことができ、温度は室温〜８０℃、好ましくは室温とす
ることができる。
【００７８】次いで式Ｉ−Ｇの化合物は、式ＸＶＩＩの
中間体からの式Ｉ−Ｆの化合物の製造につき上記した好
適な条件にしたがい、式ＸＶＩＩＩの中間体から得られ
る。
中間体からの式Ｉ−Ｆの化合物の製造につき上記した好
適な条件にしたがい、式ＸＶＩＩＩの中間体から得られ
る。
【００７９】反応式３は、Ｙが−Ｏ（ＣＨ2 ）m −もし
くは−ＮＲ4 （ＣＨ2 ）m である式Ｉの化合物の製造を
示している。これら化合物を反応式３中及びその後の説
明では式Ｉ−Ｄの化合物と称する。反応式３を参照し
て、式Ｉ−Ｄの化合物は、Ｒ12がクロルもしくはブロモ
である式ＸＩの化合物を、Ｚが−ＮＨＲ4 もしくは−Ｏ
Ｈである式ＸＩＩの求核性物質と反応させて製造するこ
とができる。ＹがＮＲ4（ＣＨ2 ）m である場合（すな
わちＺが−ＮＨＲ4 である）、式ＸＩＩのアミンを一般
に適する式ＸＩの化合物のみ或いはたとえばジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ＴＨＦもしくはピリジンのような極性溶剤中で反
応させる。ＤＭＳＯおよびＤＭＦが好適な溶剤である。
たとえばジアザビシクロウンデカン、ピリジン、ルチジ
ン、トリエチルアミンまたはたとえば炭酸カリウムもし
くはナトリウムもしくはセシウムのような金属炭酸塩な
どの酸受容体を添加することができる。たとえば炭酸カ
リウムのような金属炭酸塩が好適である。反応温度はほ
ぼ室温〜約１６０℃の範囲とすることができ、好ましく
は約１００〜約１６０℃である。
くは−ＮＲ4 （ＣＨ2 ）m である式Ｉの化合物の製造を
示している。これら化合物を反応式３中及びその後の説
明では式Ｉ−Ｄの化合物と称する。反応式３を参照し
て、式Ｉ−Ｄの化合物は、Ｒ12がクロルもしくはブロモ
である式ＸＩの化合物を、Ｚが−ＮＨＲ4 もしくは−Ｏ
Ｈである式ＸＩＩの求核性物質と反応させて製造するこ
とができる。ＹがＮＲ4（ＣＨ2 ）m である場合（すな
わちＺが−ＮＨＲ4 である）、式ＸＩＩのアミンを一般
に適する式ＸＩの化合物のみ或いはたとえばジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ＴＨＦもしくはピリジンのような極性溶剤中で反
応させる。ＤＭＳＯおよびＤＭＦが好適な溶剤である。
たとえばジアザビシクロウンデカン、ピリジン、ルチジ
ン、トリエチルアミンまたはたとえば炭酸カリウムもし
くはナトリウムもしくはセシウムのような金属炭酸塩な
どの酸受容体を添加することができる。たとえば炭酸カ
リウムのような金属炭酸塩が好適である。反応温度はほ
ぼ室温〜約１６０℃の範囲とすることができ、好ましく
は約１００〜約１６０℃である。
【００８０】ＹがＯ（ＣＨ2 ）m である場合（すなわち
Ｚが−ＯＨである場合）はアルコキシド陰イオンが生成
し、これを式ＸＩの化合物と反応させる。この手順によ
れば、アルコール（ＸＩＩ）を適する塩基で脱プロトン
化し、次いで式ＸＩの適する化合物を添加すると共に混
合物を加熱する。適する塩基の例はナトリウム、水素化
ナトリウムおよび水素化カリウムであり、水素化ナトリ
ウムが好適である。適する溶剤はＴＨＦ、ＤＭＦおよび
ＤＭＳＯを包含し、ＴＨＦおよびＤＭＦが好適である。
この反応は一般に約４０〜約１６０℃の温度で行なわ
れ、約６０〜約１６０℃の温度が好適である。
Ｚが−ＯＨである場合）はアルコキシド陰イオンが生成
し、これを式ＸＩの化合物と反応させる。この手順によ
れば、アルコール（ＸＩＩ）を適する塩基で脱プロトン
化し、次いで式ＸＩの適する化合物を添加すると共に混
合物を加熱する。適する塩基の例はナトリウム、水素化
ナトリウムおよび水素化カリウムであり、水素化ナトリ
ウムが好適である。適する溶剤はＴＨＦ、ＤＭＦおよび
ＤＭＳＯを包含し、ＴＨＦおよびＤＭＦが好適である。
この反応は一般に約４０〜約１６０℃の温度で行なわ
れ、約６０〜約１６０℃の温度が好適である。
【００８１】或いは式Ｉ−Ｄの化合物は、式ＸＩの化合
物をＺおよびＲ10が上記の意味を有する式ＸＩＸの求核
性物質と反応させて作成することができる。この反応は
式ＸＸの中間体を生成し、次いでこれを保護解除して式
ＸＸＩの二級ピペリジンを遊離塩基または遊離塩基の塩
として生成させ、次いでこの遊離塩基もしくは塩を式Ｗ
Ｌ（式中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌはフェニル（Ｃ1
〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチルまたは式Ｋの基であ
る）の化合物でアルキル化する。
物をＺおよびＲ10が上記の意味を有する式ＸＩＸの求核
性物質と反応させて作成することができる。この反応は
式ＸＸの中間体を生成し、次いでこれを保護解除して式
ＸＸＩの二級ピペリジンを遊離塩基または遊離塩基の塩
として生成させ、次いでこの遊離塩基もしくは塩を式Ｗ
Ｌ（式中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌはフェニル（Ｃ1
〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチルまたは式Ｋの基であ
る）の化合物でアルキル化する。
【００８２】式ＸＩの化合物と式ＸＩＸの求核性物質と
の反応に適する好適な塩基、溶剤および条件は、式Ｉ−
Ｄの化合物の製造につき式ＸＩの化合物と式ＸＩＩの求
核性物質との反応に関し記載したと同様である。式Ｉ−
Ｄの化合物を製造するため式ＸＸおよびＸＸＩの化合物
の変換に適する好適な塩基、溶剤および条件は、式Ｉ−
Ａの化合物を製造するため式ＩＶおよびＶＩの化合物に
つき反応式１に記載したと同様である。
の反応に適する好適な塩基、溶剤および条件は、式Ｉ−
Ｄの化合物の製造につき式ＸＩの化合物と式ＸＩＩの求
核性物質との反応に関し記載したと同様である。式Ｉ−
Ｄの化合物を製造するため式ＸＸおよびＸＸＩの化合物
の変換に適する好適な塩基、溶剤および条件は、式Ｉ−
Ａの化合物を製造するため式ＩＶおよびＶＩの化合物に
つき反応式１に記載したと同様である。
【００８３】反応式４は、Ｙが−（ＣＨ2 ）m −であ
り、Ｍが窒素である式Ｉの化合物の製造を示す。これら
化合物を反応式４中及びその後の説明では式Ｉ−Ｅの化
合物と称する。反応式４を参照して、Ｒ12がクロル、ブ
ロモもしくはイオドである式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩ
Ｖの化合物と反応させる。この反応は、たとえばピリジ
ン、２，６−ルチジンまたは金属炭酸塩（たとえば重炭
酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウム）
のような酸受容体の存在下に行うことができる。Ｒ12が
クロルもしくはブロモである場合は触媒量の置換促進剤
を添加することができる。適する置換促進剤の例は沃化
ナトリウム、沃化カリウムまたは沃化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムである。一般にこの反応はたとえばトル
エンもしくはキシレンのような非極性溶剤中またはたと
えばＴＨＦ、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯのような極性溶
剤、好ましくはキシレンもしくはＤＭＦ中でほぼ室温〜
約１６０℃、好ましくは約９０〜約１６０℃の温度にて
行なわれる。
り、Ｍが窒素である式Ｉの化合物の製造を示す。これら
化合物を反応式４中及びその後の説明では式Ｉ−Ｅの化
合物と称する。反応式４を参照して、Ｒ12がクロル、ブ
ロモもしくはイオドである式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩ
Ｖの化合物と反応させる。この反応は、たとえばピリジ
ン、２，６−ルチジンまたは金属炭酸塩（たとえば重炭
酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウム）
のような酸受容体の存在下に行うことができる。Ｒ12が
クロルもしくはブロモである場合は触媒量の置換促進剤
を添加することができる。適する置換促進剤の例は沃化
ナトリウム、沃化カリウムまたは沃化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムである。一般にこの反応はたとえばトル
エンもしくはキシレンのような非極性溶剤中またはたと
えばＴＨＦ、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯのような極性溶
剤、好ましくはキシレンもしくはＤＭＦ中でほぼ室温〜
約１６０℃、好ましくは約９０〜約１６０℃の温度にて
行なわれる。
【００８４】反応式５は、Ｘが−Ｎ＝ＣＨ−であり、Ｍ
が炭素（すなわち−ＣＨ）である式Ｉの化合物の製造を
示している。これら化合物を反応式５中及びその後の説
明では式Ｉ−Ｈの化合物と称する。反応式５を参照し
て、式ＩＩ′の化合物は、１当量の塩基で脱プロトン化
し、次いでシリル化剤（塩化トリメチルシリル）を添加
することができる。さらに１当量の同一の塩基による順
次の脱プロトン化に続き、式ＩＩＩのアルキル化剤を添
加すると共に適当に仕上げ処理して、式ＩＶ′の中間体
を得る。次いで、この中間体を反応式Ｉに記載したよう
に保護解除して式ＶＩ′の二級ピペリジンを遊離塩基ま
たは遊離塩基の塩として生成させ、次いでこの遊離塩基
もしくは塩を式ＷＬ（式中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌ
はフェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチル
もしくは式Ｋの基である）の化合物でアルキル化する。
が炭素（すなわち−ＣＨ）である式Ｉの化合物の製造を
示している。これら化合物を反応式５中及びその後の説
明では式Ｉ−Ｈの化合物と称する。反応式５を参照し
て、式ＩＩ′の化合物は、１当量の塩基で脱プロトン化
し、次いでシリル化剤（塩化トリメチルシリル）を添加
することができる。さらに１当量の同一の塩基による順
次の脱プロトン化に続き、式ＩＩＩのアルキル化剤を添
加すると共に適当に仕上げ処理して、式ＩＶ′の中間体
を得る。次いで、この中間体を反応式Ｉに記載したよう
に保護解除して式ＶＩ′の二級ピペリジンを遊離塩基ま
たは遊離塩基の塩として生成させ、次いでこの遊離塩基
もしくは塩を式ＷＬ（式中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌ
