MXPA02009322A

MXPA02009322A - Nuevos derivados de imidazol con actividad antiinflamatoria.

Info

Publication number: MXPA02009322A
Application number: MXPA02009322A
Authority: MX
Inventors: Rosales Carmen Almansa
Original assignee: Uriach Cia S A J
Priority date: 2000-03-23
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2003-03-12
Also published as: ES2159489A1; JP2003528086A; KR20020087942A; ES2159489B1; BR0109445A; AR028270A1; US20030176481A1; EP1270559A1; NO20024504D0; CA2403732A1; NO20024504L; US6743816B2; WO2001070704A1; AU2001239311A1

Abstract

Nuevos derivados de imidazol de formula I (ver formula) y sus sales, solvatos y prodrogas, en donde los significados de los distintos radicales son como se han indicado en la parte descriptiva. Dichos compuestos son utiles como antiinflamatorios.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE IMIDAZO CON ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIÁ. , Sector de la técnica al que se refiere la invención. La presente invención se refiere a una nueva serie de derivados de ímidazol . con actividad antiinflamatoria, así como a un procedimiento para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en medicina.

Estado de la técnica relativo a la invención. En muchos procesos inflamatorios, tanto agudos como crónicos, intervienen sustancias derivadas del metabolismo del ácido araquidónico. Estas forman una gran familia de compuestos de naturaleza lipídica que son el resultado de la acción de una serie de enzimas JL que forman lo que se denomina la cascada del ácido araquidónico. La más importante desde el punto de vista de uso terapéutico es la prostaglandina G/H sintasa (PGHS) , también llamada ciclooxigenasa (COX) , } que cataliza la formación de sustancias vasoactivas e inflamatorias como las prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2) , prostaciclina (PGI2J y el tromboxano A2 (TXA2) . La inhibición de la ciclooxigenasa (COX) es el mecanismo de acción responsable del efecto de la gran mayoría de fármacos antiinflamatorios que están en el meicado (antiinflamatorios no estaroideos, AINEs) .

Dicha inhibición reduce también t los niveles de prostaglandinas a nivel gástrico, loyual, teniendo en cuenta el papel protector de la mucosa gástrica que - r i desempeñan dichas moléculas, ha sido correlacionado con los comúnmente descritos efectos gástricos de los AINEs. A principios de los años 90 fueron descritas dos isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2.

La COX-1 es la isoforma constitutiva, presente en gran número de tejidos, pero preferentemente en el estómago, riñon y plaquetas. Su inhibición es responsable de los efectos gástricos y renales de los AINEs . Por otra parte, la COX-2 es una isoforma inducíble, que se expresa como consecuencia de un estímulo inflamatorio o mitógeno en una gran variedad de tejidos como macrófagos, condrocitos, fibroblastos y células endoteliales. El descubrimiento del isoenzi a inducible de la PGHS (PGHS2 ó COX-2) ha permitido la síntesis de inhibidores selectivos de la COX-2 que presumiblemente mejoran la tolerabilidad gástrica de estos fármacos, ya que al inhibir en menor medida la forma constitutiva presente e el estómago, reducen la potencia ulcerogénica (uno de los efectos secundarios más característicos de los inhibidores no selectivos) . " -4 La presente invención describe nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa con selectividad por la forma 2 (COX-2) . Explicación de la invención. Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de fórmula general I donde R1^ R27 R3 y R4 representan las combinaciones específicas de valores definidas en la siguiente tabla: Se incluyen también en la presente invención las sales de adición de los compuestos de la invención así como sus solvatos y sus prodrogas. Se entiende por prodroga cualquier precursor de un compuesto de fórmula I que es capaz de transformarse in vivo en un compuesto de fórmula I. •Son también objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del ?mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un med -icamento para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre. ^ •' - i* Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga "farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura" de un medicamento para inhibir la contracción t de la musculatura lisa inducida por prostanoides . > •„ Es también objeto de. la presente invención el uso *- • de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente" aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o "prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Es también ob eto de _la presente invención el uso r "-* " X i de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o rr —. * prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o JSS' prevención de . la pol'iposis adenomatosii familiar. .- Es también objeto de la presente invención el uso ' - ' . -C. " r =c -.6 d ' e un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la . :. • * ^. -y .. - r .r z. „ manufactura . e un medicamento, para el tratamiento o prevención del cáncer, _ preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colón. , ... . Es también objeto de -la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o . prqdroga farmacéuticamente, aceptable del mismo_ para la ---, 2 - - - - X 2 . ' ' • • H. • ! -~ ' c? . rr • rrianu'fa.ctura de un medicamento para ; el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como .la enfermedad de ' Alzheimer y la demencia. É's también objeto de la presente invención un compu<stó: de fórmula I o una sal, solvato o_ prodroga farmacéuticamente aceptable del "mismo para el ; tratamiento o ..prevención de enfermedades mediadas por la: ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2. ' ' - Zr* ' : ..... Es también objeto de la , presente invención un - Z- -y - ' . ;'-• - :. ..-ñ- - - compuesto de formula I 9 una sal, solvato .0 prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de, la inflamación, dolor y/o frLebreT Es también objeto .de la presente invención un compuesto de fórmula I o una sal, s'olvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides . Es también objeto ole la presente invención un compuesto de fórmula I *o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Es también objeto de la presente invención un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la poliposis adenomatosa familiar. Es también objeto de la presente invención un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más_ preferiblemente del cáncer de colon. Es también objeto de la presente invención un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención" de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2. Es también objeto de la presente invención el uso 1 de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el i tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre. Tr Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodrqga farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides . Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento , o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la poliposis adenomatosa familiar.

Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable "del mismo para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia. Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2, en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o pródroga farmacéuticamente aceptable del mismo . Es también objeto de la presente invención un método para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o unat sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. . Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. i Es también objeto de la presente invención un ? método para el tratamiento o prevención de la póliposis adenomatosa familiar en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que r 'comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una ' al, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Es también objeto de la presente invención un método para el tratamie to o prevención del cáncer, Í2 * preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferíblemente del cáncer de colon, en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad » - 7 terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.

Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia en un mamífero necesitado del> mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar » a dicho mamífero una _ cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I, caracterizado porque *r - Comprende: a) "hacer reaccion rmula II 'donde R1, R2, R3. y R4 tienen el significado . descrito " .. . " -" - :- anteriormente, con un agente clorante;, ó. b) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa - CM3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI donde R2, R3 ficado descrito anteriormente, con un agente oxidante; ó c) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa - NH?/ hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII Vil donde R , R y R4 tienen el significado descrito anteriormente, con ácido hidroxilamino-O-sulfónico; ó d) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido o una base para dar la correspondiente sal. En una realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4-cloro-5- (4-isopropoxifenil) -1- (4-metilsulfon?lfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4 cloro-5- (4-fluoro-3-metoxifenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula ? es 4-cloro-5- (4-etox?-3-fluorofenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4-cloro-5- (3, 5- difluorofenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4-cloro-5- (3-cloro-4-metoxifenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4-cloro-5- (3-cloro-4-etoxifenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) ímidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4-cloro-5- [3, 4- (metilendioxi) fenil] -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4-cloro-5- £3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4-cloro-5- (4-isopropilfenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4-cloro-5- (4-N, N-dietilaminofenil) -1- (4-meti.lsulfonilfenil) imidazol o Una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4- [4-cloro-5- (4-fluoro-3-metoxifenil) imidazol-l-il]bencenosulfonamida o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4- [4-cloro-5- (4-etoxi-3-fluorofenil) imidazol-1-il] bencenosulfonamida o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I ^es 4- [4-cloro-5- (3-cloro-4-etoxifenil) imidazol-1-il] bencenosulfonamida o una sal, solvato o prodroga del mismo. . En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4- [4-cloro-5- (3-cloro-4-metoxifenil) imidazol-1-il] bencenosulfonamida o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4- [4-cloro-5- (3, 5-dicloro-4-metoxifénil) imidazol-1-il] bencenosulfonamida o una sal, solvato o prodroga del mismo. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula I es 4-cloro-l- (4-metilsulfonilfenil) -5- (4-propilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

V* Los compuestos de la presente invención contienen uno o más nitrógenos básicos y por tanto pueden formar sales con ácidos, tanto orgánicos como inorgánicos, que forman también parte de la presente invención. Ejemplos de dichas sales incluyen sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido metansulfónico, ácido trifluorqmetansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético ó ácido maleico, entre otros. Los compuestos de fórmula I donde R1 = NH2 pueden formar también _sales con bases, que forman también parte de la presente invención; ejemplos de las mismas incluyen sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc. No hay limitación en la naturaleza de dichas sales, en el supuesto de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables. Las sales se pueden preparar por tratamiento del compuesto de fórmula I con una cantidad suficiente del ácido o base deseados para dar la sal de una forma convencional. Los compuestos de fórmula I y sus sales difieren en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad, pero son equivalentes a efectos de la invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. En general ^ as formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol y similares, son equivalentes a la forma no solvatada a efectos de la invención. Es también un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I. Como será evidente para un experto en la materia, el método .preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en alguno de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Greene T. ., "Protective Groups in Organic Synthesis",_ John Wiley & Sons, New York, 1981). Los compuestos de fórmula I se obtyenen en general mediante reacción de un compuesto de fórmula II con un agente clorante adecuado como la N-clorosuccimmida, i según se muestra en el siguiente esquema: II donde R1, R2, R3 y R4 tienen _ el significado anteriormente descrito. Esta reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente adecuado como acetonitrilo, y calentando, preferiblemente a reflujo.

-Los compuestos de fórmula II se obtienen en gfeneral mediante reacción* de una imina de fórmula III 1 lll con un isocianuro de fórmula L-CH2-NC (donde L es un buen grupo saliente) tal como el tosilmetilisocianuro o el lH-benzotr?azol-1-ilmet?lisoc?anuro, en presencia de una base como K2C03, en el seno de un disolvente adecuado como mezclas metanol-dimetoxietano, y calentando, preferiblemente a reflujo. Las iminas de fórmula III se pueden preparar por condensación de un aldehido de fórmula IV donde R2, R3 y R4 tienen el significado descrito anteriormente, con una amina de fórmula R1S02-C6H4-NH2 (V), y calentando a reflujo en ^ el seno de un disolvente adecuado como tolueno, en un Dean Stark; .

Los compuestos de fórmula IV y V son comerciales o bien se pueden preparar según procedimientos bien conocidos por un experto en la materia, como por ejemplo los que se describen en los ejemplos. Alternativamente, un compuesto de fórmula I ó II donde R1 representa un grupo -CH3 y R2, R3 y R4 tienen el significado descrito anteriormente, se puede preparar también a partir del correspondiente tioéter de fórmula VI ó VI', respectivamente VI vr donde R , R y R4 tienen el significado descrito anteriormente, por oxidación con un agente oxidante adecuado como el ácido irn-cloroperbenzoico, el monoperoxiftalato de magnesio o el Oxone®, en el seno de un disolvente adecuado como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano. Alternativamente, los compuestos de fórmula I donde R1 representa un grupo -NH2 se pueden preparar también a partir del correspondiente sulfinato de sodio de formula VII VIJ donde R~, R y R tienen el significado descrito anteriormente, mediante reacción con el ácido hidroxilamino-O-sulfónico en el seno de un disolvente adecuado como el agua o mezclas agua/tetrahidrofurano .

