JP2013540780A - イミダゾール誘導体並びにその製造法及び使用 - Google Patents

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Abstract

式(I)により表されるイミダゾール誘導体、並びにその製造方法及び使用について開示する。本化合物は、シクロオキシゲナーゼを阻害し、及びシクロオキシゲナーゼにより媒介される疾患を処置することができる。
【化１】

Description

本発明は、シクロオキシゲナーゼに関連する疾患の処置のための新規種類のイミダゾール誘導体及び医薬組成物の使用に関する。本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼを阻害し、アラキドン酸からプロスタグランジンへの生体内での変換を妨害することができる。従って、これらはヒト及び動物において炎症及び炎症で生じる様々な疾患、たとえば関節炎、神経変性病、鬱、統合失調症及び哺乳類の結腸癌、並びにヒト結腸癌などを処置及び緩和するのに使用することができる。
アラキドン酸の代謝物質は、多くの急性及び慢性炎症症状の病因に関与している。アラキドン酸の脂質代謝物質の種類は、一連の酵素作用により生成される。処置に関して最も重要な酵素はプロスタグランジンG/Hシンターゼ、すなわちシクロオキシゲナーゼ(COX)であり、これはプロスタグランジン(PGE2、PGD2、PGF2)、プロスタサイクリン(PGI2)、及びトロンボキサン(TXA2)などの様々なアンギオテンシン及び炎症性物質の産生を触媒する。
非ステロイド系抗炎症性薬(NSAID)はその顕著な抗炎症作用及び鎮痛作用により、疼痛及び関節炎の処置に広く使用されてきた。NSAIDはシクロオキシゲナーゼ(COX)、すなわちプロスタグランジンG/Hシンターゼ(PGH)を阻害し、それによってアラキドン酸のプロスタグランジンへの代謝を阻害する。プロスタグランジン、特にプロスタグランジンPGE2は、疼痛、発熱及び炎症を伴う他の症候の一因となっている主なメディエーターであり、炎症が起きるとき主にアラキドン酸が検出される。プロスタグランジン生合成を阻害することは、抗炎症性薬の重要な標的であることが立証されてきた。しかしながら、従来の非ステロイド系抗炎症薬の治療的な使用は、生命の危険がある潰瘍及び腎臓毒性という副作用により大いに制限されている。コルチコステロイド薬はNSAIDの代替薬として機能することができるが、その長期にわたる使用により深刻な副作用が発生することがある。
1990年代の始め、シクロオキシゲナーゼには二つの酵素型、すなわちCOX-1及びCOX-2が存在することが知見された。COX-1は、胃、腎臓及び血小板などの多くの正常組織に存在する。NSAIDにより生じる胃腸及び腎臓の副作用は、COX-1阻害による。COX-2は誘導型である。一連の炎症性因子またはサイトカインにより誘導されると、COX-2は、マクロファージ、骨細胞、線維芽細胞及び内皮細胞などの多くの組織で大量に発現される。
COX-2の発見により、選択的COX-2阻害剤の合成が可能になる。非常に選択的なCOX-2阻害剤はCOX-1阻害を大きく減少させるので、潰瘍毒性を減少させ、これらの薬剤の胃腸耐容性(gastrointestinal tolerability)を改善する。本発明の開示は、新規種類の選択的COX-2阻害剤を開示する。
本発明の開示は、式(I)：
Figure 2013540780
 ｛式中、X＝NであるときY＝Cであり、またはY＝NであるときX＝Cである；
置換基R1は水素原子、C1-5アルキル、ハロゲンまたはシアノ基を表す；
置換基R2はハロゲン、C1-8アルキル、R4OC0-8アルキル、R4SC0-8アルキル、シアノ基、ニトロ基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR4R6または-CONR4R6でアルことができる一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
置換基R3は基-SOR7、-SO2R7または-SR7を表す；
置換基R4は水素原子、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、アリールC0-8アルキルを表し、ここでアリールはC1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、シアノ基またはニトロ基であることができる一つ以上の基で任意に置換されていてもよい；
置換基R5はC1-8アルキルまたはC1-8ハロアルキルを表す；
置換基R6は水素原子、C1-8アルキルまたはアリールC0-8アルキルを表し、ここでアリールは、C1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、シアノ基またはニトロ基であることができる一つ以上の基で任意に置換されていてもよい；及び
置換基R7は-NH2、C1-8アルキルまたはC1-8ハロアルキルを表す｝
の化合物に関する。
本明細書で提供する炭化水素部分では、炭素原子の数は最小数の接頭文字及び炭素原子の最大数の接頭文字で定義され、たとえば接頭文字Ca-bのついたアルキルは、a〜b個の炭素原子を含むアルキルを表す。従ってC1-8アルキルは、１〜8個の炭素原子を含むアルキルをさす。
「アルコキシ」は、酸素を含む直鎖または分岐の、一価、飽和炭素脂肪族鎖を指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」は、直鎖または分岐の、一価飽和炭素脂肪族鎖を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は環式芳香族炭化水素をさし、たとえばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素原子または基をさす。
「ヘテロアリール」は、単環式または多環式芳香族炭化水素を指し、ここで一つ以上の炭素原子は窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子により置換されている。ヘテロアリールが一を超えるヘテロ原子を含む場合、これらの置換されたヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよい。ヘテロアリールの例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、フリル、イミダゾリル、インドゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジン[3,4-b]インドリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリジニル、キノリル、キノキサリン、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、キサンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換されている」は、分子中の水素原子が他の異なる原子または分子により置き換えられていることを意味する。水素原子を置き換える原子または分子は、「置換基」という。
本発明の開示の態様は、式(I)の構造をもつ一群の化合物を包含し、ここで化合物は：
X＝NであるときY＝Cであり、またはY＝NであるときX＝Cである、
置換基R1は水素原子、C1-5アルキル、ハロゲンまたはシアノ基を表す；
置換基R2は、ハロゲン、C1-8アルキル、R4OC0-8アルキル、R4SC0-8アルキル、シアノ基、ニトロ基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR4R6または-CONR4Rであることができる一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
置換基R3は-SOR7、-SO2R7または-SR7基を表す；
置換基R4は水素原子、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルまたはアリールC0-8アルキルを表し、ここでアリールはC1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、シアノ基またはニトロ基であることができる一つ以上の基により任意に置換されていてもよい；
置換基R5はC1-8アルキルまたはC1-8ハロアルキルを表す；
置換基R6は水素原子、C1-8アルキルまたはアリールC0-8アルキルを表し、ここでアリールは、C1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、シアノ基またはニトロ基であることができる一つ以上の基で任意に置換されていてもよい；
アリールはフェニルまたはナフチルであり；ヘテロアリールはベンゼン環が並列して結合することができるヘテロアリールをさし、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンである；及び
置換基R7は-NH2、C1-8アルキルまたはC1-8ハロアルキルを表す、
ことを構造的特徴とする。
本発明の開示の別の態様は、式(I)の構造をもつ一群の化合物を包含し、ここで化合物は：
X＝NであるときY＝Cであり、またはY＝NであるときX＝Cである、
置換基R1は水素原子、C1-5アルキルまたはハロゲンを表す；
置換基R2は、ハロゲン、C1-8アルキル、R4OC0-8アルキル、R4SC0-8アルキル、ニトロ基、-NR4R6及び-SOR5であることができる一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
置換基R3は基-SR7または-SO2R7を表す；
置換基R4は水素原子、C1-8アルキルまたはC1-8ハロアルキルを表す；
置換基R5はC1-8アルキルまたはC1-8ハロアルキルを表す；
アリールはフェニルであり、及びヘテロアリールはピリジンであり；及び
置換基R7は-NH2またはC1-8アルキルを表す、
ことを構造的特徴とする。
本発明の開示の別の態様は、式(I)の構造をもつ一群の化合物を包含し、ここで化合物は：
X＝NであるときY＝Cであり、またはY＝NであるときX＝Cである、
置換基R1は水素原子、C1-3アルキルまたはハロゲンを表す；
置換基R2は一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し、ここで置換基はハロゲン、C1-5アルキル、R4OC0-5アルキル、R4SC0-5アルキル、ニトロ基、-NR4R6または-SOR5であることができる；
置換基R3は基-SR7または-SO2R7を表す；
置換基R4は水素原子、C1-5アルキルまたはC1-5ハロアルキルを表す；
置換基R5はC1-5アルキルまたはC1-5ハロアルキルを表す；
置換基R6は水素原子、C1-5アルキルまたはアリールC0-5アルキルを表し、ここでアリールは、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5ハロアルキル、シアノ基またはニトロ基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよい；及び
置換基R7はC1-5アルキルを表す、
ことを構造的特徴とする。
本発明の開示の別の態様は、式(I)の構造をもつ一群の化合物を包含し、ここで化合物は：
X＝NであるときY＝Cであり、またはY＝NであるときX＝Cである、
置換基R1は水素原子、C1-3アルキルまたはハロゲンを表す；
置換基R2は一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し、ここで置換基はハロゲン、C1-4アルキル、R4OC0-4アルキル、R4SC0-4アルキル、ニトロ基、-NR4R6及び-SOR5であることができる；