はフェニル−（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチル
もしくは式Ｋの基である）の化合物でアルキル化する。
【００８５】式ＩＩ′の化合物の脱プロトン化に適する
塩基、溶剤および温度は、反応式Ｉにおける第１反応に
つき記載したと同じであり、好ましくは０℃〜室温にお
けるＴＨＦ中でのＬＤＡである。最初に１当量の塩基を
添加した後、たとえば塩化トリメチルシリルもしくはト
リエチルシリルのようなシリル化剤、好ましくは塩化ト
リメチルシリルを添加する。次いで、さらに１当量の同
じ塩基を添加し、次いで式ＩＩＩのアルキル化剤を添加
する。次いで、粗製反応混合物を希塩酸と共に室温にて
３０〜６０分間にわたり撹拌して酸性条件下でトリメチ
ルシリル基を除去する。次いで、粗製反応混合物を炭酸
ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウムもしくはカリ
ウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液で塩基
性となし、式ＩＶ′の中間体を慣用の抽出技術により有
機溶剤で抽出する。式ＩＶ′の中間体から式Ｉ−Ｈの化
合物への変換に適する好適な条件は、式Ｉ−Ａの化合物
の製造につき反応式１に記載したと同じである。
塩基、溶剤および温度は、反応式Ｉにおける第１反応に
つき記載したと同じであり、好ましくは０℃〜室温にお
けるＴＨＦ中でのＬＤＡである。最初に１当量の塩基を
添加した後、たとえば塩化トリメチルシリルもしくはト
リエチルシリルのようなシリル化剤、好ましくは塩化ト
リメチルシリルを添加する。次いで、さらに１当量の同
じ塩基を添加し、次いで式ＩＩＩのアルキル化剤を添加
する。次いで、粗製反応混合物を希塩酸と共に室温にて
３０〜６０分間にわたり撹拌して酸性条件下でトリメチ
ルシリル基を除去する。次いで、粗製反応混合物を炭酸
ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウムもしくはカリ
ウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液で塩基
性となし、式ＩＶ′の中間体を慣用の抽出技術により有
機溶剤で抽出する。式ＩＶ′の中間体から式Ｉ−Ｈの化
合物への変換に適する好適な条件は、式Ｉ−Ａの化合物
の製造につき反応式１に記載したと同じである。
【００８６】反応式６は、Ｙが（ＣＨ2 ）m である式Ｉ
の化合物の製造を示している。Ｍは炭素（すなわち−Ｃ
Ｈ−）であり、Ｊは硫黄であり、ＱはＣＨＣＨ3 、Ｃ
（ＣＨ3 ）2 、−ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ2 ）l であ
る。これら化合物を反応式６に中及びその後の説明で式
Ｉ−Ｉの化合物と称する。反応式６を参照して、式Ｉ−
Ｉの化合物は、Ｊが酸素である式ＩＶ″の対応する化合
物から硫化燐と反応させて式ＸＸＩＩの中間体を生成さ
せることにより作成することができる。次いで、この中
間体を反応式１に記載したように保護解除して式ＶＩ″
の二級ピペリジンを遊離塩基または遊離塩基の塩として
生成させ、次いでこの遊離塩基または塩を式ＷＬ（式
中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌはフェニル（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチルまたは式Ｋの基であ
る）の化合物でアルキル化する。
の化合物の製造を示している。Ｍは炭素（すなわち−Ｃ
Ｈ−）であり、Ｊは硫黄であり、ＱはＣＨＣＨ3 、Ｃ
（ＣＨ3 ）2 、−ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ2 ）l であ
る。これら化合物を反応式６に中及びその後の説明で式
Ｉ−Ｉの化合物と称する。反応式６を参照して、式Ｉ−
Ｉの化合物は、Ｊが酸素である式ＩＶ″の対応する化合
物から硫化燐と反応させて式ＸＸＩＩの中間体を生成さ
せることにより作成することができる。次いで、この中
間体を反応式１に記載したように保護解除して式ＶＩ″
の二級ピペリジンを遊離塩基または遊離塩基の塩として
生成させ、次いでこの遊離塩基または塩を式ＷＬ（式
中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌはフェニル（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチルまたは式Ｋの基であ
る）の化合物でアルキル化する。
【００８７】式ＩＶ″の化合物から式ＸＸＩＩの中間体
への変換は、たとえば五硫化燐（Ｐ2 Ｓ10）またはロー
ソンス試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−
１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジ
スルフィド］のような硫化燐により、たとえばベンゼ
ン、トルエンもしくはキシレンのような非極性溶剤中で
行なわれる。温度は５０〜１６０℃の範囲とすることが
できる。８０℃におけるトルエン中のローソンス試薬が
好適である。式ＸＸＩＩの中間体から式Ｉ−Ｉの化合物
への変換に適する好適な条件は、式Ｉ−Ａの化合物の製
造につき反応式１に記載した条件と同じである。
への変換は、たとえば五硫化燐（Ｐ2 Ｓ10）またはロー
ソンス試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−
１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジ
スルフィド］のような硫化燐により、たとえばベンゼ
ン、トルエンもしくはキシレンのような非極性溶剤中で
行なわれる。温度は５０〜１６０℃の範囲とすることが
できる。８０℃におけるトルエン中のローソンス試薬が
好適である。式ＸＸＩＩの中間体から式Ｉ−Ｉの化合物
への変換に適する好適な条件は、式Ｉ−Ａの化合物の製
造につき反応式１に記載した条件と同じである。
【００８８】反応式７は、Ｙが（ＣＨ2 ）m であり、Ｍ
が炭素（すなわち−ＣＨ−）であり、Ｒ3 が（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルキルである式Ｉの化合物の製造を示している。
これら化合物を反応式７中及びその後の説明で式Ｉ−Ｊ
の化合物と称する。反応式７を参照して、式Ｉ−Ｊの化
合物は、Ｒ3 が水素である式ＩＶ''' の対応化合物から
塩基での脱プロトン化に続く適当なアルキル化剤（好ま
しくは適する（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルクロライド、ブロ
マイドもしくはイオダイド）の添加により式ＸＸＩＩＩ
の中間体を生成させることにより製造することができ
る。次いで、この中間体を反応式１に記載したように保
護解除して、式ＶＩ''' の二級ピペリジンを遊離塩基ま
たは遊離塩基の塩として生成させ、次いでこの塩基もし
くは塩を式ＷＬ（式中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌはフ
ェニル（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチルまたは
式Ｋの基である）の化合物でアルキル化する。
が炭素（すなわち−ＣＨ−）であり、Ｒ3 が（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルキルである式Ｉの化合物の製造を示している。
これら化合物を反応式７中及びその後の説明で式Ｉ−Ｊ
の化合物と称する。反応式７を参照して、式Ｉ−Ｊの化
合物は、Ｒ3 が水素である式ＩＶ''' の対応化合物から
塩基での脱プロトン化に続く適当なアルキル化剤（好ま
しくは適する（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルクロライド、ブロ
マイドもしくはイオダイド）の添加により式ＸＸＩＩＩ
の中間体を生成させることにより製造することができ
る。次いで、この中間体を反応式１に記載したように保
護解除して、式ＶＩ''' の二級ピペリジンを遊離塩基ま
たは遊離塩基の塩として生成させ、次いでこの塩基もし
くは塩を式ＷＬ（式中、Ｗは上記の意味を有し、Ｌはフ
ェニル（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチルまたは
式Ｋの基である）の化合物でアルキル化する。
【００８９】式ＩＶ''' の化合物から式ＸＸＩＩＩの化
合物への変換に適する塩基は水素化ナトリウム、水素化
カリウム、リチウムジイソプロピルアミドもしくはｎ−
ブチルリチウム、好ましくは水素化ナトリウムを包含す
る。反応は一般にたとえばテトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミドもしくは１，２−ジメトキシエタンのよ
うな極性非プロトン溶剤中で行なわれ、温度は−７８〜
８０℃の範囲とすることができる。反応は好ましくはジ
メチルホルムアミド中で室温にて行なわれる。式ＸＸＩ
ＩＩの中間体から式Ｉ−Ｊの化合物への変換に適する好
適条件は、式Ｉ−Ａの化合物の製造につき反応式１に記
載したと同じである。
合物への変換に適する塩基は水素化ナトリウム、水素化
カリウム、リチウムジイソプロピルアミドもしくはｎ−
ブチルリチウム、好ましくは水素化ナトリウムを包含す
る。反応は一般にたとえばテトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミドもしくは１，２−ジメトキシエタンのよ
うな極性非プロトン溶剤中で行なわれ、温度は−７８〜
８０℃の範囲とすることができる。反応は好ましくはジ
メチルホルムアミド中で室温にて行なわれる。式ＸＸＩ
ＩＩの中間体から式Ｉ−Ｊの化合物への変換に適する好
適条件は、式Ｉ−Ａの化合物の製造につき反応式１に記
載したと同じである。
【００９０】代案として式Ｉ−Ｊの化合物は、Ｌがフェ
ニル（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチルまたは式
Ｋの基であり、Ｒ3 が水素である式Ｉ−Ａ′またはＬが
フェニルもしくはシンナミルであり、Ｒ3 が水素である
式Ｉ−Ｂ′の対応化合物から直接に製造することもでき
る。式Ｉ−Ａ′およびＩ−Ｂ′の化合物は、化合物Ｉ−
ＡおよびＩ−Ｂの製造につき反応式１に記載した方法に
