KR20020087942A - 항염증 활성이 있는 신규 이미다졸 유도체 - Google Patents

항염증 활성이 있는 신규 이미다졸 유도체 Download PDF

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KR20020087942A
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로살레스 카르멘 알만사
곤잘레스 콘셉시온 곤잘레스
바레다 마리아 카르멘 토레스
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제이. 유라이어크 앤드 씨아이에이. 소시에떼아노님
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    • C07D233/68—Halogen atoms

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 신규 이미다졸 유도체, 및 이의 염, 용매화물 및 프로드럭에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, 여러 라디칼의 의미는 명세서에 나타낸 바와 같다). 상기 화합물은 항염증제로서 유용하다.

Description

항염증 활성이 있는 신규 이미다졸 유도체 {NOVEL IMIDAZOLE DERIVATIVES WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY}
다수의 급성 뿐만 아니라 만성 염증성 프로세스에는, 아라키돈산의 물질대사로부터 유도된 물질이 포함된다. 이러한 물질들은 소위 아라키돈산 캐스캐이드를 형성하는 일련의 효소의 작용의 결과인, 지질성 성질의 화합물의 거대군을 형성한다. 치료적 관점으로부터 가장 중요한 하나는 프로스타글란딘 (PGE2, PGD2, PGF2), 프로스타사이클린 (PGI2) 및 트롬복산 A2(TXA2)와 같은 혈관작용성 및 염증성 물질의 형성에 촉매작용을 미치는, 시클로옥시게나아제 (COX)로서 또한 공지된 프로스타글란딘 G/H 합성효소 (PGHS)이다.
시클로옥시게나아제 (COX)의 억제는 업계에서 가장 항염증성인 약물 (비스테로이드성 항염증 약물인 NSAID)의 효과를 초래하는 작용 메카니즘이다. 상기 억제는 또한 프로스타글란딘의 수준을 위 수준으로 감소시키고, 이것은 위점막 상에서 상기 분자의 보호 역할의 관점에서, NSAID의 잘 공지된 위 효과와 서로 관련되어 있다.
90 년대 초기에, 2 개의 시클로옥시게나아제 이성체 (isoform)인 COX-1 및 COX-2가 기술되었다. COX-1은 다수의 조직에 존재하지만, 우선적으로 위, 신장 및 혈소판에 존재하는 구성 이성체이다. 이것의 억제는 NSAID의 위 및 신장 효과를 초래한다. 다른 한편으로는, COX-2는 유도가능한 이성체로, 이것은 마크로파지, 연골세포, 섬유모세포 및 내피세포와 같은 광범위한 조직에서 염증성 또는 분열촉진성 자극의 결과로서 나타난다.
PGHS의 유도가능한 이성효소 (PGHS2또는 COX-2)의 발견은 이러한 약물의 위 내성을 아마도 개선시키는 선택적 COX-2 억제제의 합성을 가능하게 하며, 이는 이들이 위에 존재하는 구성 이성체를 더 적은 정도로 억제하므로 이들이 감소된 궤양 발생 효능 (비선택적 억제제의 가장 특징적인 부작용 중 하나)을 나타내기 때문이다. 본 발명에는 이성체 2 (COX-2)에 대하여 선택성을 갖는 신규 시클로옥시게나아제 억제제가 기술되어 있다.
본 발명은 항염증 활성이 있는 일련의 신규 이미다졸 유도체, 뿐만 아니라 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 의약에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 신규 화합물에 관한 것이다:
(식 중, R1, R2, R3및 R4는 하기 표에 정의된 값의 특정 조합을 나타낸다:
).
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 추가의 염 뿐만 아니라 이들의 용매화물 및 프로드럭에 관한 것이다. 프로드럭이라는 용어는 생체내에서 화학식 Ⅰ의화합물로 변형될 수 있는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 임의의 전구체를 말한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시클로옥시게나아제, 특히 시클로옥시게나아제-2에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증, 통증 및/또는 열의 치료용 의약품의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 프로스타노이드 유발 평활근 수축 억제용 의약품의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 월경 곤란증, 조기 진통, 천식 및 기관지염의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유전성 종양성 폴립증의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 바람직하게는 위장암, 더욱 바람직하게는 결장암의 치료또는 예방용 의약품의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 뇌경색, 간질, 및 알츠하이머 질환 및 치매와 같은 신경변성 질환의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시클로옥시게나아제, 특히 시클로옥시게나아제-2에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증, 통증 및/또는 열의 치료를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은 또한 프로스타노이드 유발 평활근 수축 억제를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은 또한 월경 곤란증, 조기 진통, 천식 및 기관지염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유전성 종양성 폴립증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 바람직하게는 위장암, 더욱 바람직하게는 결장암의 치료또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은 또한 뇌경색, 간질, 및 알츠하이머 질환 및 치매와 같은 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시클로옥시게나아제, 특히 시클로옥시게나아제-2에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증, 통증 및/또는 열의 치료를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 프로스타노이드 유발 평활근 수축 억제를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 월경 곤란증, 조기 진통, 천식 및 기관지염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유전성 종양성 폴립증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 바람직하게는 위장암, 더욱 바람직하게는 결장암의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 뇌경색, 간질, 및 알츠하이머 질환 및 치매와 같은 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 포유류, 특히 인간에서 시클로옥시게나아제, 특히 시클로옥시게나아제-2에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 치료적 유효량으로 