置換基R3は基-SR7または-SO2R7を表す；
置換基R4は水素原子、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルを表す；
置換基R5はC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルを表す；
置換基R6は水素原子、C1-4アルキルまたはアリールC0-4アルキルを表し、ここでアリールは、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、シアノ基またはニトロ基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよい；
置換基R7はC1-4アルキルを表す、
ことを構造的特徴とする。
本発明の開示の別の態様は、式(I)の構造をもつ一群の化合物を包含し、ここで化合物は：
X＝NであるときY＝Cであり、またはY＝NであるときX＝Cである、
置換基R1は水素原子、塩素原子、臭素原子またはC1-3アルキルを表す；
置換基R2はハロゲン、C1-3アルキル、R4OC0-4アルキル、R4SC0-4アルキル、ニトロ基、アミノ基または-SOR5であることができる一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
置換基R3は基-SR7または-SO2R7を表す；
置換基R4はC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルを表す；及び
置換基R5はC1-3アルキルを表す、
ことを構造的特徴とする。
本発明の開示の別の態様は、式(I)の構造をもつ一群の化合物を包含し、ここで化合物は：
X＝NであるときY＝Cであり、またはY＝NであるときX＝Cである、
置換基R1は水素原子、塩素原子またはメチルを表す；
置換基R2はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、R4OC0-4アルキル、R4SC0-4アルキル、ニトロ基、アミノ基または-SOR5であることができる一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
置換基R3は基-SR7または-SO2R7を表す；
置換基R4はC1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルを表す；
置換基R5はC1-3アルキルを表す；及び
置換基R7はメチルを表す、
ことを構造的特徴とする。
本発明の開示の好ましい態様では、式(I)の化合物は以下のものから選択される：
2-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(メチルスルホニル)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(メチルスルホニル)-2-(5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(メチルスルホニル)-5-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(メチルスルホニル)-2-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
4-メチル-3-(1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
2-(5-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(3-クロロ-4-メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
4-クロロ-3-(1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
2,4-ジクロロ-3-(1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
2-(5-(2-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
3,4-ジクロロ-5-(1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
5-(メチルスルホニル)-2-(5-(4-プロポキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
2-(5-(3,5-ジエトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(4-エトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(メチルスルホニル)-2-(5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
2-(5-(4-(メチルスルフィニル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(4-(エチルスルフィニル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
N,N-ジメチル-4-(1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ベンゼンアミン、
2-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(2-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
3,4-ジクロロ-5-(4-クロロ-1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-プロポキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(3,5-ジエトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-エトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-(メチルチオ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-(エチルチオ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(メチルスルホニル)-5-(5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
5-(5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(メチルスルホニル)-5-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
4-メチル-3-(1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
5-(5-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(3-クロロ-4-メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
2,4-ジクロロ-3-(1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
2-クロロ-4-メトキシ-3-(1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
3,4-ジクロロ-5-(1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
2-(メチルスルホニル)-5-(5-(4-プロポキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
5-(5-(3,5-ジエトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(4-エトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(メチルスルホニル)-5-(5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
5-(5-(4-(メチルスルフィニル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(4-(エチルスルフィニル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
N,N-ジメチル-4-(1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ベンゼンアミン、
5-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-クロロ-3-(4-クロロ-1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-メトキシピリジン、
3,4-ジクロロ-5-(4-クロロ-1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(4-プロポキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(3,5-ジエトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(4-エトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(4-(メチルチオ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(4-(エチルチオ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
3-(4-クロロ-1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-エトキシピリジン、
5-(4-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、及び
5-(4-クロロ-5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン。
本発明の開示のさらに好ましい態様では、式(I)の化合物は以下のものから選択される：
2-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(メチルスルホニル)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(メチルスルホニル)-2-(5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(メチルスルホニル)-5-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、及び
5-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン。
本発明の開示のさらに好ましい態様では、式(I)の化合物は以下のものから選択される：
2-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(メチルスルホニル)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(メチルスルホニル)-2-(5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