したがって製造される。式Ｉ−Ａ′およびＩ−Ｂ′の化
合物から式Ｉ−Ｊの化合物への変換に適する好適な塩
基、溶剤および条件は、式ＸＸＩＩＩの化合物の製造に
つき上記したと同じである。
ニル（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ピリジルメチルまたは式
Ｋの基であり、Ｒ3 が水素である式Ｉ−Ａ′またはＬが
フェニルもしくはシンナミルであり、Ｒ3 が水素である
式Ｉ−Ｂ′の対応化合物から直接に製造することもでき
る。式Ｉ−Ａ′およびＩ−Ｂ′の化合物は、化合物Ｉ−
ＡおよびＩ−Ｂの製造につき反応式１に記載した方法に
したがって製造される。式Ｉ−Ａ′およびＩ−Ｂ′の化
合物から式Ｉ−Ｊの化合物への変換に適する好適な塩
基、溶剤および条件は、式ＸＸＩＩＩの化合物の製造に
つき上記したと同じである。
【００９１】Ｒ1 およびＲ2 の一方または両者がＯＨで
ある場合、式Ｉの化合物は対応の−ＯＭｅ先駆体から、
たとえば三塩化アルミニウム、三塩化硼素、三臭化硼素
のようなルイス酸またはたとえば塩酸もしくは臭化水素
酸水溶液のようなプロトン酸での脱アルキル化によって
製造することができる。ルイス酸との反応に適する溶剤
はたとえばベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、また
は１，２−ジクロルエタンのような非極性溶剤を包含す
る。温度は−７８〜１２０℃の範囲とすることができ
る。１００〜１２０℃（還流）における臭化水素酸水溶
液（４８％）が好適である。
ある場合、式Ｉの化合物は対応の−ＯＭｅ先駆体から、
たとえば三塩化アルミニウム、三塩化硼素、三臭化硼素
のようなルイス酸またはたとえば塩酸もしくは臭化水素
酸水溶液のようなプロトン酸での脱アルキル化によって
製造することができる。ルイス酸との反応に適する溶剤
はたとえばベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、また
は１，２−ジクロルエタンのような非極性溶剤を包含す
る。温度は−７８〜１２０℃の範囲とすることができ
る。１００〜１２０℃（還流）における臭化水素酸水溶
液（４８％）が好適である。
【００９２】Ｒ1 およびＲ2 の一方または両者がＮＨ2
である場合、式Ｉの化合物は対応のＮＨＡｃ先駆体（Ａ
ｃ＝アセチル）から、Ｒ1 およびＲ2 の一方もしくは両
者がＮＨ2 である式ＩＩの出発物質の製造につき上記し
た、適する好適条件下での酸加水分解によって製造する
ことができる。対応のニトリル（−ＣＮ）化合物は、対
応のアミノ化合物から、このアミノ化合物を亜硝酸（塩
酸水溶液と亜硝酸ナトリウムとから作成）と反応させた
後に中和しかつＣｕＣＮに添加することによるジアゾニ
ウム塩生成を介して作成することができる。適する溶剤
はたとえば水のような極性プロトン溶剤またはたとえば
ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような非極性溶
剤との二相混合物を包含する。中和は、たとえば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水
酸化カリウムのような塩基をｐＨ７まで添加して行うこ
とができる。温度は−２０〜６０℃の範囲とすることが
できる。ジアゾニウム塩生成を水中で０℃にて行ない、
炭酸ナトリウムで中和し、ジアゾニウム塩をＣｕＣＮ水
溶液とトルエンとの二相混合物に０℃にて添加し、次い
で５０℃まで加熱することが好ましい。
である場合、式Ｉの化合物は対応のＮＨＡｃ先駆体（Ａ
ｃ＝アセチル）から、Ｒ1 およびＲ2 の一方もしくは両
者がＮＨ2 である式ＩＩの出発物質の製造につき上記し
た、適する好適条件下での酸加水分解によって製造する
ことができる。対応のニトリル（−ＣＮ）化合物は、対
応のアミノ化合物から、このアミノ化合物を亜硝酸（塩
酸水溶液と亜硝酸ナトリウムとから作成）と反応させた
後に中和しかつＣｕＣＮに添加することによるジアゾニ
ウム塩生成を介して作成することができる。適する溶剤
はたとえば水のような極性プロトン溶剤またはたとえば
ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような非極性溶
剤との二相混合物を包含する。中和は、たとえば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水
酸化カリウムのような塩基をｐＨ７まで添加して行うこ
とができる。温度は−２０〜６０℃の範囲とすることが
できる。ジアゾニウム塩生成を水中で０℃にて行ない、
炭酸ナトリウムで中和し、ジアゾニウム塩をＣｕＣＮ水
溶液とトルエンとの二相混合物に０℃にて添加し、次い
で５０℃まで加熱することが好ましい。
【００９３】Ｒ1 およびＲ2 の一方または両者がカルボ
キシアミド（−ＣＯＮＨ2 ）である場合、式Ｉの化合物
は対応のニトリル（−ＣＮ）先駆体から、たとえば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化テトラメ
チルアンモニウムのような塩基との、たとえば水、メタ
ノール、エタノールもしくはｔ−ブタノールのような極
性溶剤中における反応により製造することができる。温
度は室温〜１２０℃の範囲とすることができる。ｔ−ブ
タノール中の８５〜１００℃における水酸化カリウムが
好適である。式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｊの化合物以外の式Ｉを有
する化合物は上記手順から当業者には明らかな方法およ
び他の公知方法によって製造することができる。
キシアミド（−ＣＯＮＨ2 ）である場合、式Ｉの化合物
は対応のニトリル（−ＣＮ）先駆体から、たとえば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化テトラメ
チルアンモニウムのような塩基との、たとえば水、メタ
ノール、エタノールもしくはｔ−ブタノールのような極
性溶剤中における反応により製造することができる。温
度は室温〜１２０℃の範囲とすることができる。ｔ−ブ
タノール中の８５〜１００℃における水酸化カリウムが
好適である。式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｊの化合物以外の式Ｉを有
する化合物は上記手順から当業者には明らかな方法およ
び他の公知方法によって製造することができる。
【００９４】上記の各反応において圧力は臨界的でな
い。約０．５〜３気圧の範囲の圧力が適しており、大気
圧（一般に約１気圧）が便利さのため好適である。さら
に、好適温度が反応させる特定化合物と共に変化するよ
うな反応については、好適温度は示されていない。この
種の反応につき、特定反応体のための好適温度は薄層ク
ロマトグラフィーを用い反応を監視して決定することが
できる。
い。約０．５〜３気圧の範囲の圧力が適しており、大気
圧（一般に約１気圧）が便利さのため好適である。さら
に、好適温度が反応させる特定化合物と共に変化するよ
うな反応については、好適温度は示されていない。この
種の反応につき、特定反応体のための好適温度は薄層ク
ロマトグラフィーを用い反応を監視して決定することが
できる。
【００９５】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに説明す
る。しかしながら、本発明はこれら実施例の特定の詳細
のみに限定されないことが了解されよう。融点は未修正
である。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1 Ｈ ＮＭ
Ｒ）および13Ｃ核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ ＮＭＲ）
は特記しない限りデューテロクロロホルム（ＣＤＣ
ｌ3）における溶液につき測定し、ピーク位置はｐｐｍ
として現わす。ピーク形状は次のように示す：ｓ、シン
グレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、ク
ワルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。周
波数（Ｊ）はヘルツで現わす。リチウムジイソプロピル
アミドの１Ｍ溶液は、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
１．６〜２．５Ｍ）をテトラヒドロフラン中のジイソプ
ロピルアミンの０℃の溶液に添加して新たに作成した。
る。しかしながら、本発明はこれら実施例の特定の詳細
のみに限定されないことが了解されよう。融点は未修正
である。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1 Ｈ ＮＭ
Ｒ）および13Ｃ核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ ＮＭＲ）
は特記しない限りデューテロクロロホルム（ＣＤＣ
ｌ3）における溶液につき測定し、ピーク位置はｐｐｍ
として現わす。ピーク形状は次のように示す：ｓ、シン
グレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、ク
ワルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。周
波数（Ｊ）はヘルツで現わす。リチウムジイソプロピル
アミドの１Ｍ溶液は、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
１．６〜２．５Ｍ）をテトラヒドロフラン中のジイソプ
ロピルアミンの０℃の溶液に添加して新たに作成した。
【００９６】実施例１ ３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］エチル−１，２−ベンズイソキサゾールマレエート
ル］エチル−１，２−ベンズイソキサゾールマレエート
【００９７】
【化２５】
【００９８】（ａ）１，４−ピペリジンジカルボン酸、
１−（１，１−ジメチルエチル）エステル、４−エチル
エステル １：１のジオキサン−Ｈ2 Ｏ（１．２Ｌ）におけるイソ
ニベコチン酸エチル（２０．０ｇ、０．１２７モル）と
トリエチルアミン（１７．８ｍｌ、０．１２７モル）と
の溶液を０℃まで冷却した。１５分後、ｔ−ＢＯＣ無水
物（３５．２ｇ、０．１６１モル）を添加し、得られた
混合物を１晩かけて室温に戻した。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し（４回）、有機層を合して１Ｎ塩酸と水と