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 포유류, 특히 인간에서 염증, 통증 및/또는 열의 치료 방법으로서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 치료적 유효량으로 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 포유류, 특히 인간에서 프로스타노이드 유발 평활근 수축 억제 방법으로서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 치료적 유효량으로 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 포유류, 특히 인간에서 월경 곤란증, 조기 진통, 천식 및 기관지염의 치료 또는 예방 방법으로서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 치료적 유효량으로 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 포유류, 특히 인간에서 유전성 종양성 폴립증의 치료 또는 예방 방법으로서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 치료적 유효량으로 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 포유류, 특히 인간에서 암, 바람직하게는 위장암, 더욱 바람직하게는 결장암의 치료 또는 예방 방법으로서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 치료적 유효량으로 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 포유류, 특히 인간에서 뇌경색, 간질, 및 알츠하이머 질환 및 치매와 같은 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 치료적 유효량으로 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 하기를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
a) 화학식 Ⅱ의 화합물을 염소화제와 반응시킴:
(식 중, R1, R2, R3및 R4는 상기 기술된 의미를 갖는다); 또는
b) 화학식 Ⅰ의 화합물에서 R1이 -CH3를 나타내는 경우, 화학식 Ⅵ의 화합물을 산화제와 반응시킴:
(식 중, R2, R3및 R4는 상기 기술된 의미를 갖는다); 또는
c) 화학식 Ⅰ의 화합물에서 R1이 -NH2를 나타내는 경우, 화학식 Ⅶ의 화합물을 히드록실아민-O-술폰산과 반응시킴:
(식 중, R2, R3및 R4는 상기 기술된 의미를 갖는다); 또는
d) 원한다면, 상기 단계 후, 화학식 Ⅰ의 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 상응하는 염을 제공함.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-클로로-5-(4-이소프로폭시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-클로로-5-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-클로로-5-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-클로로-5-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-클로로-5-(4-이소프로필페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-클로로-5-(4-N,N-디에틸아미노페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-[4-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-[4-클로로-5-(4-에톡시-3-플루오로페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-[4-클로로-5-(3-클로로-4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-[4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-[4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4-클로로-1-(4-메틸술포닐페닐)-5-(4-프로필페닐)이미다졸, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 함유하고, 결과적으로, 이들은 유기 뿐만 아니라 무기산과의 염을 형성할 수 있고, 이것은 또한 본 발명에 포함된다. 상기 염의 예로는 기타의 것들 중에서 염산, 브롬산, 요오드산, 질산,과염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 염; 및 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 옥살산, 아세트산 또는 말레산과 같은 유기산과의 염이 포함된다. 식 중, R1= NH2인 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 염기와의 염을 형성할 수 있고, 이것은 또한 본 발명에 포함된다; 이들의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 아연 등과 같은 무기 양이온과의 염이 포함된다. 상기 염의 성질에 대하여 어떠한 제한도 없고, 단, 치료적 목적에 사용되는 경우, 이들은 약학적으로 허용가능하다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 충분한 양의 원하는 산 또는 염기로 처리하여 통상적인 방식으로 염을 제공함으로써 염을 제조할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 염은 용해도와 같은 특정한 물리적 성질이 상이하지만, 본 발명의 목적에 있어서는 이들은 동등하다.
본 발명의 일부 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서 비용매화된 형태와 동등하다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 제시된 화합물의 제조에 사용되는 정확한 방법은 그 화학적 구조에 따라 변할 수 있다. 또한, 하기에 상세화된 일부 방법에서, 통상적인 보호기를 사용하여 반응성 또는 불안정한 기를 보호하는 것이 필요하거나 적당할 수 있다. 상기 보호기의 성질, 및 이들의 도입 및 제거 방법 모두는 잘 공지되어 있고, 문헌 (예를 들어, [Greene T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981] 참고)에 속한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 일반적으로 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ⅱ의 화합물을 N-클로로숙신이미드와 같은 적합한 염소화제와 반응시킴으로써 수득된다:
(식 중, R1, R2, R3및 R4는 상기 기술된 의미를 갖는다). 이 반응은 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서, 및 바람직하게는 환류하에 가열시킴으로써 수행된다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 일반적으로, K2CO3와 같은 염기의 존재하에, 메탄올-디메톡시에탄 혼합물과 같은 적합한 용매에서 화학식 Ⅲ의 이민을 토실메틸이소시아나이드 또는 1H-벤조트리아졸-1-일메틸이소시아나이드와 같은, 화학식 L-CH2-NC (식 중, L은 양호한 이탈기이다)의 이소시아나이드와 반응시키고, 바람직하게는 환류하에 가열시킴으로써 수득될 수 있다:
.