2-(4-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
5-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、及び
5-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン。
本発明の開示はまた、上記化合物の塩、溶媒和物、異性体及びプロドラッグに関する。プロドラッグは上記式(I)により表された化合物の任意の前駆体であり、これは生体内で分解して、式(I)により表される化合物を放出することができる。
式(I)により表される化合物のあるものはキラル中心をもつことができるので、様々な立体異性体を作ることがある。本発明の開示は、立体異性体のそれぞれ及びその混合物も包含する。さらには本発明の化合物のあるものは、cis及びtrans異性体をもつことができる。本発明の開示は幾何異性体のそれぞれ及びその混合物も包含する。
本発明の開示はさらに、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの有効量と、一種以上の医薬的に許容可能な賦形剤とからなる医薬組成物も包含する。
本発明の開示はさらに、動物及びヒトにおいて、シクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)により媒介される疾患の予防または処置のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグの使用を包含する。
本発明の開示はさらに、変形性関節症、関節リウマチ、急性疼痛、周術期疼痛(perioperative pain)、術後疼痛(post-operative pain)、坐骨神経痛、肩関節周囲炎、首肩手首症候群(neck shoulder wrist syndrome)、腱滑膜炎、月経困難、歯痛などを含む、動物及びヒトにおいて炎症、疼痛及び発熱を処置するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグの使用を包含する。
本発明の開示はさらに、結腸癌及び乳癌などの癌を予防または処置するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグの使用を包含する。
本発明の開示はさらに、動物及びヒトにおいて鬱を予防または処置するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグの使用を包含する。
本発明の開示はさらに、動物及びヒトにおいて統合失調症を予防または処置するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグの使用を包含する。
本発明の開示はさらに、動物及びヒトにおいて、脳梗塞、てんかん、神経変性疾患(たとえばアルツハイマー病及び老人性痴呆)及び腺腫性ポリープ、特に家族性腺腫性直腸ポリープを予防または処置するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグの使用を包含する。
上記動物としては、イヌ科、ウマ科、ネコ科、シカ科など、たとえばイヌ、オオカミ、ネコ、パンダ、ウマ及びシカなどが挙げられる。
「医薬的に許容可能な」とは、キャリヤ、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、及び/またはそれから形成された塩が、医薬剤形を構築している他の成分と通常、化学的且つ物理的に適合性であり、且つ生理学的に適合可能であることを意味する。
「塩」及び「医薬的に許容可能な塩」とは、式(I)の化合物の有機及び無機塩、その立体異性体またはプロドラッグを指す。塩は、化合物の最終分離及び精製の間に直接得ることができる。あるいは、塩は好適な有機または無機塩または塩基と、式(I)の化合物またはその立体異性体若しくはプロドラッグとを反応させ、次いで塩を分離することにより得ることができる。通常使用する塩としては、臭化水素塩、塩酸塩、硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩(naphthoate)、メタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩、ドデシルスルホン酸塩などが挙げられる。これらの塩としてはさらに、アルカリまたはアルカリ土類金属のカチオン、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及び他の類似体、並びに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアンモニウムカチオン、たとえばこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルアミン及び他の類似体が挙げられる。他の例の詳細については、本出願において参照として示される、Bergeら、J．Pharm．Sci.，66巻，1〜19頁(1977年)に示されている。
式(I)の化合物の塩は、式(I)の化合物の溶液と、所望の酸または所望の塩基とを適切に混合することによって得ることができる。これらの塩は溶液中で沈殿を形成することができ、これを濾過により集めるか、溶媒を蒸発させた後に回収することができる。
式(I)の化合物は、水及びエタノールなどの医薬的に許容可能な溶媒中で溶媒和形または非溶媒和形で提供することができ、本発明の開示は全ての溶媒和形及び非溶媒和形を包含するものと考えられる。
「プロドラッグ」とは、被験者に投与した後に、生体内で化学的または生理学的なプロセス(たとえば生理学的pH中におくか、または酵素作用により)活性薬剤を放出しうる薬剤前駆体としての化合物を指す。プロドラッグの合成及び使用に関する議論は、T．Higuchi及びW．Stellaの文献、"Prodrugs as Novel Delivery Systems"，the ACS Symposium Series、第14巻及び、Bioreversible Carriers in Drug Design、Edward B．Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987年に知見される。これらの二つの文献は本明細書中、参照として含まれる。「プロドラッグ」は、本発明の開示の化合物の代謝前駆体も含むことができる。そのような前駆体は被験者に投与した時に不活性であるかもしれないが、生体内で本発明の開示の化合物に転換することができる。プロドラッグは、天然由来の化合物であっても化学的に合成した化合物であってもよい。
式(I)の化合物は、非対称であるか、キラル中心をもつことができるので、様々な立体異性体で存在することができる。式(I)の化合物のラセミ混合物を含むすべての異性体及びその混合物は本発明の開示の一部であると考えられる。さらに、幾何異性体及び位置異性体もすべて包含される。たとえば式(I)の化合物が二重結合を含む場合、cis形及びtrans形の両方と、その混合物も本発明の開示の範囲内に包含される。
ジアステレオマーの混合物は、当業者に公知の方法(たとえばクロマトグラフィー及び/または多段階結晶化法)を使用して、その物理的及び化学的な差をベースとして個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、光学活性化合物と反応させて、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、次いでジアステレオマーを分離し、次いで個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換(たとえば加水分解)することにより分離することができる。さらに、式(I)の化合物はアトロプ異性体(たとえば置換ビアリール)であることができ、これも本発明の開示の一部である。
式(I)の化合物は、平衡状態にある互変異性体としても存在することができ、かかる形態は全て本発明の開示の範囲内に包含される。
本発明の開示の一態様において、本発明の開示は式(I)の同位体標識化化合物を含む。同位体標識化化合物は、一つ以上の原子が、自然界で通常みられるものとは異なる原子質量または質量数を持つ原子に置き換わっていることを除いて、本明細書に列記した化合物と同一の化合物を指す。式(I)の化合物に導入できる同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素、すなわち2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36Clが挙げられる。上記同位体及び/または他の原子同位体を含む式(I)の化合物、その立体異性体及びプロドラッグ、並びに当該化合物、立体異性体またはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩は本発明の開示の範囲に含まれる。
式(I)の同位体標識化化合物のあるものは、たとえば3H及び14Cで標識化した化合物は、化合物及び/または基質の組織分布分析で使用することができる。三重水素(すなわち、トリチウム、3H)及び炭素14(すなわち、14C)同位体は、製造及び検出が比較的容易なので特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)などの同位体の中には、よりよい代謝安定性(たとえば生体内半減期が長く、投与量が少ない)のため、治療上の利点を与えることができ、状況によっては好ましい場合がある。式(I)の同位体標識化化合物は、同位体で標識化していない試薬を同位体で標識化した試薬で置き換えることなどにより、当業者に公知の方法により製造することができる。
本発明の開示は、上記開示の化合物を全て、特に式(I)の化合物を包含し、独立して存在するもの、または任意の適合可能な組み合わせのものを包含する。
上記のように、本発明の開示の化合物は、主にシクロオキシゲナーゼ2(COX-2酵素)を阻害することにより機能する。従ってこれらは、様々な疾患または病原体により生じる炎症、疼痛及び/または発熱を処置または予防するために使用することができ、そのような疾患としては：リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染症候、風邪、腰痛及び首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、筋痛、神経痛、滑膜炎、滑液包炎、関節リウマチ及び若年性関節炎を含む関節炎、変形性関節症、強直性脊椎炎、紅斑性狼瘡、腱炎、捻挫、変形及び他のけが(たとえば、スポーツで起きたけが)を含む変形性関節疾患、手術及び歯科施術後の痛み並びに癌の痛みが挙げられる。これらは、乾癬、湿疹(eczema)、やけど及び皮膚炎(dermatitis)などの皮膚の炎症の処置にも使用することができる。
本発明の開示の化合物は、COX-2酵素により媒介される他の病原体による感染の処置にも使用することができる。たとえば、式(I)の化合物は細胞増殖を阻害することができるので、癌、特にプロスタグランジンを産生したり、シクロオキシゲナーゼを発現する癌の処置または予防に使用することができる。本発明の開示の化合物は、たとえば肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚部癌、肺癌、乳癌及び皮膚癌、特に消化器系癌、たとえば結腸癌の処置に使用することができる。
本発明の開示の化合物は、脳梗塞、てんかん、鬱、統合失調症及び神経変性病、たとえばアルツハイマー病及び痴呆の処置または予防にも使用することができる。
本明細書に記載された生成物の活性に従って、本発明の開示は、本発明の開示の化合物と充填剤または他の必要な賦形剤からなる組成物も包含する。本発明の開示の化合物は任意の医薬製剤で投与することができ、当業者に公知のように、製剤のタイプは主に投与経路及び病理学に依存する。
