CN102464652A - 咪唑衍生物、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新的咪唑衍生物，制备方法及用途，属于化学药物领域。如式(I)所述的咪唑类化合物能够抑制环氧化酶，干扰体内花生四烯酸向前列腺素的生物转化，因此，该化合物及其药物组合物可以治疗环氧化酶介导的相关疾病，如可以用于治疗和缓解人和动物物的炎症及由炎症引发的各种疾病，如关节炎、神经退化性疾病、抑郁症、神经分裂症、镇痛疾病、肠癌和乳腺癌。

Description

咪唑衍生物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一类新的咪唑衍生物及其药物组合物在环氧化酶相关疾病治疗中的应用。本发明中的化合物能够抑制环氧化酶，干扰体内花生四烯酸向前列腺素的生物转化，因此，可以用于治疗和缓解动物和人的炎症及由炎症引发的各种疾病，如关节炎、神经退化性疾病、抑郁症、神经分裂症疾病和哺乳动物结肠癌，以及人结肠癌。 
背景技术
花生四烯酸的代谢产物参与了许多急、慢性炎症发病过程。而这一大类脂肪性的花生四烯酸代谢产物是在一系列酶的作用下得到的。从治疗的意义上考虑，其中最重要的一个酶就是前列腺素G/H合成酶，即环氧化酶(COX)。它催化产生许多血管紧张素和炎症物质，如前列腺素(PGE2、PGD2、PGF2)，环前列腺素(PGI2)，和血栓素(TXA2)等。 
因在抗炎镇痛方面的显著活性，非甾体抗炎药(NSAIDs)已被广泛应用于治疗疼痛及关节炎。NSAIDs主要是通过抑制环氧化酶(COX)，也就是前列腺素G/H合成酶(PGHs)，从而抑制花生四烯酸代谢形成前列腺素类物质而起作用。前列腺素，尤其是前列腺素PGE2，是在炎症发生时被检测到的主要花生酸类物质，是导致疼痛、发热和其他炎症相关症状的主要介导物。抑制前列腺素的生物合成已经被证明是抗炎药物作用的重要靶点。然而传统非甾体抗炎药因会导致危及生命的溃疡和肾脏毒性等副作用，而使其在治疗上的应用受到很大的限制。皮质类固醇类药物虽可作为NSAIDs的替代，但长期使用也会产生严重的不良反应。 
90年代初研究发现，环氧化酶存在两种酶，即COX-1和COX-2。COX-1存在于胃、肾及血小板等许多正常的组织中。NSAIDs引起的胃肠及肾的毒副作用就是由COX-1的抑制所导致。而COX-2是可诱导的酶，在许多组织中，如巨噬细胞、骨细胞、成纤维细胞及内皮细胞中，经一系列炎症因子或细胞因子的诱导而大量表达。 
COX-2的发现使得选择性COX-2抑制剂的合成成为可能。高选择性的COX-2抑制剂对COX-1的抑制作用大大降低，从而降低了溃疡方面的毒性，提高了这类药的胃肠耐受力。本发明即阐述了一类新的选择性COX-2抑制剂。 
发明内容
本发明是关于如式(I)所示的化合物： 
这里： 
当X＝N，Y＝C，或者Y＝N，X＝C原子； 
取代基R1代表氢原子、C1-5烷基、卤素、氰基； 
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-8烷基、R4OC0-8烷基、R4SC0-8烷基、氰基、硝基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR4R6、或者-CONR4R6； 
取代基R3代表-SOR7、-SO2R7、-SR7基； 
取代基R4代表氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、芳基C0-8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，取代基团可以是C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基； 
取代基R5代表C1-8烷基或者C1-8卤代烷基； 
取代基R6代表氢原子、C1-8烷基，芳基C0-8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团可以是C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基； 
取代基R7代表-NH2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基。 
这里所说的碳氢部分中碳原子的数量是由一个含碳原子最小个数及最大个数的前缀来命名的，例如，前缀为Ca-b的烷基表示含a到b个碳原子的烷基。因此，C1-8烷基就是指含有1-8个碳原子的烷基。 
“烷氧基”是指与一氧原子键合的直链或带支链的、单价的、饱和的碳脂肪链，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基以及其它类似基团。 
“烷基”是指直链或带支链的、单价的、饱和碳脂肪链，包括但不限于如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基以及其它类似基团。 
“芳基”是指一种环状的芳香烃，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基，以及其它类似基团。 
“卤素”是指氯、溴、氟和碘原子或基团。 
“杂芳基”是指其中一个或多个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取代的单环或多环芳香烃。如果杂芳基含有不只一个杂原子，则这些取代的杂原子可以相同也可以不同。杂芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃 基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3，4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、呫吨基以及其它类似基团； 
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替代。替换氢原子的原子或分子称之为“取代基”。 
本发明的一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于： 
当X＝N，Y＝C，或者Y＝N，X＝C原子； 
取代基R1代表氢原子、C1-5烷基、卤素、氰基； 
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-8烷基、R4OC0-8烷基、R4SC0-8烷基、氰基、硝基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR4R6、或者-CONR4R6； 
取代基R3代表-SOR7、-SO2R7、-SR7基； 
取代基R4代表氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、芳基C0-8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，取代基团可以是C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基； 
取代基R5代表C1-8烷基或者C1-8卤代烷基； 
取代基R6代表氢原子、C1-8烷基，芳基C0-8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团可以是C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基； 
所述芳基是指苯基或者萘基；所述杂芳基是指那些能与苯环骈合的杂芳基，如吡啶、吡嗪、嘧啶或者哒嗪； 
取代基R7代表-NH2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基。 
本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于： 
当X＝N，Y＝C，或者Y＝N，X＝C原子； 
取代基R1代表氢原子、C1-5烷基、卤素； 
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-8烷基、R4OC0-8烷基、R4SC0-8烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5； 
取代基R3代表-SR7、-SO2R7基； 
取代基R4代表氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基； 
取代基R5代表C1-8烷基或者C1-8卤代烷基； 
所述芳基是指苯基，所述杂芳基是指吡啶； 
取代基R7代表-NH2、C1-8烷基。 
本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于： 
当X＝N，Y＝C，或者Y＝N，X＝C原子； 
取代基R1代表氢原子、C1-3烷基、卤素； 
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-5烷基、R4OC0-5烷基、R4SC0-5烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5； 
取代基R3代表-SR7、-SO2R7基； 
取代基R4代表氢原子、C1-5烷基、C1-5卤代烷基； 
取代基R5代表C1-5烷基或者C1-5卤代烷基； 
取代基R6代表氢原子、C1-5烷基，芳基C0-5烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团可以是C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基、氰基、硝基； 
取代基R7代表C1-5烷基。 
本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于： 
当X＝N，Y＝C，或者Y＝N，X＝C原子； 
取代基R1代表氢原子、C1-3烷基、卤素； 
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-4烷基、R4OC0-4烷基、R4SC0-4烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5； 
取代基R3代表-SR7、-SO2R7基； 
取代基R4代表氢原子、C1-4烷基、C1-4卤代烷基； 
取代基R5代表C1-4烷基或者C1-4卤代烷基； 
取代基R6代表氢原子、C1-4烷基，芳基C0-4烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团可以是C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基； 
取代基R7代表C1-4烷基。 
本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于： 
当X＝N，Y＝C，或者Y＝N，X＝C原子； 
取代基R1代表氢原子、氯原子、溴原子、C1-3烷基； 
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-3烷基、R4OC0-4烷基、R4SC0-4烷基、硝基、氨基、-SOR5； 
取代基R3代表-SR7、-SO2R7基； 
取代基R4代表C1-4烷基、C1-4卤代烷基； 
取代基R5代表C1-3烷基。 
本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于： 
当X＝N，Y＝C，或者Y＝N，X＝C原子； 
取代基R1代表氢原子、氯原子、甲基； 
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、R4OC0-4烷基、R4SC0-4烷基、硝基、氨基、-SOR5； 
取代基R3代表-SR7、-SO2R7基； 
取代基R4代表C1-3烷基、C1-3卤代烷基； 
取代基R5代表C1-3烷基； 
取代基R7代表甲基。 
本发明的一个更优选实施方式中，式(I)的化合物选自： 
2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(甲基磺酰基)-5-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
4-甲基-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)吡啶， 
2-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(3-氯-4甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
4-氯-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)吡啶， 
2，4-二氯-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)吡啶， 
2-(5-(2-氯-4甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