화학식 Ⅲ의 이민은 화학식 Ⅳ의 알데히드를 화학식 R1SO2-C6H4-NH2(Ⅴ)의 아민과 축합시키고, 딘-스탁 (Dean-Stark) 내에서 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 환류하에 가열시킴으로써 제조될 수 있다:
(식 중, R2, R3및 R4는 상기 기술된 의미를 갖는다). 화학식 Ⅳ 및 Ⅴ의 화합물은 시판되거나, 예를 들어 실시예에 기술된 것들과 같이 당업자에게 잘 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 식 중, R1은 -CH3기를 나타내고, R2, R3및 R4는 상기 기술된 의미를 갖는 화학식 Ⅰ또는 Ⅱ의 화합물은 또한 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서 화학식 Ⅵ 또는 Ⅵ'의 상응하는 티오에테르로부터 m-클로로퍼벤조산, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 또는 옥손 (Oxone)과 같은 적합한 산화제로 산화시킴으로써 각각 제조될 수 있다:
[화학식 Ⅵ]
,
(식 중, R2, R3및 R4는 상기 기술된 의미를 갖는다).
대안적으로, 식 중, R1은 -NH2기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 물 또는 물/테트라히드로푸란 혼합물과 같은 적합한 용매에서 화학식 Ⅶ의 상응하는 나트륨 술피네이트로부터 히드록실아민-O-술폰산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 Ⅶ]
(식 중, R2, R3및 R4는 상기 기술된 의미를 갖는다).
화학식 Ⅶ의 화합물은 화학식 Ⅷ의 메틸술폭시드로부터 아세트산 무수물로 처리하여 상응하는 아세톡시메틸티오 유도체 (-SCH2OAc)를 제공한 후, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위해 상기 기술된 일반적인 절차를 사용하여 이미다졸 고리의 위치 4를 염소화시키고, 마지막으로 -SCH2OAc기를 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트와 같은 적합한 산화제로 산화시켜 -SO2CH2OAc 유도체를 제공하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되고, 이것은 염기, 예를 들어 수산화나트륨으로 처리되어 화학식 Ⅶ의 나트륨 술피네이트로 변형된다:
(식 중, R2, R3및 R4는 상기 기술된 의미를 갖는다).
화학식 Ⅷ 및 Ⅵ'의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하기 위해 상기 기술된 동일한 일반적인 방법을 사용하지만, -SO2CH3대신에 -SOCH3또는 -SCH3기를 각각 함유하는 화학식 Ⅲ의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 Ⅵ의 화합물은 이전에 기술한 방법에 따라, 상응하는 화합물 Ⅵ'로부터 염소화시켜 제조될 수 있다. 유도체 Ⅷ은 또한 화학식 Ⅵ'의 화합물로부터 적합한 산화제로 산화시켜 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 옥살산 또는 메탄술폰산과 같은 산 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 처리함으로써 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 시클로옥시게나아제-2 효소 (COX-2)를 억제시킴으로써 작용한다. 따라서, 이들은 광범위한 질환 또는 질병과 관련된 염증, 통증 및/또는 열의 치료 또는 예방에 유용하고, 질환 또는 질병에는 기타의 것들 중에서 하기의 것들이 포함된다: 류머티스성 열; 독감 또는 다른 바이러스성 감염과 관련된 증상; 일반 감기; 요통 및 목 통증; 월경 곤란증; 두통; 치통; 근염; 신경통; 활액막염; 활액낭염; 류머티스성 관절염 및 유년기 관절염을 포함하는 관절염; 골관절염을 포함하는 퇴행성 관절 질환; 통풍 및 유착 척추염; 낭창 홍반; 건염; 스포츠 수행 도중 생성되는 것들과 같은 염좌, 접지르기 및 다른 유사한 부상; 외과 또는 치과 절차에 따르는 통증; 및 암과 관련된 통증. 이들은 또한 건선, 습진, 화상 및 피부염을 포함하는 피부 염증성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 COX-2에 의해 매개되는 다른 질병의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물은 세포 증식을 억제할 수 있고, 결과적으로 이들은 유전성 종양성 폴립증 및 암, 특히 프로스타글란딘을 생성하거나 시클로옥시게나아제를 발산시키는 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 간, 낭, 췌장, 난소, 전립선, 자궁 경부, 폐, 유방 및 피부암, 특히 결장암과 같은 위장암의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 프로스타노이드 유발 평활근 수축을 억제할 수 있고, 따라서 월경 곤란증, 조기 진통, 천식 및 기관지염의 치료에 유용할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 용도로는 뇌경색, 간질, 및 알츠하이머 질환 및 치매와 같은 신경변성 질환의 치료 또는 예방이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈관 질환, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선, 재생불량성 빈혈, 호즈킨 질환, 피부경화증, 유형 I 당뇨병, 중증근무력증, 사르코이드증, 신증후군, 베체트 증후군, 다발성근염, 과민증, 결막염, 치은염 및 심근 빈혈과 같은 질환에서의 염증을 치료하는데 유용할 수 있다.
시클로옥시게나아제-2에 대한 이들의 선택성에 기인하여, 본 발명의 화합물은 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)에 대한 대안으로서, 특히 NSAID가 금기될 수 있는 경우에 유용하다.
본원에 기술된 생성물의 활성에 따르면, 본 발명은 또한 필요하다면 부형제또는 다른 보조제와 함께 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 임의의 약학적 제형으로서 투여될 수 있고, 이의 성질은 잘 공지된 바와 같이 투여 경로 및 치료될 질병의 성질에 의존할 것이다.