Los compuestos de fórmula VII se preparan a partir del metilsulfóxido de fórmula VIII, VIII donde R , R y R tienen el significado descrito anteriormente, mediante un proceso que implica primero tratamiento con anhídrido acético para dar el correspondiente acetoximetiltio derivado (-SCH2OAc) , subsiguiente cloración de la posición 4 del anillo de imidazol según el procedimiento general anteriormente descrito para la obtención de los compuestos de fórmula I y finalmente oxidación del grupo -SCH2OAc con un agente oxidante adecuado como el monoperoxiftalato de magnesio para dar el derivado -S02CH20Ac, el cual se transforma en un sulfinato de sodio de fórmula VII mediante tratamiento con una base, por ejemplo hidróxido sódico. Los compuestos de fórmula VIII y VI ' se pueden preparar siguiendo el mismo método general descrito arriba para preparar compuestos de fórmula II pero partiendo de compuestos de fórmula III que contengan un grupo -SOCH3 ó -SCH3,' respectivamente, en lugar de -S02CH3. Los compuestos de fórmula VI se preparan a partir del correspondiente compuesto VI' por cloración, según el método descrito anteriormente. Los derivados VIII también se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula VI', por oxidación con un agente oxidante adecuado. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante métodos convencionales por tratamiento por ejemplo con un ácido como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico o ácido metansulfónico o con una base como hidróxido sódico o potásico. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención actúan inhibiendo el enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) . Por ello, son útiles para el tratamiento o prevención de la inflamación, dolor y/o fiebre asociados a un amplio espectro de enfermedades o patologías, que incluyen entre otras: fiebre reumática; síntomas asociados a la gripe u otras infecciones víricas; resfriado común; dolores lumbares y cervicales; dismenorrea; dolor de cabeza; dolor de muelas; miositis; neuralgia; sinovítis; bursitis; artritis, incluyendo artritis reumatoidea y artritis juvenil; enfermedades degenerativas de las articulaciones, incluyendo osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; lupus eritematoso; tendinitis; esguinces, torceduras y otras lesiones similares, como las producidas durante la práctica deportiva; dolor derivado de intervenciones quirúrgicas o dentales; y dolor asociado a cáncer. También son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles' también en el tratamiento de otras patologías mediadas por la CÓX-2. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden inhibir la proliferación celular y pueden ser útiles por tanto en el tratamiento o prevención de la poliposis adenomatosa familiar y del cáncer, especialmente de los cánceres que produzcan prostaglandinas o que expresen ciclooxigenasa. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento por ejemplo del cáncer de hígado, vejiga, páncreas, ovario, próstata, cuello del útero, pulmón, mama y de la piel, y muy especialmente cánceres gastrointestinales como el cáncer de colon.

Los compuestos de la presente invención también pueden inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides y así pueden ser útiles en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Otras aplicaciones de los compuestos de fórmula I incluyen el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la demencia. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar la inflamación en enfermedades como enfermedades vasculares, migraña, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkrin, esclerodermia, diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Beh?et, polimiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis e isquemia miocárdica. Debido a su selectividad por la ciclooxigenasa-2, los compuestos de la presente invención son útiles como alternativa a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) , especialmente en aquellos casos en que los AINEs puedan estar contraindicados. De acuerdo con la actividad de los productos aquí descritos, la presente invención se refiere también a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención, junto con un excipiente u otros agentes auxiliares en caso necesario. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerá de la vía de administración y de la naturaleza de la patología a tratar. De acuerdo con la presente invención, las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, polvos para suspensiones extemporáneas, granulados y cápsulas. En los comprimidos, el principio activo se mezcla al menos con un diluyente inerte tal como lactosa, almidón, manitol, celulosa microcristalina o fosfato cáicico; con un agente aglutinante como por ejemplo almidón, gelatina, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona; y con un agente lubricante, como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser recubiertos mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo. Recubrimientos gástricos o entéricos pueden ser realizados con azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa, resinas acrílicas, etc. Comprimidos de liberación sostenida podrían también ser obtenidos utilizando un excipiente que produzca osmosis regresiva, tal como sucede con los polímeros del ácido galacturónico. Pueden también presentarse preparados para uso oral como cápsulas duras de material absorbible, como por ejemplo de gelatina, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte y agentes lubricantes, o materiales pastosos, como glicéridos saturados etoxilados, que podrían también presentar liberación controlada. También es " posible la realización de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina líquida, o aceite de oliva. Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes, como la carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidina, goma tragacanto, goma xantan, goma arábica, y uno o más conservantes, como el p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Como formas líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol o propilenglicoles. Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH. Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral, comprenden soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones, en un solvente o diluyente no tóxico adecuado. Ejemplos de solventes acuosos o medios suspensantes son el agua destilada para inyección, la solución Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Como solventes no acuosos o medios suspensantes se pueden utilizar el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como el aceite de oliva, o alcoholes como el etanol. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, conservantes, emulsionantes y dispersantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de . su uso. También es posible partir de materias primas estériles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricación. Las dosis y el régimen de dosis dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, de la edad y peso corporal del paciente, así como de la vía de administración. En general, la dosis diaria para un adulto estará entre 1 y 1000 mg al día, que puede administrarse dividida en una o varias tomas. Sin embargo, en casos especiales pueden ser necesarias dosis fuera de estos márgenes. Un experto en la materia podrá fácilmente determinar la dosis adecuada para cada situación. A continuación se citan algunos ejemplos de formulaciones representativas para comprimidos, cápsulas y preparaciones inyectables. Pueden ser preparados mediante procedimientos convencionales y son útiles para inhibir la ciclooxigenasa-2.