3，4-二氯-5-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)吡啶， 
5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
2-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(4-乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
2-(5-(4-(亚甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(4-(亚乙磺酰基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
N，N-二甲基-4-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)苯胺， 
2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(2-氯-4甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
3，4-二氯-5-(4-氯-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(3，5-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-溴-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(甲基磺酰基)-5-(5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
5-(5-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
4-甲基-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)吡啶， 
5-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(3-氯-4甲基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(4-氯吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
2，4-二氯-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)吡啶， 
2-氯-4-甲氧基-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)吡啶， 
3，4-二氯-5-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)吡啶， 
2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
5-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(4-乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
5-(5-(4-(亚甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(4-(乙磺酰基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
N，N-二甲基-4-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯胺， 
5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-氯-3-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲氧基吡啶， 
3，4-二氯-5-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(3，5-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
3-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-乙氧基吡啶， 
5-(4-溴-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。 
本发明的一个更进一步的优选实施方式中，式(I)的化合物选自： 
2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(甲基磺酰基)-5-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。 
本发明的一个更进一步的优选实施方式中，式(I)的化合物选自： 
2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 
5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。 
本发明还涉及上述发明化合物的盐、溶剂合物、异构体和前体药物。所谓前体药物是指上述式(I)所代表化合物的任何前体，在体内能够分解和释放式(I)所代表的化合物。 
式(I)所代表的一些化合物是可以存在手性中心的，因此会产生各种立体异构体。本发明也包括这其中的每个立体异构体及其混合物。而且，本发明中的一些化合物可能存在顺反异构体。本发明包括其中的每个几何异构体及其混合物。 
本发明还包括药用组合物，由有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或前体药物加上一个或多个药用辅料所组成。 
本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于预防或治疗动物和人的由环氧化酶，特别是环氧化酶2(COX-2)，介导的疾病的药物中的应用。 
本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于治疗动物和人的炎症、疼痛、发烧的药物中的应用，包括骨关节炎、类风湿关节炎、急性疼痛、围手术期疼痛、手术后疼痛、腰痛、肩关节周围炎、颈肩腕症候群、腱鞘炎、痛经、牙痛等。 
本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于预防或治疗癌症，包括结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。 
本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于预防或治疗动物和人的抑郁症的药物中的应用。 
本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于预防或治疗动物和人的精神分裂症的药物中的应用。 
本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于预防或治疗动物和人的脑梗死、癫痫、神经退行性疾病(如阿尔兹海默氏病和老年痴呆症)、腺瘤息肉尤其是家族性腺瘤直肠息肉的药物中的应用。 
上面所述的动物包括犬科、马科、猫科、鹿科等，如狗、狼、猫、熊猫、马、鹿等。 
“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上相兼容。 
“盐”和“可药用的盐”是指式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其前药的有机盐和无机盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到的，或者是通过使用合适的有机或无机酸或碱分别与式(I)所示化合物，或其立体异构体，或其前药反应，然后分离获得盐。常用的盐包括如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、十二烷基磺酸盐以及其它类似盐。这些盐可能也包括碱或碱土金属中的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁以及其它类似物，以及无毒的铵、季铵和铵阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺盐、三甲基胺盐、三乙胺盐、乙胺以及其它类似物。其他例子详见本专利的参考文献Berge，et al.，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。 
式(I)所示化合物的盐可以通过将式(I)所示化合物的溶液与所需酸或碱适当进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀，可以通过过滤而收集，或在溶剂蒸发后回收而得到。 
式(I)的化合物可以以非溶剂化形式或者诸如水，乙醇等的可药用溶剂的溶剂化形式存在，且可预期的是本发明包括所有溶剂化和非溶剂化的形式。 
“前药”是指一种作为药物前体的化合物，该化合物可在对主体给药后在体内通过一个化学或生理过程(例如，通过置于生理pH值或通过酶作用)释放活性药物。关于前药的合成与使用的讨论，参见T.Higuchi和W.Stella的文章：″Prodrugs as Novel Delivery Systems，”vol.14 of the ACS Symposium Series，and in Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。这两篇文章的内容均被引用并入本文中。“前药”也可包括本发明化合物的代谢前体，该类前药在对主体给药时可能不具有活性，但可在体内转化为本发明的化合物。前药也可以是天然存在或者化学合成的化合物。 
式(I)所示的化合物可以包含不对称或手性中心，从而以不同的立体异构体形式存在。可预期的是，所有式(I)所示的化合物的立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物都是本发明的一部分。另外，也包括所有的几何异构体和位置异构体。例如：如果式(I)所示的化合物含有双键，则其顺式与反式两种形式及其混合物也都包括在本发明的范围之内。 
非对映异构体混合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法(如色谱法和/或分步结晶法)基于它们的物理化学差异来分离为它们的各个非对映异构体。对映异构体的分离可通过与具有光学活性的化合物反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，然后分离 非对映异构体，再将单独的非对映异构体转化(如水解)成相应的纯对映异构体。另外，某些式(I)所示的化合物可以为阻转异构体(如，取代的联芳烃)，也是本发明中的一部分。 
式(I)的化合物还可以作为处于平衡中的互变异构体存在，且所有这些形式都包括在本发明的范围内。 
本发明的一种实施方式中，本发明包括了同位素标记的式(I)化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的的原子质量或质量数。可以引入式(I)化合物中的同位素包括包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，即2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、 31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(I)的化合物及其立体异构体和前药，以及该化合物、立体异构体或者前药的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。 
某些同位素标记的式(I)化合物，例如那些被如3H和14C等放射性同位素标记的化合物，可被用作化合物和或底物的组织分布分析中。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素因其相对容易制备和易于检测而特别优选。另外，一些同位素，如氘代(即2H)，由于有更好的代谢稳定性(如提高体内半衰期、或者降低给药剂量)从而提供某些治疗优势，因此，可在某些情况下优选。所述同位素标记的式(I)化合物通常可用本领域普通技术人员已知的方法诸如用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。 
本发明包括所有上述提到的化合物，尤其是式(I)所示的化合物，其中包括那些独立存在的或者是任何可兼容的组合。 
如上所述，本发明中的化合物主要通过抑制环氧化酶2(COX-2酶)而发挥作用。因此，它们可被用作治疗或预防各种疾病或病原体引起的炎症、疼痛和/或者发热，这些疾病包括：风湿热、流感或其他病毒感染症状、感冒、腰颈疼痛、痛经、头疼、牙疼、肌肉痛、神经痛、滑膜炎、滑液囊炎、关节炎包括类风湿性关节炎及幼年型关节炎、退行性关节疾病包括骨关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、肌腱炎、扭伤拉伤及其他的损伤(如那些在体育运动中发生的损伤)、外科或牙科手术后的疼痛、癌症疼痛。他们还可用于皮肤炎症的治疗，如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。 
