MXPA01003679A

MXPA01003679A - Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria

Info

Publication number: MXPA01003679A
Application number: MXPA/A/2001/003679A
Authority: MX
Inventors: Carmen Almansa; Concepcion Gonzalez; M Carmen Torres
Original assignee: J Uriach & Cia Sa
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2001-12-04

Abstract

Compuestos de fórmula I donde:uno de XóY representa N y el otro representa C;R1 representa hidrógeno, metilo, halógeno, ciano, nitro, -CHO, -COCH3ó-COOR4;R2 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;R3 representa un grupo C1-8 alquilo, C1-8 haloalquiloó-NR4R6;R4 representa hidrógeno, Cl-8 alquilo o arilC0-8 alquilo;R6 representa hidrógeno, Cl-8 alquilo, arilC1-8 alquilo, -COR8ó-COOR8;R8 representa C1-8 alquiloóC1-8 haloalquilo;arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo;y heteroarilo en las definiciones anteriores representa piridina, pirazina, pirimidinaópiridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno. Estos compuestos sonútiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.

Description

Nuevos imidazoles con actividad antiinflamatoria. Sector de la técnica al que se refiere la invención. La presente invención se refiere a una nueva serie de imidazoles con actividad antiinflamatoria, así como a un procedimiento para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en medicina. Estado de la técnica relativo a la invención. En muchos procesos inflamatorios, tanto agudos como crónicos, intervienen sustancias derivadas del metabolismo del ácido araquidónico. Estas forman una gran familia de compuestos de naturaleza lipídica que son el resultado de la acción de una serie de enzimas que forman lo que se denomina la cascada del ácido araquidónico. La más importante desde el punto de vista de uso terapéutico es la prostaglandina G/H sintasa (PGHS), también llamada ciclooxigenasa (COX), que cataliza la formación de sustancias vasoactivas e inflamatorias como las prostaglandmas (PGE2, PGD2, PGF2), prostaciclina (PGI2) y el tromboxano A2 (TXA2). La inhibición de la ciclooxigenasa (COX) es el mecanismo de acción responsable del efecto de la gran mayoría de fármacos antiinflamatorios que están en el mercado (antiinflamatorios no esteroideos, AINEs). Dicha inhibición reduce también los niveles de prostaglandinas a nivel gástrico, lo cual, teniendo en cuenta el papel protector de la mucosa gástrica que desempeñan dichas moléculas, ha sido correlacionado con los comúnmente descritos efectos gástricos de los AINEs. A principios de los años 90 fueron descritas dos ¡soformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2. La COX-1 es la ¡soforma constitutiva, presente en gran número de tejidos, pero preferentemente en el estómago, riñon y plaquetas. Su inhibición es responsable de los efectos gástricos y renales de los AINEs. Por otra parte, la COX-2 es una isoforma inducible, que se expresa como consecuencia de un estímulo inflamatorio o mitógeno en una gran variedad de tejidos como macrófagos, condrocitos, fibroblastos y células endoteliales. El descubrimiento del isoenzima inducible de la PGHS (PGHS2 ó COX-2) ha permitido la síntesis de inhibidores selectivos de la COX-2 que presumiblemente mejoran la tolerabilidad gástrica de estos fármacos, ya que al inhibir en menor medida la forma constitutiva presente en el estómago, reducen la potencia ulcerogénica (uno de los efectos secundarios más característicos de los inhibidores no selectivos). La presente invención describe nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa con selectividad por la forma 2 (COX-2). Explicación de la invención. Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de fórmula general I: I donde: uno de X ó Y representa N y el otro representa C; Rl representa hidrógeno, metilo, halógeno, ciano, nitro, -CHO, -COCH3 ó -COOR4 ; R2 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C-i-ß alquilo, C1-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5. -SO2NR4R6, ó -CONR4R6; R3 representa un grupo C1-8 alquilo, C1-8 haloalquilo ó -NR4R6; R4 representa hidrógeno, C-i-ß alquilo, o arilCn-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C1-8 alquilo, halógeno, C1-8 haloalquilo, ciano, nitro, R7OC0-8 alquilo, R7SC0-8 alquilo, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 ó -COOR7); R5 representa C1-8 alquilo ó C1-8 haloalquilo; Re representa hidrógeno, C1-8 alquilo, arilCi-ß alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C1-8 alquilo, halógeno, C-i-8 haloalquilo, ciano, nitro, R7OC0-8 alquilo, R7SC0-8 alquilo, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 ó -COOR7), -COR8 ó -COOR8; R7 representa hidrógeno, C-?-8 alquilo o bencilo; Rs representa C-i-ß alquilo ó C-?-8 haloalquilo; arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo; y heteroarilo en las definiciones anteriores representa piridina, pirazina, pirimidina ó piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno. Se incluyen también en la presente invención las sales de adición de los compuestos de la invención así como sus solvatos y sus prodrogas. Se entiende por prodroga cualquier precursor de un compuesto de fórmula I que es capaz de romperse y liberar el compuesto de fórmula I in vivo. Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. Son objeto de la presente invención cada uno de los estereoisómeros individuales así como sus mezclas. Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentar ¡somería cis/trans. Son objeto de la presente invención cada uno de los isómeros geométricos así como sus mezclas. Son también objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon. Es también objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.

Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, especialmente la ciclooxigenasa-2, en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Es también objeto de la presente invención un método para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención del cáncer, preferiblemente de cánceres gastrointestinales, y más preferiblemente del cáncer de colon en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente ^A^^^Á ^^ ^^^, M*^ aceptable del mismo. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I, caracterizado porque comprende: (a) cuando en un compuesto de fórmula I R-| representa hidrógeno o metilo, hacer reaccionar una imina de fórmula II II donde X, Y, R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente, con un isocianuro de fórmula lll III donde R-| representa hidrógeno o metilo y L representa un buen grupo saliente; ó (b) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa C1-8 alquilo o C1-8 haloalquilo, oxidar un tioéter de fórmula Vlll, donde R3 representa C1-8 alquilo o C-?-8 haloalquilo y X, Y, R-| y R2 tienen el significado descrito anteriormente, con un agente oxidante adecuado; ó (c) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa un grupo -NH2, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX donde X, Y, R-i y R2 tienen el significado descrito anteriormente, con ácido hidroxilamino-O-sulfónico; ó 10 (d) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa un grupo -NR4R6, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI donde X, Y, R-| y R2 tienen el significado descrito anteriormente, con una amina de fórmula HNR4R6; ó (e) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa halógeno y X representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde R-| representa hidrógeno con un agente halogenante adecuado; 20 (f) cuando en un compuesto de fórmula I R-i representa halógeno y Y representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde R-| representa hidrógeno ß? con una base fuerte y un agente halogenante adecuado; (g) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y (h) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido para dar la correspondiente sal de adición. En las definiciones anteriores, el término C1-8 alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos incluyen entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terf-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Un grupo Crj-8 alquilo significa que adicionalmente el grupo alquilo puede estar ausente (es decir, que está presente un enlace covalente). Un radical halógeno o su abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo o iodo. Un grupo C-i-8 haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C-?-8 alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, fluoro, cloro, bromo o iodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-¡odoetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3, 3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-fluorobutilo, nonafluorobutilo, 5-fluoropentilo, 6-fluorohexilo, 7-fluoroheptilo y 8-fluorooctilo. Un grupo arilC?-8 alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo Ci-ß alquilo por un grupo arilo como los definidos anteriormente, es decir fenilo o naftilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos según se ha descrito anteriormente. Ejemplos incluyen entre otros los grupos bencilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 1-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 7-fenilheptilo y 8-feniloctilo, donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido. Un grupo arilCo-8 alquilo significa que incluye adicionalmente un grupo arilo cuando el grupo alquilo está ausente (es decir, cuando es Co alquilo). En la definición de R2 el término arilo significa fenilo o naftilo. El término heteroarilo en la definición de R2 significa un anillo de piridina, pirazina, pirimidina ó piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno, dando lugar así a un anillo de quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, o cinolina. El grupo heteroarilo puede hallarse unido al resto de la molécula de fórmula I a través de cualquier átomo de carbono en cualquiera de los anillos (en el caso de que contenga un anillo de benceno fusionado). Como ya se ha mencionado anteriormente, el grupo arilo o heteroarilo representado por R2 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más, preferiblemente de uno a tres, grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-8 alquilo, C-?-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6 ó -CONR4R6. El o los sustituyentes, cuando haya más de uno, pueden hallarse en cualquier posición disponible del grupo arilo o heteroarilo. Aunque la presente invención incluye todos los compuestos arriba mencionados, son preferidos aquellos compuestos de fórmula I donde independientemente o en cualquier combinación compatible: R1 representa halógeno, más preferiblemente cloro; y/o R2 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-8 alquilo, C1-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6, ó -CONR4R6; y/o R3 representa metilo o -NH2; y/o X representa N. Así, una clase preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde R3 representa metilo o -NH2. Una clase más preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde R3 representa metilo o -NH2, y R1 representa halógeno. Una clase aún más preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde R3 representa metilo o -NH2, y R1 representa cloro. Una clase especialmente preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde R3 representa metilo o -NH2, R-i representa cloro y X representa N. Otra clase especialmente preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I donde R3 representa metilo o -NH2, R-i representa cloro, X representa N, y R2 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C- -ß alquilo, C-?-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6, ó -CONR4R6. Los compuestos de la presente invención contienen uno o más nitrógenos básicos y por tanto pueden formar sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, que forman también parte de la presente invención. No hay limitación en la naturaleza de dichas sales, en el supuesto de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido ¡odhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético ó ácido maleico, entre otros. Las sales se pueden preparar por tratamiento del compuesto de fórmula I con una cantidad suficiente del ácido deseado para dar la sal de una forma convencional. Los compuestos de fórmula I y sus sales difieren en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad, pero son equivalentes a efectos de la invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. En general las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol y similares, son equivalentes a la forma no solvatada a efectos de la invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma de varios diastereoísómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre los intermedios de síntesis que sean quirales o bien sobre los productos de fórmula general I. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como las mezclas (por ejemplo mezclas racémicas), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente.

Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentar isomería cis/trans. La presente invención incluye cada uno de los isómeros geométricos así como sus mezclas. Es también un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I. Como será evidente para un experto en la materia, el método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en la mayoría de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Greene T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981). Los compuestos de fórmula I donde R-i representa hidrógeno o metilo se obtienen en general mediante reacción de una imina de fórmula II con un isocianuro de fórmula lll, según se muestra en el siguiente esquema: II donde R-| representa hidrógeno o metilo, X, Y, R2 y R3 tienen el significado anteriormente descrito, y L representa un buen grupo saliente como un grupo tosilo o 1H-benzotriazol-1-ilo. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base como K2CO3 en el seno de un disolvente adecuado como mezclas metanol-dimetoxietano, y calentando, preferiblemente a reflujo.

Las ¡minas de fórmula II se pueden preparar por condensación de un aldehido de fórmula R2-CHO (IV) con una amina de fórmula R3SO2-C6H4-NH2 (V) cuando X es N o bien por condensación de un aldehido de fórmula R3SO2-C6H4-CHO (VI) con una amina de fórmula R2-NH2 (Vil) cuando Y es N, calentando a reflujo en el seno de un disolvente adecuado como benceno o tolueno en un Dean Stark. Los isocianuros de fórmula lll son comerciales como el tosilmetilisocianuro y el 1H-benzotriazol-1-ilmetilisocianuro o bien se pueden preparar por alquilación de éstos con ioduro de metilo usando el método descrito en la bibliografía (A.M. van Leusen y cois., Tetrahedron Lett. 1975, 3487-88). Un compuesto de fórmula I donde R3 representa C1-8 alquilo o C1-8 haloalquilo se puede preparar también a partir del correspondiente tioéter de fórmula Vlll donde R3 representa C1-8 alquilo o C1-8 haloalquilo y X, Y, R-) y R2 tienen el significado descrito anteriormente, por oxidación con un agente oxidante adecuado como el ácido m-cloroperbenzoico, el monoperoxiftalato de magnesio o el Oxone® en el seno de un disolvente adecuado como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano. Un compuesto de fórmula I donde R3 representa un grupo -NH2 se puede preparar también a partir del correspondiente sulfinato de sodio de fórmula IX, donde X, Y, Ri y R2 tienen el significado descrito anteriormente, mediante reacción con el ácido hidroxilamino-O-sulfónico en el seno de un disolvente adecuado como el agua o mezclas agua/tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula IX se preparan a partir del correspondiente metilsulfóxido X, es decir un compuesto análogo a IX pero con un grupo -SOCH3 en lugar de -S?2Na, mediante un proceso que implica tratamiento con anhídrido acético para dar el correspondiente acetoximetíltio derivado (-SCH2OAC), que se oxida con un agente oxidante adecuado como el monoperoxiftalato de magnesio para dar el derivado -SO2CH2OAC, el cual se transforma en un sulfinato de sodio de fórmula IX mediante tratamiento con una base, por ejemplo hidróxido sódico. Un compuesto de fórmula I donde R3 representa un grupo -NR4R6 se puede preparar también a partir de un clorosulfonil derivado de fórmula XI 15 donde X, Y, R-| y R2 tienen el significado descrito anteriormente, mediante reacción con una amina de fórmula HNR4R6 (XII). Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar a partir de un sulfinato de sodio de fórmula IX mediante cloración con cloruro de tionilo. Alternativamente, se puede preparar un '^e£ _t_»-s* >a_ ¿t sea lig?£^^^^^^^ compuesto de fórmula XI a partir de un expuesto de fórmula XIII donde X, Y, R-| y R2 tienen el significado descrito anteriormente, mediante tratamiento con un ácido halosulfónico, por ejemplo ácido clorosulfónico. Los compuestos Vlll, X y XIII se pueden preparar siguiendo el mismo método general descrito arriba para preparar compuestos de fórmula I pero partiendo de compuestos II que contengan un grupo -SR3, -SOCH3 ó -H, respectivamente, en lugar de -SO2R3. Los derivados X también se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula Vlll donde R3 = CH3 por oxidación con un agente oxidante adecuado. Algunos compuestos de fórmula I pueden obtenerse también por interconversión a partir de otro compuesto de fórmula I, en una o varias etapas, utilizando reacciones habituales en química orgánica. Así, por ejemplo, puede transformarse un sustituyente R-i en otro grupo R1, generando de este modo nuevos compuestos de fórmula I. Muchos de los compuestos de fórmula I donde R-| es distinto de hidrógeno se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto I donde R-i representa hidrógeno mediante reacciones convencionales, ampliamente utilizadas en química orgánica. Los compuestos de fórmula I donde R-| es halógeno se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto I donde R-i representa hidrógeno mediante tratamiento con un agente halogenante adecuado como una N- halosuccinimida ó Br2 cuando X=N, y mediante tratamiento con una base fuerte como butil litio para generar un anión y posterior reacción con un agente halogenante adecuado como una N-halosuccinimida cuando Y = N. Otros ejemplos de transformaciones incluyen: el tratamiento de un compuesto de ATtiTA-*"3*88^ ii riiÉ-j- ^* fórmula I donde Y=N con una base fuerte como butil litio para generar un anión preferentemente en posición 2 del ¡m¡dazTl, y posterior reacción con un reactivo electrófilo tal como un agente alquilante adecuado, por ejemplo ioduro de metilo, un agente acilante adecuado (para dar un compuesto I donde Ri = -COCH3), tosilcianuro (para dar un compuesto I donde R-i = ciano) o dimetilformamida (para dar un compuesto I donde R-i = CHO); la acilación por tratamiento con un cloruro de acetilo en presencia de una base como trietilamina para dar un compuesto I donde R-i = -COCH3; la nitración mediante tratamiento con un reactivo de nitración adecuado como HNO3/H2SO4; la transformación en un grupo -CHO ó -COOR4 mediante tratamiento con formaldehido para dar el derivado hidroximetilado (-CH2OH) y posterior oxidación de éste para dar un aldehido o un éster. Otras transformaciones entre sustituyentes R-| incluyen: la transformación de un halógeno en una variedad de sustituyentes por tratamiento con una base como butil litio para dar un anión que reaccionará con reactivos electrófilos adecuados como los descritos anteriormente; la transformación de un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en un átomo de hidrógeno por hidrogenación en presencia de un catalizador como Pd/C en el seno de un disolvente adecuado como un alcohol; la hidrólisis de un grupo éster en las condiciones habituales, por ejemplo por tratamiento con una base, para dar un grupo carboxi, el cual puede eliminarse por descarboxilación mediante tratamiento con un ácido como H2SO4 a reflujo; la transformación de un grupo -CHO en un grupo ciano por tratamiento con ácido hidroxilamino-O-sulfónico a reflujo. Asimismo, pueden prepararse nuevos compuestos de fórmula I mediante transformaciones entre los sustituyentes del grupo R2. Como ejemplos de estas transformaciones podemos citar las siguientes: la reducción de un grupo nitro para dar un grupo amino, por ejemplo por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C o bien por tratamiento con un agente reductor adecuado como SnCl2; la reacción de un grupo amino con un haluro de sulfonilo (HalS?2Rd) para dar la correspondiente sulfonamida (-NR4SO2R5); la acilación de un grupo amino mediante tratamiento con un reactivo acilante adecuado como un haluro de ácido o un anhídrido; la alquilación de grupo amino por tratamiento por ejemplo con un agente alquilante adecuado; la aminación reductiva de un grupo amino con una cetona para dar un grupo alquil- o dialquilamino; la hidrogenolisis de una mono- o di-bencilamina por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C, para dar la correspondiente amina; la transformación de un átomo de hidrógeno en un haluro de sulfonilo, por ejemplo cloruro de sulfonilo (-SO2CI), por tratar?íento con un ácido halosulfónico, por ejemplo ácido clorosulfónico, y posterior reacción del grupo halosulfonilo resultante con una amina (NHR4R6) para dar la correspondiente sulfonamida (-SO2NR4R6); la transformación de un grupo amino en un haluro de sulfonilo (-S?2Hal), por tratamiento con SO2 en presencia de CuCl2, el cual se transforma en una sulfonamida (-SO2NR4R6) por tratamiento con la correspondiente amina NHR4R6; la oxidación de un grupo tioéter con un agente oxidante adecuado para dar un grupo -SOR5 ó -SO2R5. Este tipo de reacciones están ampliamente descritas en la literatura y se llevan a cabo en las condiciones standard utilizadas en química orgánica para este tipo de transformaciones. Algunas se hallan ilustradas en los ejemplos. Todas estas reacciones de interconversión entre sustituyentes pueden realizarse tanto sobre los compuestos finales como sobre cualquiera de sus intermedios de síntesis. Los aldehidos de fórmula IV y VI y las aminas de fórmula V, Vil y XII son comerciales, están ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos a partir de productos de partida comerciales. Por ejemplo, se puede preparar un aldehido de fórmula IV o VI a partir del correspondiente ácido carboxílico en una secuencia que comprende la transformación en un éster, por ejemplo de etilo, en las condiciones habituales de formación de esteres, posterior reducción del éster al alcohol con un agente reductor de esteres adecuado tal como el hidruro de aluminio y litio, y finalmente oxidación del alcohol al aldehido con un agente oxidante adecuado tal como el dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante métodos convencionales por tratamiento por ejemplo con un ácido como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico o ácido metansulfónico. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención actúan inhibiendo el enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por ello, son útiles para el tratamiento o prevención de la inflamación, dolor y/o fiebre asociados a un amplio espectro de enfermedades o patologías, que incluyen entre otras: fiebre reumática; síntomas asociados a la gripe u otras infecciones víricas; resfriado común; dolores lumbares y cervicales; dismenorrea; dolor de cabeza; dolor de muelas; miositis; neuralgia; sinovitis; bursitis; artritis, incluyendo artritis reumatoidea y artritis juvenil; enfermedades degenerativas de las articulaciones, incluyendo osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; lupus eritematoso; tendinitis; esguinces, torceduras y otras lesiones similares, como las producidas durante la práctica deportiva; dolor derivado de intervenciones quirúrgicas o dentales; y dolor asociado a cáncer. También son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también en el tratamiento de otras patologías mediadas por la COX-2. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden inhibir la proliferación celular y pueden ser útiles por tanto en el tratamiento o prevención del cáncer, especialmente de los cánceres que produzcan prostaglandinas o que expresen ciclooxigenasa. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento por ejemplo del cáncer de hígado, vejiga, páncreas, ovario, próstata, cuello del útero, pulmón, mama y de la piel, y muy especialmente cánceres gastrointestinales como el cáncer de colon.