Comprimidos Compuesto de fórmula I 100 mg Fosfato calcico dibásico . 125 mg Almidón glicolato sódico 10 mg Talco 12.5 mg Estearato magnésico 2.5 mg 250.0 mg Cápsulas de gelatina dura Compuesto de fórmula I 100 mg Lactosa 197 mg Estearato magnésico 3 mg 300 mg Inyectable Compuesto de fórmula I 100 mg Alcohol bencílico 0.05mL Propilénglicol 1 mL Agua c.s.p. 5 mL La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar utilizando el siguiente test: Inhibición de la actividad ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2) en líneas celulares humanas , La inhibición de COX-1 y COX-2 se ensaya mediante la evaluación de la producción de PGE2 después de la estimulación con ácido araquidónico en líneas celulares que expresan COX-1 humana (U-937 procedente de linfoma histiocítico humano) y COX-2 humana (143.98.2 procedente de osteosarcoma humano) respectivamente . Las células procedentes de osteosarcoma se cultivan en 1 mL de medio de cultivo DMEM suplementado con 10% de suero bovino fetal, en placas de 24 pocilios hasta confluencia. Las células U-937 se cultivan en medio RPMl suplementado con un 10% de suero bovino fetal en botellas. Para evaluar la actividad COX-2, se elimina el medio y se cambia por solución salina tamponada con Hepes (HBSS) sin Ca2+/Mg2+ (2 x 105 células/pocilio) . Para evaluar la actividad COX-1 se elimina el- medio y se resuspenden las células U-937 hasta una densidad final de 3 x 106 células/mL en HBSS sin Ca2+/Mg2+ (1 mL/pocillo, en placas de 24 pocilios). Se añade 1 GL de solución del compuesto a ensayar disuelto en DMSO o el vehículo, y las muestras se incuban durante 15 min a 37 °C (5% C02 y 95% de humedad) . Se adiciona ácido araquidónico (concentración final: 10 DM) y las muestras se incuban durante 10 min adicionales. A continuación se paran las reacciones mediante la adición de indometacina (8 mM, 30 WL) . La cantidad de PGE2 en el sobrenadante se determina por inmunoensayo enzimático específico (Kit Prostaglandin E2, Biotrakr EIA system RPN222, Amersham Pharmacia Biotech) . Todos los ensayos se realizan por triplicado. Los resultados obtenidos con los compuestos de la presente invención se muestran en la siguiente tabla, donde se recoge el % de inhibición de la actividad COX-1 "y COX-2 a una concentración 0.1 DM de compuesto ensayado.

Los resultados de la tabla anterior muestran que los compuestos de fórmula I son inhibidores de la COX-2 potentes y selectivos. Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención. Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los ejemplos: AcOEt: acetato de etilo Ac20: anhídrido acético AcONa: acetato sódico DME: dimetoxietano DMF: dimetilformamida DMSO: dimetiisulfóxido EtOH: etanol Et20: éter dietílico MeOH: metanol NEt3: trietilamma THF: tetrahidrofurano TMS: tetrametilsilano Ejemplo de referencia 1 4-Me ilsulfonilanilina En un matraz se introducen 67 mg de Na2W04, 8 gotas de ácido acético y 19 mL de H20 y se calienta a 65 °C. Se añaden 19 mL (153 mmol) de 4-metiltioanilina y después, lentamente, 34.5 mL (337 mmol) de H202. Se agita a 65 °C durante 1.5 h y una vez frío se añaden 800 mL de HCl 1N y 500 L de CHC13. Se separan las fases y la acuosa se lava con más CHC13. La fase acuosa se basifica con NaOH 25% y se extrae con CHC13. La fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl y se seca sobre MgS04. Se elimina el disolvente, obteniéndose 19.80 g del producto en forma de un sólido blanco (rto: 75%). XH-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 2.97 (s, 3 H) , 4.04 (s, 2 H) , 6.66 (d, J = 9 Hz, 2 H) , 7.56 (d, J = 9 Hz, 2 H) Ejemplo de referencia 2 4-Metilsulfinilanilina En un matraz se introducen 20 g (143.66 mmol) de 4-metiltioan?lma y se disuelven en 660 mL de CH2C12.