本发明的化合物还可以用于治疗由COX-2酶介导的其他病原体的感染疾病。例如，式(I)化合物能够抑制细胞增殖，从而可用于癌症的治疗或预防，尤其是产生前列腺素或者表达环氧化酶的癌症。本发明的化合物可用于治疗，例如，肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌，特别是消化系统癌症，如结肠癌。 
本发明的化合物还能用于治疗或预防脑梗死、癫痫、抑郁、精神分裂症和神经退行性疾病，如阿尔兹海默氏疾病和痴呆。 
根据这里所叙述的产品活性，本发明还包括由本发明中的化合物与赋形剂或者其他必要的辅料组成的组合物。本发明中的化合物可以以任何药用剂型服用，而正如大家所知道的，以何种剂型主要由给药途径和病理所决定。 
根据本发明内容，口服固体组合物包括片剂、混悬液、颗粒剂和胶囊。在片剂中，活性成分至少与一种惰性稀释剂(如乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纤维素或磷酸钙)、粘合剂(如淀粉、凝胶、微晶纤维素或者聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉)混合。片剂可以通过已知技术包衣以延缓其在胃肠道中的崩解和吸收，进而达到缓释控释的目的。胃肠衣是用糖、甘露醇、微晶纤维素、丙烯酸树脂等制备的。缓释片剂可能是通过使用产生渗透压的赋形剂实现的，如半乳糖醛酸聚合物。口服制剂还可能应用可吸收的硬胶囊，如凝胶，其中活性化合物与惰性固体稀释剂和润滑剂或者如乙氧基饱和甘油酯的糊状材料，也能够产生控释的作用。也可能应用软凝胶胶囊，其中活性化合物与水或者油性介质混合，如椰子油、棉花油、液体石蜡或者橄榄油。 
通过加入水制备混悬液的粉末和颗粒可以通过将活性化合物与分散剂或湿润剂、混悬剂及一种或多种防腐剂混合得到，其中混悬剂可能为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷、黄蓍胶、黄原胶、阿拉伯树胶，防腐剂可能为对羟基苯甲酸甲酯或丙酯。还可能添加如甜味剂、调味剂和着色剂。 
口服液体制剂包括乳剂、混悬液、糖浆和酏剂，通常其中会添加惰性稀释剂，如蒸馏水、乙醇、山梨醇、甘油或丙二醇。所谓组合物还含有共佐剂，如润湿剂、混悬剂、甜味剂、调味剂、防腐剂或缓冲液。 
根据本发明，注射用注射制剂是由无菌水溶性或非水溶性溶液、混悬液或乳液溶于合适的无毒溶剂或稀释液中组成的。水溶性溶剂或混悬介质可以是注射用蒸馏水、格林溶液和氯化钠等渗溶液。而非水溶性溶剂或混悬介质可以是丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油(如橄榄油)、或醇(如乙醇)。这些组分也可以与湿润剂、防腐剂、乳化剂和分散剂联合使用。它们可以通过任何已知的方法进行灭菌，或者制备成无菌固体组成，并可以在使用前在水中或任何其他无菌可注射的介质中溶解。它也可能直接用无菌的原材料制成，并在整个生产过程中保证无菌。 
给药剂量及给药次数主要取决于动物和人的种类，以及所治疗疾病的性质和严重性、患者的年龄和体重，以及给药途径。通常来说，成年动物或成人的每天用量在1mg到1000mg 之间，可以是一次给药或多次给药。但是，对于特殊病例，也可能需要超出上述范围。本专业的技术人员将会根据每个病例的具体情况而决定合适的剂量。 
本发明的另一个目的是提供式(I)所代表化合物的制备工艺。式(I)所代表化合物可以根据下面反应方程式和讨论来制备。除非特别说明，下面反应方程式及讨论中，当R1代表氢原子、卤素或者C1-5烷基时，包括以下步骤：R2，R3、R4、R5、R6、R7、X、Y即为上述定义的基团。 
当R1代表氢原子或者C1-5烷基时，包括以下步骤： 
a)用通式II所代表的亚胺与通式III所代表的异腈反应，得到化合物式(IV)，其中式(II)中的X、Y、R2和R7即为上述定义的基团，其中式(III)中的L代表一个离去基团； 
Figure BDA0000068460460000141
b)氧化式(IV)所代表的硫醚转化为化合物式(V)， 
当R1代表卤素时，可先通过上述步骤中R1代表氢原子时得到化合物式(V)，然后再进一步通过与卤代试剂反应而转化成化合物式(VI)。 
Figure BDA0000068460460000151
对于本专业技术人员显而易见的是，化合物的确切制备方法是可根据化学结构而略有不同的。而且，在下面所阐述的多数制备过程中，利用常规的的保护基团来保护不稳定或活泼基团是必要的。上述保护基团的性质，以及它们引入或去除的制备方法都是公开的技术。(实例见Greene T.W.“有机合成中的保护基团”，John Wiley&Sons，纽约，1981) 
以下列举了具体制备方法，包括方案1和方案2，如下： 
Figure BDA0000068460460000152
方案1阐明了一种合成式(I)所代表化合物的方法。根据上述方案1，化合物式(S3)是通过化合物式(S1)和化合物式(S2)在惰性溶剂中缩合反应而得到的。该反应中所适用的溶剂包括醇(如甲醇、乙醇、丙醇)，醚(如1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、THF、DMF)，或者是上述醇及醚的混合物。该反应可以在化学当量或催化量的路易氏酸存在下进行。该反应通常在0℃到100℃下进行，优选条件为50-80℃下反应10-30个小时。 
化合物式(S4)是通过化合物式(S3)和化合物式(III)在惰性溶剂中反应得到的，其中L代表离去基团，例如：对甲苯磺酰基等。适用于该反应的溶剂有醇(如甲醇、乙醇、丙醇)，醚(如1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、THF、DMF)，或者是上述醇及醚的混合物。该反应可以在化学当量或催化量的K2CO3、Na2CO3的存在下进行。该反应通常在0℃到100℃下进行，回流反应时间优选10-30个小时。 
化合物式(S5)可以通过化合物式(S4)与氧化试剂在惰性溶剂中反应得到。该反应中所用的 最佳溶剂为二氯甲烷。该反应中所使用的最佳氧化剂为MCPBA(间氯过氧苯甲酸)。该反应通常在-20℃到40℃下进行，优选反应温度为0℃。 
当取代基R1为氢原子时，化合物式(S5)可通过与卤代试剂反应而转化成化合物式(S6)。优选的卤代试剂为NCS(N-氯代丁二酰亚胺)。该反应可以在化学当量或催化量的催化剂存在下进行，如AIBN(偶氮二异丁腈)。该反应通常在0℃到100℃下进行，优选为50-80℃，反应10-30个小时。 
Figure BDA0000068460460000161
方案2阐明了另一种合成式(I)所代表化合物的方法。根据上述方案2，化合物式(S8)是通过化合物式(S7)和化合物式(S2)在惰性溶剂中缩合反应而得到的。该反应中所适用的溶剂包括醇(如甲醇、乙醇、丙醇)，和醚(如1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、THF、DMF)，或者是上述醇及醚的混合物。该反应可以在化学当量或催化量的路易氏酸存在下进行。该反应通常在0℃到100℃下进行，优选条件为为50-80℃，反应10-30个小时。 
化合物式(S9)是通过化合物式(S8)和化合物式(III)在惰性溶剂中反应得到的。其中L代表离去基团，例如：对甲苯磺酰基等。适用于该反应中的溶剂包括醇(如甲醇、乙醇、丙醇)，醚(如1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、THF、DMF)，或者是上述醇及醚的混合物。该反应可以在化学当量或催化量的K2CO3、Na2CO3的存在下进行。该反应通常在0℃到100℃下进行，回流反应时间优选10-30个小时。 
化合物式(S10)可以通过化合物式(S9)与氧化试剂在惰性溶剂中反应得到。该反应中所用的优选溶剂为二氯甲烷。该反应中所使用的最佳氧化剂为MCPBA(间氯过氧苯甲酸)。该反应通常在-20℃到40℃下进行，反应温度优选为0℃。 
当取代基R1为氢原子时，化合物式(S10)可通过与卤代试剂反应而转化成化合物式(S11)。最佳的卤代试剂为NCS(氯代丁二酰亚胺)。该反应可以在化学当量或催化量的催化剂存在 下进行，如AIBN(偶氮二异丁腈)。该反应通常在该反应通常在0℃到100℃下进行，优选反应温度为50-80℃，反应10-30个小时。 
具体实施方式
下面的例子详述了式(I)化合物的制备方法。这些详细的方法也属于本发明的范围之内，并且用于例证上述通用合成路径的方法也是本发明的一部分。这些详细叙述的发布仅用于例证，对于本发明的范围没有限制。 
MeOH：methanol甲醇 
NaSMe：sodium methanethiolate甲硫醇钠 
EtOAc：ethyl acetate乙酸乙酯 
Na2SO4：sodium sulfate硫酸钠 
AcOH：acetic acid乙酸 
NaHCO3：sodium bicarbonate碳酸氢钠 
Ti(OiPr)4：titanium isopropoxide钛酸四异丙酯 
THF：tetrahydrofuran四氢呋喃 
K2CO3：Potassium carbonate碳酸钾 
DME：dimethoxyethane乙二醇二甲醚(1，2-二甲氧基乙烷) 
TosMIC：toluenesulfonylmethyl isocyanide对甲基苯磺酰甲基异腈 
mCPBA：meta-chloro peroxybenzoic acid间氯过氧苯甲酸 
DCM：dichloromethane二氯甲烷 
Na2S2O3：sodium thiosulfate硫代硫酸钠 
NCS：N-chlorosuccinimide N-氯代丁二酰亚胺 
CCl4：Carbon tetrachloride四氯甲烷 
AIBN：azobisisobutyronitrile偶氮二异丁腈 
以下列举了实施例1～7的制备方法，但不应理解为对本发明的限制。表1列举了实施例1-7中的化合物结构式及化学名称，结构确证数据见表2： 
表1 实施例1-7的结构式及化学名称 
Figure BDA0000068460460000171
Figure BDA0000068460460000191
表2 实施例1-7的结构确证数据 
Figure BDA0000068460460000192
Figure BDA0000068460460000201
实施例1～7的合成路线如下图所示： 
Figure BDA0000068460460000202
实施例1.化合物2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物1)。
步骤A.化合物5-(甲硫基)-2-硝基吡啶的制备(化合物1A) 
在5-氯-2-硝基吡啶(300g)的甲醇(4000mL)溶液中，将甲硫化钠(150g)的甲醇(2000mL)溶液逐滴加入，并保持反应温度低于0℃。滴加完毕后，反应物升至室温，搅拌过夜。除去反应混合物的溶剂，然后在残留物中加入5升水，用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩后得到黄色固体的目标化合物(270g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.61(3H，s)，7.73(1H，dd)，8.18(1H，d)，8.40(1H，d).LC-MS m/z：171[M++1]。 
步骤B.化合物5-(甲硫基)-2-氨基吡啶的制备(化合物1B) 
将5-(甲硫基)-2-硝基吡啶(270g)、铁粉(600g)、乙酸(500mL)及水(2L)一起加热回流反应4个小时。然后将饱和的碳酸氢钠溶液(6L)加入到反应混合物。过滤反应液，并用乙酸乙酯萃取滤液。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后，减压去除残留溶液以得到目标化合物(185g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.39(3H，s)，4.49(2H，brs)，6.47(1H，d)，7.50(1H，dd)，8.11(1H，d)。LC-MS m/z：141[M++1]。 
步骤C.化合物N-亚苄基-5-(甲硫基)吡啶-2-胺的制备(化合物1C) 
将5-(甲硫基)-2-氨基吡啶(185g)溶于2L四氢呋喃，然后加入500mL钛酸四异丙酯 和苯甲醛(155g)。反应液加热回流过夜，然后冷却到室温，加入10L水。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后，减压去除残留溶剂以得到目标化合物(200g)。 
步骤D.化合物5-(甲硫基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物1D) 