Los compuestos de la presente invención también pueden inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides y así pueden ser útiles en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.

Otras aplicaciones de los compuestos de fórmula I incluyen el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la demencia. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar la inflamación en enfermedades como enfermedades vasculares, migraña, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis e isquemia miocárdica. Debido a su selectividad por la ciclooxigenasa-2, los compuestos de la presente invención son útiles como alternativa a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), especialmente en aquellos casos en que los AINEs puedan estar contraindicados. "^ De acuerdo con la actividad de los productos aquí descritos, la presente invención se refiere también a composiciones que contienen un compuesto de la presente invención, junto con un excipíe é u otros agentes auxiliares en caso necesario. Los compuestos de la pres ppnvenc¡ón pueden ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerá de la vía de administración y de la naturaleza de la patología a tratar. De acuerdo con la presente invención, las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, polvos para suspensiones extemporáneas, granulados y cápsulas. EnJos comprimidos, el principio activo se mezcla al menos con un diluyente inerte tal como lactosa, almidón, manitol, celulosa microcristalina o fosfato calcico; con un agente aglutinante como por ejemplo almidón, gelatina, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona; y con un agente lubricante, como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser recubiertos mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo. Recubrimientos gástricos o entéricos pueden ser realizados con azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa, resinas acrílicas, etc. Comprimidos de liberación sostenida podrían también ser obtenidos utilizando un excipiente que produzca osmosis regresiva, tal como sucede con los polímeros del ácido galacturónico. Pueden también presentarse preparados para uso oral como cápsulas duras de material absorbible, como por ejemplo de gelatina, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte y agentes lubricantes, o materiales pastosos, como glicéridos saturados etoxilados, que podrían también presentar liberación controlada. También es posible la realización de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina líquida, o aceite de oliva. Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes, como la carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidina, goma tragacanto, goma xantan, goma arábica, y uno o más conservantes, como el p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Como formas líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol o propilenglicoles. Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH. Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral, comprenden soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones, en un solvente o diluyente no tóxico adecuado. Ejemplos de solventes acuosos o medios suspensantes son el agua destilada para inyección, la solución Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Como solventes no acuosos o medios suspensantes se pueden utilizar el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como el aceite de oliva, o alcoholes como el etanol. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, conservantes, emulsionantes y dispersantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. También es posible partir de materias primas estériles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricación. Las dosis y el régimen de dosis dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, de la edad y peso corporal del paciente, así como de la vía de administración. En general, la dosis diaria para un adulto estará entre 1 y 1000 mg al día, que puede administrarse dividida en una o varias tomas. Sin embargo, en casos especiales pueden ser necesarias dosis fuera de estos márgenes. Un experto en la materia podrá fácilmente determinar la dosis adecuada para cada situación. A continuación se citan algunos ejemplos de formulaciones representativas para comprimidos, cápsulas y preparaciones inyectables. Pueden ser preparados mediante procedimientos convencionales y son útiles para inhibir la ciclooxigenasa-2. vjs- *<*~€ s=-- - „ "#* * ?*£* A~m> „ ?t?ptt?rt?r???ffi^^ Comprimidos Compuesto de fórmula 1 100 mg Fosfato calcico dibásico 125 mg Almidón glicolato sódico 10 mg Talco 12.5 mg Estearato magnésico 2.5 mg 250.0 mg Cápsulas de qelatina dura Compuesto de fórmula 1 100 mg Lactosa 197 mg Estearato magnésico 3 mg 300 mg Inyectable Compuesto de fórmula 1 100 mg Alcohol bencílico 0.05 mL Propilénglicol 1 mL Agua c.s.p. 5 mL La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar utilizando los siguientes tests: Inhibición de la actividad ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2) en sangre humana Se utiliza sangre humana heparinizada procedente de voluntarios sanos que no hayan consumido antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) una semana antes, ni alcohol ni xantinas 24 h antes de la extracción. La sangre se separa en dos grupos; uno de ellos se utilizará para determinar la actividad COX-1 y el otro para la COX-2. En cada caso el protocolo a seguir será diferente. Para la COX-1 se utilizan tubos de 12 mL. En cada uno de ellos se pipetean 5 µL del compuesto a ensayar (solución en DMSO; por duplicado) más dos tubos para los blancos y dos para los controles en los que se pipetean 5 µL de DMSO. A continuación, se añade a cada tubo 1 mL de sangre y se agitan. Los tubos se ponen en un baño termostatizado a 37 °C durante 5 h. A continuación, se añade a cada tubo, excepto a los blancos, 5 µL de ¡onóforo A23187 5 mM y se incuban 30 min más a 37 ° C. Transcurrido este tiempo, se coloca los tubos en hielo y se les añade 100 µL de una solución 100 mM de EGTA para parar la reacción. A cada uno se le añade 2.5 mL de metanol para alcanzar una concentración final del 70%. Los tubos se agitan y se congelan a -70 °C hasta su uso. Para determinar la actividad COX-1 se miden los niveles de tromboxano B2 en las muestras. La sangre se descongela y se centrifuga a 2000 g durante 10 min a 4 CC. Del sobrenadante se toma 1 mL que se evapora en nitrógeno hasta su completa sequedad. El precipitado resultante se redisuelve en 1 mL de suero fisiológico y los niveles de tromboxano B2 en estas muestras se determinan mediante un kit (Kit Thromboxane B2, Biotrak EIA system RPN220 Amershan), siguiendo las instrucciones del fabricante. Para la COX-2 se preparan tubos de 3 mL por duplicado con 5 µL del compuesto a ensayar (solución en DMSO) y 5 µL de vehículo en el caso de los blancos y de los controles. En cada uno de ellos se pipetean además 5 µL de una solución en DMSO de concentración 2 mg/mL de aspirina (para inhibir la actividad COX-1 ). En todos los tubos excepto en los blancos se pipetean 5 µL de LPS (para inducir la actividad COX-2). Por último, se añade a cada tubo 1 mL de la sangre heparinizada, se agitan y se colocan en un baño termostatizado a 37 °C durante 24 h. A continuación, se centrifugan a 2000 g durante 10 min a 4 °C, se recoge el plasma resultante y se congela a -70 °C hasta su uso. Para determinar la actividad COX-2 se miden los niveles de prostaglandina E2 en las muestras. Se descongela el plasma congelado a -70°C y se determina los niveles de prostaglandina E2 en estas muestras mediante un kit (Kit Prostaglandin E2, Biotrak EIA system RPN222 Amershan), siguiendo las instrucciones del fabricante. Los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención se muestran en la siguiente tabla, donde se recoge el % de inhibición de la actividad COX-1 y COX-2 a una concentración 10 o 1 µM de compuesto ensayado, según se indica. % inhibición Compuesto COX-1 COX-2 COX-2 (n° ejemplo) (10 uM) no uM) p uM) 3 8.3 86.5 4 37.8 100 89 4(1) 34 100 - 4(3) 47.9 96 82.6 4(8) 47.5 100 75.1 4(11) 39.7 100 58.4 4(16) 42.5 100 - 4(17) 22.7 86.3 65 4(22) 72.1 100 100 5 33.8 100 85.2 7 60.1 100 85.6 10 52.7 100 74.0 12 70.6 100 83.6 13(3) 71.3 100 76.1 13(4) - 100 - Los resultados de la tabla anterior muestran que los compuestos de fórmula I son inhibidores de la COX-2 potentes y selectivos. Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención. Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los ejemplos: AcoEt: acetato de etilo Ac2O: anhídrido acético AcONa: acetato sódico BuLi: butil litio DME: dimetoxietano DMSO: dimetilsulfóxido EtOH: etanol Et2O: éter dietílico MeOH: metanol NEt3: trietilamina THF: tetrahidrofurano 4-Metilsulfonp enzaldehido En un matraz se introducen 5 g (33 mmol) de 4-metiltiobenzaldehido y se disuelven en 132 mL de CH2CI2. Se enfría a 0 °C y se añaden 20.61 g (66 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico. La mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente y se vierte sobre CHCI3. Se lava con solución saturada de NaHCO3, se seca sobre MgSO y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (3.96 g, 65 %). P. f.: 157-159 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.10 (s, 3 H), 8.09 (m, 4 H), 10.14 (s, 1 H). Ejemplo de referencia 2 4-Metilsulfonilanilina En un matraz se introducen 67 mg de Na2WO , 8 gotas de ácido acético y 19 mL de H2O y se calienta a 65 °C. Se añaden 19 mL (153 mmol) de 4-metiltioanilina y después, gota a gota, 34.5 mL (337 mmol) de H2O2. Se agita a 65 °C durante 1.5 h y una vez frío se añaden 800 mL de HCl 1N y 500 mL de CHCI3. Se separan las fases y la acuosa se lava con más CHCI3. La fase acuosa se basifica con NaOH 25% y se extrae con CHCI3. La fase orgánica se lava con solución saturada de NaCI y se seca sobre MgSO . Se elimina el disolvente, obteniéndose el producto en forma de un sólido blanco (19.80 g, 75 %). P. f.: 134 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.97 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 6.66 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2 H). Ejemplo de referencia 3 4-Metilsulfinilanilina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1, pero partiendo de 4-metiltioanilina y utilizando 1 equivalente de ácido m-cloroperbenzoico, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS):" 2.68 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). Ejemplo de referencia 4 1-(4-Fluorofenil)-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol a) N-(4-Metilsulfanilbenziliden)-4-fluoroanilina Una mezcla de 10.0 g (90 mmol) de 4-fluoroanilina, 16.5 g (90 mmol) de 4-metiltiobenzaldehido y 500 mL de benceno se calienta a reflujo en un Dean-Stark durante 2 días. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se utiliza directamente en la siguiente reacción. Una muestra se recristaliza de Et2O para dar el compuesto analíticamente puro. P. f.: 93 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.54 (s, 3 H), 7.07 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H). b) Compuesto titular En un matraz se introducen 6 g (24.5 mmol) del crudo anterior, 3.87 g (24.5 mmol) de benzotriazolilmetilisocianuro y 98 mL de DMSO y se añaden 5.49 g (49 mmol) de tert-butóxido potásico. Se calienta a 75 °C y una vez frío se añade Et2O y se lava con H2O. La fase orgánica se seca sobre MgSO y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (4.06 g, 58 %). P. f.: 96-99 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.46 (s, 3 H), 7.0-7.3 (m, 9 H), 7.67 (s, 1 H); Anal (C?6H?3FN2S.0.5H2O) C, H, N, S. Ejemplo de referencia 5 1 -Fenil-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 4, pero utilizando anilina en lugar de 4-fluoroanilina, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 56 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.46 (s, 3 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.41 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H). Ejemplo de referencia 6 1-(4-Met¡lfenil)-5-(4-metilsulfanilfen¡l)imidazol £ Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 4, pero utilizando 4-met¡lanilíw feen lugar de 4-fluoroanilina, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 61 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.39 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 7.06 (m, 6 H), 7.18 (m, 3 H), 7.65 (s, 1 H). ; Ejemplo delreferencia 7 2-Cloro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol En un matraz se introducen 0.35 mL (2.5 mmol) de diisopropilamina y 8.5 mL de THF y se enfría a -20 °C. Se añaden 1.57 mL (2.5 mmol) de BuLi 1.6 M en hexano y tras agitar durante 10 min, se adicionan 0.56 g (2 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 4 en 14 mL de THF. Se agita durante 30 min y se añaden 0.78 g (5.8 mmol) de N-clorosuccinimida en 8 mL de THF. Se agita durante 30 min a -20 °C y durante 1.5 h a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla AcOEt-H2O. Se separan las fases y la acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre MgSO y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (0.23 g, 37 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.43 (s, 3 H), 6.9-7.2 (m, 8 H), 7.67 (s, 1 H). Ejemplo de referencia 8 1-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero utilizando ioduro de metilo en lugar de N-clorosuccinimida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 30 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.29 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.13 (m, 5 H). Ejemplo de referencia 9 1-(4-Fluorofenil)-2-hidroximetil-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Una mezcla de 2.0 g (6.3 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 2 y mL de CH2O 40 % en H2O se calienta a 130 °C durante 72 h. Se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla AcOEt-H2O. Se separan las fases y la acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre MgSO y ^&.j-^^á¿-_^¡^ it^.^ se elimina el disolvente, obteniéndose un críidl) que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclá^d AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (0.94 g, 43 %). P. f.: 211-212 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDßfe 4 CD3OD d TMS): 3.07 (s, 3 H), 3.8 W (s, 1 H + H2O), 4.45 (s, 2 H), 7.2 (m, 7 H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) ; Anal (C?7H15FN2O3S) C, H, N, S. Ejemplo de referencia 10 2-Bromo-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero utilizando N-bromosuccinimida en lugar de N-clorosuccinimida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 40 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.43 (s, 3 H), 6.9-7.2 (m, 9 H). Ejemplo de referencia 11 2-Cloro-1-fenil-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo de referencia 5, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 56 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.43 (s, 3 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.41 (m, 3 H). Ejemplo de referencia 12 2-Cloro-1-(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfanilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo de referencia 6, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 61 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.41 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 7.0-7.2 (m, 9 H). Ejemplo de referencia 13 3-Fluoro-4-metilbenzaldehido a) 3-Fluoro-4-metilbenzoato de etilo Una mezcla de 1 g (6.5 mmol) de ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico y 4 mL de SOCI2 se calienta a reflujo bajo atmósfera de argón durante 2 h. Se elimina el disolvente y el residuo se trata con una mezcla de 0.64 mL de NEt3 y 20 mL de EtOH durante 1 h a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el residuo se «^¡í^SA-Ae-- " reparte entre CH2CI2 y H2O. Se separan las fases y la acuosa se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas juntas se secan y se obtiene un residuo aceitoso que se utiliza en la siguiente etapa (100%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.62 (d, JH-F = 9.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1 H). b) 3-Fluoro-4-metilfenilmetanol Sobre una mezcla de 0.176 g (4.6 mmol) de LiAIH4 y 14 mL de Et2O se añaden, a 0 °C y bajo atmósfera de argón, 0.5 g (4.6 mmol) del producto anterior disueltos en 28 mL de Et2O y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade sucesivamente 0.28 mL de H2O, 0.6 mL de THF, 0.29 mL de NaOH al 15 %, 0.8 mL de H2O y Na2SO . Tras agitar 10 min se filtra lavando con Et2O y se concentra, obteniéndose 0.3 g de un crudo que se utiliza directamente en la siguiente etapa (93%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.1 (s ancho, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 4.62 (s, 2 H), 7.0 (m, 3 H). c) Compuesto titular Sobre una mezcla de 0.21 mL (2.3 mmol) de cloruro de oxalilo y 3 mL de CH2CI2 se añaden, a -78 °C y bajo atmósfera de argón, una mezcla de 0.36 mL (4.7 mmol) de DMSO y 0.7 mL de CH2CI2 y se agita durante 5 min. Se adiciona, gota a gota, una mezcla de 0.3 g (2.1 mmol) del producto anterior en 0.6 mL de una mezcla 1 :1 de DMSO: CH2CI2. Se agita 30 min a -78 °C y se añaden 2.6 mL (19 mmol) de NEt3. Se agita durante 10 min a -78 °C y se deja llegar a temperatura ambiente. Se vierte sobre CH2CI2 y H2O y se separan las fases. La acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas juntas se secan, obteniéndose el producto en forma de un aceite (0.30 g, 100%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.66 (s, 3 H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (d, JH-F = 9.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H).