Se enfría a O °C y se añaden 35.42 g (143.66 mmol) de ácido im-cloroperbenzoico. La mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente y se vierte sobre CHC13. Se lava con solución saturada de NaHC03, se seca sobre MgS04 y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de MeOH/AcOEt/hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (17.84 g, 80%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 2.68 (s, 3 H) , 4.02 (s, 2 H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz 2 H) , 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . Ejemplo de referencia 3 4-Isopropoxibenzaldehido Sobre una solución de 2 g (16.38 mmol) de 4-hidroxibenzaldehido en 100 mL de DMF, se añaden, bajo corriente de argón, 2.72 g (19.69 mmol) de K2C03, 2.74 g (16.52 mmol) de Kl y 3.94 mL (39.38 mmol) de 2-iodopropano. La mezcla se agita a 80 °C durante una noche, se concentra y el residuo obtenido se reparte entre CHC13 y H20. Se separan las fases, la acuosa se extrae con CHCI3 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS0 y se concentran. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel utilizando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente, para dar 2.08 g del compuesto titular del ejemplo en forma de un aceite (rto: 77%) . 1H-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 1.39 (d, J = 6 Hz, 6 H) , 4,67 (m, 1 H) , 6,96 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 9.87 (s, 1 H) . Ejemplo de referencia 4 3-Cloro-4-metoxibenzaldehido Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 3, pero partiendo de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehido en lugar de 4-hidroxibenzaldehido y utilizando ioduro de metilo en lugar de 2-iodopropano, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un aceite (rto: 97%). ^-RMN (300 MHz, CD3OD D TMS): 3.98 (s, 3 H) , 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.89 (s, 1 H) , 9.84 (s, 1 H) . Ejemplo de referencia 5 3-Cloro-4-etoxibenzaldehido Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 3, pero partiendo de 3-cloro- 4-hidroxibenzaldehido en lugar de 4-hidroxibenzaldehido y utilizando ioduro de etilo en lugar de 2-iodopropano, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un aceite (rto: 98%). ^-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 1.52 (t, J = 6.9 Hz, 3 H) , 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2 H) , 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) , 9.85 (s, 1 H) . Ejemplo de referencia 6 4-Etoxi-3-fluorobenzaldehido Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 3, pero partiendo de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldehido en lugar de 4-hidroxibenzaldehido y utilizando ioduro de etilo en lugar de 2-iodopropano, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un aceite (rto: 48%). XH-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 1.51 ít, J = 7.2 Hz, 3 H) , 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) , 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.62 (m, 2 H) , 9.86 (s, 1 H) . Ejemplo de referencia 7 3,4- (Metilendioxi) benzaldehido a) 3, 4- (Metilendioxi) benzoato de etilo Una mezcla de 3 g (18 mmol) de ácido piperonílico y 9 mL de S0C12 se calienta a reflujo bajo atmósfera de argón durante 1 h. Se elimina el disolvente y el residuo se agita con una mezcla de 5 mL de NEt3 y 75 L de etanol durante 1.5 h a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el residuo se reparte entre CH2C12 y H20. Se separan las fases y la acuosa se extrae con CH2C12. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS0 y se concentran, obteniéndose 2.54 g de crudo que se utilizan en la siguiente etapa. XH-RMN (300 MHz, CDC13 u TMS): 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) , 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) , 6.01 (s, 2 H) , 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) . b) 3,4- (Metilendioxi) fenilmetanol Sobre una mezcla de 0.99 g (26.16 mmol) de LiAlH4 y 80 mL de Et20 se añaden, bajo atmósfera de argón, 2.54 g (13.08 mmol) de 3, 4- (metilendioxi) benzoato de etilo (obtenido en el apartado anterior) disueltos en 160 mL de Et20 y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Lenta y sucesivamente se añaden una mezcla de 1.62 mL de H20 y 3.41 mL de THF, 1.62 mL de NaOH al 15% y 4.43 mL de H20. La mezcla resultante se filtra lavando con Et20 y AcOEt y se evapora el disolvente. El residuo se reparte entre H20 y AcOEt, se separan las fases, la acuosa se extrae con AcOEt y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS0 y se concentran. Se obtienen 1.88 g del producto deseado (rto: 94%) .

XH-RMN ( 300 MH z , CDC13 D TMS ) : 1 . 81 ( s , 1 H ) , 4 . 57 ( s , 2 H), 5.96 (s, 2 H), 6.80 (m, 2 H) , 6.87 (s, 1 H) . c) Compuesto titular Sobre una mezcla de 1.18 mL (13.50' mmol) de cloruro de oxalilo y 17.2 mL de CH2C12, enfriada a -78 °C, se añaden lentamente y bajo atmósfera de argón una mezcla de 2.1 mL de DMSO y 3.9 mL de CH2C12 y se agita durante 5 min. Se adicionan lentamente 1.88 g (12.36 mmol) de 3, 4- (metilendioxi) fenilmetanol (obtenido en el apartado anterior) disueltos en una mezcla de 1.6 mL de DMSO y 1.6 mL de CH2C12 y se agita durante 30 min a -78 °C. Se añaden 14.7 mL (106 mmol) de NEt3, se agita durante 10 min a la misma temperatura y después se deja llegar a temperatura ambiente. Se vierte sobre una mezcla de hielo y H20, se extrae con CH2C12 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS0 y se concentran, obteniéndose 1.6 g del compuesto titular del ejemplo en forma de un aceite (rto: 86%) . aH-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 6.08 (s, 2 H) , 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H) , 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 9.81 (s, 1 H) . Ejemplo de referencia 8 3 , 5-Dicloro-4-metoxibenzaldehido a) 2 , 6-Dicloro-4-hidroximetilfenol Siguendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 7, pero partiendo de 3, 5-dicloro-4-hidroxibenzoato de etilo en lugar de 3^ 4- (metilendioxi) benzoato de etilo, se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento del 67%. 1H-R N (300 MHz, CDC13 + CD30D D TMS): 3.86 (s, 2 H) , 4.54 (s, 2 H) , 7.27 (s, 2H) . b) 3 , 5-Dicloro-4-metoxifenilmetanol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 3, pero partiendo de 2,6-dicloro-4-hidroximetilfenol (obtenido en el apartado anterior) en lugar de 4-hidroxibenzaldehido y utilizando ioduro de metilo en lugar de 2-iodopropano, se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento del 77%. XH-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 2.7 (s, señal ancho, 1 H) , 3.86 (s, 3 H), 4.57 (s, 2 H) , 7.26 (s, 2 H) . c) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 7, pero utilizando 3, 5-dicloro-4-metoxifenilmetanol (obtenido en el apartado anterior) en lugar de 3,4-(metilendioxi) fenilmetanol, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un aceite (rto: 94%) . 1H-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 3.99 (s, 3 H) , 7.82 (s, 2 H) , 9.86 (s, 1 H) . Ejemplo de referencia 9 4-Propilbenzaldehido Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero partiendo del ácido 4-propilbenzoico en lugar del ácido piperonílico, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un aceite. XH-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 0.98 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 1.68 (m, 2 H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2 H) , 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 9.98 (s, 1 H) . Ejemplo 1 4-Cloro-5- (4-isopropoxifenil) -1- (4- metilsulfonilfenil) imidazol a) N- (4-Isopropoxibenziliden) -4-metilsulfonilanilina Una mezcla de 1.04 g (6.09 mmol) de 4-metilsulfonilanilina (obtenida en el ejemplo de referencia 1), 1.00 mL (6.09 mmol) de 4-isopropoxibenzaldehido (obtenido en el ejemplo de referencia 3) y 25 mL de tolueno se calienta a reflujo en un Dean-Stark durante 2 días. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se utiliza directamente en la siguiente reacción.