将N-亚苄基-5-(甲硫基)吡啶-2-胺(200g)、对甲苯磺酰甲基异腈(255g)、碳酸钾(255g)、甲醇(3L)和乙二醇二甲醚(2L)一起回流反应过夜。反应物冷却至室温，并加入10L水，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除溶剂。粗产物用柱层析纯化而得到棕色固体的目标化合物(118g，产率50％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.52(3H，s)，6.74-6.77(1H，dd)，7.18-7.22(3H，m)，7.30-7.33(3H，m)，7.45-7.48(1H，dd)，8.05-8.05(1H，d)，8.38-8.39(1H，d)。LC-MS m/z：268[M++1]。 
步骤E.化合物5-(甲磺酰基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物1E) 
将间氯过氧苯甲酸(230g)和5-(甲硫基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶(118g)溶于3L二氯甲烷中，在0℃下搅拌反应2小时。反应结束后，加入1000mL饱和Na2S2O3溶液。混合液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，粗品用柱层析纯化而得到目标化合物(50g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.14(3H，s)，6.90(1H，d)，7.24(3H，m)，7.39(3H，m)，8.06(1H，dd)，8.30(1H，s)，9.05(1H，d)；LC-MS m/z：300[M++1]，纯度(HPLC)＞95％。 
步骤F.化合物2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物1)
将5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶(50g)，N-氯琥珀酰亚胺(20g)偶氮二异丁腈(500mg)溶于3L四氯甲烷中，一起回流反应过夜。将反应混合液冷却至室温，并且减压去除残留溶剂。粗品经柱层析纯化得到目标化合物(15g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.12(3H，s)，6.78(1H，dd)，7.28(2H，m)，7.44(3H，m)，8.06(1H，dd)，8.25(1H，s)，9.03(1H，dd)；LC-MS m/z：335[M++1]，纯度(HPLC)＞95％。 
实施例2：2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物2)
步骤A、步骤B同实施例1。 
步骤C.化合物2C的合成： 
化合物1B(340mg，2.4mmol)溶于(20mL)THF中，然后分别加入4-氟苯甲醛(301mg，2.4mmol)，Ti(OiPr)4(2.1mL)。反应液加热回流两天。冷却至室温，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后的产品2C(678mg，粗品)不纯化直接用于下一步反应。 
步骤D.化合物2D的合成： 
化合物2C(678mg，4.2mmol)溶于(10mL)DMF中，加入TosMIC(806mg，4.2mmol)，K2CO3(951mg，7.0mmol)的(25mL)甲醇溶液。混合物加热回流2天。冷却至室温后，反应液倒入水中。用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后，溶剂蒸干得到的粗品用硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物2D(160mg，20％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.51(3H，s)，6.75(1H，d)，7.21(1H，d)，7.26-7.29(3H，m)，7.40(1H，s)，7.48-7.51(1H，m)，8.16(1H，d)，8.30(1H，d)；LC-MS：286[M++1]。 
步骤E.化合物2E的合成： 
化合物2D(160mg，0.56mmol)溶于(20mL)DMF中，在-20℃下加入mCPBA(430mg，2.8mmol)的DMF(10mL)溶液，反应液在-20℃搅拌5小时，反应结束后，-20℃下加入(30mL)饱和Na2S2O3水溶液。混合液用DCM(2×50mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。旋干溶剂后得到黄色固体化合物2E(192mg，粗品)，不经过纯化直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.08(3H，s)，6.85(1H，d，7.01-7.05(2H，m)，7.14-7.19(3H，m)，8.05(1H，dd)，8.22(1H，s)，8.98(1H，d)；LC-MS：318[M++1]。 
步骤F.化合物2的合成： 
化合物2E的粗品(192mg，0.56mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入NCS(112mg，0.84mmol)和AIBN(5.0mg)的吡啶(10mL)溶液。混合液室温搅拌过夜。过滤。溶剂蒸干后，粗品用硅胶柱纯化得到化合物2(42mg，21％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.14(3H，s)，6.82(1H，d)，7.17-7.13(2H，m)，7.31-7.27(2H，m)，8.10(1H，dd)，8.23(1H，s)，9.04(1H，d)。纯度(HPLC)＞95％，LC-MS：353[M++1]。 
实施例3：5-(甲磺酰基)-2-(5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物3)
步骤A、步骤B同实施例1。 
步骤C.化合物3C的合成： 
化合物1B(490mg，3.5mmol)溶于THF(30mL)中，分别加入4-甲基苯甲醛(420mg，3.5mmol)和Ti(OiPr)4(5.2mL)。混合液加热回流1天，冷至室温后倒入饱和NaHCO3水溶液中。混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。溶剂蒸干后得到化合物3C(110g，粗品)，不经过纯化直接用于下一步反应。 
步骤D.化合物3D的合成： 
化合物3C(800mg，3.0mmol)溶于DME(10mL)中，加入TosMIC(780mg，4.5mmol)，K2CO3(1.00g，7.5mmol)的MeOH(25mL)溶液。混合液加热回流1天。冷却至室温后，反应液倒入水中。混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。蒸除溶剂后的粗品经过硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物3D(100mg，12％)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ2.36(3H，s)，2.53(3H，s)，6.76(1H，d)，7.07-7.18(5H，m)，7.46-7.49(1H，m)，8.05(1H，s)，8.39(1H，d)；LC-MS：282[M++1]。 
步骤E.化合物3E的合成： 
化合物3D(100mg，0.36mmol)溶于(20mL)DMF中，在-20℃下加入mCPBA(300mg，1.8mmol)的DMF(10mL)溶液，反应液在-20℃搅拌5小时，反应结束后，-20℃下加入(30mL)饱和Na2S2O3水溶液。混合液用DCM(2×50mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。旋干溶剂后得到黄色油状化合物3E(70mg，粗品，62％)，不经过纯化直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.39(3H，s)，3.14(3H，s)，6.91(1H，d)，7.12(2H，d)，7.19(2H，d)，7.20(1H，s)，8.07(1H，dd)，8.30(1H，s)，9.05(1H，d)；LC-MS：314[M++1]。 
步骤F.化合物3的合成： 
化合物3E(70mg，0.22mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入NCS(32mg，0.25mmol)和AIBN(5.0mg)的吡啶(10mL)的吡啶溶液，混合液室温搅拌过夜。溶剂蒸干后，粗品用硅胶柱纯化得到化合物3(19mg，25％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.41(3H，s)，3.13(3H，s)，6.80(1H，d)，7.18(2H，d)，7.25(2H，d)，8.05(1H，dd)，8.25(1H，s)，9.03(1H，d).纯度HPLC＞95％，LC-MS：349[M++1]。 
实施例4：2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物4)
步骤A、步骤B同实施例1。 
步骤C.化合物4C的合成： 
化合物1B(340mg，2.4mmol)溶于THF(30mL)中，分别加入2，4-二氯苯甲醛(425mg，2.4mmol)和Ti(OiPr)4(2.2mL)。混合液加热回流两天，冷至室温后倒入饱和NaHCO3水溶液中。混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。溶剂蒸干后得到化合物4C(738mg，粗品)，不经过纯化直接用于下一步反应。 
步骤D.化合物4D的合成： 
化合物4C(738mg，2.5mmol)溶于DME(10mL)中，加入TosMIC(727mg，3.8mmol)，K2CO3(857mg，7.5mmol)的MeOH(25mL)溶液。混合液加热回流1天。冷却至室温后，反应液倒入水中。混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。蒸除溶剂后的粗品经过硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物4D(467mg，56％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.13(3H，s)，6.97(1H，d)，7.23-7.26(2H，d)，7.37(1H，s)，7.44(1H，s)，8.15(1H，dd)，8.37(1H，s)，8.96-8.97(1H，d)；LC-MS：336[M++1]。 
步骤E.化合物4E的合成： 
化合物4D(450mg，1.30mmol)溶于(20mL)DMF中，在-20℃下加入mCPBA(1.20g，6.5mmol)的DMF(10mL)溶液，反应液在-20℃搅拌5小时，反应结束后，-20℃下加入(30mL)饱和Na2S2O3水溶液。混合液用DCM(2×50mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。旋干溶剂后得到黄色油状化合物4E(234mg，48％)，不经过纯化直接用于下一步反应。LC-MS：368[M++1]。 
步骤F.化合物4的合成： 
化合物4E(234mg粗品，0.64mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入NCS(127mg，0.96mmol)和AIBN(5.0mg)的吡啶(10mL)溶液。混合液室温搅拌过夜。溶剂蒸干后，粗品用硅胶柱纯化(PE/EA＝1∶1)得到化合物4(16mg，6％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.13(3H，s)，6.92(1H，d)，7.42(2H，d)，7.49(1H，s)，8.16(1H，dd)，8.33(1H，s)，8.97(1H，d)。纯度(HPLC)＞95％，LC-MS：403[M++1]。 
实施例5：2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物5)
步骤A、步骤B同实施例1。 
步骤C.化合物5C的合成： 
化合物1B(560mg，4.0mmol)溶于(30mL)THF中，然后分别加入4-甲氧基苯甲醛(540mg，4.0mmol)，Ti(OiPr)4(2.9mL)。反应液加热回流1天。冷却至室温，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后的产品5C(1.01g，粗品)不经过纯化直接用于下一步反应。 
步骤D.化合物5D的合成： 
化合物5C(1.01g，4.0mmol)溶于(10mL)DMF中，加入TosMIC(1.2g，6.0mmol)，K2CO3(1.4g，10mmol)的(25mL)甲醇溶液。混合物加热回流1天。冷却至室温后，将反应液倒入水中。用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。溶剂蒸干后得到的粗品用硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物5D(170mg，14％)。LC-MS：298[M++1]。 