El método que se describe en el ejemplo de referencia 13 es de aplicación general y se puede utilizar para preparar aquellos aldehidos necesarios para la preparación de los compuestos de fórmula I que no son comerciales. Los siguientes aldehidos se prepararon de forma análoga al ejemplo de referencia 13, pero partiendo de un ácido carboxílico adecuado. 13(1) 6-Metilpiridil-3-carboxaldehido 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.66 (s, 3 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H). 13(2) 6-Cloropiridil-3-carboxaldehido 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H). 13(3) 2,6-Dicloropiridil-3-carboxaldehido 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 7.43 (cf, J = 8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), .35 (s, 1 H). 13(4) 5,6-D¡cloropiridil-3-carboxaldehido 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 8.21 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 1 Hz, 1 H), .05 (s, 1 H). 13(5) 3-Metoxi-4-metilbenzaldehido 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.29(s, 3 H), 3.89(s, 3 H), 7.3 (m, 3H), 9.92 (s, 1 H). 13(6) 4-Cloro-3-metilbenzaldehido 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.44 (s, 3 H), 7.50 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 9.95 (s, 1 H). 13(7) 4-Etilsulfanilbenzaldehido 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.91 (s, 1 H). Ejemplo 1 5-(4-Fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol a) N-(4-Fluorobenziliden)-4-metilsulfon¡lan¡lina Una mezcla de 19.60 g (115 mmol) de 4-metilsulfonilanilina, 12.19 mL (115 mmol) de 4-fluorobenzaldehido y 590 mL de tolueno se calienta a reflujo en un Dean-Stark durante 2 días. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se utiliza directamente en la siguiente reacción. Una muestra se recristaliza de Et2O para dar el compuesto analíticamente puro. P. f.: 142 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.20 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.98 (m, 4 H), 8.38 (s, 1 H). b) Compuesto titular Una mezcla de 31.8 g (115 mmol) de N-(4-fluorobenziliden)-4-metilsulfonilanilina (obtenida en el apartado anterior), 33.4 g (172 mmol) de tosilmetilisocianuro, 31.7 g (229 mmol) de K2CO3, 795 mL de MeOH y 340 mL de DME se calienta a reflujo durante 2 h. Se elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en una mezcla CH2CI2/NaCI sat y se separan las fases. La acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO4 y se concentran. Se obtiene un crudo que se lava con Et2O varias veces para dar 29.0 g de un sólido cremoso. Finalmente se recristaliza con AcOEt/hexano (120/25 mL). Se obtienen 27.2 g del producto en forma de un sólido cremoso (75 %). P. f.: 151-155 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.10 (s, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal (C?6H?3FN2O2S) C, H, N, S. Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al ejemplo 1 , pero partiendo de un aldehido adecuado: 1 (1 ) 5-(4-Metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 81 %). P. f.: 156 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.35 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C17H16N2O2S) C, H, N, S. 1(2) 5-(2,4-Difluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfen¡l)imidazol (rto: 77 %). P. f.: 119 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.25 (m, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C?6H?2F2N2O2S) C, H, N, S. 1(3) 5-Fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 74%). P. f.: 164 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.29 (m, 6 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C16H14N2O2S.0.5H2O) C, H, N, S. 1(4) 5-(3,4-Diclorofen¡l)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 81%). P. f.: 176 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.11 (s, 3 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C16H?2CI2N2O2S) C, H, N, S. 1(5) 1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)imidazol (rto: 57 %).

P. f.: 185-187 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.09 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C17H16N2O3S) C, H, N, S. 1(6) 5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)im¡dazol (rto: 79 %). P. f.: 166 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.10 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 6.82 (m, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?7H15FN2O3S.0.5H2O) C, H, N, S. 1(7) 5-(3-Fluorofen¡l)-1-(4-metilsulfonilfen¡l)imidazol (rto: 81 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.11 (s, 3 H), 6.87 (m, 2 H), 7.02 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?6H?3FN2O2S) C, H, N, S. 1(8) 5-(3-Fluoro-4-metilfenil)-1-(4-met¡lsulfonilfen¡l)imidazol (rto: 51 %). P. f.: 147 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.27 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 6.76 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?7H15FN2O2S) C, H, N, S. 1(9) 5-(2-Fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfen¡l)imidazol (rto: 78 %). P. f.: 188-189 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.11 (s, 3 H), 7.00 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.32 (m, 5 H), 7.81 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C?6H13FN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S. 1 (10) 1 -(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometox¡fenil)imidazol (rto: 75 %). P. f.: 141-142 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.11 (s, 3 H), 7.16 (s, 4 H), 7.30 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.5Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?7H13F3N2O3S) C, H, N, S. 1(11) 5-(6- etil-3-pir¡dil)-1-(4-metiisulfonilfenil)¡midazol (rto: 73 %). P. f.: 188-193 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.55 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H); Anal (C?6H15N3O2S.0.25H2O) C, H, N, S. 1(12) 5-(2-Fluoro-4-metoxifeni«)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 62 %). P. f.: 183-184 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.08 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.58 (dd, JH-F= 11.7 Hz, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 8.5 Hz, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); Anal (C17H15FN2O3S.0.25H2O) C, H, N, S. 1(13) 5-(3-Cloro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 74 %). P. f.: 173-174 °C; 1 H-RMN (300 MW , CDCI3 d TMS): 2.33 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 6.77 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C17H15CIN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S. 1(14) 5-(4-Metil-3-metoxifenil)-1-(4-meti^uJfonilfenil)imidazol (rto: 54 %). P. f.: 174-175 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.24 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 6.60 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?8H?8N2O3S.0.5H2O) C, H, N, S. 1(15) 5-(4-Clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 88 %). P. f.: 192-193 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.11 (s, 3 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.26 (m, 3 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C16H?3CIN2O2S.0.75H2O) C, H, N, S. 1(16) 5-(6-Cloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 69 %). P. f.: 191-192 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.11 (s, 3 H), 7.3 (m, 5 H), 7.80 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.21 (m, 1 H); Anal (C?5H12CIN3O2S.0.5H2O) C, H, N, S. 1(17) 5-(2,6-Dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 30 %, se obtiene junto al producto 1(18) al hacer la reacción partiendo del 2,6-dicloropiridil-3-carboxaldehido). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.3 (m, 4 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C15HnCI2N3O2S) C, H, N, S. 1(18) 5-(2-Cloro-6-metoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 30%). P. f.: 192-198 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.11 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.3 (m, 4 H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H). 1(19) d-íd.e-Dicloro-S-piridi -l^-metilsulfonilfeni imidazol (rto: 52 %). P. f.: 192-198 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.11 (s, 3 H), 7.3 (m, 3 H), 7.60 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (Ci5HnCl2N3O2S) C, H, N, S. 1(20) 1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-propoxifenil)imidazol (rto: 60 %). P. f.: 167-169 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.79 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.90 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C19H20N2O3S.0.5H2O) C, H, N, S.

Tf Alff Tff^ - ~J ¿^**ll ¿ * 1(21) 5-(3,5-D¡etoxifen¡l)-1-(4-met¡lsulfon¡lfenil)im¡dazol (rto: 60%). P. f.: 100-101 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 6 H), 3.08 (s, 3 H), 3.89 (q, J = 7.5 Hz, 4 H), 6.23 (m, 2 H), 6.39 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C20H22N2O4S.0.75H2O) C, H, N, S. 1(22) 5-(4-Etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 58%). P. f.: 165 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 4.0 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?8H?8N2O3S.0.25H2O) C, H, N, S. 1(23) 1-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol (rto: 84 %). P. f.: 190-194 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?6H?3N3O4S.0.25H2O) C, H, N, S. 1(24) 5-(4-Metilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 89 %). P. f.: 153-155 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.47 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C17H?6N2O2S2.0.5H2O) C, H, N, S. 1 (25) 5-(4-Etilsulfanilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 57 %). P. f.: 181-185 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.24 (m, 3 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.76 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C18H?8N2O2S2) C, H, N, S. 1 (26) 5-(4-Dimetilaminofenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 50 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.96 (s, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). Ejemplo 2 1 -(4-Fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 1 y de 4- fluoroanilina, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 70 %). P. f.: 133-134 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.05 (s, 3 H), 7.20 (m, 4 H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal (C16H13FN2O2S) C, H, N, S. Ejemplo 3 5-(4-Fluorofenil)-4-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 , pero utilizando a-tosiletilisocianuro en lugar de tosilmetilisocianuro, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 45 %). P. f.: 143-143 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.31 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 7.05 (m, 4 H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal (C17H?5FN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S. Ejemplo 4 4-Cloro-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)¡midazol Una mezcla de 27.2 g (86 mmol) de 5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (obtenido en el ejemplo 1), 12.05 g (90 mmol) de N-clorosuccinimida y 81 mL de CHCI3 se calienta a reflujo durante 18 h. Se elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en CH2CI2 y se lava con HCl 1 N y a continuación con NaOH 1 N y NaCI saturada. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. Se obtiene un crudo que se lava con Et2O varias veces para dar 26.2 g de un sólido cremoso, que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (24.0 g, 80 %). P. f.: 167 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.13 (s, 3 H), 7.12 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal (C?6H12CIFN2O2S) C, H, N, S.

Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al ejemplo 4, pero partiendo del correspondiente imidazol: 4(1) 4-Cloro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 90 %). fffl ^^ A partir del ejemplo 1(1). P. f.: 182 °C; 1H-RMN (300 MHz. bC d TMS): 2.36 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C17H?5CIN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S. 4(2) 4-Cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1 -(4-met¡!|plá>nilfenil)im¡dazol (rto: 45%).

A partir del ejemplo 1(2). P. f.: 183-184 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.08 (s, 3 H), 6.79 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); Anal (C16HnCIF2N2?2S) C, H, N, S. 4(3) 4-Cloro-5-fen¡l-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 51%). A partir del ejemplo 1(3). P. f.: 145-146 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.1-7.4 (m, 7 H), 7.66 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C16H13CIN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S. 4(4) 4-Cloro-5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metilsulfon¡lfenil)imidazol (rto: 74%).

A partir del ejemplo 1(4). P. f.: 156-157 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.10 (s, 3 H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); Anal (C16HnCI3N2O2S) C, H, N, S. 4(5) 4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)imidazol (rto: 63%). A partir del ejemplo 1(5). P. f.: 205 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.08 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C17H15CIN2O3S.0.5H2O) C, H, N, S. 4(6) 4-Cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfen¡l)imidazol (rto: 73 %). A partir del ejemplo 1(6). P. f.: 196 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.09 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 6.92 (m, 3 H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal (C?7H?4CIFN2O3S) C, H, N, S. 4(7) 4-Cloro-5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 62 %). A partir del ejemplo 1 (7).

P. f.: 167-179 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS): 3.07 (s, 3 H), 6.92 (m, 2 H), 7.06 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.36 (s, 1 H); Anal (C16H12CIFN2O2S.HCI) C, H, N, S. 4(8) 4-Cloro-5-(3-fluoro-4-metilfenil)-1-(4-met¡lsulfonilfen¡l)imidazol (rto: 48%). A partir del ejemplo 1 (8). P. f.: 176 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.30 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 9.26 (s, 1 H); Anal (C?7H?4CIFN2O2S.HCI) C, H, N, S. 4(9) 4-Cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(4-met¡lsulfonilfenil)imidazol (rto: 65 %). A partir del ejemplo 1(9). P. f.: 177-178 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS): 3.12 (s, 3 H), 7.07 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.55 (s, 1 H); Anal (C1eH12CIFN2O2S.HCLO.5H2O) C, H, N, S. 4(10) 4-Cloro-1-(4-metilsulfon¡lfenil)-5-(4-tr¡fluorometoxifenil)imidazol (rto: 73%). A partir del ejemplo 1(10). P. f.: 136-138 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.10 (s, 3 H), 7.26 (m, 4 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.98 (s, 1 H); Anal (C?7H12CIF3N2O3S.HCI) C, H, N, S. 4(11) 4-Cloro-5-(6-metil-3-piridil)-1-(4-met¡lsulfonilfenil)imidazol (rto: 63 %). A partir del ejemplo 1(11). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS): 2.87 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H); Anal (C1eH14CIN3O2S.2HCLO.5H2O) C, H, N, S. 4(12) 4-Cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 61 %). A partir del ejemplo 1(12). P. f.: 176-198 °C; H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.09 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 6.58 (d, JH-F = 11.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 2 H), 9.21 (s, 1 H); Anal (C?7H?4CIFN2O3S.HCI.0.25H2O) C, H, N, S. 4(13) 4-Cloro-5-(3-cloro^-metUfenil)?-T-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 76 %)• % A partir del ejemplo 1(13). P. f.: 181-182 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.35 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 5 6.90 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.31 (m, 1J 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.90 (s, 1 H); Anal (C?7H?4CI2N2O2S.HCI) C, H, N, S. 4(14) 4-Cloro-5-(4-met¡l-3-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)¡midazol (rto: 71 %). A partir del ejemplo 1(14). 10 P. f.: 178 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.22 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.64 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.31 (s, 1 H); Anal (C?8H?7CIN2O3S.HCI) C, H, N, S. 4(15) 4-Cloro-5-(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 55 %). A partir del ejemplo 1(15). 15 P. f.: 222-223 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS): 3.13 (s, 3 H), 7.16 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 8.01 (m, 3H); Anal (C16H12CI2N2O2S.HCI.O.25H2O) C, H, N, S. 4(16) 4-Cloro-5-(6-cloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 45 %). A partir del ejemplo 1(16). 20 P. f.: 223 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS): 3.07 (s, 3 H), 7.3 (m, 3 H), 7.51 (m, 1 H), 7.97 (m, 3 H), 8.17 (m, 1 H); Anal (C?5H??Cl2N3O2S.2HCI) C, H, N, S. 4(17) 4-Cloro-5-(2,6-dicloro-3-piridil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol A partir del ejemplo 1(17). 25 P. f.: 253 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.10 (s, 3 H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C15H10CI3N3O2S.O.5H2O) C, H, N, S. 4(18) 4-Cloro-5-(2-cloro-6-metoxi-3-p¡ridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol A partir del ejemplo 1(18). 30 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS): 3.06 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.94 (m, 3 H); Anal (Ci6H13CI2N3?3S.HCI) C, H, N, S. 4(19) 4-Cloro-5-(5,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-met¡lsulfonilfenil)im¡dazol (rto: 50 %). A partir del ejemplo 1(19). P. f.: 223-230 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.12 (s, 3 H), 7.37 (d, J = 8.4 5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H); Anal (C?5H?oCl3N3O2S.0.5H2O) C, H, N, S. 4(20) 4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-propox¡fenil)¡midazol (rto: 60 %). A partir del ejemplo 1 (20). P. f.: 161-163 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.79 10 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 3.92 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.58 (s, 1 H); Anal (C19H19CIN2O3S.HCLO.5H2O) C, H, N, S. 4(21) 4-Cloro-5-(3,5-dietoxifenil)-1-(4-met¡lsulfonilfenil)imidazol (rto: 60%). A partir del ejemplo 1 (21 ). 15 P. f.: 227-231 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.50 (m, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 10.08 (s, 1 H); Anal (C2oH2iCIN2O4S.HCI) C, H, N, S. 4(22) 4-Cloro-5-(4-etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (rto: 65%). 20 A partir del ejemplo 1 (22). P. f.: 207 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): ): 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 4.08 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.12 (s, 1 H); Anal (C?8H?7CIN2O3S.HCI) C, H, N, S. 25 4(23) 4-Cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol (rto: 56 %). A partir del ejemplo 1(23). P. f.: 211-217 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.09 (s, 3 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?6H?2CIN3O4S) C, H, N, S. 30 4(24) 4-Cloro-5-(4-metilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfen¡l)imidazol (rto: 18 %). A partir del ejemplo 1(24).

P. f.: 216-220 °C; H-RMN (300 ^ üz, CDCI3 d TMS): 2.50 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, = 8.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C?7Hi5CIN2O2S2) C, H, N, S. 4(25) 4-Cloro-5-(4-etilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfon¡lfenil)¡midazol (rto: 21 %). P. f.: 181-185 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.66 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?8H?7CIN2O2S2) C, H, N, S. 4(26) 4-Cloro-5-(6-etoxi-3-pirid¡l)-1-(4-met¡lsulfonilfenil)imidazol (rto: 50 %). A partir del ejemplo 16. P. f.: 186-188 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 4.38 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 7.69 (m, 1 H), 8.02 (m, 3 H); Anal (d7H?6CIN3O3S) C, H, N, S. Ejemplo 5 4-Bromo-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Sobre una solución de 0.21 g (0.66 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 1 en 16 mL de CHCI3 se añade gota a gota una solución de 0.051 mL (1 mmol) de Br2 en 16 mL de CHCI3 y se agita durante 15 min. Se obtiene una suspensión que se disuelve añadiendo CHCI3 y se lava con NaOH 1N y H2O. Se seca sobre MgSO4 y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (0.11 g, 41 %). P. f.: 148 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.08 (s, 3 H), 7.06 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 9 Hz, 2 H); Anal (C?6H?2BrFN2O2S) C, H, N, S. Ejemplo 6 1-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 , pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 8, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80 %). g^¡¡ .*_¡>caii»aM3 SaMÉSB»ÍftÉ_.a ?B-S. ^¡^ ggg^g P. f.: 160-162 °C; 1H-RMN (300 ^Hz, CDCI3 d TMS): 2.32 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.31 (s, 1 H), 7.76 (d, f = 8.5 Hz, 2 H); Anal (CUH15FN2O2S.O.5H2O) C, H, N, S. Ejemplo 7 2-Cloro-1 -(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfon¡lfenil)¡midazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 7, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80 %). P. f.: 218-220 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.04 (s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.32 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?6H?2CI2FN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S. Ejemplo 8 1-(4-Fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carboxaldehido (8a) y 1-(4- fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carboxilato de metilo (8b) Una mezcla de 0.2 g (0.6 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 9, 1.26 g (14.5 mmol) de MnO2, 0.100 g de tamiz molecular de 3 A, 6.5 mL de MeOH y 4 mL de THF se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La suspensión obtenida se filtra sobre celite, lavándose con abundante THF caliente. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se cromatografía sobre sílíca-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtienen: 8a: (0.073 g, 36 %); P. f.: 198 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.05 (s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.62 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 9.84 (s, 1 H); Anal (C?7H?3FN2O3S.0.5H2O) C, H, N, S. 8b: (0.061 g, 28 %); P. f.: 192-194 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.03 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.50 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?8H?5FN2O4S.1.25H2O) C, H, N, S. Ejemplo 9 2-Bromo-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 10, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 80 %). ; ? f*? í£3d'A*itA.