ブラインとで洗浄し、次いで脱水し（硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、次いで濃縮して淡橙色油状物を得た。ク
ーゲルロール（Kugelrhor ）蒸留（０．０５トール、８
０〜９０℃）により表記カルバメート（３０．６９ｇ、
９４％）を無色油状物として得た。
１−（１，１−ジメチルエチル）エステル、４−エチル
エステル １：１のジオキサン−Ｈ2 Ｏ（１．２Ｌ）におけるイソ
ニベコチン酸エチル（２０．０ｇ、０．１２７モル）と
トリエチルアミン（１７．８ｍｌ、０．１２７モル）と
の溶液を０℃まで冷却した。１５分後、ｔ−ＢＯＣ無水
物（３５．２ｇ、０．１６１モル）を添加し、得られた
混合物を１晩かけて室温に戻した。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し（４回）、有機層を合して１Ｎ塩酸と水と
ブラインとで洗浄し、次いで脱水し（硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、次いで濃縮して淡橙色油状物を得た。ク
ーゲルロール（Kugelrhor ）蒸留（０．０５トール、８
０〜９０℃）により表記カルバメート（３０．６９ｇ、
９４％）を無色油状物として得た。
【００９９】1H-NMR(CDCl3 ) δ4.11(q,2H,J=7.2Hz)，
3.97-4.05(m,2H) ，2.80(br t,2H,J=11.6Hz)，2.40(tt,
1H,J=11.0Hz,J=3.9Hz)，1.81-1.86(m,2H) ，1.52-1.66
(m,2H) ，1.43(s,9H)，1.23(t, 3H,J=7.2Hz) 。
3.97-4.05(m,2H) ，2.80(br t,2H,J=11.6Hz)，2.40(tt,
1H,J=11.0Hz,J=3.9Hz)，1.81-1.86(m,2H) ，1.52-1.66
(m,2H) ，1.43(s,9H)，1.23(t, 3H,J=7.2Hz) 。
【０１００】（ｂ）４−ヒドロキシメチル−１−ピペリ
ジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エス
テル 水素化リチウムアルミニウム（４．３ｇ、０．１１４モ
ル）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１Ｌ）におけ
る工程（ａ）で生成したカルバメート（２６．５７ｇ、
０．１０３モル）の冷溶液（０℃）に添加した。３０分
後、氷浴を外し、反応混合物を室温にて１晩撹拌した。
硫酸ナトリウム十水塩を、気体の発生が静まるまで慎重
に添加した。１時間撹拌した後、混合物をセライトパッ
ドで濾過し、濾液を濃縮した。再結晶化（エチルエーテ
ル／ヘキサン）により、標記アルコール（２０．６７
ｇ、９３％）を白色固体として得た。
ジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エス
テル 水素化リチウムアルミニウム（４．３ｇ、０．１１４モ
ル）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１Ｌ）におけ
る工程（ａ）で生成したカルバメート（２６．５７ｇ、
０．１０３モル）の冷溶液（０℃）に添加した。３０分
後、氷浴を外し、反応混合物を室温にて１晩撹拌した。
硫酸ナトリウム十水塩を、気体の発生が静まるまで慎重
に添加した。１時間撹拌した後、混合物をセライトパッ
ドで濾過し、濾液を濃縮した。再結晶化（エチルエーテ
ル／ヘキサン）により、標記アルコール（２０．６７
ｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０１０１】1H-NMR(CDCl3 ) δ4.04-4.26(m,2H) ，3.4
9(d,2H,J=6.4Hz)，2.70(br t,2H,J=12.0Hz)，1.6-1.73
(m,3H)，1.47(s,9H)，1.15(ddd,2H,J=23.2Hz,J=12.0Hz,
J=4.3Hz)。
9(d,2H,J=6.4Hz)，2.70(br t,2H,J=12.0Hz)，1.6-1.73
(m,3H)，1.47(s,9H)，1.15(ddd,2H,J=23.2Hz,J=12.0Hz,
J=4.3Hz)。
【０１０２】（ｃ）４−イオドメチル−１−ピペリジン
カルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル トリフェニルホスフィン（３１．０ｇ、０．１１９モ
ル）をベンゼン（１Ｌ）における沃素（２９．０ｇ、
０．１１４モル）の混合物に添加した。５分後、ピリジ
ン（１８．５ｍｌ、０．２２８モル）、次いで工程
（ｂ）で生成したアルコール（２０．５ｇ、０．０９５
モル）を添加した。得られた混合物を１．５時間にわた
り加熱還流させた。冷却した反応混合物を濾過し、濾液
を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 ）とブライ
ンとで洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、
次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０
％→２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、標記
沃化物（２８．５ｇ、９２％）を透明油状物として与え
た。冷却して白色固体を得た。
カルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル トリフェニルホスフィン（３１．０ｇ、０．１１９モ
ル）をベンゼン（１Ｌ）における沃素（２９．０ｇ、
０．１１４モル）の混合物に添加した。５分後、ピリジ
ン（１８．５ｍｌ、０．２２８モル）、次いで工程
（ｂ）で生成したアルコール（２０．５ｇ、０．０９５
モル）を添加した。得られた混合物を１．５時間にわた
り加熱還流させた。冷却した反応混合物を濾過し、濾液
を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 ）とブライ
ンとで洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、
次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０
％→２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、標記
沃化物（２８．５ｇ、９２％）を透明油状物として与え
た。冷却して白色固体を得た。
【０１０３】M.P.：58-59 ℃。
【０１０４】1H-NMR(CDCl3 ) δ4.09(br d,2H,J=13.1H
z)，3.08(d,2H,J=6.5Hz)，2.66(brt,2H,J=13.1Hz)，1.8
0(br d,2H,J=12.9Hz)，1.52-1.64(m,1H) ，1.43(s,9
H)，1.11(ddd,2H,J=24.7Hz,J= 12.7Hz,J=4.3Hz) 。
z)，3.08(d,2H,J=6.5Hz)，2.66(brt,2H,J=13.1Hz)，1.8
0(br d,2H,J=12.9Hz)，1.52-1.64(m,1H) ，1.43(s,9
H)，1.11(ddd,2H,J=24.7Hz,J= 12.7Hz,J=4.3Hz) 。
【０１０５】（ｄ）４−［２−［１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボ
ン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル 乾燥ＴＨＦ（３．２ｍｌ）における３−メチル−１，２
−ベンズイソキサゾール（０．４１０ｇ、３．０８ミリ
モル）と工程（ｃ）で生成した沃化物（１．０５ｇ、
３．２３ミリモル）との混合物を−７８℃まで冷却し
た。新たに作成した１Ｍリチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）（３．１ｍｌ、３．１ミリモル）を滴下し、
得られた黄橙色溶液を−７８℃にて２５分間撹拌した。
飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物を酢酸エチルで
抽出した（３回）。有機層を合してブラインで洗浄し、
次いで脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、次いで濃縮し
た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％
→２０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、標記
化合物（０．４３０ｇ、４２％）を無色油状物として得
た。
サゾール−３−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボ
ン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル 乾燥ＴＨＦ（３．２ｍｌ）における３−メチル−１，２
−ベンズイソキサゾール（０．４１０ｇ、３．０８ミリ
モル）と工程（ｃ）で生成した沃化物（１．０５ｇ、
３．２３ミリモル）との混合物を−７８℃まで冷却し
た。新たに作成した１Ｍリチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）（３．１ｍｌ、３．１ミリモル）を滴下し、
得られた黄橙色溶液を−７８℃にて２５分間撹拌した。
飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物を酢酸エチルで
抽出した（３回）。有機層を合してブラインで洗浄し、
次いで脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、次いで濃縮し
た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％
→２０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製により、標記
化合物（０．４３０ｇ、４２％）を無色油状物として得
た。
【０１０６】1H-NMR(CDCl3 ) δ7.62(d,1H,J=8.0Hz)，
7.49-7.55(m,2H) ，7.25-7.31(m,1H) ，4.09(m,2H)，3.