本発明の開示に従って、経口用途のための固体組成物としては、錠剤、懸濁液、粒状物及びカプセルが挙げられる。錠剤の場合には、活性成分は少なくとも一種の不活性希釈剤(たとえばラクトース、スターチ、マンニトール、微結晶質セルロースまたはリン酸カルシウム)、バインダー(たとえば、スターチ、ゲル、微結晶質セルロースまたはポリビニルピロリドン)及び滑剤(たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルク)と混合する。錠剤は公知の方法によってコーティングして、消化管での崩壊及び吸収を遅延させて、それにより持続放出及び制御放出を提供することができる。消化管用のコーティングは、糖、マンニトール、微結晶質セルロース、アクリル樹脂などにより製造される。持続放出錠剤は、ガラクツロン酸ポリマーなどの浸透圧を発生させる賦形剤を使用して製造することができる。経口製剤もゼラチンなどの吸収可能なハードカプセルの形態で提供することもでき、ここで制御放出効果は、エトキシル化飽和グリセリドなどのペースト材料または不活性固体希釈剤及び滑剤と一緒に活性化合物を使用することで達成することができる。ココナツ油、綿実油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの水または液体媒体と活性化合物を混合する、ソフトゲルカプセルの形態でも提供することができる。
添加された水と共に懸濁液を再構築するのに有効な粉末及び粒状物は、活性化合物と、分散または湿潤剤、懸濁化剤及び一種以上の防腐剤とを混合することにより得ることができ、ここで懸濁化剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、タラガカントゴム、キサンタンゴム、アラビアゴムであることができ、防腐剤はメチルパラヒドロキシベンゾエートまたはプロピルエステルであることができる。甘味料、フレーバー剤及び着色料などの添加剤を添加してもよい。
経口用途用の液体製剤としては、エマルション、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられ、ここで蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセロールまたはプロピレングリコールなどの不活性希釈剤を通常添加することができる。本組成物はまた、湿潤剤、懸濁化剤、甘味料、フレーバー剤、防腐剤または緩衝液などの共賦形剤(coexcipient)も含むことができる。
本発明の開示に従って、注射用の注射製剤は、好適な非毒性溶媒または希釈剤に溶解した滅菌水溶性若しくは非水溶性溶液、懸濁液またはエマルションからなる。水溶性溶媒または懸濁化媒体は、注射、グリーン液及び等張性塩化ナトリウム溶液用の蒸留水である。非水溶性溶媒または懸濁化媒体は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(たとえばオリーブ油)、またはアルコール(たとえばエタノール)であることができる。これらの成分は、湿潤剤、防腐剤、乳化剤及び分散剤と組み合わせても使用することができる。これらは任意の公知の方法で滅菌することができるか、滅菌固体組成物として製造して、次いで使用前に水または他の任意の滅菌の注射可能な媒体に溶解することができる。これは滅菌の原材料から直接製造して、全製造プロセスの間、滅菌のまま維持することも可能である。
投与用量及び頻度は主に、動物の種類及びヒト、処置すべき疾患の性質及び重篤度、患者の年齢及び体重、並びに投与経路に依存する。通常、動物成体及び成人の一日分の用量は1mg〜1000mgであり、これは一回でまたは複数回の用量で投与することができる。しかしながら特定の場合には、用量は上記範囲を超えてもよい。当業者は、それぞれの場合の特殊な条件をベースとして好適な用量を決定する。
本発明の開示の別の態様は、式(I)により表される化合物の製造方法を提供することである。式(I)により表される化合物は、以下の反応式及び論考に従って製造することができる。他に記載しない限り、以下の反応式及び論考において、R1が水素原子、ハロゲンまたはC1-5アルキルを表すとき、以下の段階が含まれる。R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Yは上記定義の基である。
R1が水素原子またはC1-5アルキルを表すとき、本方法は以下の段階を含む：
a)式IIのイミンと式IIIのイソシアニドとを反応させて、式(IV)の化合物を得る、ここで式(II)のX、Y、R2、及びR7は上記定義の通りであり、式(III)中のLは脱離基を表す：
Figure 2013540780
 b)式(IV)のスルフィドを酸化して、式(V)：
Figure 2013540780
 の化合物に転換する。
R1がハロゲンを表すとき、式(V)の化合物を上記方法（ここでR1は水素原子を表す）により得、次いでハロゲン化試薬と反応させて、式(VI)の化合物：
Figure 2013540780
 に転換させる。
化合物の具体的な製造法は化学構造に依存して少し変わることがあるのは当業者には明らかである。さらに以下の製造方法の殆どにおいて、不安定な基または反応性基を慣用の保護基で保護することが必要である。前記保護基の特性並びにその導入または除去のための製造法は当業界で公知である(たとえば、Greene T．W．"Protective group in organic synthesis"、John Wiley&Sons、ニューヨーク、1981年を参照されたい)。
スキーム１及び２を含む具体的な製造法を以下に列記する。
Figure 2013540780
 スキーム1は、式(I)の化合物の合成法を説明する。上記スキーム１に従って、式(S3)の化合物は、不活性溶媒中、式(S1)の化合物と式(S2)の化合物との間の縮合反応により得られる。この反応で好適な溶媒としては、アルコール(たとえばメタノール、エタノール及びプロパノール)、エーテル(たとえば1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン、THF、DMF)、または上記アルコールとエーテルとの混合物が挙げられる。反応は、化学当量または触媒量のルイス酸の存在下で実施することができる。反応は通常、0℃〜100℃、好ましくは50〜80℃で10〜30時間実施する。
式(S4)の化合物は、不活性溶媒中、式(S3)の化合物と式(III)の化合物との間の反応により得られ、ここでLは脱離基、たとえばp-トシルを表す。反応中の好適な溶媒としては、アルコール(たとえばメタノール、エタノール及びプロパノール)、エーテル(たとえば1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン、THF及びDMF)、または上記アルコールとエーテルとの混合物が挙げられる。反応は、化学当量または触媒量のK2CO3、Na2CO3の存在下で実施することができる。反応は通常、0℃〜100℃で実施し、還流時間は好ましくは10〜30時間である。
式(S5)の化合物は、不活性溶媒中、式(S4)の化合物と酸化剤との間の反応により得られる。反応で使用される最適溶媒は、ジクロロメタンである。反応で使用される最適試薬はMCPBA(m-クロロペルオキシ安息香酸)である。反応は通常、−20℃〜40℃、好ましくは0℃で実施される。
置換基R1が水素原子であるとき、式(S5)の化合物は、ハロゲン化試薬と反応することにより、式(S6)の化合物に転換する。好ましいハロゲン化試薬はNCS(N-クロロスクシンイミド)である。反応は、化学当量または触媒量で、たとえばAIBN(アゾビルイソブチロニトリル)などの触媒の存在下で実施することができる。反応は通常、0℃〜100℃、好ましくは50℃〜80℃で10〜30時間実施する。
Figure 2013540780
 スキーム2は、式(I)により表される化合物を合成する別法を説明する。上記スキーム2に従って、式(S8)の化合物は、不活性溶媒中、式(S7)の化合物と式(S2)の化合物との間の縮合反応により得る。反応における好適な溶媒としては、アルコール(たとえばメタノール、エタノール及びプロパノール)、エーテル(たとえば1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン、THF及びDMF)、または上記アルコールとエーテルとの混合物が挙げられる。反応は化学当量または触媒量のルイス酸の存在下で実施することができる。反応は通常、0℃〜100℃、好ましくは50℃〜80℃で10〜30時間実施する。
式(S9)の化合物は、不活性溶媒中、式(S8)の化合物と式(III)の化合物との間の反応により得られ、ここでLは脱離基、たとえばp-トシルを表す。反応における好適な溶媒としては、アルコール(たとえばメタノール、エタノール及びプロパノール)、エーテル(たとえば1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン、THF及びDMF)、または上記アルコールとエーテルとの混合物が挙げられる。反応は化学当量または触媒量のK2CO3、Na2CO3の存在下で実施することができる。反応は通常、0℃〜100℃で実施し、還流時間は10〜30時間が好ましい。
式(S10)の化合物は、不活性溶媒中、式(S9)の化合物と酸化剤との間の反応により得られる。反応で使用される好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。反応で使用される最適酸化剤は、MCPBA(m-クロロペルオキシ安息香酸)である。反応は通常、−20℃〜40℃、好ましくは0℃で実施する。
置換基R1が水素原子であるとき、式(S10)の化合物は、ハロゲン化試薬と反応させることにより式(S11)の化合物に転換する。最適ハロゲン化試薬はNCS(クロロスクシンイミド)である。反応は、AIBN(アゾビスイソブチロニトリル)などの触媒の化学当量または触媒量の存在下で実施することができる。反応は通常0℃〜100℃、好ましくは50℃〜80℃で10〜30時間実施する。
以下の実施例は、式(I)の化合物の製造を詳細に説明する。これらの詳細な方法は本発明の開示の範囲内であり、上記一般的合成経路で説明された方法も本発明の開示の一部である。これらの詳細な開示は説明の目的のためだけのものであり、本発明の開示の範囲を限定するものではない。
MeOH：メタノール；
NaSMe：ナトリウムメタンチオレート；
EtOAc：酢酸エチル；
Na2SO4：硫酸ナトリウム；
AcOH：酢酸；
NaHCO3：重炭酸ナトリウム；
Ti(OiPr)4：チタンイソプロポキシド；
THF：テトラヒドロフラン；
K2CO3：炭酸カリウム；
DME：ジメトキシエタン；
TosMIC：トルエンスルホニルメチルイソシアニド；
mCPBA：メタ-クロロペルオキシ安息香酸；
DCM：ジクロロメタン；
Na2S2O3：チオ硫酸ナトリウム；
NCS：N-クロロスクシンイミド；
CCl4：四塩化炭素；
AIBN：アゾビスイソブチロニトリル。
実施例１〜７の製造法を以下に示すが、これらは本発明の開示の範囲を限定するものではない。実施例１〜７の化学構造式及び化学名を表１に示し、その構造確認データを表２に示す。
Figure 2013540780
Figure 2013540780
Figure 2013540780
Figure 2013540780
Figure 2013540780
実施例１〜７の合成経路を以下に示す。
Figure 2013540780
実施例１．化合物2-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン(化合物1)の製造
段階A．化合物5-(mエチルチオ)-2-ニトロピリジン(化合物1A)の製造