P. f.: 207-208 °C; 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.05 (s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.37 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (Ci6Hi2BrFN2O2S) C, H, N, S. Ejemplo 10 1-(4-Fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carbonitrilo Una mezcla de 0.24 g (0.7 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 8a, 0.155 g (1.4 mmol) de ácido hidroxilamino-O-sulfónico, 3 mL de piridina y 30 mL de EtOH se agita a reflujo durante 18 h. La mezcla se vierte sobre CHCI3 y se lava con solución saturada de NaHC03. Se seca sobre MgSO4 y se elimina el disolvente, obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de AcOEt-hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (0.090 g, 37 %). P. f.: 192 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS): 2.99 (s, 3 H), 7.1 (m, 6 H), 7.39 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?7Hi2FN3?2S.0.25H2O) C, H, N, S. Ejemplo 11 2-Cloro-1-fenil-5-(4-met¡lsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 , pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 11 , se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 49 %). P. f.: 185-193 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 3.01 (s, 3 H), 7.22 (m, 5 H), 7.50 (m, 3 H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?6Hi3CIN2?2S.0.75H2O) C, H, N, S. Ejemplo 12 2-Cloro-1-(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 , pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 12, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 60 %). P. f.: 156-160 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.39 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.3 (m, 5 H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?7H?5CIN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S. Ejemplo 13 4-[4-Cloro-5-(4-fluorofenil)¡midazol-1-il]bencenosulfonamida a) N-(4-Fluorobenziliden)-4-metilsulfinilanilina Una mezcla de ejemplo de referencia benceno se calienta a reflujo en un Dean-Stark durante 2 días. Se elimina el disolvente y el crudo obtenido se utiliza directamente en la siguiente reacción. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.75 (s 3%, 7.18 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.91 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H). b) 5-(4-Fluorofenil)-1 -(4-metilsulfinilfenil)imidazol Una mezcla del crudo anterior, 5.65 g (29 mmol) de tosilmetilisocianuro, 5.33 g (39 mmol) de K2CO3, 134 mL de MeOH y 58 mL de DME se calienta a reflujo durante 2 h. Se elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en una mezcla CH2CI2/NaCI sat y se separan las fases. La acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO4 y se concentran. Se obtiene un crudo que se lava con Et2O varias veces para dar 3.5 g del producto en forma de un sólido cremoso (60 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.77 (s, 3 H), 6.99 (m, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H). c) 1 -[4-(Acetoximetilsulfanil)fenil]-5-(4-fluorofenil)imidazol En un matraz provisto de corriente de nitrógeno se introducen 1.60 g (5.3 mmol) del producto anterior, 16 mL de Ac2O y 1.6 g (20 mmol) de AcONa y se calienta a reflujo durante 8 h. Se elimina el disolvente y el crudo se cromatografía sobre S¡O2 usando como eluyente mezclas de AcOEt/hexano de polaridad creciente, obteniéndose 1.6 g del producto en forma de un sólido espumoso (84%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.11 (s, 3 H), 5.44 (s, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1H). d) 1-[4-(Acetoximetilsulfanil)fenil]-4-cloro-5-(4-fluorofenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 4, pero partiendo del producto obtenido en el apartado c, se obtiene el compuesto deseado (0.9 g, 51 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.11 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 7.05 (m, 4 H), 7.19 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H). e) f4-Cloro-5-(4-fluorofen¡l)¡midazol-1-il]bencenosulfinato de sodio En un matraz se introduce el crudo anterior, 8 mL de CH2CI2 y 4 mL de MeOH y se enfría a 0 °C. Se añafen 1.5 g (2.6 mmol) de monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden 12 mL de NaHCO3 5 % y la mezcla se extrae con CH2CI2. Se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla de 8 mL de THF y 4 mL de MeOH y se enfría a 0 °C. Se añaden 2.56 mL de NaOH 1 N y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se concentra, eliminando el H2O mediante destilación azeotrópica con mezclas de EtOH/tolueno y el residuo se seca al vacío. Se obtienen 0.90 g del crudo que se utiliza directamente en la siguiente etapa. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS): 6.99 (m, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 7.63 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2 H). f) Compuesto titular En un matraz se introduce el crudo anterior, 13 mL de H2O, 0.21 g (2.7 mmol) de AcONa y 0.30 g (2.7 mmol) del ácido hidroxilamino-O-sulfónico y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se filtra la suspensión obtenida y el sólido se lava con AcOEt y H20. Se separan las fases y la acuosa se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas juntas se concentran y el residuo se cromatografía sobre Si02 usando como eluyente mezclas de hexano-AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen 0.420 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 48 %). P. f.: 223 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 4.84 (s, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); Anal (C?5HnCIFN3O2S.0.25H2O) C, H, N, S.

Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al ejemplo 13, pero partiendo del correspondiente aldehido: 13(1) 4-(4-Cloro-5-fenilimidazol-1-il)bencenosulfonam¡da P. f.: 235 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS) 4.16 (s, 2 H), 7.0-7.3 (m, 7 H), 7.70 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); Anal (C?6H?2CIN3O2S.0.25H2O) C, H, N, S. 13(2) 4-[4-Cloro-5-(3,4-diclorofen¡l)imidazol-1 -iljbencenosulfonamida írttA nt?rt^-üif^ P. f.: 251 °C; 1H-RMN (300 Mhíz,-CDCI3 + CD3OD d TMS): 3.83 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz,^ H), 7.33 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); Anal (C?5H?0CI3N3O2S) C, H, N, S. 13(3) 4-[4-Cloro-5-(4-metilfenil)imidazol-1-¡l]bencenosulfonamida 5 P. f.: 255 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 * CD3OD d TMS): 2.29 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 7.05 (cuarteto AB, ?v = 0.068, J = 8.1 Hz, 4 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C?6Hi4CIN3?2S.0.25H2O) C, H, N, S. 13(4) 4-[4-Cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulf onamida P. f.: 265 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS): 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.99 (q, J = 7.5 Hz, 2 H),4.24 (s, 2 H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?7H16CIN3O3S.0.25H2O) C, H, N, S. 13(5) 4-[4-Cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)imidazol-1 -iljbencenosulfonamida P. f.: 211 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCi3 + CD3OD d TMS): 3.84 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 6.89 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 2 H); Anal (C?6H?3CIFN303S) C, H, N, S. 13(6) 4-[4-Cloro-5-(6-cloro-3-piridil)imidazol-1 -iljbencenosulfonamida P. f.: 276-277 °C; 1 H-RMN (300 MHz, DMSO d TMS): 7.3-8.2 (m, 8 H); Anal (C?4H?oCl2FN402S) C, H, N, S. 20 Ejemplo 14 4-[5-(4-Fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 4-aminobencenosulfonamida en lugar de 4-metilsulfonilanilina, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (rto: 20 %) P. f.: 196-197 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS): 4.0 (s, 2 H + H20), 7.01 (m, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); Anal (C?5H?2FN3O2S.0.5H2O) C, H, N, S. Ejemplo 15 5-(4-Am¡nofenil)-4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol 30 Una mezcla de 1.14 g (3 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 4(23), 2.88 g (15 mmol) de SnCI2 y 21 mL de EtOH se calienta a reflujo durante 1.5 h. Se elimina el disolvente y el residuo se basifica con NaOH al 25 % y se extrae con CHCI3. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se g gglIl cromatografía sobre polaridad creciente. amarillo (rto: 81 %). P. f.: 170 °C;1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD d TMS): 3.08 (s, 3 H), 4.0 (s, 2 H + H2O),6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.90 (d, "J** 8.5 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 Anal (C?6Hi4CIN302S.H20) C, H, N, S. Ejemplo 16 5-(6-Etoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Una mezcla de 0.20 g (0.6 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 1(16), 0.007 g de 18-corona-6, 0.079 g (1.2 mmol) de KOH, 0.1 mL de EtOH y 10 mL de tolueno se calienta a reflujo en un Dean Stark durante 12 h. La mezcla se vierte sobre hielo y se separan las fases. La acuosa se extrae con AcOEt y las fases orgánicas se secan sobre MgS?4 y se concentran. El residuo se cromatografía sobre Si02 usando como eluyente mezclas de hexano-AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen 0.20 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 100 %). P. f.: 167-169 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 4.35 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.79 (m, 1 H), 8.02 (m, 3 H); Anal (C?7H?7N3O3S.0.5H2O) C, H, N, S. Ejemplo 17 4-Cloro-5-(4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (17a), 5-(3-cloro-4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol (17b), 4-cloro-5-(3-cloro-4-d¡metilaminofenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol (17c) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 4, pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo 1(26), se obtienen los tres compuestos siguientes, que se aislan mediante cromatografía sobre sílica-gel, usando como eluyente mezclas de hexano-AcOEt de polaridad creciente. 17a: rto 10 %: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.85 (s, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). Anal (C?8H?8CIN302S) C, H, N, S.