본 발명에 따르면, 경구 투여용 고체 조성물로는 정제, 즉석 현탁액용 분말, 과립 및 캡슐이 포함된다. 정제에서, 활성 성분은 락토오스, 전분, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스 또는 인산칼슘과 같은 하나 이상의 비활성 희석제; 예를 들어 전분, 젤라틴, 미세결정성 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 및 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제와 부가혼합된다. 정제는 위장관 내에서 이들의 분해 및 흡수를 지연시키려는 목적으로 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있고, 이에 의해 장시간 동안 서방성 작용을 제공한다. 위 또는 장 코팅은 당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 아크릴 수지 등으로 만들어 질 수 있다. 서방성 정제는 또한 아마도 갈락투론산 중합체와 같이, 역삼투를 생성시키는 부형제를 사용하여 수득될 것이다. 경구 용도용 제제는 또한 예를 들어 젤라틴과 같은 흡수가능한 물질의 경질 캡슐로서 존재할 수 있고, 여기서 활성 화합물은 비활성 고체 희석제 및 윤활제, 또는 에톡실화 포화 글리세리드와 같은 반죽성 물질과 혼합되고, 아마도 또한 조절된 방출을 제공할 것이다. 연질 젤라틴 캡슐이 또한 가능하고, 여기서 활성 화합물은 물 또는 오일성 매질, 예를 들어 코코넛 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다.
물의 첨가에 의한 현탁액 제조용 분말 및 과립은 또한 활성 화합물을 분산 또는 습윤화제; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리딘, 검 트라가칸트, 잔탄 검, 검 아카시아와 같은 현탁제, 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 방부제와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 다른 부형제, 예를 들어, 감미제, 풍미제 및 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
경구 투여용 액체 형태로는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 증류수, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜과 같이 보통 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 엘릭서 (elixir)가 포함된다. 상기 조성물은 또한 습윤화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방부제 및 완충제와 같은 공보조제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 주사제 제제는 적합한 비독성 용매 또는 희석제에 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 에멀션을 함유한다. 수성 용매 또는 현탁 매질의 예로는 주사용 증류수, 링거액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 비수성 용매 또는 현탁 매질로서 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 또는 에탄올과 같은 알콜을 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤화제, 방부제, 유화제 및 분산제와 같은 공보조제를 함유할 수 있다. 이들은 임의의 공지된 방법에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있고, 이것은 사용 직전에 물 또는 임의의 다른 멸균 주사제 매질에 용해될 것이다. 또한, 멸균 물질로부터 출발하고, 모든 제조 공정 동안 이들을 이러한 조건하에 유지시키는 것이 가능하다.
투약량 및 투약 빈도는 치료될 질환의 성질 및 심각성, 환자의 연령 및 체중, 뿐만 아니라 투여 경로에 의존할 것이다. 일반적으로, 성인 당 1 일 투약량은 1 일 당 1 내지 1000 mg을 함유할 것이고, 이것은 단일 또는 분할 투약으로서 투여될 수 있다. 그러나, 특수한 경우, 이러한 한계를 벗어나는 투약량이 아마도 필요할 것이다. 당업자는 각각의 상황에 있어서 적합한 투약량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
정제, 캡슐 및 주사제 제제의 대표적인 제형의 일부 예를 하기에 인용하였다. 이들은 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있고, 시클로옥시게나아제-2를 억제하는데 유용하다.
정제
화학식 Ⅰ의 화합물100 mg
2염기성 인산칼슘125 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 10 mg
탈크 12.5 mg
스테아르산마그네슘 2.5 mg
--------------------
250.0 mg
경질 젤라틴 캡슐
화학식 Ⅰ의 화합물100 mg
락토오스197 mg
스테아르산마그네슘 3 mg
--------------------
300 mg
주사제
화학식 Ⅰ의 화합물100 mg
벤질알콜 0.05 ㎖
프로필렌 글리콜 1 ㎖
물 5 ㎖
본 발명의 화합물의 활성을 하기의 시험을 이용하여 측정할 수 있다:
인간 세포주에서 시클로옥시게나아제-1 (COX-1) 및 시클로옥시게나아제-2 (COX-2)의 억제
COX-1 및 COX-2의 억제는 인간 COX-1 (인간 조직 림프종으로부터의 U-937) 및 인간 COX-2 (인간 골육종으로부터의 143.98.2)를 각각 발현하는 세포주에서 아라키돈산으로 자극시킨 후, PGE2생성을 평가함으로써 결정된다.
골육종-유도 세포를 10 % 송아지 태아의 혈청이 보충된 DMEM 1 ㎖ 배양배지에서 24-웰 다중접시에서 합쳐질 때까지 배양시켰다. U-937 세포를 플라스크 내의 10 % 송아지 태아의 혈청이 보충된 RPMI 배지에서 배양시켰다.