メチルナトリウムスルフィド(150g)のメタノール溶液(2000mL)を、5-クロロ-2-ニトロピリジン(300g)のメタノール溶液(4000mL)に滴下添加し、反応温度を0℃未満に保持した。滴下完了後、反応物を加熱して室温にして、一晩攪拌した。反応混合物の溶媒を廃棄し、水5リットルを残渣に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。黄色で固体の目的化合物(270g)が、減圧下濾過及び濃縮により得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.61(3H，s)，7.73(1H，dd)，8.18(1H，d)，8.40(1H，d)．LC-MSm/z：171[M++1]。
段階B．化合物5-(メチルチオ)-2-アミノピリジン(化合物1B)の製造
5-(メチルチオ)-2-ニトロピリジン(270g)、鉄粉末(600g)、酢酸(500mL)及び水(2L)を加熱し、4時間還流した。次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(6L)を反応混合物に添加した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、残った溶液を減圧下で除去して、目的化合物(185g)を得た。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.39(3H，s)，4.49(2H，brs)，6.47(1H，d)，7.50(1H，dd)，8.11(1H，d)．LC-MSm/z：141[M++1]。
段階C．化合物N-ベンザル-5-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(化合物1C)の製造
5-(メチルチオ)-2-アミノピリジン(185g)をテトラヒドロフラン2Lに溶解し、次いで500mLのチタン酸テトライソプロピルとベンズアルデヒド(155g)を添加した。反応混合物を一晩還流下加熱して、次いで室温に冷却し、水10Lを添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、残った溶液を減圧下で除去すると、目的化合物(200g)が得られた。
段階D．化合物5-(メチルチオ)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(化合物1D)の製造
N-ベンザル-5-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(200g)、トシルメチルイソシアニド(255g)、炭酸カリウム(255g)、メタノール(3L)及びジメトキシエタン(2L)を一晩還流した。反応物を室温に冷却し、水10Lを添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し、圧力を下げて除去した。粗な生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製すると、茶色固体の目的化合物が得られた(118g，50%収率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.52(3H，s)，6.74-6.77(1H，dd)，7.18-7.22(3H，m)，7.30-7.33(3H，m)，7.45-7.48(1H，dd)，8.05-8.05(1H，d)，8.38-8.39(1H，d)．LC-MSm/z：268[M++1]。
段階E．化合物5-(メチルスルホニル)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(化合物1E)の製造
M-クロロペルオキシ安息香酸(230g)及び5-(メチルチオ)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(118g)を3Lのジクロロメタンに溶解し、0℃で2時間攪拌して反応させた。反応が完了したら、1000mLの飽和Na2S2O3溶液を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後、粗な生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的化合物が得られた(50g)。1H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ3.14(3H，s)，6.90(1H，d)，7.24(3H，m)，7.39(3H，m)，8.06(1H，dd)，8.30(1H，s)，9.05(1H，d)；LC-MSm/z：300[M++1]，純度(HPLC)＞95%。
段階F．化合物2-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン(化合物1)の製造
5-(メチルスルホニル)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(50g)、N-クロロスクシンイミド(20g)及びアゾ-ビス-イソブチロニトリル(500mg)を3Lテトラクロロメタンに溶解し、一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、残った溶媒を減圧下で除去した。粗な生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的化合物(15g)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.12(3H，s)，6.78(1H，dd)，7.28(2H，m)，7.44(3H，m)，8.06(1H，dd)，8.25(1H，s)，9.03(1H，dd)；LC-MSm/z：335[M++1]，純度(HPLC)＞95%。
実施例２．2-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン(化合物2)の製造
段階A及び段階Bは実施例１と同一であった。
段階C．化合物2Cの合成：
化合物1B(340mg，2.4mmol)をTHF(20mL)に溶解し、次いで4-フルオロベンズアルデヒド(301mg，2.4mmol)及びTi(OiPr)4(2.1mL)をそれぞれ添加した。反応混合物を加熱して2日間還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して濃縮した生成物2C(678mg，粗)は精製せずに直接次の反応段階で使用した。
段階D．化合物2Dの合成：
化合物2C(678mg，4.2mmol)をDMF(10mL)に溶解し、TosMIC(806mg，4.2mmol)及びK2CO3(951mg，7.0mmol)のメタノール溶液(25ml)を添加した。混合物を加熱して2日間還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発乾涸させて粗な生成物を得、これをシリカゲルのカラムで精製すると、黄色固体化合物2D(160mg，20%)が得られた。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.51(3H，s)，6.75(1H，d)，7.21(1H，d)，7.26-7.29(3H，m)，7.40(1H，s)，7.48-7.51(1H，m)，8.16(1H，d)，8.30(1H，d)；LC-MS：286[M++1]。
段階E．化合物2Eの合成：
化合物2D(160mg，0.56mmol)をDMF(20mL)に溶解し、mCPBA(430mg，2.8mmol)のDMF溶液(10mL)を−20℃で添加し、反応混合物を−20℃で5時間攪拌した。反応が完了した後、Na2S2O3(30mL)の飽和水溶液を−20℃で添加した。混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発乾涸させると、黄色固体の化合物2E(192mg、粗)が得られ、これは精製することなく次の反応段階で直接使用した。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.08(3H，s)，6.85(1H，d)，7.01-7.05(2H，m)，7.14-7.19(3H，m)，8.05(1H，dd)，8.22(1H，s)，8.98(1H，d)；LC-MS：318[M++1]。
段階F．化合物2の合成：
化合物2E(192mg，0.56mmol)の粗な生成物をDCM(10mL)に溶解し、NCS(112mg、0.84mmol)とAIBN(5.0mg)のピリジン溶液(10mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。濾過及び溶媒を蒸発乾涸させた後、粗な生成物をシリカゲルのカラムで精製すると、粗な化合物2(42mg，21%)が得られた。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.14(3H，s)，6.82(1H，d)，7.17-7.13(2H，m)，7.31-7.27(2H，m)，8.10(1H，dd)，8.23(1H，s)，9.04(1H，d)。純度(HPLC)＞95%，LC-MS：353[M++1]。
実施例３．5-(メチルスルホニル)-2-(5-p-メトキシベンジル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(化合物3)の製造
段階A及び段階Bは実施例１と同一であった。
段階C．化合物3Cの合成
化合物1B(490mg，3.5mmol)をTHF(30mL)に溶解し、4-トルアルデヒド(420mg，3.5mmol)とTi(OiPr)4(5.2mL)をそれぞれ添加した。反応混合物を加熱して1日還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を蒸発乾涸させると、粗な化合物3C(1.10g，粗)が得られ、これを精製することなく直接次の反応段階で使用した。
段階D．化合物3Dの合成：
化合物3C(800mg，3.0mmol)をDME(10mL)に溶解し、TosMIC(780mg，4.5mmol)及びK2CO3(1.00g，7.5mmol)のMeOH溶液(25mL)を添加した。混合物を加熱して１日還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を蒸発乾涸させて粗な生成物を得、これをシリカゲルのカラムで精製すると、黄色固体の化合物3D(100mg，12%)が得られた。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.36(3H，s)，2.53(3H，s)，6.76(1H，d)，7.07-7.18(5H，m)，7.46-7.49(1H，m)，8.05(1H，s)，8.39(1H，d)；LC-MS：282[M++1]。
段階E．化合物3Eの合成：
化合物3D(100mg，0.36mmol)をDMF(20mL)に溶解し、mCPBA(300mg，1.8mmol)のDMF溶液(10mL)を−20℃で添加し、反応混合物を−20℃で5時間攪拌した。反応が完了した後、Na2S2O3の飽和水溶液(30mL)を−20℃で添加した。混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発乾涸させると、黄色油状の化合物3E(70mg，粗，62%)が得られ、これを精製することなく直接、次の反応段階で使用した。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.39(3H，s)，3.14(3H，s)，6.91(1H，d)，7.12(2H，d)，7.19(2H，d)，7.20(1H，s)，8.07(1H，dd)，8.30(1H，s)，9.05(1H，d)；LC-MS：314[M++1]。
段階F．化合物3の合成：