- - JA 17b: rto 40 %: P.f.: 171-172 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.82 (s, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 6.9 (m, 2 H), 7.2 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). Anal (C?8H?8CIN302S) C, H, N, S. 17c: rto 10 %: P.f.: 169 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.85 (s, 6 H), 3.09 (s, 3 H), 6.9 (m, 2 H), 7.2 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). Anal (C?8H?7CI2N302S) C, H, N, S. Ejemplo 18 5-(4-Acetilaminofenil)-4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Una mezcla de 0.15 g (0.4 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 15 y 0.15 mL de Ac20 se calienta a reflujo durante 4 h. Se elimina el disolvente y el residuo se cromatografía sobre Si02 usando como eluyente mezclas de hexano- AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen 0.028 g del producto en forma de un sólido amarillo (rto: 18 %). P. f.: 238-241 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 2.31 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 5.32 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); Anal (C?8H16CIN3O3S.0.5H2O) C, H, N, S. Ejemplo 19 5-(4-Etilsulfinilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 , pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo 1(25) y utilizando 1 equivalente de ácido m-cloroperbenzoico, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 80 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.85 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H). Ejemplo 20 5-(4-Etilsulfonilfen¡l)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 , pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo 1(25), se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido amarillo (rto: 79 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 d TMS): 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.15 (m, 5 H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.35 (m, 4 H), 7.84 (m, 3 H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula genetel f: I donde: uno de X ó Y representa N y el otro representa C; Rl representa hidrógeno, metilo, halógeno, ciano, nitro, -CHO, -COCH3 ó -COOR4 ; 10 R2 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-8 alquilo, Ci-ß haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -S02R5, -SO2NR4R6, ó -CONR4R6; R3 representa un grupo C1-8 alquilo, Ci-ß haloalquilo ó -NR4R6, 15 R4 representa hidrógeno, C1-8 alquilo, o arilCn-ß alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C1-8 alquilo, halógeno, C1-8 haloalquilo, ciano, nitro, R7OC0-8 alquilo, R7SC0-8 alquilo, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 ó -COOR7); R5 representa C1-8 alquilo ó Ci-ß haloalquilo; 20 RQ representa hidrógeno, C1-8 alquilo, arilCi-ß alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C1-8 alquilo, halógeno, C1-8 haloalquilo, ciano, nitro, R7OC0-8 alquilo, R7SC0-8 alquilo, -NR7R8, -NR7COR5, -COR7 ó -COOR7), -COR8 ó -COOR8; R7 representa hidrógeno, C1-8 alquilo o bencilo; 25 Rß representa C1-8 alquilo ó Ci-ß haloalquilo; arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo; y heteroarilo en las definiciones anteriores representa piridina, pirazina, pirimidina ó »¡¡¡§¡¡ j ífca»»«-fta¡a_- siáß &&ák J-aaiWi-tf-- *&*«.&• piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno, y sus sales, solvatos y prodrogas. 2.- Un compuesto según la reivindicación 1 en donde Ri representa halógeno. 3.- Un compuesto según la reivindicación 2 en donde R representa cloro. 4.- Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C?_ß alquilo, C1-8 haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6, ó -CONR4R6. 5.- Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 representa metilo o -NH2. 6.- Un compuesto según la reivindicación 1 en donde X representa N. 7.- Un compuesto según la reivindicación 5 en donde R representa halógeno. 8.- Un compuesto según la reivindicación 5 en donde R1 representa cloro. 9.- Un compuesto según la reivindicación 7 ó 8 en donde X representa N. 10.- Un compuesto según la reivindicación 9 en donde R2 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-8 alquilo, Ci-ß haloalquilo, R4OC0-8 alquilo, R4SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6, ó -CONR4R6. 11.- Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre: 5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-fenil-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(3,4-diclorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol;. 1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)imidazol; 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)im¡dazol; 5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(3-fluoro-4-metilfenil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(2-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometoxifenil)imidazol; 5-(6-metil-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-m?tilsulfonilfenil)imidazol; 5-(3-cloro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(4-metil-3-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(4-clorofen¡l)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(6-cloro-3-piridil)-1 -(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(2,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(2-cloro-6-metoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(5,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-propoxifenil)imidazol; 5-(3,5-dietoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(4-etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofen¡l)imidazol; 5-(4-metilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfen¡l)im¡dazol; 5-(4-etilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfen¡l)imidazol; 5-(4-dimetilaminofenil)-1-(4-met¡lsulfonilfen¡l)¡midazol; 1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfeniI)imidazol; 5-(4-fluorofenil)-4-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(3,4-diclorofen¡l)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)imidazol; 4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(3-fluoro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometoxifenil)imidazol; 4-cloro-5-(6-metil-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(3-cloro-4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(4-metil-3-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(4-clorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(6-cloro-3-p¡ridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(2,6-d¡cloro-3-pirid¡l)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(2-cloro-6-metoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)¡midazol; 4-cloro-5-(5,6-dicloro-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-propoxifen¡l)¡midazol; 4-cloro-5-(3,5-dietoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(4-etoxifenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-nitrofenil)imidazol; 4-cloro-5-(4-met¡lsulfan¡lfenil)-1-(4-metilsulfonilfen¡l)¡midazol; 4-cloro-5-(4-etilsulfanilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(6-etoxi-3-pirid¡l)-1-(4-metilsulfonilfenil)im¡dazol; 4-bromo-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)im¡dazol; 1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfon?lfenil)imidazol; 2-cloro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)¡midazol; 1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carboxaldehido; 1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol-2-carboxilato de metilo; 2-bromo-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 1-(4-fluorofen¡l)-5-(4-met¡lsulfonilfenil)imidazol-2-carbon¡trilo; 2-cloro-1-fenil-5-(4-metilsulfonllfenil)imidazol; 2-cloro-1-(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-[4-cloro-5-(4-fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; 4-(4-cloro-5-fenilimidazol-1-il)bencenosulfonamida; 4-[4-cloro-5-(3,4-diclorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-metilfenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; 4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; 4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; 4-[4-cloro-5-(6-cloro-3-piridil)imidazol-1-il]bencenosulfonam¡da; 4-[5-(4-fluorofenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida; 5-(4-aminofenil)-4-cloro-1-(4-metilsulfon¡lfenil)imidazol; 5-(6-etoxi-3-piridil)-1-(4-metilsulfonilfenil)i_nidazol; 4-cloro-5-(4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(3-cloro-4-dimetilaminofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 4-cloro-5-(3-cloro-4-dimetilaminofen¡l)-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(4-acetilaminofenil)-4-cloro-1-(4-metilsulfonilfenil)imidazol; 5-(4-etilsulfinilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)im¡dazol; 5-(4-etilsulfonilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)ímidazol; o una sal, solvato o prodroga del mismo. 12.- Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según la revindicación 1 caracterizado porque comprende: (a) cuando en un compuesto de fórmula I Ri representa hidrógeno o metilo, hacer reaccionar una imina de fórmula II donde X, Y, R2 y R3 tienen el significado descrito en la reivindicación 1 , con un isocianuro de fórmula lll III donde R1 representa hidrógeno o metilo y L representa un buen grupo saliente; ó (b) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa Ci-ß alquilo o C1.8 haloalquilo, oxidar un tioéter de fórmula Vlll, donde R3 representa C1-8 alquilo o C1-8 haloalquilo y X, Y, R1 y R2 tienen el significado descrito en la reivindicación 1 , con un agente oxidante adecuado; ó (c) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa un grupo -NH2, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX donde X, Y, R1 y R2 tienen el significado descrito en la reivindicación 1 , con ácido hidroxilamino-O-sulfónico; ó 10 (d) cuando en un compuesto de fórmula I R3 representa un grupo -NR4R6, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI 15 donde X, Y, R1 y R2 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con una amina de fórmula HNR4R6,' ó (e) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa halógeno y X representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde R1 representa hidrógeno con un agente halogenante adecuado; 20 (f) cuando en un compuesto de fórmula I R-i representa halógeno y Y representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde R1 representa hidrógeno ^^j^^^^^^^j^^^^j^^^^^^^^ fflflfffflar ***- itHlitflÉWII con una base fuerte y un agente halogenante adecuado; (g) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y (h) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido para dar la correspondiente sal de adición. 13.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 14.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa. 15.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2. 16.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, dolor y/o fiebre. 17.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides. 18.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de la dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis. 19.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer. 20.- Uso según la reivindicación 19 donde el cáncer es un cáncer gastrointestinal. 21.- Uso según la reivindicación 20 donde el cáncer gastrointestinal es cáncer de colon. 22.- El uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de infartos cerebrales, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la demencia.