00(t,2H,J=7.8Hz)，2.66(br t,2H,J=13.0Hz)，1.71-1.8
4(m,4H) ，1.47-1.53(m,1H) ，1.43(s,9H)，1.14(ddd,2
H,J=24.5Hz,J=12.1Hz,J=4.1Hz)。
7.49-7.55(m,2H) ，7.25-7.31(m,1H) ，4.09(m,2H)，3.
00(t,2H,J=7.8Hz)，2.66(br t,2H,J=13.0Hz)，1.71-1.8
4(m,4H) ，1.47-1.53(m,1H) ，1.43(s,9H)，1.14(ddd,2
H,J=24.5Hz,J=12.1Hz,J=4.1Hz)。
【０１０７】（ｅ）３−［２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾールマレエート トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７ｍｌ）を、塩化メチレ
ン（７ｍｌ）における工程（ｄ）で生成したピペリジン
（０．５０ｇ、１．５１ミリモル）の冷（０℃）溶液に
滴下した。得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌した。
減圧下で揮発物を除去し、過剰のＴＦＡをトルエンから
２回濃縮して除去した。粗生成物を塩化メチレン（１０
ｍｌ）に再溶解し、次いでトリエチルアミン（０．４２
ｍｌ、３．０１ミリモル）と臭化ベンジル（０．１８ｍ
ｌ、１．５１ミリモル）とを添加した。得られた混合物
を室温にて１晩（１５時間）撹拌した。この混合物を水
とブラインとで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過
し、さらに濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製によ
り、標記化合物（遊離塩基）（０．３５０ｇ、７３％）
を無色油状物として得た。
ル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾールマレエート トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７ｍｌ）を、塩化メチレ
ン（７ｍｌ）における工程（ｄ）で生成したピペリジン
（０．５０ｇ、１．５１ミリモル）の冷（０℃）溶液に
滴下した。得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌した。
減圧下で揮発物を除去し、過剰のＴＦＡをトルエンから
２回濃縮して除去した。粗生成物を塩化メチレン（１０
ｍｌ）に再溶解し、次いでトリエチルアミン（０．４２
ｍｌ、３．０１ミリモル）と臭化ベンジル（０．１８ｍ
ｌ、１．５１ミリモル）とを添加した。得られた混合物
を室温にて１晩（１５時間）撹拌した。この混合物を水
とブラインとで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過
し、さらに濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製によ
り、標記化合物（遊離塩基）（０．３５０ｇ、７３％）
を無色油状物として得た。
【０１０８】エチルエーテル（２０ｍｌ）におけるマレ
イン酸（０．１０８ｇ、０．９３０ミリモル）の溶液を
エチルエーテル（２０ｍｌ）における遊離塩基（０．２
９７ｇ、０．９２６ミリモル）の溶液に添加して、マレ
イン酸塩を作成した。生成した白色固体を集め、エチル
エーテルで洗浄した。収量：０．３５ｇ、８７％。
イン酸（０．１０８ｇ、０．９３０ミリモル）の溶液を
エチルエーテル（２０ｍｌ）における遊離塩基（０．２
９７ｇ、０．９２６ミリモル）の溶液に添加して、マレ
イン酸塩を作成した。生成した白色固体を集め、エチル
エーテルで洗浄した。収量：０．３５ｇ、８７％。
【０１０９】M.P. 146.4-147.6℃。
【０１１０】EIMS（親ピーク）319.1 ，303.1 ，185.2
，172.1 ，91.1。
，172.1 ，91.1。
【０１１１】1H-NMR(CDCl3 ) δ7.60(d,J=8,1H)，7.51-
7.52(m,2H) ，7.37-7.49(m,5H) ，7.25-7.32(m,1H) ，
6.30(s,2H)，4.16(s, 2H) ，3.45-3.51(m,2H) ，2.98
(t,J=7.4,2H)，2.60-2.70(m,2H) ，1.84-1.95(m,4H) ，
1.60-1.82(m,3H) 。
7.52(m,2H) ，7.37-7.49(m,5H) ，7.25-7.32(m,1H) ，
6.30(s,2H)，4.16(s, 2H) ，3.45-3.51(m,2H) ，2.98
(t,J=7.4,2H)，2.60-2.70(m,2H) ，1.84-1.95(m,4H) ，
1.60-1.82(m,3H) 。
【０１１２】13C NMR δ169.5 ，163.0 ，157.7 ，135.
8 ，131.1 ，130.1 ，130.0 ，129.3 ，128.5 ，123.5
，121.3 ，121.1 ，110.0 ，60.6，52.1，32.8，28.
8，22.1。
8 ，131.1 ，130.1 ，130.0 ，129.3 ，128.5 ，123.5
，121.3 ，121.1 ，110.0 ，60.6，52.1，32.8，28.