XH-RMN (300 MHz, CDC13 Z TMS): 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) , 3.07 (s, 3 H), 4.67 (m, 1 H) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 8.32 (s, 1 H) . b) 5- (4-Isopropoxifenil) -1- (4- etilsulfonilfenil) imidazol Una mezcla de 6.09 mmol de N-(4-isopropoxibenziliden) -4-metilsulfonilanilina (obtenida en el apartado anterior), 1.79 g (9.13 mmol) de tosilmetilisocianuro, 1.68 g (12.16" mmol) de K2C03, 43 mL de MeOH y 18 mL de DME se calienta a reflujo durante 2 h. Se elimina el disolvente y el residuo se reparte entre CH2C12 y solución saturada de NaCl y se separan las fases. La acuosa se extrae con CH2C12 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS04 y se concentran. Se obtiene un crudo que se lava con Et20 varias veces para dar 1.40 g del producto deseado (rto: 65%) . 2H-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) , 3.10 (s, 3 H) , 4.54 (m, 1 H) , 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.21 (s, 1 H) , 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.~98 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . c) Compuesto titular Una mezcla de 1.30 g (3.64 mmol) de 5-(4-isopropoxifenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol (obtenido en el apartado anterior), 0.535 g (4.02 mmol) de N-clorosuccinimida y 25 mL de acetonitrilo se calienta a reflujo durante una noche. Se elimina el disolvente y el residuo se reparte entre CHC13 y solución de NaOH ÍN. Se separan las fases, la acuosa se extrae con CHC13 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS0 y se concentran. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente, obteniéndose 1.09 g del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 77%).

XH-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS) : 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) , 3.08 (s, 3 H) , 4.55 (m, 1 H) , 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.09 (d, J - 8.7 Hz, 2 H) , 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . Ejemplo 2 4-Cloro-5- (4-fluoro-3-metoxifenil) -1- (4- metilsulfonilfenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 4-fluoro-3-metoxibenzaldehido en lugar de 4-isopropoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco.

^-R N (300 MHz, CDC13 D TMS): 3.08 (s, 3 H) , 3.77 (s, 3 H) , 6.62 (m, 1 H) , 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34, (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.66 (s, 1 H) , 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . Ejemplo 3 4-Cloro-5- (4-etoxi-3-fluorofenil) -1- (4- etilsulfonilfenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 4-etoxi-3-fluorobenzaldehido (obtenido en el ejemplo de referencia 6) en lugar de 4-isopropoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco. XH-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS) : 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) , 3.09 (s, 3 H) , 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) , 6.92 (m, 3 H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . Ejemplo 4 4-Cloro-5- (3, 5-difluorofenil) -1- (4- metilsulfonilfenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 3, 5-difluorobenzaldehido en lugar de 4-isopropoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco.