化合物3E(70mg，0.22mmol)をDCM(10mL)に溶解し、NCS(32mg，0.25mmol)及びAIBN(5.0mg)のピリジン溶液(10mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾涸させた後、粗な生成物をシリカゲルのカラムで精製すると、化合物3(19mg，25%)が得られた。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.41(3H，s)，3.13(3H，s)，6.80(1H，d)，7.18(2H，d)，7.25(2H，d)，8.05(1H，dd)，8.25(1H，s)，9.03(1H，d)．純度HPLC＞95%，LC-MS：349[M++1]。
実施例４．2-(4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン(化合物4)の製造
段階A及び段階Bは実施例1と同一であった。
段階C．化合物4Cの合成
化合物1B(340mg，2.4mmol)をTHF(30mL)に溶解し、2,4-ジクロロベンズアルデヒド(425mg，2.4mmol)及びTi(OiPr)4(2.2mL)をそれぞれ添加した。反応混合物を加熱して2日間還流し、次いで室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発乾涸させると、化合物4C(738mg，粗)が得られ、これは精製することなく直接、次の反応段階で使用した。
段階D．化合物4Dの合成：
化合物4C(738mg，2.5mmol)をDME(10mL)に溶解し、TosMIC(727mg，3.8mmol)及びK2CO3(857mg，7.5mmol)のMeOH溶液(25mL)を添加した。混合物を加熱して1日還流し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発乾涸させて粗な生成物を得、これをシリカゲルのカラムで精製すると、黄色固体化合物4D(467mg，56%)が得られた。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.13(3H，s)，6.97(1H，d)，7.23-7.26(2H，d)，7.37(1H，s)，7.44(1H，s)，8.15(1H，dd)，8.37(1H，s)，8.96-8.97(1H，d)；LC-MS：336[M++1]。
段階E．化合物4Eの合成：
化合物4D(450mg，1.30mmol)をDMF(20mL)に溶解し、mCPBA(1.20g，6.5mmol)のDMF溶液(10mL)を−20℃で添加し、反応混合物を−20℃で5時間攪拌した。反応が完了した後、Na2S2O3の飽和水溶液(30mL)を−20℃で添加した。混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発乾涸させると、黄色油状の化合物4E(234mg，48%)が得られ、これを精製することなく直接次の反応段階に使用した。LC-MS：368[M++1]。
段階F．化合物4の合成：
化合物4E(234mg粗、0.64mmol)をDCM(10mL)に溶解し、NCS(127mg，0.96mmol)及びAIBN(5.0mg)のピリジン溶液(10mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾涸させた後、粗な生成物をシリカゲルカラム(PE/EA＝1：1)で精製すると、化合物4(16mg，6%)が得られた。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.13(3H，s)，6.92(1H，d)，7.42(2H，d)，7.49(1H，s)，8.16(1H，dd)，8.33(1H，s)，8.97(1H，d)．純度(HPLC)＞95%，LC-MS：403[M++1]。
実施例５．2-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン(化合物5)の製造
段階A及び段階Bは実施例1と同一であった。
段階C．化合物5Cの合成
化合物1B(560mg，4.0mmol)をTHF(30mL)に溶解し、4-メトキシベンズアルデヒド(540mg，4.0mmol)及びTi(OiPr)4(2.9mL)をそれぞれ添加した。反応混合物を加熱して1日還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮した生成物5C(1.01g，粗)は精製することなく、直接次の段階に使用した。
段階D．化合物5Dの合成：
化合物5C(1.01g，4.0mmol)をDMF(10mL)に溶解し、TosMIC(1.2g，6.0mmol)及びK2CO3(1.4g，10mmol)のMeOH溶液(25mL)を添加した。混合物を加熱して1日還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発乾涸させて粗な生成物を得、これをシリカゲルカラムで精製すると、黄色固体化合物5D(170mg，14%)が得られた。LC-MS：298[M++1]。
段階E．化合物5Eの合成：
化合物5D(170mg，0.57mmol，1.0当量)をDMF(20mL)に溶解し、mCPBA(492mg，2.9mmol)のDMF溶液(10mL)を−20℃で添加し、反応混合物を−20℃で5時間攪拌した。反応が完了した後、Na2S2O3の飽和水溶液(30mL)を−20℃で添加した。混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発乾涸させると、黄色油状化合物5E(70mg，37%)が得られ、これを精製することなく直接、次の反応段階で使用した。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.14(3H，s)，3.85(3H，s)，6.90-6.93(3H，m)，7.15-7.17(3H，m)，8.07(1H，dd)，8.28(1H，s)，9.05(1H，d)；LC-MS：330[M++1]。
段階F．化合物5の合成：
化合物5E(70mg粗，0.22mmol)をDCM(10mL)に溶解し、NCS(42mg，0.96mmol)及びAIBN(5.0mg)のピリジン(10mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾涸させた後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、化合物5(12mg，16%)が得られた。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.13(3H，s)，3.86(3H，s)，6.82(1H，d)，6.97(2H，d)，7.21-7.23(2H，m)，8.06(1H，d)，8.24(1H，s)，9.03(1H，s)．純度(HPLC)＞95%，LC-MS：365[M++1]。
実施例６．2-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン(化合物6)の製造
段階A及び段階Bは実施例1と同一であった。
段階C．化合物6Cの合成
化合物1B(560mg，4.0mmol)をTHF(30mL)に溶解し、3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド(620mg，4.0mmol)及びTi(OiPr)4(3.5mL)をそれぞれ添加した。反応混合物を加熱して1日還流した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発乾涸させると、化合物6C(1.10g，粗)が得られ、これを精製することなく直接、次の段階で使用した。
段階D．化合物6Dの合成：
化合物6C(1.10g，4.0mmol)をDME(10mL)に溶解し、TosMIC(1.2g，6.0mmol)及びK2CO3(1.4g，10mmol)のMeOH溶液(25mL)を添加した。混合物を加熱して1日還流させ、次いで室温に冷却した。反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発乾涸させると、粗な生成物が得られ、これをシリカゲルカラムで精製すると、黄色固体化合物6D(140mg，11%)が得られた。LC-MS：316[M++1]。
段階Ｅ．化合物6Eの合成：
化合物6D(140mg，0.45mmol)をDMF(20mL)に溶解し、mCPBA(380mg，2.2mmol)のDMF溶液(10mL)を−20℃で添加した。反応混合物を−20℃で5時間攪拌した。反応が完了した後、Na2S2O3の飽和水溶液(30mL)を−20℃で添加した。混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発乾涸させると、黄色油状の化合物6E(70mg，37%)が得られ、これを精製することなく直接次の段階で使用した。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.18(3H，s)，3.96(3H，s)，6.96-7.03(3H，m)，7.23-7.26(2H，m)，8.16(1H，dd)，8.31(1H，s)，9.08(1H，s)；LC-MS：348[M++1]。
段階F．化合物6の合成：
化合物6E(70mg粗，0.20mmol)をDCM(10mL)に溶解し、NCS(29mg，0.22mmol)及びAIBN(5.0mg)のピリジン溶液(10mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾涸させた後、粗な生成物をシリカゲルカラムで精製すると、化合物6(22mg，29%)が得られた。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(3H，s)，3.95(3H，s)，6.85(1H，d)，7.00-7.07(3H，m)，8.11(1H，dd)，8.22(1H，s)，9.04(1H，d)。純度(HPLC)＞95%，LC-MS：383[M++1]。
実施例７．2-(4-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン(化合物7)の製造
段階A及び段階Bは実施例1と同一であった。
段階C．化合物7Cの合成
化合物1B(400mg，3.0mmol)をTHF(30mL)に溶解し、3-ピリジルアルデヒド(306mg，3.0mmol)及びTi(OiPr)4(2.5mL)をそれぞれ添加した。反応混合物を加熱して1日還流し、室温に冷却した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発乾涸させると、化合物7C(797mg，粗)が得られ、これを精製することなく直接、次の反応段階で使用した。
段階D．化合物7Dの合成：
化合物7C(797mg，3.5mmol)をDME(10mL)に溶解し、TosMIC(1.02g，5.2mmol)及びK2CO3(1.20g，8.8mmol)のMeOH溶液(25mL)を添加した。混合物を加熱して2日間還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発乾涸させると粗な生成物が得られ、これをシリカゲルカラムで精製すると、黄色固体化合物7D(151mg，16%)が得られた。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.46(3H，s)，6.80(1H，d)，7.19-7.23(2H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.97(1H，s)，8.29-8.30(1H，m)，8.40(1H，s)，8.45-8.47(1H，m)；LC-MS：269[M++1]。
段階Ｅ．化合物7Eの合成：