步骤E.化合物5E的合成： 
化合物5D(170mg，0.57mmol，1.0eq)溶于(20mL)DMF中，在-20℃下加入mCPBA(492mg，2.9mmol)的DMF(10mL)溶液，反应液在-20℃搅拌5小时，反应结束后，-20℃下加入(30mL)饱和Na2S2O3水溶液。混合液用DCM(2×50mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。旋干溶剂后得到黄色油状化合物5E(70mg，37％)，不经过纯化直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.14(3H，s)，3.85(3H，s)，6.90-6.93(3H，m)， 7.15-7.17(3H，m)，8.07(1H，dd)，8.28(1H，s)，9.05(1H，d)；LC-MS：330[M++1]。 
步骤F.化合物5的合成： 
化合物5E(70mg粗品，0.22mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入NCS(42mg，0.96mmol)和AIBN(5.0mg)的吡啶(10mL)溶液。混合液室温搅拌过夜。溶剂蒸干后，粗品用硅胶柱纯化得到化合物5(12mg，16％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.13(3H，s)，3.86(3H，s)，6.82(1H，d)，6.97(2H，d)，7.21-7.23(2H，m)，8.06(1H，d)，8.24(1H，s)，9.03(1H，s).纯度(HPLC)＞95％，LC-MS：365[M++1]。 
实施例6：2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物6)
步骤A，步骤B同实施例1。 
步骤C.化合物6C的合成： 
化合物1B(560mg，4.0mmol)溶于THF(30mL)中，分别加入3-氟-4-甲氧基苯甲醛(620mg，4.0mmol和Ti(OiPr)4(3.5mL)。混合液加热回流1天，冷至室温后倒入饱和NaHCO3水溶液中。混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。溶剂蒸干后得到化合物6C(1.10g，粗品)，不经过纯化直接用于下一步反应。 
步骤D.化合物6D的合成： 
化合物6C(1.10g，4.0mmol)溶于DME(10mL)中，加入TosMIC(1.2g，6.0mmol)，K2CO3(1.4g，10mmol)的MeOH(25mL)溶液。混合液加热回流1天。冷却至室温后，反应液倒入水中。混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。蒸除溶剂后的粗品经过硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物6D(140mg，11％)。LC-MS：316[M++1]。 
步骤E.化合物6E的合成： 
化合物6D(140mg，0.45mmol)溶于(20mL)DMF中，在-20℃下加入mCPBA(380mg，2.2mmol)的DMF(10mL)溶液，反应液在-20℃搅拌5小时，反应结束后，-20℃下加入(30mL)饱和Na2S2O3水溶液。混合液用DCM(2×50mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。旋干溶剂后得到黄色油状化合物6E(70mg，37％)，不经过纯化直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.18(3H，s)，3.96(3H，s)，6.96-7.03(3H，m)，7.23-7.26(2H，m)，8.16(1H，dd)，8.31(1H，s)，9.08(1H，s)；LC-MS：348[M++1]。 
步骤F.化合物6的合成： 
化合物6E(70mg粗品，0.20mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入NCS(29mg，0.22mmol)和AIBN(5.0mg)的吡啶(10mL)溶液。混合液室温搅拌过夜。溶剂蒸干后，粗品用 硅胶柱纯化(得到化合物6(22mg，29％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(3H，s)，3.95(3H，s)，6.85(1H，d)，7.00-7.07(3H，m)，8.11(1H，dd)，8.22(1H，s)，9.04(1H，d).纯度(HPLC)＞95％，LC-MS：383[M++1]。 
实施例7：2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物7)
步骤A，步骤B同实施例1。 
步骤C.化合物7C的合成： 
化合物1B(400mg，3.0mmol)溶于THF(30mL)中，分别加入3-吡啶甲醛(306mg，3.0mmol)和Ti(OiPr)4(2.5mL)。混合液加热回流1天，冷至室温后倒入饱和NaHCO3水溶液中。混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。溶剂蒸干后得到化合物7C(797mg，粗品)，不经过纯化直接用于下一步反应。 
步骤D.化合物7D的合成： 
化合物7C(797mg，3.5mmol)溶于DME(10mL)中，加入TosMIC(1.02g，5.2mmol)和K2CO3(1.20g，8.8mmol)的MeOH(25mL)溶液。混合液加热回流2天。冷却至室温后，反应液倒入水中。混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。蒸除溶剂后的粗品经过硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物7D(151mg，16％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.46(3H，s)，6.80(1H，d)，7.19-7.23(2H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.97(1H，s)，8.29-8.30(1H，m)，8.40(1H，s)，8.45-8.47(1H，m)；LC-MS：269[M++1]。 
步骤E.化合物7E的合成： 
化合物7D(151mg，0.56mmol)溶于(20mL)DMF中，在-20℃下加入mCPBA(485mg，2.8mmol)的DMF(10mL)溶液，反应液在-20℃搅拌5小时，反应结束后，-20℃下加入(30mL)饱和Na2S2O3水溶液。混合液用DCM(2×50mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。旋干溶剂后得到黄色油状化合物7E(94mg，粗品)，不经过纯化直接用于下一步反应。LC-MS：301[M++1]。 
步骤F.化合物7的合成： 
化合物7E(94mg粗品，0.31mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入NCS(63mg，0.47mmol)和AIBN(5.0mg)的吡啶(10mL)溶液。混合液室温搅拌过夜。溶剂蒸干后，过滤。粗品用硅胶柱纯化得到化合物7(24mg，23％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.15(3H，s)，6.93(1H，d)，7.40-7.43(1H，m)，7.71(1H，d)，8.15-8.18(1H，m)，8.22(1H，s)，8.51(1H，s)，8.66(1H，d)，9.03(1H，d).纯度(HPLC)＞95％，LC-MS：336[M++1]。 
以下列举了实施例8～12的制备方法，但不应理解为对本发明的限制。实施例8-12中的 化合物的结构式及化学名称见表3，结构确证数据见表4： 
表3 实施例8-12的结构式及化学名称 
Figure BDA0000068460460000281
表4 实施例8-12的结构确证数据 
Figure BDA0000068460460000291
实施例8～12的合成路线如下式所示： 
实施例8：化合物5-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物8)
步骤A.化合物2-(甲硫基)-5-硝基吡啶的制备(化合物8A) 
在0℃下，将甲硫化钠(6g，86mmol)的甲醇溶液分批加入到2-氯-5-硝基吡啶(2g， 13mmol)的甲醇溶液中。然后，将反应混合液升至室温，搅拌14小时。反应液中倒入20mL水中，用乙酸乙酯20mL萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物在乙醚中重结晶，从而得到黄色固体2-(甲硫基)-5-硝基吡啶(2g，12mmol)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.64(3H，s)，7.28-7.32(1H，m)，9.24(1H，dd)，9.26(1H，d)；LC-MS m/z：171[M++1]；纯度(HPLC)＞95％。 
步骤B.化合物2-(甲硫基)-5-氨基吡啶的制备(化合物8B) 
将3g铁粉、20mL水和3mL浓盐酸混合，然后分批加入2-(甲硫基)-5-硝基吡啶(2g，12mmol)。回流反应2小时后，反应混合液用1N氢氧化钠碱化，并用20mL乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标化合物(1.54g，11mmol)。 
步骤C.化合物N-亚苄基-6-(甲硫基)吡啶-3-胺的制备(化合物8C) 
将2-(甲硫基)-5-氨基吡啶(1g，7mmol)、苯甲醛(0.76g，7mmol)、钛酸四异丙酯(3mL)和四氢呋喃(25mL)混合，70℃下搅拌反应24小时。在反应后混合液中加入饱和碳酸钠溶液，并用20mL乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得1.72g残留物，不需纯化，可直接用于下步反应。 
步骤D.化合物2-(甲硫基)-5-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物8D) 
将N-亚苄基-6-(甲硫基)吡啶-3-胺(1.72g，上步反应所得)、对甲基苯磺酰甲基异腈(2.2g，11mmol)，碳酸钠(2.1g，16mmol)，甲醇(50mL)和乙二醇二甲醚(20mL)混合，70℃下搅拌反应3小时。向反应混合液中加入100mL水用，乙酸乙酯100mL萃取3次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到白色固体的目标化合物(500mg，2mmol)。 
步骤E.化合物2-(甲磺酰基)-5-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物8E) 
将2-(甲硫基)-5-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶(250mg，0.94mmol)溶于5mL二氯甲烷中，在0℃下，逐滴加入间氯过氧苯甲酸(742mg，4.3mmol)的二氯甲烷(5mL)。反应混合液室温下搅拌反应1.5小时。20mL二氯甲烷稀释反应混合液，用饱和Na2S2O3水溶液洗2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物以柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到白色固体目标化合物(100mg，0.33mmol)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.27(3H，s)，7.12-7.15(2H，m)，7.26(1H，s)，7.33-7.36(4H，m)，7.71(1H，dd)，7.80(1H，s)，8.12(1H，dd)；LC-MS m/z：300[M++1]；纯度(HPLC)＞95％。 
步骤F.化合物5-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物8)
将2-(甲基磺酰基)-5-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶(83mg，0.28mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(39mg，0.29mmol)、偶氮二异丁腈(2mg)和四氢呋喃(10mL)加入25mL圆底烧 瓶中，搅拌回流反应18个小时。反应后溶液减压浓缩，粗产品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到白色固体的目标化合物(56mg，0.17mmol)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.26(3H，s)，7.19-7.22(2H，m)，7.38-7.40(3H，m)，7.66(1H，dd)，7.71(1H，s)，8.11(1H，dd)，8.58(1H，dd)；LC-MS m/z：335[M++1]；纯度(HPLC)＞95％。 