8，22.1。
【０１１３】IR(KBr)2944 ，2927，2921，2499-2518
（ブロード），2329-2388 （ブロード），1583，1517，
1473，1458，1445，1438，1383，1360， 782cm-1。
（ブロード），2329-2388 （ブロード），1583，1517，
1473，1458，1445，1438，1383，1360， 782cm-1。
【０１１４】Ｃ21Ｈ24Ｎ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 の計算値：
Ｃ68.79 ；Ｈ6.47；Ｎ6.42。実測値Ｃ68.80 ；Ｈ6.35；
Ｎ6.27。
Ｃ68.79 ；Ｈ6.47；Ｎ6.42。実測値Ｃ68.80 ；Ｈ6.35；
Ｎ6.27。
【０１１５】実施例２ ６−アセタミド−３−［２−［１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキ
サゾール半フマレート
−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキ
サゾール半フマレート
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】（ａ）４−［２−［６−アセタミド−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル］エチル］−ピペ
リジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エ
ステル 新たに作成した１Ｍ ＬＤＡ（１１．０ｍｌ、１１．０
ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）における６−Ｎ−ア
セチル−３−メチルベンズイソキサゾール（１．０ｇ、
５．２６モル）の冷（−７８℃）溶液に急速に滴下し
た。添加が完了した直後に、ＴＨＦ（８ｍｌ）における
４−イオドメチル−１−ピペリジンカルボン酸、１−
（１，１−ジメチルエチル）エステル（１．７１ｇ、
５．２６ミリモル）を１度に全部添加した。得られた黄
橙色溶液を−７８℃にて３０分間撹拌した。飽和塩化ナ
トリウム（ＮＨ4 Ｃｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル
（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（３回）。有機層を合してブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4 ）で脱
水し、濾過し、次いで濃縮した。
２−ベンズイソキサゾール−３−イル］エチル］−ピペ
リジンカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エ
ステル 新たに作成した１Ｍ ＬＤＡ（１１．０ｍｌ、１１．０
ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）における６−Ｎ−ア
セチル−３−メチルベンズイソキサゾール（１．０ｇ、
５．２６モル）の冷（−７８℃）溶液に急速に滴下し
た。添加が完了した直後に、ＴＨＦ（８ｍｌ）における
４−イオドメチル−１−ピペリジンカルボン酸、１−
（１，１−ジメチルエチル）エステル（１．７１ｇ、
５．２６ミリモル）を１度に全部添加した。得られた黄
橙色溶液を−７８℃にて３０分間撹拌した。飽和塩化ナ
トリウム（ＮＨ4 Ｃｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル
（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（３回）。有機層を合してブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4 ）で脱
水し、濾過し、次いで濃縮した。
【０１１８】シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（２０％→５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）での精製
により、標記化合物（１．５６ｇ、７６％）を白色固体
として得た。
（２０％→５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）での精製
により、標記化合物（１．５６ｇ、７６％）を白色固体
として得た。
【０１１９】M.P. 142-143℃。
【０１２０】1H-NMR(CDCl3 ) δ8.76(s,1H)，8.05(s,1
H)，7.48(d,1H,J=8.5Hz)，7.32(dd,1H,J=8.6Hz,J=1.5H
z) ，4.06(br d,2H,J=11.5Hz)，2.94(t,2H,J=7.8Hz)，
2.66(br t,2H,J=11.8Hz)，2.20(s,3H)，1.69-1.80(m,4
H) ，1.41-1.47(m,1H) ，1.44(s, 9H) ，1.12(ddd,2H,J
=23.8Hz,J=12.0Hz,J=3.9Hz)。
H)，7.48(d,1H,J=8.5Hz)，7.32(dd,1H,J=8.6Hz,J=1.5H
z) ，4.06(br d,2H,J=11.5Hz)，2.94(t,2H,J=7.8Hz)，
2.66(br t,2H,J=11.8Hz)，2.20(s,3H)，1.69-1.80(m,4
H) ，1.41-1.47(m,1H) ，1.44(s, 9H) ，1.12(ddd,2H,J
=23.8Hz,J=12.0Hz,J=3.9Hz)。
【０１２１】（ｂ）６−アセタミド−−３−［２−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾールフマレート トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４ｍｌ）を、ＣＨ2 Ｃｌ
2 （８ｍｌ）における工程ａで生成したピペリジン
（０．４０ｇ、１．０３ミリモル）の冷（０℃）溶液に
滴下した。得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌した。
揮発物を減圧下に除去し、過剰のＴＦＡをトルエンから
２回濃縮して除去した。粗生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０
ｍｌ）に再溶解し、トリエチルアミン（１．４４ｍｌ、
１０．３ミリモル）と臭化ベンジル（０．１８４ｍｌ、
１．５５ミリモル）とを添加した。得られた混合物を室
温にて６時間撹拌した。混合物を水とブラインとで洗浄
し、脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、次いで濃縮した。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ
2 →１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）での精製により、
標記化合物（遊離塩基）（０．２７０ｇ、６９％）を白
色固体として得た。
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾールフマレート トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４ｍｌ）を、ＣＨ2 Ｃｌ
2 （８ｍｌ）における工程ａで生成したピペリジン
（０．４０ｇ、１．０３ミリモル）の冷（０℃）溶液に
滴下した。得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌した。
揮発物を減圧下に除去し、過剰のＴＦＡをトルエンから
２回濃縮して除去した。粗生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０
ｍｌ）に再溶解し、トリエチルアミン（１．４４ｍｌ、
１０．３ミリモル）と臭化ベンジル（０．１８４ｍｌ、
１．５５ミリモル）とを添加した。得られた混合物を室
温にて６時間撹拌した。混合物を水とブラインとで洗浄
し、脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、次いで濃縮した。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ
2 →１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）での精製により、
標記化合物（遊離塩基）（０．２７０ｇ、６９％）を白
色固体として得た。
【０１２２】エタノール（ＥｔＯＨ）（５ｍｌ）におけ
るフマル酸（０．０９１ｇ、０．７８８ミリモル）の溶
液をＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）における遊離塩基（０．
２７０ｇ、．０．７１６ミリモル）の溶液に添加して、
フマル酸塩を作成した。濃縮の後、得られた固体をＥｔ
ＯＨから再結晶化させて白色針状結晶を得た。収量：
０．１７ｇ、４８％。
るフマル酸（０．０９１ｇ、０．７８８ミリモル）の溶
液をＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）における遊離塩基（０．
２７０ｇ、．０．７１６ミリモル）の溶液に添加して、
フマル酸塩を作成した。濃縮の後、得られた固体をＥｔ
ＯＨから再結晶化させて白色針状結晶を得た。収量：
０．１７ｇ、４８％。
【０１２３】M.P. 225-226℃。
【０１２４】1H-NMR(DMSO-d6 ) δ10.37(s,1H) ，8.13
(s,1H)，7.76(d, 1H,J=8.5) ，7.25-7.36(m,6H) ，6.59
(s,2H)，3.54(s,2H)，2.83-2.96(m,4H) ，2.10(s,3H)，
2.01(br t,2H,J=11.1)，1.69-1.73(m,4H) ，1.20-1.28
(m,3H) 。
(s,1H)，7.76(d, 1H,J=8.5) ，7.25-7.36(m,6H) ，6.59
(s,2H)，3.54(s,2H)，2.83-2.96(m,4H) ，2.10(s,3H)，
2.01(br t,2H,J=11.1)，1.69-1.73(m,4H) ，1.20-1.28
(m,3H) 。
【０１２５】Ｃ23Ｈ27Ｎ3 Ｏ2 ・ 1/2Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・ 1
/4Ｈ2 Ｏの計算値：Ｃ68.24 ；Ｈ6.76；Ｎ9.55。実測
値：Ｃ68.35 ；Ｈ6.63；Ｎ9.35。
/4Ｈ2 Ｏの計算値：Ｃ68.24 ；Ｈ6.76；Ｎ9.55。実測
値：Ｃ68.35 ；Ｈ6.63；Ｎ9.35。
【０１２６】実施例３ ３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］エチル］−１Ｈ−インダゾールマレエート
ル］エチル］−１Ｈ−インダゾールマレエート
【０１２７】
【化２７】
【０１２８】（ａ）１−（２−フルオロフェニル）−３
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］プロ
パノン リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、１４．５ｍ
ｌ、１４．５ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）におけ
るｏ−フルオロアセトフェノン（２．０ｇ、１４．５ミ
リモル）の溶液に−７８℃にて添加した。得られた混合
物を３０〜６０分間かけて−２０℃まで加温し、次いで
−７８℃まで再冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）における
４−カルボキシアルデヒド−１−ピペリジンカルボン
酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（２．９
４ｇ、１４．５ミリモル）の溶液を添加した。この混合
物を−７８℃に３０分間保ち、次いで室温まで加温し、
４０分間撹拌した。飽和ＮＨ4 Ｃｌを添加し、反応物を
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（３０→５０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ
2 Ｃｌ2 ）での精製により黄色油状物（２．１４ｇ）を
得た。 1Ｈ−ＮＭＲは、２種の主成分の混合物であるこ
とを示した。さらに精製は試みず、そのまま次の工程に
使用した。
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］プロ
パノン リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、１４．５ｍ
ｌ、１４．５ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）におけ
るｏ−フルオロアセトフェノン（２．０ｇ、１４．５ミ
リモル）の溶液に−７８℃にて添加した。得られた混合
物を３０〜６０分間かけて−２０℃まで加温し、次いで
−７８℃まで再冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）における
４−カルボキシアルデヒド−１−ピペリジンカルボン
酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（２．９
４ｇ、１４．５ミリモル）の溶液を添加した。この混合
物を−７８℃に３０分間保ち、次いで室温まで加温し、
４０分間撹拌した。飽和ＮＨ4 Ｃｌを添加し、反応物を
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（３０→５０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ
2 Ｃｌ2 ）での精製により黄色油状物（２．１４ｇ）を
得た。 1Ｈ−ＮＭＲは、２種の主成分の混合物であるこ
とを示した。さらに精製は試みず、そのまま次の工程に
使用した。
【０１２９】ＥｔＯＨにおける上記で得られた混合物の
１部（０．６６１ｇ）およびＰｔＯ2 （０．０７０ｇ、