^-RM (300 MHz, CDC13 H TMS): 3.11 (s, 3 H) , 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 6.81 (t, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H) , 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . Ejemplo 5 4-Cloro-5- (3-cloro-4-metoxifenil) -1- (4- metilsulfonilfenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 3-cloro-4-metoxibenzaldehido (obtenido en el ejemplo de referencia 4) en lugar de 4-isopropoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido cremoso. 1H-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 3.09 (s, 3 H) , 3.92 (s, 3 H) , 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) , 7.27 (s, 1 H) , 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.65 (s, 1 H) , 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . Ejemplo 6 4-Cloro-5- (3-cloro-4-etoxifenil) -1- (4- metilsulfonilfenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 3-cloro-4-etoxibenzaldehido (obtenido en el ejemplo de referencia 5) en lugar de 4-isopropoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco. XH-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3 H) , 3.09 (s, 3 H) , 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2 H) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.24 (s, 1 H) , 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . Ejemplo 7 4-Cloro-5- [3 , 4- (metilendioxi) fenil] -1- (4- metilsulfonilfenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 3,4-(metilendioxi) benzaldehido (obtenido en el ejemplo de referencia 7) en lugar de 4-isopropoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco. ^?-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 3.09 (s, 3 H) , 6.01 (s, 2 H), 6.66 (m, 2 H) , 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) . Ejemplo 8 4-Cloro-5- (3 , 5-disloro-4-metoxifenil) -1- (4- metilsulfonilfenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 3, 5-dicloro-4- metoxibenzaldehido (obtenido en el ejemplo de referencia 8) en lugar de 4-isopropoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido cremoso. 1H-RM (300 MHz, CDC13 D TMS): 3.10 (s, 3 H) , 3.94 (s, 3 H) , 7.13 (s, 2 H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.67 (s, 1 H) , 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) . Ejemplo 9 4-Cloro-5- (4-isopropilfenil) -1- (4- metilsulfonilfenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 4-isopropilbenzaldehido en lugar de 4-isopropoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco. ^?-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) , 2.91 (m, 1 H) , 3.09 (s, 3 H) , 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H) , 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . Ejemplo 10 4-Cloro-5- (4-N,N-dietilaminofenil) -1- (4- metilsulfonilfenil) imidazol a) 4-Cloro-l- (4-metilsul onilfenil) -5- (4-nitrofenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 4-nitrobenzaldehido en lugar de 4-isopropoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo. XH-RMN (300 MHz, CDC13 LJ TMS): 3.09 (s, 3 H) , 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.72 (s, 1 H) , 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) . b) 5- (4-Aminofenil) -4-cloro-l- (4-metilsulfonilfenil) imidazol una mezcla de 1.14 g (3 mmol) de 4-cloro-l- (4- etilsulfonilfenil) -5- (4-nitrofenil) imidazol (obtenido en el apartado anterior), 2.88 g (15 mmol) de SnCl2 y 21 mL de EtOH se calienta a reflujo durante 1.5 h. Se elimina el disolvente y el residuo se basifica con NaOH al 25 % y se extrae con CHC13. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de hexano/AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen 0.855 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 81%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13 + CD30D D TMS): 3.08 (s, 3 H) , 4.0 (s, 2 H + H20) , 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.66 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) . c) Compuesto titular Sobre una mezcla de 0.69 L de H2S0 3M, 0.288 mL (5.15 mmol) de acetaldehido y 0.432 mL de H20, enfriada a -10 °C, se adicionan lentamente y controlando que la temperatura no supere los 20 °C, 0.3 g (0.86 mmol) de 5- (4-aminofenil) -4-cloro-l- (4-metilsulfonilfenil) imidazol (obtenido en el apartado anterior), 0.234 g (6.02 mmol) de NaBH4 y 6.02 mL de THF. A continuación se añade NaOH sólido, se decanta la suspensión, se lava con H20 y las aguas se extraen con Et20 y AcOEt. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS0 y se concentran. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente, y a continuación se recristaliza con AcOEt y hexano para dar 80 mg del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco, (rto: 23%) . 1H-R N (300 MHz, CDC13 G TMS): 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 3.09 (s, 3 H) , 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 4 H) , 6.59 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.60 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) . Ejemplo 11 4- [4-Cloro-5- (4- luoro-3-metoxifenil) imidazol-1- il]bencenosulfonamida a) N- (4-Fluoro-3-metoxibenziliden) -4-metilsulfinilanilina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado a del ejemplo 1, pero partiendo de 4-metilsulfinilanilina (obtenida en el ejemplo de referencia 2) en lugar de 4-metilsulfonilanilina y de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehido en lugar de 4-isopropoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto deseado, que se utiliza directamente en la siguiente etapa. XH-RMN (300 MHz, CDC13 ü TMS): 2.75 (s, 3 H) , 3.96 (s, 3 H) , 7.20 (m, 3 H) , 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 8.37 (s, 1 H) . b) 5- (4-Fluoro-3-metoxifenil) -1- (4- etilsulfinilfenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado b del ejemplo 1, pero partiendo de N-(4-fluoro-3-metoxibenziliden) -4-metilsulfinilanilina (obtenida en el apartado anterior) en lugar de N-(4-isopropoxibenziliden) -4-metilsulfonilanilina, se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento del 79%. ^-RM (300 MHz, CDC13 "I TMS): 3.09 (s, 3 H) , 3.74 (s, 3 H), 6.60 (m, 1 H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.27 (s, 1 H) , 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.98 (s, 1 H) , 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . c) 1- [4- (Acetoximetilsulfanil) fenil] -5- (4-fluoro-3-metoxifenil) imidazol En un matraz se introducen, bajo corriente de argón, 4.2 g (12.71 mmol) de 5- (4-fluoro-3-metoxifenil) -1- (4-metilsulfinilfenil) imidazol (obtenido en el apartado anterior), 38.2 mL de Ac20 y 3.92 g (47.73 mmol) de AcONa y la mezcla se calienta a reflujo durante una noche. Se elimina el disolvente y el crudo se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente, obteniéndose 4.11 g del producto deseado (rto: 87%) . ^-RMN (300 MHz, CDC13 G TMS): 2.11 (s, 3 H) , 3.70 (s, 3 H) , 5.43 (s, 2 H) , 6.68 (m, 2 H) , 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.25 (s, 1 H) , 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.74 (s, 1 H) . d) 1- [4- (Acetoximetilsulfanil) fenil] -4-cloro-5- (4-fluoro-3-metoxifenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el apartado c del ejemplo 1, pero partiendo de l-[4- (acetoximetilsulfanil) fenil] -5- (4-fluoro-3-metoxifenil) imidazol (obtenido en el apartado anterior) en lugar de 5- (4-isopropoxifenil) -1- (4- metilsulfonilfenil) imidazol, se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento del 53%. ^-RMN (300 MHz, CDC13 D TMS): 2.11 (s, 3 H) , 3.73 (s, 3 H) , 5.42 (s, 2 H) , 6.71 (m, 1 H) , 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.59 (s, 1 H) . e) 4- [4-C oro-5- (4-fluoro-3-metoxifenil) imidazol-1-il]bencenosulfinato de sodio En un matraz se introducen, bajo corriente de argón, 2.4 g (5.9 mmol) de l-[4- (acetoximetilsulfanil) fenil] -4-cloro-5- (4-fluoro-3- etoxifenil) imidazol (obtenido en el apartado anterior), 18.8 mL de CH2C12 y 9.2 mL de MeOH y se enfría a 0 °C . Se añaden 3.83 g (6.19 mmol) de monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden 83 mL de una mezcla de solución saturada de NaHC03 y H20 al 50%, se separan las fases y la acuosa se extrae con CH2C12. Se juntan las fases orgánicas, se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla de 18.8 mL de THF y 9.2 mL de MeOH y se enfría a 0 °C. Se añaden 5.9 mL de NaOH 1N y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se concentra, eliminando el H20 mediante destilación azeotrópica con mezclas de EtOH y tolueno al 50% y el residuo se seca al vacío.

Finalmente se añade tolueno y se concentra a seguedad. Se obtienen 2.29 g de crudo gue se utilizan directamente en la siguiente etapa. XH-RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD D TMS): 3.67 (s, 3 H) , 6.70 (m, 1 H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.48 (s, 1 H) , 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . f) Compuesto titular En un matraz se introduce el crudo obtenido en el apartado anterior (5.9 mmol), 29.7 mL de H20, 0.533 g (6.5 mmol) de AcONa y 0.734 g (6.5 mmol) del ácido hidroxilamino-O-sulfónico y se agita durante dos noches a temperatura ambiente. Se vierte sobre AcOEt, se separan las fases y la acuosa se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas juntas se lavan con solución saturada de NaCl, se filtran, se secan sobre MgS04 y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílica-gel usando acetona como eluyente, obteniéndose 1.249 g del compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 56%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD G TMS): 3.59 (s, 3 H) , 6.55 (m, 1 H) , 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) .