实施例9：5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物9)
步骤A、B同实施例8。 
步骤C.化合物9C的合成： 
化合物8B(560mg，4.0mmol)溶于THF(30mL)中，然后分别加入4-甲氧基苯甲醛(550mg，4.0mmol)，Ti(OiPr)4(3.6mL)。反应液加热回流2天。冷却至室温，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后的产品9C(1.10g，粗品)不经过纯化直接用于下一步反应。 
步骤D.化合物9D的合成： 
化合物9C(1.10g，3.5mmol)溶于(10mL)DMF中，加入TosMIC(1.02g，5.2mmol)，K2CO3(1.40g，10mmol)的(25mL)甲醇溶液。混合物加热回流2天。冷却至室温后，将反应液倒入水中。用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。溶剂蒸干后得到的粗品用硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物9D(400mg，33％)。LC-MS：298[M++1]。 
步骤E.化合物9E的合成： 
化合物9D(400mg，1.40mmol)溶于(20mL)DMF中，在-20℃下加入mCPBA(1.2g，6.7mmol)的DMF(10mL)溶液，反应液在-20℃搅拌5小时，反应结束后，-20℃下加入(30mL)饱和Na2S2O3水溶液。混合液用DCM(2×50mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。旋干溶剂后得到黄色油状化合物9E(93mg，21％)，不经过纯化直接用于下一步反应。LC-MS：330[M++1]。 
步骤F.化合物9的合成： 
化合物9E的粗品(93mg，0.28mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入NCS(41mg，0.31mmol)和AIBN(5.0mg)的吡啶(10mL)溶液。混合液室温搅拌过夜。溶剂蒸干后，粗品用硅胶柱纯化得到化合物化合物9(30mg，29％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.26(3H，s)，3.83(3H，s)，6.90(2H，d)，7.11(2H，d)，7.63-7.66(1H，m)，7.68(1H，s)，8.10(1H，d)，8.56(1H，d)；纯度(HPLC)＞95％，LC-MS：365[M++1]。 
实施例10：5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物10)
步骤A、B同实施例8。 
步骤C.化合物10C的合成： 
化合物8B(420mg，3.0mmol)溶于THF(30mL)中，分别加入3-氟-4-甲氧基苯甲醛(460mg，3.0mmol)和Ti(OiPr)4(2.6mL)。混合液加热回流1天，冷至室温后倒入饱和NaHCO3水溶液中。混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。溶剂蒸干后得到化合物10C(0.80g，粗品)，不经过纯化直接用于下一步反应。 
步骤D.化合物10D的合成： 
化合物10C(0.72g，2.6mmol)溶于DME(10mL)中，加入TosMIC(0.76g，3.9mmol)，K2CO3(0.9g，6.5mmol)的MeOH(25mL)溶液。混合液加热回流1天。冷却至室温后，反应液倒入水中。混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。蒸除溶剂后的粗品经过硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物10D(580mg，71％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.58(3H，s)，3.88(3H，s)，6.85-6.90(3H，m)，7.20-7.24(3H，m)，7.65(1H，m)，8.36(1H，d)；LC-MS：316[M++1]。 
步骤E.化合物10E的合成： 
化合物10D(580mg，1.90mmol)溶于(20mL)DMF中，在-20℃下加入mCPBA(1.6g，6.3mmol)的DMF(10mL)溶液，反应液在-20℃搅拌5小时，反应结束后，-20℃下加入(30mL)饱和Na2S2O3水溶液。混合液用DCM(2×50mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。旋干溶剂后得到黄色油状化合物10E(140mg，22％)，不经过纯化直接用于下一步反应。LC-MS：348[M++1]。. 
步骤F.化合物10的合成： 
化合物10D的粗品(140mg，0.40mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入NCS(60mg，0.66mmol)和AIBN(5.0mg)的吡啶(10mL)溶液。混合液室温搅拌过夜。溶剂蒸干后，粗品用硅胶柱纯化得到化合物10(75mg，50％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.27(3H，s)，3.91(3H，s)，6.84(1H，d)，6.93-7.02(2H，m)，7.66-7.68(2H，m)，8.12(1H，d)，8.56(1H，d纯度(HPLC)＞95％，LC-MS：383[M++1]。 
实施例11：5-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物11)
步骤A、B同实施例8。 
步骤C.化合物11C的合成： 
化合物8B(420mg，3.0mmol)溶于THF(30mL)中，分别加入3-吡啶甲醛(320mg，3.0mmol)和Ti(OiPr)4(2.2mL)。混合液加热回流1天，冷至室温后倒入饱和NaHCO3水溶液中。 混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。溶剂蒸干后得到化合物11C(0.73g，粗品)，不经过纯化直接用于下一步反应。 
步骤D.化合物11D的合成： 
化合物11C(0.73g，3.0mmol)溶于DME(10mL)中，加入TosMIC(0.88g，4.5mmol)和K2CO3(1.0g，7.5mmol)的MeOH(25mL)溶液。混合液加热回流1天。冷却至室温后，反应液倒入水中。混合液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。蒸除溶剂后的粗品经过硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物11D(570mg，71％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.51(3H，s)，7.13-7.20(4H，m)，7.34-7.37(1H，m)，7.67(1H，s)，8.30(1H，d)，8.41(1H，d)，8.45(1H，dd)；LC-MS：269[M++1]。 
步骤E.化合物11E的合成： 
化合物11D(570mg，2.1mmol)溶于(20mL)DMF中，在-20℃下加入mCPBA(1.8g，10mmol)的DMF(10mL)溶液，反应液在-20℃搅拌5小时，反应结束后，-20℃下加入(30mL)饱和Na2S2O3水溶液。混合液用DCM(2×50mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。蒸干溶剂后得到黄色油状化合物11E(550mg，粗品)，不经过纯化直接用于下一步反应。LC-MS：301[M++1]。 
步骤F.化合物11的合成： 
化合物11E(550mg，1.8mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入NCS(270mg，2.0mmol)和AIBN(50mg)的吡啶(10mL)溶液。混合液室温搅拌过夜。溶剂蒸干后，粗品用硅胶柱纯化得到化合物11(69mg，33％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.27(3H，s)，7.35-7.38(2H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.67-7.74(1H，m)，8.14(1H，d)，8.46(1H，d)，8.58(1H，d)，8.62(1H，d).纯度(HPLC)＞95％，LC-MS：336[M++1]。 
实施例12：5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物12)
步骤A、B同实施例8。 
步骤C.化合物12C的合成： 
化合物8B(420mg，3.0mmol)溶于THF(30mL)中，然后分别加入4-甲氧基苯甲醛(370mg，3.0mmol)，Ti(OiPr)4(3.6mL)。反应液加热回流1天。冷却至室温，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后的产品12C(0.80g，粗品)不经过纯化直接用于下一步反应。 
步骤D.化合物12D的合成： 
化合物12C(800mg，3.2mmol)溶于(10mL)DMF中，加入TosMIC(0.95g，4.9mmol)，K2CO3(1.1g，8.1mmol)的(25mL)甲醇溶液。混合物加热回流1天。冷却至室温后，将反 应液倒入水中。用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。溶剂蒸干后得到的粗品用硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物12D(745mg，80％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.61(3H，s)，7.03-7.05(2H，m)，7.13-7.15(2H，m)，7.22-7.27(3H，m)，7.70(1H，s)，8.38(1H，d)；LC-MS：286[M++1]。 
步骤E.化合物12E的合成： 
化合物12D(740mg，2.6mmol)溶于(20mL)DMF中，在-20℃下加入mCPBA(2.3g，13mmol)的DMF(10mL)溶液，反应液在-20℃搅拌5小时，反应结束后，-20℃下加入(30mL)饱和Na2S2O3水溶液。混合液用DCM(2×50mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤。旋干溶剂后得到黄色油状化合物12E(140mg，17％)，不经过纯化直接用于下一步反应。LC-MS：318[M++1]。 
步骤F.化合物12的合成： 
化合物12E(140mg，0.44mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入NCS(80mg，0.66mmol)和AIBN(10mg)的吡啶(10mL)溶液。混合液室温搅拌过夜。溶剂蒸干后，粗品用硅胶柱纯化得到化合物12(32mg，20％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.26(3H，s)，7.08-7.12(2H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.65(1H，dd)，7.70(1H，s)，8.12(1H，d)，8.56(1H，d)；纯度(HPLC)＞95％；LC-MS：353[M++1]。 
以下化合物也在本发明要求保护的范围内，可根据上述实施例1的合成方法制备，但不应理解为对本发明的限制，也可采用其它合成方法制备。其结构式和化学名称见表5： 
表5 化合物13-53 
Figure BDA0000068460460000351
Figure BDA0000068460460000361
Figure BDA0000068460460000391
以下化合物也在本发明要求保护的范围内，可根据上述实施例8的合成方法制备，但不应理解为对本发明的限制，也可采用其它合成方法制备。其结构式和化学名称见表6： 
表6 化合物54-99 
Figure BDA0000068460460000392
Figure BDA0000068460460000401
Figure BDA0000068460460000411
Figure BDA0000068460460000421
Figure BDA0000068460460000441
Figure BDA0000068460460000451
本发明中的化合物活性可以用下面的方法检测： 