０．３１ミリモル）を、４８ｐｓｉにて２時間にわたり
パール振とう器にて水素化した。この混合物をセライト
パッドで濾過し、濾液を濃縮した。上記混合物（１．０
０ｇ）との反応をさらに同様に行なった。これら反応か
らの粗生成物を合し、シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（１→３％ＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2 、次いで３
０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標記化合
物（０．１９２ｇ、全部で５．３％）を無色油状物とし
て得た。
１部（０．６６１ｇ）およびＰｔＯ2 （０．０７０ｇ、
０．３１ミリモル）を、４８ｐｓｉにて２時間にわたり
パール振とう器にて水素化した。この混合物をセライト
パッドで濾過し、濾液を濃縮した。上記混合物（１．０
０ｇ）との反応をさらに同様に行なった。これら反応か
らの粗生成物を合し、シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（１→３％ＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2 、次いで３
０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標記化合
物（０．１９２ｇ、全部で５．３％）を無色油状物とし
て得た。
【０１３０】1H NMR(CDCl3 ) δ7.85(dt,1H,J=7.6Hz,J=
1.8Hz) ，7.47-7.56(m,1H) ，7.09-7.33(m,7H) ，3.49
(s,2H)，2.95-3.03(m,2H) ，2.89(brd,2H,J=11.4Hz) ，
1.94(brt,2H,J=11.1Hz) ，1.63-1.77(m,4H) ，1.24-1.3
9(m,3H) 。
1.8Hz) ，7.47-7.56(m,1H) ，7.09-7.33(m,7H) ，3.49
(s,2H)，2.95-3.03(m,2H) ，2.89(brd,2H,J=11.4Hz) ，
1.94(brt,2H,J=11.1Hz) ，1.63-1.77(m,4H) ，1.24-1.3
9(m,3H) 。
【０１３１】EIMS：325(M+) ，202 ，188 ，172 ，91，
66（ベース）。
66（ベース）。
【０１３２】（ｂ）３−［２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］エチル］−１Ｈ−インダゾー
ルマレエート 無水ヒドラジン（１０ｍｌ）における工程ａで得られた
ケトン（０．１７８ｇ、０．５５ミリモル）の混合物を
３時間にわたり加熱還流させた。反応物を冷却し、Ｈ2
Ｏを添加し、次いで混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。
有機層を脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、次いで濃縮し
た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2
Ｃｌ2 →１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2 ）での精製によ
り標記化合物、すなわち遊離塩基（０．０４７ｇ、２７
％）を無色油状物として得た。
ル）−４−ピペリジニル］エチル］−１Ｈ−インダゾー
ルマレエート 無水ヒドラジン（１０ｍｌ）における工程ａで得られた
ケトン（０．１７８ｇ、０．５５ミリモル）の混合物を
３時間にわたり加熱還流させた。反応物を冷却し、Ｈ2
Ｏを添加し、次いで混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。
有機層を脱水し（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、次いで濃縮し
た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2
Ｃｌ2 →１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2 ）での精製によ
り標記化合物、すなわち遊離塩基（０．０４７ｇ、２７
％）を無色油状物として得た。
【０１３３】Ｅｔ2 Ｏ（５ｍｌ）におけるマレイン酸
（０．０１０ｇ、０．０８５ミリモル）の溶液をＥｔ2
Ｏ（７５ｍｌ）における遊離塩基（０．０２７ｇ、０．
０８５ミリモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を作
成した。得られた白色固体を濾過により集めて標記化合
物（０．０１４ｇ、３８％）を得た。
（０．０１０ｇ、０．０８５ミリモル）の溶液をＥｔ2
Ｏ（７５ｍｌ）における遊離塩基（０．０２７ｇ、０．
０８５ミリモル）の溶液に添加して、マレイン酸塩を作
成した。得られた白色固体を濾過により集めて標記化合
物（０．０１４ｇ、３８％）を得た。
【０１３４】M.P. 151.5-152.5℃1 H NMR(DMSO-d6 ) δ12.64(s,1H) ，7.72(d,1H,J=8.0H
z)，7.44-7.47(m,6H)，7.31(t,1H,J=7.3Hz)，7.06(t,1
H,J=7.4Hz)，6.02(s,2H)，4.24(br s,2H) ，2.93(t,2H,
J=7.6Hz)，1.90-2.00(m,2H) ，1.60-1.80(m,3H) ，1.30
-1.50(m,4H) 。
z)，7.44-7.47(m,6H)，7.31(t,1H,J=7.3Hz)，7.06(t,1
H,J=7.4Hz)，6.02(s,2H)，4.24(br s,2H) ，2.93(t,2H,
J=7.6Hz)，1.90-2.00(m,2H) ，1.60-1.80(m,3H) ，1.30
-1.50(m,4H) 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユーピン・リヤン・チエン アメリカ合衆国、コネチカツト・06385、 ウオーターフオード、ウオータービユ ー・ドライブ・８ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/06 C07D 413/06 C07D 417/06 C07D 498/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）
アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキ
シ、フェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＯ
Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、
−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯ
Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これは、無置換である
か又は１〜３個のフッ素原子により置換される）；ＳＯ
ＰＣＨ２−フェニル又はＳＯＰ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（ここでｐは０、１又は２である）；ピリジルメチルオ
キシ又はチエニルメチルオキシ；２−オキサゾリル、２
−チアゾリル及びベンゼンスルホンアミドから選択さ
れ、ここで前記フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニ
ル、ベンジル及びベンゼンスルホンアミド基のフェニル
部分、前記ピリジルメチルオキシ又はチエニルメチルオ
キシのピリジル及びチエニル部分、並びに前記２−オキ
サゾリル及び２−チアゾリルのオキサゾリル及びチアゾ
リル部分は無置換であるか又はハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ
シ、シアノ、ニトロ及びヒドロキシから独立して選択さ
れる１個若しくは２個の置換基により置換される； 又
はＲ１及びＲ２が隣接する炭素原子に結合し、Ｘが酸
素、硫黄又はＮＲ４（ここでＲ４は水素又は（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキルである）である場合は、Ｒ１及びＲ２はこ
れらが結合する炭素原子と一緒になって式： 【化２】 の基を形成することができ、ここでＪは酸素、硫黄又は
ＮＲ４であり、ａは１又は２であり、Ｒ３は水素又は
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｑは酸素、硫黄、Ｎ
Ｈ、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
（ＣＨ２）ｌであり、ここでｌは１〜３の整数であり； Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ
＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−又はＮＲ４であり、ここでＲ４は
水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり； Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−ＮＲ４（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−であ
り、ここでＲ４は上記の意味を有し、ｎは０〜３の整数
であり、ｍは１〜３の整数であり；Ｒ ５ 及びＲ ６ はそれぞれ独立して水素、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）
アルキル、フェニル又はベンジルから選択され、ここで
前記フェニル又はベンジルのフェニル部分は、無置換で
あるか又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ １
〜Ｃ ４ ）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ １ 〜
Ｃ ４ ）アルコキシ、シアノ、ニトロ及びヒドロキシから
独立して選択される１個若しくは２個の置換基により置
換されており、又はＮＲ ５ Ｒ ６ は一緒になって４〜８員
環を形成し、ここで環の１個の原子は窒素であり、他の
原子は炭素、酸素又は窒素であり、又はＮＲ ５ ＣＯＲ ６
は一緒になって４〜８員の環式ラクタム環を形成し； Ｌはフエニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シ
ンナミル又はピリジルメチルであり、ここで前記フェニ
ル及びフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのフェニル部
分は無置換であるか又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカル
ボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、−ＯＣＯ
ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５及びハロから独立して選
択される１〜３個の置換基により置換される； 又はＬ
は式： 【化３】 の基であり、ここでｂは１〜４の整数であり、Ｒ１３及
びＲ１４は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハ
ロ及びフェニルから選択され、Ｅ及びＦは独立して−Ｃ
Ｈ−及び窒素から選択され、さらにＧは酸素、硫黄又は
ＮＲ４であり、ここでＲ４は上記の意味を有し、ただし
Ｅ及びＦが両者とも窒素であればＲ１３及びＲ１４の一
方は存在せず； Ｒ７及びＲ８は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルカルボニル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
から選択され、ただし前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは
窒素に隣接する炭素原子には結合しない］で表される化
合物を製造するための中間体としての、式（ＩＶａ）： 【化４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは上記定義
の通りであり、Ｒ１１は水素又は窒素保護基である］で
表される化合物の使用方法であって、前記製造が、 （ｉ）Ｒ １１ が窒素保護基である場合は式（ＩＶａ）の
化合物から当該窒素保護基を除去する工程； （ii）Ｒ １１ が水素を表わす式（ＩＶａ）の化合物を塩
基で処理する工程；及び （iii）工程（ii）の生成物を式ＷＬ［式中、Ｌは上記
定義の通りであり、Ｗは離脱基である］の化合物と反応
させる工程を含むことを特徴とする、前記使用方法。 - 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化５】 ［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）
アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキ
シ、フェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＯ
Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、
−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯ
Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これは、無置換である
か又は１〜３個のフッ素原子により置換される）；ＳＯ
ＰＣＨ２−フェニル又はＳＯＰ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（ここでｐは０、１又は２である）；ピリジルメチルオ
キシ又はチエニルメチルオキシ；２−オキサゾリル、２