COX-2 활성을 평가하기 위해서, 배지를 제거하고, Ca2+/Mg2+가 없는 Hepes 완충 식염수 용액 (HBSS)으로 대체시켰다 (2 ×105세포/웰). COX-1 활성을 평가하기 위해서, 배지를 제거하고, U-937 세포를 Ca2+/Mg2+가 없는 HBSS에서 3 ×106세포/㎖의 최종 밀도로 재현탁시켰다 (1 ㎖/웰, 24-웰 다중접시). DMSO 또는 담체에 용해된 시험 화합물 용액 1 ㎕를 첨가하고, 샘플을 37 ℃ (5 % CO2및 95 % 습도)에서 15 분 동안 배양시켰다. 아라키돈산을 첨가 (최종 농도: 10 μM)하고, 샘플을 10 분 동안 더 배양시켰다. 이어서, 인도메타신 (8 mM, 30 ㎕)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 상층액 내의 PGE2의 양을 특이적 효소 면역학적 분석 (Kit Prostaglandin E2, Biotrak EIA 시스템 RPN222, Amersham Pharmacia Biotech)에 의해 결정하였다. 모든 분석을 3 회 수행하였다.
본 발명의 화합물로 수득한 결과를 하기 표에 나타내었고, 표에서 시험 화합물의 0.1 μM 농도에서의 COX-1 및 COX-2의 억제 %를 기록하였다.
실시예 % 억제 (0.1 μM)
COX-1 COX-2
1 0 52
2 0 82
3 15 76
4 2 57
5 17 92
6 0 87
7 1 98
8 0 92
9 0 82
10 0 64
11 0 88
12 0 65
13 0 97
14 8 87
15 0 90
16 0 48
상기 표의 결과는 화학식 Ⅰ의 화합물이 강력하고 선택적인 COX-2 억제제임을 나타낸다.
하기 실시예들은 본 발명의 범주를 설명하지만, 제한하지는 않는다. 실시예에서 하기 약어들을 사용하였다:
EtOAc: 아세트산에틸
Ac2O: 아세트산 무수물
NaOAc: 아세트산나트륨
DME: 디메톡시에탄
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EtOH: 에탄올
Et2O: 디에틸 에테르
MeOH: 메탄올
Et3N: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
TMS: 테트라메틸실란.
참조예 1
4-메틸술포닐아닐린
Na2WO467 mg, 아세트산 8 방울 및 H2O 19 ㎖를 플라스크에 도입하고, 65 ℃로 가열하였다. 이어서, 4-메틸티오아닐린 19 ㎖ (153 mmol)를 첨가한 후, H2O234.5 ㎖ (337 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 1 N HCl 800 ㎖ 및 CHCl3500 ㎖를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가의 CHCl3로 세척하였다. 이어서, 수성상을 25 % NaOH로 염기성화시키고, CHCl3로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 고체로서의 생성물 19.80 g을 수득하였다 (75 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.97 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2H).
참조예 2
4-메틸술피닐아닐린
4-메틸티오아닐린 20 g (143.66 mmol)을 플라스크에 놓고, CH2Cl2660 ㎖에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, m-클로로퍼벤조산 35.42 g (143.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, CHCl3에 부었다. 이어서, 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 용리액으로서 극성이 증가하는 MeOH/EtOAc/헥산 혼합물을 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 이것을 정제시켰다. 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (17.84 g, 80 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.68 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
참조예 3
4-이소프로폭시벤즈알데히드
DMF 100 ㎖ 내의 4-히드록시벤즈알데히드 2 g (16.38 mmol)의 용액에 K2CO32.72 g (19.69 mmol), KI 2.74 g (16.52 mmol) 및 2-요오도프로판 3.94 ㎖ (39.38 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축시키고 수득한 잔류물을 CHCl3와 H2O 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 CHCl3로 추출하고, 조합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 용리액으로서 극성이 증가하는 EtOAc/헥산 혼합물을 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일로서의 본 실시예의 표제 화합물 2.08 g을 제공하였다 (77 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.39 (d, J = 6 Hz, 6H), 4.67 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.87 (s, 1H).
참조예 4
3-클로로-4-메톡시벤즈알데히드
참조예 3에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-히드록시벤즈알데히드 대신에 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드로부터 출발하고, 2-요오도프로판 대신에요오드화메틸을 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (97 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD δTMS): 3.98 (s, 3H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).
참조예 5
3-클로로-4-에톡시벤즈알데히드
참조예 3에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-히드록시벤즈알데히드 대신에 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드로부터 출발하고, 2-요오도프로판 대신에 요오드화에틸을 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (98 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.52 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
참조예 6
4-에톡시-3-플루오로벤즈알데히드
참조예 3에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-히드록시벤즈알데히드 대신에 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드로부터 출발하고, 2-요오도프로판 대신에 요오드화에틸을 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (48% 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 9.86 (s, 1H).