人全血体外活性评价试验：在人血中对环氧化酶-1(COX-1酶)和环氧化酶-2(COX-2酶)活性的抑制。取血前一周未服用过非甾体抗炎药并且24小时内未喝酒的健康志愿者，采取其全血，并将血样分成两份：一份用于检测COX-1酶的活性，另一份用于测定COX-2酶的活性。将化合物溶于DMSO中，并提前准备好装有2μL且浓度在500，50，5，0.5，0.05，0.005，0.0005μg/mL的溶液。在含有药物的试管中加入200μL不含肝素的全血，然后在37℃下孵育1个小时，通过使用EIA试剂盒检测血小板合成的血栓素B2(TXB2)的量来测定COX-1酶的活性。未加药的样品作为阴性对照。对于COX-2而言，将200μL含有肝素的全血加入 装有药物和10μg/mL LPS的试管中。LPS对照和只有溶剂的空白对照分别用于所产生PGE2最大值及背景值的测定。样品在37℃下孵育24小时，然后离心，收集血清/血浆，储存在-80℃下用EIA试剂盒进行检测。依据厂家的说明书，使用Cayman公司的EIA试剂盒分别检测TXB2和PGE2的量，从而分别测定COX-1和COX-2的活性。 
表7-1 体外活性测定-人全血试验 
Figure BDA0000068460460000461
同时，对化合物13～化合物99的人全血体外活性测定结果表明，其对COX-2的IC50值大部分＜10μg/mL，对环氧化酶-2表现出良好的抑制活性。 
参照上述方法，进行比格犬全血体外活性评价试验，结果见表7-2： 
表7-2 体外活性测定-犬全血试验 
Figure BDA0000068460460000462
体内试验：化合物1对角叉菜胶致大鼠足肿胀的作用观察(炎症模型评价)
动物分组及剂量 
50只大鼠，随机分为5组，每组10只动物。动物分组情况及给药剂量、容量如下表： 
Figure BDA0000068460460000471
药物配制 
根据动物的实际体重确定每个剂量组的配制总体积，取相应体积的纯化水，之后先加入供试品或阳性对照品，使均匀分散，再加入羧甲基纤维素钠，使成为均匀混悬液，无明显团块。各组溶液配制浓度见下表： 
Figure BDA0000068460460000472
实验方法：试验采用Wistar大鼠50只(3～4周龄，167-199g)，雌雄各半，采用随机分组法，分5组，分别是模型组、阳性对照组、化合物1：低、中、高剂量组；其中阳性对照组给予塞来昔布14mg/kg，化合物1低、中、高3个剂量组的给药剂量分别是7mg/kg、10mg/kg和14mg/kg。在灌胃给药后1小时采用1％角叉菜胶右后足足跖皮内注射0.1mL进行致炎，致炎后每隔1小时测定一次足跖体积和足跖厚度，连续6次。计算足跖肿胀率和抑制率。 
测定方法：使用UGO Basile体积描记仪测定大鼠右后足跖体积，同一只动物每次测定时的液面位置尽量一致；使用数显游标卡尺在足跖中部描线处测定右后足跖厚度。 
计算致炎后各时间点各组动物的足肿胀率(％)和抑制率(％)，公式如下： 
体积肿胀率＝(致炎后足跖体积-致炎前足跖体积)/致炎前足跖体积×100％ 
厚度肿胀率＝(致炎后足跖厚度-致炎前足跖厚度)/致炎前足跖厚度×100％ 
抑制率＝(模型组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/模型组平均肿胀度×100％ 
计算各组动物的足肿胀率的组平均数和标准差，之后进行以下统计学分析，检验水准为0.05，结果分析时同时考虑统计学意义和生物学意义。 
采用Levene’s Test进行方差齐性检验。如果没有统计学意义(P＞0.05)，用单因素方差分析 (ANOVA)进行统计分析。如果ANOVA有统计学意义(P≤0.05)，则进行Dunnett’s test(参数法)多重比较分析。 
如果方差不齐(P≤0.05)，则用Kruskal-Wallis检验。如果Kruskal-Wallis检验有统计学意义(P≤0.05)，则进行Dunnett’s test(非参数方法)多重比较分析。 
结果：见表8～11，由结果可以看出，与模型组相比，阳性对照组足肿胀率明显降低，表明动物模型的制作成功；化合物1低、中、高3个剂量组的足肿胀率均有不同程度度的降低，且致炎后4h的足肿胀抑制率均高于30％，表明化合物1在7mg/kg、10mg/kg和14mg/kg的作用剂量下均可明显抑制急性炎症。 
表8 化合物1对角叉菜胶致大鼠足肿胀的作用观察-足跖体积肿胀率(n＝10， ) 
Figure BDA0000068460460000482
注：“*”表示与模型组比较，P≤0.05； 
表9 化合物1对角叉菜胶致大鼠足肿胀的作用观察-足跖厚度肿胀率(n＝10， 
Figure BDA0000068460460000483
) 
注：“*”表示与模型组比较，P≤0.05； 
表10 化合物1对角叉菜胶致大鼠足肿胀的作用观察-足跖体积肿胀抑制率(n＝10，％) 
Figure BDA0000068460460000485
表11 化合物1对角叉菜胶致大鼠足肿胀的作用观察-足跖厚度肿胀抑制率(n＝10，％) 
Figure BDA0000068460460000491
体内试验：小鼠悬尾试验(抗抑郁模型评价)
雄性昆明种小鼠，约20克，随机分为6组。分别为正常组、阳性药物组(氟西汀20mg/kg)、化合物1：A组5mg/kg、B组10mg/kg、C组20mg/kg、D组40mg/kg。 
单次给药试验：正常饲养1天适应环境后，禁食(不禁水)16小时后单次灌胃化合物，正常组灌胃等量蒸馏水，给药后40min，将小鼠倒置固定于悬尾装置上，头部距桌面约30cm，用动物行为分析系统记录6min内后4min的不动时间，进行统计学处理。 
连续给药三天试验：正常饲养1天适应环境后，连续灌胃受试药3天(1次/日)，正常组灌胃等量蒸馏水，末次给药前动物禁食(不禁水)16小时，末次给药后40min，将小鼠倒置固定于悬尾装置上，头部距桌面约30cm，用动物行为分析系统记录6min内后4min的不动时间，进行统计学处理。 
连续给药七天试验：正常饲养1天适应环境后，连续灌胃7天(1次/日)，正常组灌胃等量蒸馏水，末次给药前动物禁食(不禁水)16小时，末次给药后40min，将小鼠倒置固定于悬尾装置上，头部距桌面约30cm，用动物行为分析系统记录6min内后4min的不动时间，进行统计学处理。 
试验结果：见表12。实验结果显示：单次、连续7天灌胃后阳性组与正常组的悬尾不动时间比较P＜0.05，而连续3天灌胃后阳性组与正常组比较P＜0.01，均具有显著性差异，说明模型可靠。单次灌胃后受试药5mg/kg组、10mg/kg组、40mg/kg组的悬尾不动时间与正常组比较P＜0.05；20mg/kg组的不动时间与正常组比较P＜0.01，均具有显著性差异。连续3天灌胃后受试药5mg/kg组、40mg/kg组的悬尾不动时间与正常组比较P＜0.05；10mg/kg组、20mg/kg组的不动时间与正常组比较P＜0.01，均具有显著性差异，并有剂量相关性；连续7天灌胃后受试药10mg/kg组；A药20mg/kg组、40mg/kg组的不动时间与正常组比较P＜0.01，有剂量相关性；均具有显著性差异；5mg/kg组不动时间较正常组有减少的趋势，但无统计学意义。 
表12 受试药灌胃对小鼠悬尾不动时间的影响 
Figure BDA0000068460460000501
Figure BDA0000068460460000502
与正常组比较，*P＜0.05；**P＜0.01 
体内试验：小鼠强迫游泳试验(抗抑郁模型评价)
雄性昆明种小鼠，约20克，随机分为6组。分别为正常组、阳性药物组(氟西汀20mg/kg)、A组(化合物1，5mg/kg)、B组(化合物1，10mg/kg)、C组(化合物1，20mg/kg)、D组(化合物1，40mg/kg)。 
单次给药试验：正常饲养1天适应环境后，禁食(不禁水)16小时后单次灌胃受试药，正常组灌胃等量蒸馏水，给药后40min，将小鼠置于强迫游泳试验装置中(游泳环境：池直径12.5cm缸，水温25℃，水深10厘米)。游泳6分钟，动物行为分析系统记录后4分钟内不动时间(即四肢完全不动或仅有足部轻拍划水动作时间)，进行统计学处理。 
连续三天给药试验：正常饲养1天适应环境后，连续灌胃受试药3天(1次/日)，正常组灌胃等量蒸馏水，末次给药前动物禁食(不禁水)16小时，末次给药后40min，将小鼠置于强迫游泳试验装置中(游泳环境：池直径12.5cm缸，水温25℃，水深10厘米)。游泳6分钟，动物行为分析系统记录后4分钟内不动时间(即四肢完全不动或仅有足部轻拍划水动作时间)，进行统计学处理。 
连续七天给药试验：正常饲养1天适应环境后，连续灌胃受试药7天(1次/日)，正常组灌胃等量蒸馏水，末次给药前动物禁食(不禁水)16小时，末次给药后40min，将小鼠置于强迫游泳试验装置中(游泳环境：池直径12.5cm缸，水温25℃，水深10厘米)。游泳6分钟，动物行为分析系统记录后4分钟内不动时间(即四肢完全不动或仅有足部轻拍划水动作时间)，进行统计学处理。 
实验结果：见表13。单次灌胃后阳性组与正常组的强迫游泳不动时间比较P＜0.05，而连续3天和连续7天灌胃后阳性组与正常组比较P＜0.01，均具有显著性差异。 
单次灌胃后受试药(化合物1)10mg/kg组、20mg/kg组、40mg/kg组的强迫游泳不动时间与正常组比较具有显著性差异(P＜0.01)，有剂量相关性；5mg/kg组强迫游泳不动时间较 正常组有减少的趋势，但无统计学意义。 
连续3天灌胃后受试药(化合物1)10mg/kg组、20mg/kg组、40mg/kg组的强迫游泳不动时间与正常组比较具有显著性差异(P＜0.01)，有剂量相关性；5mg/kg组强迫游泳不动时间较正常组有减少的趋势，无统计学意义；连续7天灌胃后受试药(化合物1)10mg/kg组、20mg/kg组、40mg/kg组的强迫游泳不动时间与正常组比较具有显著性差异(P＜0.01)，有剂量相关性；5mg/kg组强迫游泳不动时间较正常组有减少的趋势，无统计学意义。 
表13 受试药灌胃对小鼠强迫游泳不动时间的影响 
Figure BDA0000068460460000511
Figure BDA0000068460460000512
与正常组比较，*P＜0.05；**P＜0.01 
药代动力学研究 
化合物1在SD雄性大鼠体内静脉给药[IV 2mg/kg，2mg/ml，溶媒：DMSO/PEG 400/30％HP-b-CD(5/25/70)]，t1/2为5.37h。西米考西(Cimicoxib)在SD雄性大鼠体内通过IV[2mg/kg，2mg/ml，溶媒：DMSO/PEG 400/30％HP-b-CD(5/25/70)]，t1/2为3.20h。化合物1的半衰期较西米考昔长。二者的药代动力学参数如下表： 
Figure BDA0000068460460000513

Claims (19)

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其中：
Figure FDA0000068460450000011
当X＝N，Y＝C，或者Y＝N，X＝C原子；
取代基R1代表氢原子、C1-5烷基、卤素、氰基；
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1-8烷基、R4OC0-8烷基、R4SC0-8烷基、氰基、硝基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR4R6、或者-CONR4R6；
取代基R3代表-SOR7、-SO2R7、-SR7基；
取代基R4代表氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、芳基C0-8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，取代基团选自C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基；
取代基R5代表C1-8烷基或者C1-8卤代烷基；
取代基R6代表氢原子、C1-8烷基，芳基C0-8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团选自C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基；
取代基R7代表-NH2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于：
当X＝N，Y＝C，或者Y＝N，X＝C原子；
取代基R1代表氢原子、C1-5烷基、卤素、氰基；
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1-8烷基、R4OC0-8烷基、R4SC0-8烷基、氰基、硝基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR4R6、或者-CONR4R6；
取代基R3代表-SOR7、-SO2R7、-SR7基；
取代基R4代表氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、芳基C0-8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，取代基团选自C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基；
取代基R5代表C1-8烷基或者C1-8卤代烷基；