化合物7D(151mg，0.56mmol)をDMF(20mL)に溶解し、mCPBA(485mg，2.8mmol)のDMF溶液(10mL)を−20℃で添加した。反応混合物を−20℃で5時間攪拌した。反応完了後、Na2S2O3の飽和水溶液(30mL)を−20℃で添加した。混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発乾涸させると、黄色油状化合物7E(94mg，粗)が得られ、これを精製することなく直接、次の反応段階で使用した。LC-MS：301[M++1]。
段階F．化合物7の合成：
化合物7E(94mg粗，0.31mmol)をDCM(10mL)に溶解し、NCS(63mg，0.47mmol)及びAIBN(5.0mg)のピリジン溶液(10mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾涸させて濾過した後、粗な生成物をシリカゲルカラムで精製して化合物7(24mg，23%)を得た。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(3H，s)，6.93(1H，d)，7.40-7.43(1H，m)，7.71(1H，d)，8.15-8.18(1H，m)，8.22(1H，s)，8.51(1H，s)，8.66(1H，d)，9.03(1H，d)．純度(HPLC)＞95%，LC-MS：336[M++1]。
実施例８〜12の製造法を説明したが、これらは本発明の開示範囲を限定するものではない。実施例８〜12の化学構造式及び化学名を表３に示し、構造確認データを表４に示す。

Claims (19)

  1. 式(I)：
    Figure 2013540780
     の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグ
    ｛式中、X＝NであるときY＝Cであり、またはY＝NであるときX＝Cである；
    置換基R1は水素原子、C1-5アルキル、ハロゲンまたはシアノ基を表す；
    置換基R2はハロゲン、C1-8アルキル、R4OC0-8アルキル、R4SC0-8アルキル、シアノ基、ニトロ基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR4R6及び-CONR4R6からなる群から選択される一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
    置換基R3は基-SOR7、-SO2R7または-SR7を表す；
    置換基R4は水素原子、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、アリールC0-8アルキルを表し、ここでアリールはC1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、シアノ基及びニトロ基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよい；
    置換基R5はC1-8アルキルまたはC1-8ハロアルキルを表す；
    置換基R6は水素原子、C1-8アルキルまたはアリールC0-8アルキルを表し、ここでアリールは、C1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、シアノ基及びニトロ基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよい；及び
    置換基R7は-NH2、C1-8アルキルまたはC1-8ハロアルキルを表す｝。
  2. 式中、X＝NであるときY＝Cであり、またはY＝NであるときX＝Cである、
    置換基R1は水素原子、C1-5アルキル、ハロゲンまたはシアノ基を表す；
    置換基R2は、ハロゲン、C1-8アルキル、R4OC0-8アルキル、R4SC0-8アルキル、シアノ基、ニトロ基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR4R6及び-CONR4Rからなる群から選択される一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
    置換基R3は-SOR7、-SO2R7または-SR7基を表す；
    置換基R4は水素原子、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルまたはアリールC0-8アルキルを表し、ここでアリールはC1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、シアノ基及びニトロ基からなる一つ以上の基により任意に置換されていてもよい；
    置換基R5はC1-8アルキルまたはC1-8ハロアルキルを表す；
    置換基R6は水素原子、C1-8アルキルまたはアリールC0-8アルキルを表し、ここでアリールは、C1-8アルキル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、シアノ基及びニトロ基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよい；
    アリールはフェニルまたはナフチルであり；ヘテロアリールはピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり；及び
    置換基R7は-NH2、C1-8アルキルまたはC1-8ハロアルキルを表す、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグ。
  3. 式中、置換基R1は水素原子、C1-5アルキルまたはハロゲンを表す；
    置換基R2は、ハロゲン、C1-8アルキル、R4OC0-8アルキル、R4SC0-8アルキル、ニトロ基、-NR4R6及び-SOR5からなる群から選択される一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
    置換基R3は基-SR7または-SO2R7を表す；
    置換基R4は水素原子、C1-8アルキルまたはC1-8ハロアルキルを表す；
    アリールはフェニルであり、及びヘテロアリールはピリジンであり；及び
    置換基R7は-NH2またはC1-8アルキルを表す、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグ。
  4. 式中、X＝NであるときY＝Cであり、またはY＝NであるときX＝Cである、
    置換基R1は水素原子、C1-3アルキルまたはハロゲンを表す；
    置換基R2はハロゲン、C1-5アルキル、R4OC0-5アルキル、R4SC0-5アルキル、ニトロ基、-NR4R6または-SOR5からなる群から選択される一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
    置換基R4は水素原子、C1-5アルキルまたはC1-5ハロアルキルを表す；
    置換基R5はC1-5アルキルまたはC1-5ハロアルキルを表す；
    置換基R6は水素原子、C1-5アルキルまたはアリールC0-5アルキルを表し、ここでアリールは、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5ハロアルキル、シアノ基及びニトロ基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよい；及び
    置換基R7はC1-5アルキルを表す、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグ。
  5. 式中、置換基R2はハロゲン、C1-4アルキル、R4OC0-4アルキル、R4SC0-4アルキル、ニトロ基、-NR4R6及び-SOR5からなる群から選択される一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
    置換基R4は水素原子、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルを表す；
    置換基R5はC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルを表す；
    置換基R6は水素原子、C1-4アルキルまたはアリールC0-4アルキルを表し、ここでアリールは、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、シアノ基及びニトロ基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよい；
    置換基R7はC1-4アルキルを表す、請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグ。
  6. 式中、置換基R1は水素原子、塩素原子、臭素原子またはC1-3アルキルを表す；
    置換基R2はハロゲン、C1-3アルキル、R4OC0-4アルキル、R4SC0-4アルキル、ニトロ基、アミノ基及び-SOR5からなる群から選択される一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
    置換基R4はC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルを表す；及び
    置換基R5はC1-3アルキルを表す、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグ。
  7. 式中、置換基R1は水素原子、塩素原子またはメチルを表す；
    置換基R2はハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、R4OC0-4アルキル、R4SC0-4アルキル、ニトロ基、アミノ基及び-SOR5からなる群から選択される一つ以上の基により独立して置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す；
    置換基R4はC1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルを表す；及び
    置換基R7はメチルを表す、請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグ。
  8. 化合物が、以下のもの：
    2-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(メチルスルホニル)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(メチルスルホニル)-2-(5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(メチルスルホニル)-5-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(メチルスルホニル)-2-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    4-メチル-3-(1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
    2-(5-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(3-クロロ-4-メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    4-クロロ-3-(1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
    2,4-ジクロロ-3-(1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