참조예 7
3,4-(메틸렌디옥시)벤즈알데히드
a) 에틸 3,4-(메틸렌디옥시)벤조에이트
피페로닐산 3 g (18 mmol) 및 SOCl29 ㎖의 혼합물을 아르곤 하에서 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 Et3N 5 ㎖ 및 에탄올 75 ㎖의 혼합물과 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 2.54 g을 수득하였고, 이것을 하기 단계에 직접 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
b) 3,4-(메틸렌디옥시)페닐메탄올
LiAlH40.99 g (26.16 mmol) 및 Et2O 80 ㎖의 혼합물에 Et2O 160 ㎖에 용해된에틸 3,4-(메틸렌디옥시)벤조에이트 (이전의 부분에서 수득한 것) 2.54 g (13.08 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. H2O 1.62 ㎖ 및 THF 3.41 ㎖의 혼합물에 15 % NaOH 1.62 ㎖ 및 이어서, H2O 4.43 ㎖를 적가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, Et2O 및 EtOAc로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 원하는 생성물 1.88 g을 수득하였다 (94 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.81 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.87 (s, 1H).
c) 표제 화합물
-78 ℃로 냉각된, 염화옥살릴 1.18 ㎖ (13.50 mmol) 및 CH2Cl217.2 ㎖의 혼합물에 DMSO 2.1 ㎖ 및 CH2Cl23.9 ㎖의 혼합물을 아르곤 하에서 적가하고, 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이어서, DMSO 1.6 ㎖ 및 CH2Cl21.6 ㎖의 혼합물에 용해된 3,4-(메틸렌디옥시)페닐메탄올 (이전의 부분에서 수득한 것) 1.88 g (12.36 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, Et3N 14.7 ㎖ (106 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 이것을 얼음 및 H2O의 혼합물에 붓고, CH2Cl2로추출하고, 조합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 오일로서의 본 실시예의 표제 화합물 1.6 g을 수득하였다 (86 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 6.08 (s, 2H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H).
참조예 8
3,5-디클로로-4-메톡시벤즈알데히드
a) 2,6-디클로로-4-히드록시메틸페놀
참조예 7의 b 부분에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 에틸 3,4-(메틸렌디옥시)벤조에이트 대신에 에틸 3,5-디클로로-4-히드록시벤조에이트로부터 출발하여 원하는 화합물을 67 % 수율로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD δTMS): 3.86 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.27 (s, 2H).
b) 3,5-디클로로-4-메톡시페닐메탄올
참조예 3에 기술된 것과 유가한 절차를 따르지만, 4-히드록시벤즈알데히드 대신에 2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐 (이전의 부분에서 수득한 것)로부터 출발하고, 2-요오도프로판 대신에 요오드화메틸을 사용하여 원하는 화합물을 77 % 수율로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.7 (s, bs, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.57 (s, 2H),7.26 (s, 2H).
c) 표제 화합물
참조예 7의 c 부분에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐메탄올 대신에 3,5-디클로로-4-메톡시페닐메탄올 (이전의 부분에서 수득한 것)을 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (94 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.99 (s, 3H), 7.82 (s, 2H), 9.86 (s, 1H).
참조예 9
4-프로필벤즈알데히드
참조예 7에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 피페로닐산 대신에 4-프로필벤조산으로부터 출발하여 본 실시예의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.98 (s, 1H).
실시예 1
4-클로로-5-(4-이소프로폭시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
a) N-(4-이소프로폭시벤질리덴)-4-메틸술포닐아닐린
4-메틸술포닐아닐린 (참조예 1에서 수득한 것) 1.04 g (6.09 mmol), 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (참조예 3에서 수득한 것) 1.00 ㎖ (6.09 mmol) 및 톨루엔25 ㎖의 혼합물을 딘-스탁에서 환류하에 2 일 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 수득한 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.07 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H).
b) 5-(4-이소프로폭시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
N-(4-이소프로폭시벤질리덴)-4-메틸술포닐아닐린 (이전의 부분에서 수득한 것) 6.09 mmol, 토실메틸이소시아나이드 1.79 g (9.13 mmol), K2CO31.68 g (12.16 mmol), MeOH 43 ㎖ 및 DME 18 ㎖의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 염수 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 조합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 수득하고, 이것을 Et2O로 수 회 세척하여 원하는 생성물 1.40 g을 제공하였다 (65 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.10 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
c) 표제 화합물
5-(4-이소프로폭시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸 (이전의 부분에서 수득한 것) 1.30 g (3.64 mmol), N-클로로숙신이미드 0.535 g (4.02 mmol) 및 아세토니트릴 25 ㎖의 혼합물을 환류하에 하룻밤 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CHCl3와 1 N NaOH 용액 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 CHCl3로 추출하고, 조합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 용리액으로서 극성이 증가하는 EtOAc/헥산 혼합물을 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서의 본 실시예의 표제 화합물 1.09 g을 수득하였다 (77 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.08 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 2
4-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 대신에 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.08 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.62 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 3
4-클로로-5-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 대신에 4-에톡시-3-플루오로벤즈알데히드 (참조예 6에서 수득한 것)를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 4
4-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 대신에 3,5-디플루오로벤즈알데히드를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.11 (s, 3H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 5
4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 대신에 3-클로로-4-메톡시벤즈알데히드 (참조예 4에서 수득한 것)를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 6
4-클로로-5-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 대신에 3-클로로-4-에톡시벤즈알데히드 (참조예 5에서 수득한 것)를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 7
4-클로로-5-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 대신에 3,4-(메틸렌디옥시)벤즈알데히드 (참조예 7에서 수득한 것)를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 6.01 (s, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 8
4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 대신에 3,5-디클로로-4-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.13 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 9