取代基R6代表氢原子、C1-8烷基，芳基C0-8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团选自C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基；
所述芳基是指苯基或者萘基；所述杂芳基是指吡啶、吡嗪、嘧啶或者哒嗪；
取代基R7代表-NH2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于：
取代基R1代表氢原子、C1-5烷基、卤素；
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1-8烷基、R4OC0-8烷基、R4SC0-8烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5；
取代基R3代表-SR7、-SO2R7基；
取代基R4代表氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基；
所述芳基是指苯基，所述杂芳基是指吡啶；
取代基R7代表-NH2、C1-8烷基。
4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于：
当X＝N，Y＝C，或者Y＝N，X＝C原子；
取代基R1代表氢原子、C1-3烷基、卤素；
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1-5烷基、R4OC0-5烷基、R4SC0-5烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5；
取代基R4代表氢原子、C1-5烷基、C1-5卤代烷基；
取代基R5代表C1-5烷基或者C1-5卤代烷基；
取代基R6代表氢原子、C1-5烷基，芳基C0-5烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团选自C1-5烷基、卤素、C1-5卤代烷基、氰基、硝基；
取代基R7代表C1-5烷基。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于：
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1-4烷基、R4OC0-4烷基、R4SC0-4烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5；
取代基R4代表氢原子、C1-4烷基、C1-4卤代烷基；
取代基R5代表C1-4烷基或者C1-4卤代烷基；
取代基R6代表氢原子、C1-4烷基，芳基C0-4烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团选自C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、硝基；
取代基R7代表C1-4烷基。
6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于：
取代基R1代表氢原子、氯原子、溴原子、C1-3烷基；
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1-3烷基、R4OC0-4烷基、R4SC0-4烷基、硝基、氨基、-SOR5；
取代基R4代表C1-4烷基、C1-4卤代烷基；
取代基R5代表C1-3烷基。
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于：
取代基R1代表氢原子、氯原子、甲基；
取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、R4OC0-4烷基、R4SC0-4烷基、硝基、氨基、-SOR5；
取代基R4代表C1-3烷基、C1-3卤代烷基；
取代基R7代表甲基。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于所述的化合物选自：
2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶，
2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(甲基磺酰基)-5-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶，
4-甲基-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，
2-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(3-氯-4甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
4-氯-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，
2，4-二氯-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，
2-(5-(2-氯-4甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
3，4-二氯-5-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，
5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶，
2-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(4-乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶，
2-(5-(4-(亚甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(4-(亚乙磺酰基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
N，N-二甲基-4-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)苯胺，
2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(2-氯-4甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
3，4-二氯-5-(4-氯-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3，5-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-溴-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(甲基磺酰基)-5-(5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶，
5-(5-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶，
4-甲基-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，
5-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(3-氯-4甲基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(4-氯吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
2，4-二氯-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，
2-氯-4-甲氧基-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，
3，4-二氯-5-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，
2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶，
5-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(4-乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶，
5-(5-(4-(亚甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(4-(乙磺酰基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
N，N-二甲基-4-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯胺，
5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
2-氯-3-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-甲氧基吡啶，
3，4-二氯-5-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(3，5-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
3-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-乙氧基吡啶，
5-(4-溴-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。
9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于所述的化合物选自：
2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶，
2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(甲基磺酰基)-5-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。
10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于所述的化合物选自：
2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶，
2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。
11.权利要求1-10任一式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药的制备工艺，其中所述的化合物的制备工艺包括如下步骤：
当R1代表氢原子或者C1-5烷基时，包括以下步骤：
a)用通式II所代表的亚胺与通式III所代表的异腈反应，得到化合物式(IV)，其中式(II)中的X、Y、R2和R7与权利要求1-10中的定义相同，其中式(III)中的L代表一个离去基团；
Figure FDA0000068460450000081
b)氧化式(IV)所代表的硫醚转化为化合物式(V)，
Figure FDA0000068460450000082
其中R2，R7，X和Y与权利要求1-10中的定义相同；
当R1代表卤素时，可先通过上述步骤中R1代表氢原子时得到化合物式(V)，然后再进一步通过与卤代试剂反应而转化成化合物式(VI)。
Figure FDA0000068460450000083
(VI)
12.权利要求1-10任一所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于治疗或预防环氧化酶介导疾病的药物中的应用。
13.权利要求12所述的应用，其中所述的环氧化酶为环氧化酶-2。
14.权利要求1-10任一所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于治疗或预防动物或人的炎症、疼痛和/或者发热的药物中的应用。
15.权利要求14所述的应用，其中所述的应用为骨关节炎、类风湿关节炎、肩周炎、急性疼痛、围手术期疼痛、手术后疼痛、腰痛、颈肩腕症候群、腱鞘炎、痛经。
16.权利要求1-10任一所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于治疗或预防动物或人的抑郁症、精神分裂症、癌症、脑梗死、癫痫、神经退行性疾病、腺瘤息肉的药物中的应用。
17.权利要求16所述的应用，其中所述的癌症为结肠癌、乳腺癌；所述的神经退行性疾病为阿尔兹海默氏病、老年痴呆症；所述的腺瘤息肉为家族性腺瘤直肠息肉。
18.一种药物组合物，其含有有效剂量的权利要求1-10任一所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物，和一个或多个可药用辅料。
19.权利要求18所述的药物组合物，为片剂、胶囊剂或注射剂。
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