−チアゾリル及びベンゼンスルホンアミドから選択さ
れ、ここで前記フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニ
ル、ベンジル及びベンゼンスルホンアミド基のフェニル
部分、前記ピリジルメチルオキシ又はチエニルメチルオ
キシのピリジル及びチエニル部分、並びに前記２−オキ
サゾリル及び２−チアゾリルのオキサゾリル及びチアゾ
リル部分は無置換であるか又はハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ
シ、シアノ、ニトロ及びヒドロキシから独立して選択さ
れる１個若しくは２個の置換基により置換される； 又
はＲ１及びＲ２が隣接する炭素原子に結合し、Ｘが酸
素、硫黄又はＮＲ４（ここでＲ４は水素又は（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキルである）である場合は、Ｒ１及びＲ２はこ
れらが結合する炭素原子と一緒になって式： 【化６】 の基を形成することができ、ここでＪは酸素、硫黄又は
ＮＲ４であり、ａは１又は２であり、Ｒ３は水素又は
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｑは酸素、硫黄、Ｎ
Ｈ、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
（ＣＨ２）ｌであり、ここでｌは１〜３の整数であり； Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ
＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−又はＮＲ４であり、ここでＲ４は
水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり； Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは１〜３の整数
であり；Ｒ ５ 及びＲ ６ はそれぞれ独立して水素、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）
アルキル、フェニル又はベンジルから選択され、ここで
前記フェニル又はベンジルのフェニル部分は、無置換で
あるか又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ １
〜Ｃ ４ ）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ １ 〜
Ｃ ４ ）アルコキシ、シアノ、ニトロ及びヒドロキシから
独立して選択される１個若しくは２個の置換基により置
換されており、又はＮＲ ５ Ｒ ６ は一緒になって４〜８員
環を形成し、ここで環の１個の原子は窒素であり、他の
原子は炭素、酸素又は窒素であり、又はＮＲ ５ ＣＯＲ ６
は一緒になって４〜８員の環式ラクタム環を形成し； Ｌはフエニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シ
ンナミル又はピリジルメチルであり、ここで前記フェニ
ル及びフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのフェニル部
分は無置換であるか又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカル
ボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、−ＯＣＯ
ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５及びハロから独立して選
択される１〜３個の置換基により置換される； 又はＬ
は式： 【化７】 の基であり、ここでｂは１〜４の整数であり、Ｒ１３及
びＲ１４は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハ
ロ及びフェニルから選択され、Ｅ及びＦは独立して−Ｃ
Ｈ−及び窒素から選択され、さらにＧは酸素、硫黄又は
ＮＲ４であり、ここでＲ４は上記の意味を有し、ただし
Ｅ及びＦが両者とも窒素であればＲ１３及びＲ１４の一
方は存在せず； Ｒ７及びＲ８は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルカルボニル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
から選択され、ただし前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは
窒素に隣接する炭素原子には結合しない］で表される化
合物を製造するための中間体としての、式（ＩＩＩ）： 【化８】 ［式中、Ｗは離脱基であり；ｊは０〜２の整数であり；
Ｒ１０は窒素保護基であり、Ｒ７及びＲ８は独立して水
素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
シカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル及び
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され、ただし前記
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは窒素に隣接する炭素に結合
しない］で表される化合物の使用方法であって、前記製
造が、 （ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）： 【化９】 ［式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 及びＸは上記定義の通りである］の
化合物と、塩基の存在下で反応させる工程； （ii）工程（ｉ）の生成物から窒素保護基Ｒ １０ を除去
する工程； （iii）工程（ii）の生成物を塩基で処理する工程；及
び （iv）工程（iii）の生成物を式ＷＬ［式中、Ｌは上記
定義の通りであり、Ｗは離脱基である］の化合物と反応
させる工程を含むことを特徴とする、前記使用方法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）： 【化１０】 ［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）
アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ヒドロキ
シ、フェニル、ベンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＯ
Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、
−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯ
Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これは、無置換である
か又は１〜３個のフッ素原子により置換される）；ＳＯ
ＰＣＨ２−フェニル又はＳＯＰ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（ここでｐは０、１又は２である）；ピリジルメチルオ
キシ又はチエニルメチルオキシ；２−オキサゾリル、２
−チアゾリル及びベンゼンスルホンアミドから選択さ
れ、ここで前記フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニ
ル、ベンジル及びベンゼンスルホンアミド基のフェニル
部分、前記ピリジルメチルオキシ又はチエニルメチルオ
キシのピリジル及びチエニル部分、並びに前記２−オキ
サゾリル及び２−チアゾリルのオキサゾリル及びチアゾ
リル部分は無置換であるか又はハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ
シ、シアノ、ニトロ及びヒドロキシから独立して選択さ
れる１個若しくは２個の置換基により置換される； 又
はＲ１及びＲ２が隣接する炭素原子に結合し、Ｘが酸素
又はＮＲ４（ここでＲ４は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルである）である場合は、Ｒ１及びＲ２はこれらが結
合する炭素原子と一緒になって式： 【化１１】 の基を形成することができ、ここでＪは酸素、硫黄又は
ＮＲ４であり、ａは１又は２であり、Ｒ３は水素又は
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｑは酸素、硫黄、Ｎ
Ｈ、ＣＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ＝ＣＨ−又は
（ＣＨ２）ｌであり、ここでｌは１〜３の整数であり； Ｘは酸素又はＮＲ４であり、ここでＲ４は水素又は（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルであり； Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−ＮＲ４（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−であ
り、ここでＲ４は上記の意味を有し、ｎは０〜３の整数
であり、ｍは１〜３の整数であり；Ｒ ５ 及びＲ ６ はそれぞれ独立して水素、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）
アルキル、フェニル又はベンジルから選択され、ここで
前記フェニル又はベンジルのフェニル部分は、無 置換で
あるか又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ １
〜Ｃ ４ ）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ １ 〜
Ｃ ４ ）アルコキシ、シアノ、ニトロ及びヒドロキシから
独立して選択される１個若しくは２個の置換基により置
換されており、又はＮＲ ５ Ｒ ６ は一緒になって４〜８員
環を形成し、ここで環の１個の原子は窒素であり、他の
原子は炭素、酸素又は窒素であり、又はＮＲ ５ ＣＯＲ ６
は一緒になって４〜８員の環式ラクタム環を形成し； Ｌはフエニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シ
ンナミル又はピリジルメチルであり、ここで前記フェニ
ル及びフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのフェニル部
分は無置換であるか又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカル
ボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル、−ＯＣＯ
ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＯＲ５及びハロから独立して選
択される１〜３個の置換基により置換される； 又はＬ
は式： 【化１２】 の基であり、ここでｂは１〜４の整数であり、Ｒ１３及
びＲ１４は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハ
ロ及びフェニルから選択され、Ｅ及びＦは独立して−Ｃ
Ｈ−及び窒素から選択され、さらにＧは酸素、硫黄又は
ＮＲ４であり、ここでＲ４は上記の意味を有し、ただし
Ｅ及びＦが両者とも窒素であればＲ１３及びＲ１４の一
方は存在せず； Ｒ７及びＲ８は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルカルボニル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
から選択され、ただし前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは
窒素に隣接する炭素原子には結合しない］で表される化
合物を製造するための中間体としての、式（ＸＶＩＩ
ａ）： 【化１３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８及びＬは上記定義の通
りであり、Ｙ′は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−又は−
（ＣＨ２）ｍ−である］で表される化合物の使用方法で
あって、前記製造が、式（ＸＶＩＩａ）の化合物を式Ｈ
２ Ｎ−ＸＨ［式中、ＸはＮＲ ４ 又は酸素である］の化合
物と、塩基の存在下で反応させる工程を含むことを特徴
とする、前記使用方法。
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP11368302A Division JP2000154185A (ja) | 1991-03-28 | 1999-12-24 | 複素環式―環式アミン誘導体合成のための中間体 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP4510182A Expired - Fee Related JP2659107B2 (ja) | 1991-03-28 | 1992-03-09 | 複素環式―環式アミン誘導体 |
| JP9052097A Expired - Fee Related JP3051076B2 (ja) | 1991-03-28 | 1997-03-06 | 複素環式−環式アミン誘導体合成のための中間体 |
| JP11368302A Pending JP2000154185A (ja) | 1991-03-28 | 1999-12-24 | 複素環式―環式アミン誘導体合成のための中間体 |
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|---|---|---|---|
| JP11368302A Pending JP2000154185A (ja) | 1991-03-28 | 1999-12-24 | 複素環式―環式アミン誘導体合成のための中間体 |
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