4-클로로-5-(4-이소프로필페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 대신에 4-이소프로필벤즈알데히드를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.91 (m, 1H), 3.09(s, 3H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 10
4-클로로-5-(4-N,N-디에틸아미노페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
a) 4-클로로-1-(4-메틸술포닐페닐)-5-(4-니트로페닐)이미다졸
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 대신에 4-니트로벤즈알데히드를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
b) 5-(4-아미노페닐)-4-클로로-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸
4-클로로-1-(4-메틸술포닐페닐)-5-(4-니트로페닐)이미다졸 (이전의 부분에서 수득한 것) 1.14 g (3 mmol), SnCl22.88 g (15 mmol) 및 EtOH 21 ㎖의 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 25 % NaOH로 염기성화시키고, CHCl3로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 용리액으로서 극성이 증가하는 헥산/EtOAc 혼합물을 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜 황색 고체로서의 생성물 0.855 g을 수득하였다 (81 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD δTMS): 3.08 (s, 3H), 4.0 (s, 2H + H2O), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
c) 표제 화합물
-10 ℃로 냉각된, 3 M H2SO40.69 ㎖, 아세트알데히드 0.288 ㎖ (5.15 mmol) 및 H2O 0.432 ㎖의 혼합물에 5-(4-아미노페닐)-4-클로로-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸 (이전의 부분에서 수득한 것) 0.3 g (0.86 mmol), NaBH40.234 g (6.02 mmol) 및 THF 6.02 ㎖를 천천히 첨가하면서 온도가 20 ℃ 이상으로 올라가지 않는지 조사하였다. 이어서, 고체 NaOH를 첨가하고, 현탁액을 기울여서 따라내고, H2O로 세척하고 수성상을 Et2O 및 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 용리액으로서 극성이 증가하는 EtOAc/헥산 혼합물을 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후, EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화시켜 백색 고체로서의 본 실시예의 표제 화합물 80 mg을 제공하였다 (23 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 6.59 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 11
4-[4-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드
a) N-(4-플루오로-3-메톡시벤질리덴)-4-메틸술피닐아닐린
실시예 1의 a 부분에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-메틸술포닐아닐린 대신에 4-메틸술피닐아닐린 (참조예 2에서 수득한 것) 및 4-이소프로폭시벤즈알데히드 대신에 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드로부터 출발하여 원하는 화합물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.75 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H).
b) 5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(4-메틸술피닐페닐)이미다졸
실시예 1의 b 부분에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, N-(4-이소프로폭시벤질리덴)-4-메틸술포닐아닐린 대신에 N-(4-플루오로-3-메톡시벤질리덴)-4-메틸술피닐아닐린 (이전의 부분에서 수득한 것)으로부터 출발하여 원하는 화합물을 79 % 수율로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.60 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
c) 1-[4-(아세톡시메틸술파닐)페닐]-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-이미다졸
5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(4-메틸술피닐페닐)이미다졸 (이전의 부분에서 수득한 것) 4.2 g (12.71 mmol), Ac2O 38.2 ㎖ 및 NaOAc 3.92 g (47.73 mmol)을 아르곤 하에서 플라스크에 놓고, 혼합물을 환류하에 하룻밤 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 용리액으로서 극성이 증가하는 EtOAc/헥산 혼합물을 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 원하는 생성물 4.11 g을 수득하였다 (87 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.11 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H).
d) 1-[4-(아세톡시메틸술파닐)페닐]-4-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)이미다졸
실시예 1의 c 부분에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 5-(4-이소프로폭시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸 대신에 1-[4-(아세톡시메틸술파닐)페닐]-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)이미다졸 (이전의 부분에서 수득한 것)로부터 출발하여 원하는 화합물을 53 % 수율로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.11 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H).
e) 나트륨 4-[4-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술피네이트
1-[4-(아세톡시메틸술파닐)페닐]-4-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)이미다졸 (이전의 부분에서 수득한 것) 2.4 g (5.9 mmol), CH2Cl218.8 ㎖ 및 MeOH 9.2 ㎖를 아르곤 하에서 플라스크에 놓고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사히드레이트 3.83 g (6.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3용액 및 H2O의 50 % 혼합물 83 ㎖를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 THF 18.8 ㎖ 및 MeOH 9.2 ㎖의 혼합물에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 1 N NaOH 5.9 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 50 % EtOH/톨루엔 혼합물로 공비증류시킴으로써 H2O를 제거하여 농축시켰다. 잔류물을 진공에서 건조시키고, 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 건조시켜서 조 생성물 2.29 g을 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD δTMS): 3.67 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
f) 표제 화합물
이전의 부분에서 수득한 조 생성물 (5.9 mmol), H2O 29.7 ㎖, NaOAc 0.533 g (6.5 mmol) 및 히드록실아미노-O-술폰산 0.734 g (6.5 mmol)을 플라스크에 놓고, 혼합물을 실온에서 이틀밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc에 붓고, 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세척하고, 여과하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 용리액으로서 아세톤을 사용하는, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜 백색 고체로서의 본 실시예의 표제 화합물 1.249 g을 수득하였다 (56 % 수율).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD δTMS): 3.59 (s, 3H), 6.55 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 12
4-[4-클로로-5-(4-에톡시-3-플루오로페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드
실시예 11에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 대신에 4-에톡시-3-플루오로벤즈알데히드 (참조예 6에서 수득한 것)를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD δTMS): 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.94 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 13
4-[4-클로로-5-(3-클로로-4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드
실시예 11에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 대신에 3-클로로-4-에톡시벤즈알데히드 (참조예 5에서 수득한 것)를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO δTMS): 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H).