Ejemplo 12 4- [4-Cloro-5- (4-etoxi-3-fluorofenil) imidazol-1- il]bencenosulfonamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 11, pero utilizando 4-etoxi-3-fluorobenzaldehido (obtenido en el ejemplo de referencia 6) en lugar de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco. XH-RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD G TMS): 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3 H) , 4.13 (g, J = 6.9 Hz, 2 H) , 6.94 (m, 3 H) , 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H),_7.74 (s, 1 H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) . Ejemplo 13 4- [4-Cloro-5- (3-cloro-4-etoxifenil) imidazol-1- xl]bencenosul onamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 11, pero utilizando 3-cloro-4-etoxibenzaldehido (obtenido en el ejemplo de referencia 5) en lugar de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco. ^?-R N (300 MHz, DMSO G TMS): 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3 H) , 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2 H) , 7.09 (m, 2 H) , 7.31 (s, 1 H) , 7.43 (s, 2 H) , 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 8.09 (s, 1 H) . Ejemplo 14 4- [4-Cloro-5- (3-sloro-4-metoxifenil) imidazol-1- il]bencenosulfonamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 11, pero utilizando 3-cloro-4-metoxibenzaldehido (obtenido en el ejemplo de referencia 4) en lugar de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDC13 + CD30D D TMS): 3.87 (s, 3 H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.24 (s, 1 H) , 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.68 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . Ejemplo 15 4- [4-Cloro-5- (3, 5-dicloro-4-metoxi enil) imidazol-1- il]bencenosulfonamida, clorhidrato Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 11, pero utilizando 3, 5-dicloro-4-metoxibenzaldehido (obtenido en el ejemplo de referencia 8) en lugar de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehido, y en la última etapa realizando la extracción sobre la fase acuosa después de acidificar con ácido clorhídrico, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco. ^-RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD G TMS): 3.92 (s, 3 H) , 7.31 (s, 2 H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 8.0 (m, 3 H) . Ejemplo 16 4-Cloro-l- (4-metilsulfonilfenil) -5- (4- propilfenil) imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 4-propilbenzaldehido (obtenido en el ejemplo de referencia 9) en lugar de 4-isopropoxibenzaldehido, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco. XH-RMN (300 MHz, CDC13 G TMS): 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1,63 (m, 2 H) , 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.08 (s, 3 H) , 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.65 (s, 1 H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) .

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula general I donde R1, R2, R3 y R4 representan las combinaciones específicas de valores definidas en la siguiente tabla: y sus sales, solvatos y prodrogas.

2.- ün compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es el 4-cloro-5- (4-isopropoxifenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

3.- ün compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es el 4-cloro-5- (4-fluoro-3-metoxifenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

4.- ün compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es el 4-cloro-5- (4-etoxi-3-fluorofenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

5.- Un compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es el 4-cloro-5- (3, 5-difluorofenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

6.- ün compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es el 4-cloro-5- (3-cloro-4-metoxifenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

7. - ün compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es el 4-cloro-5- (3-cloro-4-etoxifenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

8.- ün compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es el 4-cloro-5- [3, 4-(metilendioxi) fenil] -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

9.- ün compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es el 4-cloro-5- (3, 5-dicloro-4-metoxifenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

10.- ün compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es el 4-cloro-5- (4-isopropilfenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

11.- Un compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es el 4-cloro-5- (4-N, N-dietilaminofenil) -1- (4-metilsulfonilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

12.- Un compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es la 4- [4-cloro-5- ( 4-fluoro-3-metoxifenil) imidazol-1-il] bencenosulfonamida o una sal, solvato o prodroga del mismo.

13.- ün compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es la 4- [4-cloro-5- (4-etoxi-3-fluorofenil) imidazol-1-il] bencenosulfonamida o una sal, solvato o prodroga del mismo.

14.- Un compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es la 4- [4-cloro-5- (3-cloro-4-etoxifenil) imidazol-1-il] bencenosulfonamida o una sal, solvato o prodroga del mismo.

15.- Un compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es la 4- [4-cloro-5- (3-cloro-4-metoxifenil) imidazol-1-il] bencenosulfonamida o una sal, solvato o prodroga del mismo.

16.- Un compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es la 4- [4-cloro-5- (3, 5-dicloro- 4-metpxifenil) imidazol-1-il] bencenosulfonamida o una sal, solvato o prodroga del mismo.

17.- Un compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque es el 4-cloro-l- (4-metilsulfonilfenil) -5- (4-propilfenil) imidazol o una sal, solvato o prodroga del mismo.

18.- Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II II donde R1, R2, R3 y R4 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con un agente clorante; ó b) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa -CH3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI VI donde R2, R3 y R4 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con un agente oxidante; ó c) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa -NH2, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII Vil donde R2, R3 y R4 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con ácido hidroxilamino-O-sulfónico; ó d) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido o una base para dar la correspondiente sal.

19.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .

20.- Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa .

21.- Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2.

22.- Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre.

23.- Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides .

24.- Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis . •

25.- Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la poliposis adenomatosa familiar.

26.- Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer.

27.- Uso según la reivindicación 26 donde el cáncer es un cáncer gastrointestinal.

28.- Uso según la reivindicación 27 donde el cáncer gastrointestinal es cáncer de colon.

29.- Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.

30.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa

31.- Ün compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2.

32.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre.

33.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides .

34.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.

35.- ün compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la poliposis adenomatosa familiar.

36.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención del cáncer.

37.- Un compuesto según la reivindicación 36 donde el cáncer es un cáncer gastrointestinal.

38.- Un compuesto según la reivindicación 37 donde el cáncer gastrointestinal es cáncer de colon.

39.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.