    2-(5-(2-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    3,4-ジクロロ-5-(1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
    5-(メチルスルホニル)-2-(5-(4-プロポキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    2-(5-(3,5-ジエトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(4-エトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(メチルスルホニル)-2-(5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    2-(5-(4-(メチルスルフィニル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(4-(エチルスルフィニル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    N,N-ジメチル-4-(1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ベンゼンアミン、
    2-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(2-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    3,4-ジクロロ-5-(4-クロロ-1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-プロポキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(3,5-ジエトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-エトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-(メチルチオ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-(エチルチオ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-エトキシピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(メチルスルホニル)-5-(5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    5-(5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(メチルスルホニル)-5-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    4-メチル-3-(1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-lイミダゾール-5-イル)ピリジン、
    5-(5-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(4-クロロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2,4-ジクロロ-3-(1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
    2-クロロ-4-メトキシ-3-(1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
    3,4-ジクロロ-5-(1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
    2-(メチルスルホニル)-5-(5-(4-プロポキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    5-(5-(3,5-ジエトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(4-エトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(メチルスルホニル)-5-(5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    5-(5-(4-(メチルスルフィニル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(4-(エチルスルフィニル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    N,N-ジメチル-4-(1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ベンゼンアミン、
    5-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-クロロ-3-(4-クロロ-1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-メトキシピリジン、
    3,4-ジクロロ-5-(4-クロロ-1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(4-プロポキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(3,5-ジエトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(4-エトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(4-(メチルチオ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(4-(エチルチオ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    3-(4-クロロ-1-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-エトキシピリジン、
    5-(4-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、及び
    5-(4-クロロ-5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン
    から選択される、請求項７の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグ。
  9. 化合物が、以下のもの：
    2-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(メチルスルホニル)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(メチルスルホニル)-2-(5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(メチルスルホニル)-5-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、及び
    5-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン
    から選択される、請求項８に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグ。
  10. 化合物が、以下のもの：
    2-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(メチルスルホニル)-2-(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(メチルスルホニル)-2-(5-p-トリル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    2-(4-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、
    5-(4-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン、及び
    5-(4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリジン
    から選択される、請求項９に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグ。
  11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグの製造方法であって、
    R1が水素原子またはC1-5アルキルを表すとき、
    a)式IIのイミンと式IIIのイソシアニドとを反応させて、式(IV)の化合物を得る、ここで式(II)のX、Y、R2、及びR7は請求項１〜１０に定義の通りであり、式(III)中のLは脱離基を表す：
    Figure 2013540780
     b)式(IV)のスルフィドを酸化して、式(V)：
    Figure 2013540780
     の化合物に転換する、ここでR2、R7、X及びYは請求項１〜１０のように定義される、
    の各段階を含み；
    R1がハロゲンを表すとき、式(V)の化合物を上記方法（ここでR1は水素原子を表す）により得、次いでハロゲン化試薬と反応させて、式(VI)の化合物：
    Figure 2013540780
     に転換させる、
    の各段階を含む、上記方法。
  12. シクロオキシゲナーゼにより媒介される疾患を処置または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグの使用。
  13. シクロオキシゲナーゼがCOX-2である、請求項１２の使用。
  14. 動物またはヒトにおいて炎症、疼痛及び/または発熱を処置または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグの使用。
  15. 使用が、変形性関節症、関節リウマチ、肩関節周囲炎、急性疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、坐骨神経痛、首肩手首症候群、腱滑膜炎、または月経困難用である、請求項１４に記載の使用。
  16. 動物またはヒトにおいて、鬱、統合失調症、癌、脳梗塞、てんかん、神経変性疾患及び腺腫性ポリープを処置または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグの使用。
  17. 癌が、結腸癌または乳癌であり；神経変性疾患がアルツハイマー病または老人性痴呆であり；及び腺腫性ポリープが家族性腺腫直腸ポリープである、請求項１６の使用。
  18. 請求項１〜１０の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体若しくはプロドラッグの有効量と、一種以上の医薬的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  19. 錠剤、カプセルまたは注射の形態である、請求項１８の医薬組成物。
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