실시예 14
4-[4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드
실시예 11에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 대신에 3-클로로-4-메톡시벤즈알데히드 (참조예 4에서 수득한 것)를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD δTMS): 3.87 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 15
4-[4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 11에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 대신에 3,5-디클로로-4-메톡시벤즈알데히드 (참조예 8에서 수득한 것)를 사용하고, 마지막 단계에서 염산으로 산성화시킨 후, 수성상으로부터 추출을 수행하여 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3OD δTMS): 3.92 (s, 3H), 7.31 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (m, 3H).
실시예 16
4-클로로-1-(4-메틸술포닐페닐)-5-(4-프로필페닐)이미다졸
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따르지만, 4-이소프로폭시벤즈알데히드 대신에 4-프로필벤즈알데히드 (참조예 9에서 수득한 것)를 사용하여 본 실시예의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

Claims (39)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 프로드럭:
    [화학식 Ⅰ]
    (식 중, R1, R2, R3및 R4는 하기 표에 정의된 값들의 특정 조합을 나타낸다:
    ).
  2. 제 1 항에 있어서, 4-클로로-5-(4-이소프로폭시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  3. 제 1 항에 있어서, 4-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  4. 제 1 항에 있어서, 4-클로로-5-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  5. 제 1 항에 있어서, 4-클로로-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  6. 제 1 항에 있어서, 4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  7. 제 1 항에 있어서, 4-클로로-5-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  8. 제 1 항에 있어서, 4-클로로-5-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  9. 제 1 항에 있어서, 4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  10. 제 1 항에 있어서, 4-클로로-5-(4-이소프로필페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  11. 제 1 항에 있어서, 4-클로로-5-(4-N,N-디에틸아미노페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)이미다졸인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  12. 제 1 항에 있어서, 4-[4-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  13. 제 1 항에 있어서, 4-[4-클로로-5-(4-에톡시-3-플루오로페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  14. 제 1 항에 있어서, 4-[4-클로로-5-(3-클로로-4-에톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  15. 제 1 항에 있어서, 4-[4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  16. 제 1 항에 있어서, 4-[4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  17. 제 1 항에 있어서, 4-클로로-1-(4-메틸술포닐페닐)-5-(4-프로필페닐)이미다졸인 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  18. 하기를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 Ⅱ의 화합물을 염소화제와 반응시킴:
    [화학식 Ⅱ]
    (식 중, R1, R2, R3및 R4는 제 1 항에 기술된 의미를 갖는다); 또는
    b) 화학식 Ⅰ의 화합물에서 R1이 -CH3를 나타내는 경우, 화학식 Ⅵ의 화합물을 산화제와 반응시킴:
    [화학식 Ⅵ]
    (식 중, R2, R3및 R4는 제 1 항에 기술된 의미를 갖는다); 또는
    c) 화학식 Ⅰ의 화합물에서 R1이 -NH2를 나타내는 경우, 화학식 Ⅶ의 화합물을 히드록실아민-O-술폰산과 반응시킴:
    [화학식 Ⅶ]
    (식 중, R2, R3및 R4는 제 1 항에 기술된 의미를 갖는다); 또는
    d) 원한다면, 상기 단계 후, 화학식 Ⅰ의 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 상응하는 염을 제공함.
  19. 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  20. 시클로옥시게나아제에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
  21. 시클로옥시게나아제-2에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
  22. 염증, 통증 및/또는 열의 치료용 의약품의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
  23. 프로스타노이드 유발 평활근 수축 억제용 의약품의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
  24. 월경 곤란증, 조기 진통, 천식 및 기관지염의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
  25. 유전성 종양성 폴립증의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
  26. 암의 치료 또는 예방용 의약품의 제조에 있어서 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
  27. 제 26 항에 있어서, 암이 위장암인 용도.
  28. 제 27 항에 있어서, 위장암이 결장암인 용도.
  29. 뇌경색, 간질, 및 알츠하이머 질환 및 치매와 같은 신경변성 질환의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
  30. 제 1 항에 있어서, 시클로옥시게나아제에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물또는 프로드럭.
  31. 제 1 항에 있어서, 시클로옥시게나아제-2에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  32. 제 1 항에 있어서, 염증, 통증 및/또는 열의 치료를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  33. 제 1 항에 있어서, 프로스타노이드 유발 평활근 수축 억제를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  34. 제 1 항에 있어서, 월경 곤란증, 조기 진통, 천식 및 기관지염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  35. 제 1 항에 있어서, 유전성 종양성 폴립증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  36. 제 1 항에 있어서, 암의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  37. 제 36 항에 있어서, 암이 위장암인 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서, 위장암이 결장암인 화합물.
  39. 제 1 항에 있어서, 뇌경색, 간질, 및 알츠하이머 질환 및 치매와 같은 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭.
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