KR20130119927A - 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 나타낸 바와 같은 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 시클로옥시게나제를 억제할 수 있으며 그리고 시클로옥시게나제에 의하여 매개되는 질환을 치료할 수 있다.
<화학식 I>

Description

이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 {IMIDAZOLE DERIVATIVES AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 개시내용은 시클로옥시게나제와 관련된 질환의 치료에서 신규한 유형의 이미다졸 유도체의 용도 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 시클로옥시게나제를 억제할 수 있으며, 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘으로 생체내 생체변환을 방해할 수 있다. 그러므로, 이들은 인간 및 동물에서의 염증 및, 염증에 의하여 야기되는 각종 질환, 예를 들면 관절염, 신경변성 질환, 우울증, 정신분열병 및 포유류 결장암뿐 아니라 인간 결장암을 치료 및 완화시키는데 사용될 수 있다.
아라키돈산의 대사물은 다수의 급성 및 만성 염증성 병태의 발병기전에 관여한다. 이러한 유형의 아라키돈산의 지질 대사물은 일련의 효소 작용을 통하여 발생한다. 치료면에서 가장 중요한 효소는 프로스타글란딘 G/H 신타제, 즉 시클로옥시게나제(COX)이며, 이는 각종 안지오텐신 및 염증성 물질, 예컨대 프로스타글란딘(PGE2, PGD2, PGF2), 프로스타사이클린(PGI2) 및 트롬복산(TXA2) 등의 생성을 촉매화한다.
비-스테로이드 항염증성 약물(NSAID)은 그의 상당한 항염증성 및 진통 효과로 인하여 통증 및 관절염을 치료하는데 널리 사용되어 왔다. NSAID는 주로 시클로옥시게나제(COX), 즉 프로스타글란딘 G/H 신타제(PGH)를 억제함으로써 아라키돈산을 프로스타글란딘으로 대사시키는 것을 억제한다. 프로스타글란딘, 특히 프로스타글란딘 PGE2는 염증과 관련된 통증, 열 및 기타 증상에 기여하는 주요 매개체이며, 염증 발생시 검출되는 주요 아라키돈산이다. 프로스타글란딘 생합성의 억제는 항염증성 약물의 중요한 표적이 되는 것으로 입증되었다. 그러나, 통상의 비-스테로이드 항염증성 약물의 치료적 용도는 생명을 위협하는 궤양 및 신독성의 부작용으로 인하여 크게 제한된다. 코르티코스테로이드 약물은 NSAID에 대한 대안으로서 작용할 수 있으나, 그의 장기간 사용도 마찬가지로 심각한 부작용을 초래할 것이다.
1990년대 초기에는 시클로옥시게나제가 2종의 효소 유형인 COX-1 및 COX-2로 존재하는 것으로 밝혀졌었다. COX-1은 위, 신장 및 혈소판 등의 다수의 정상 조직에 존재한다. NSAID에 의하여 야기되는 위장관 및 신장 부작용은 COX-1 억제로부터 발생한다. COX-2는 유도 가능하다. 일련의 염증성 요소 또는 시토킨에 의하여 유도되는 경우, COX-2는 포식세포, 골 세포, 섬유모세포 및 내피 세포 등과 같은 다수의 조직에서 다량으로 발현될 수 있다.
COX-2의 발견은 선택적 COX-2 억제제의 합성을 가능케 한다. 선택성이 큰 COX-2 억제제는 COX-1 억제를 크게 감소시켜 궤양 독성을 감소시키며, 이들 약물의 위장관 용인성을 향상시킨다. 본 개시내용은 신규한 유형의 선택성 COX-2 억제제를 개시한다.
발명의 개요
본 개시내용 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
(상기 식에서,
X = N, Y = C 또는 Y = N, X = C 원자인 경우;
치환기 R1은 수소 원자, C1-C5 알킬, 할로겐 또는 시아노 기를 나타내며;
치환기 R2는 할로겐, C1-C8 알킬, R4OC0-C8 알킬, R4SC0-C8 알킬, 시아노 기, 니트로 기, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6 또는 -CONR4R6일 수 있는 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
치환기 R3은 기 -SOR7, -SO2R7 또는 -SR7을 나타내며;
치환기 R4는 수소 원자, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴 C0-C8 알킬을 나타내며, 여기서 아릴은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 할로알킬, 시아노 기 또는 니트로 기일 수 있는 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
치환기 R5는 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬을 나타내며;
치환기 R6은 수소 원자, C1-C8 알킬 또는 아릴 C0-C8 알킬을 나타내며, 여기서 아릴은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 할로알킬, 시아노 기 또는 니트로 기일 수 있는 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
치환기 R7은 -NH2, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬을 나타냄).
본원에서 제공된 바와 같은 탄화수소 부분에서, 탄소 원자의 수는 탄소 원자의 최소수의 접두어 및 최대수의 접두어로 정의되며, 예를 들면, Ca-Cb의 접두어를 갖는 알킬은 a 내지 b개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 나타낸다. 그래서, C1-C8 알킬은 1-8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다.
"알콕시"는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등을 비롯한(이에 한정되지 않음), 산소 원자에 결합된 직쇄형 또는 분지형 1가 포화 탄소 지방족 쇄를 지칭한다.
"알킬"은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 비롯한(이에 한정되지 않음) 직쇄형 또는 분지형 1가 포화 탄소 지방족쇄를 지칭한다.
"아릴"은 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 비롯한(이에 한정되지 않음)고리형 방향족 탄화수소를 지칭한다.
"할로겐"은 염소, 브로민, 플루오린 및 아이오딘 원자 또는 기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황 등과 같은 헤테로원자에 의하여 치환된다. 헤테로아릴이 1개보다 많은 헤테로원자를 함유할 경우, 이들 치환된 헤테로원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인도졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사지닐, 옥사졸릴, 프탈아지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딘 [3,4-b] 인돌릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀릴, 퀴녹살린, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 크산테닐 등을 들 수 있다.
"치환된"이라는 것은 분자에서의 수소 원자가 또다른 상이한 원자 또는 분자에 의하여 대체되는 것을 의미한다. 수소 원자를 대체하는 원자 또는 분자를 "치환기"로 지칭한다.
본 개시내용의 실시양태는 구조적으로 하기를 특징으로 하는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 군을 포함한다.
X = N, Y = C 또는 Y = N, X = C 원자인 경우,
치환기 R1은 수소 원자, C1-C5 알킬, 할로겐 또는 시아노 기를 나타내며;
치환기 R2는 할로겐, C1-C8 알킬, R4OC0-C8 알킬, R4SC0-C8 알킬, 시아노 기, 니트로 기, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6 또는 -CONR4R6일 수 있는 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
치환기 R3은 기 -SOR7, -SO2R7 또는 -SR7을 나타내며;
치환기 R4는 수소 원자, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴 C0-C8 알킬을 나타내며, 여기서 아릴은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 할로알킬, 시아노 기 또는 니트로 기일 수 있는 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
치환기 R5는 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬을 나타내며;
치환기 R6은 수소 원자, C1-C8 알킬 또는 아릴 C0-C8 알킬을 나타내며, 여기서 아릴은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 할로알킬, 시아노 기 또는 니트로 기일 수 있는 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
아릴은 페닐 또는 나프틸이고; 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진 등과 같이 동시에 벤젠 고리와 합쳐질 수 있는 헤테로아릴을 지칭하고;
치환기 R7은 -NH2, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬을 나타낸다.
본 개시내용의 또다른 실시양태는 구조적으로 하기를 특징으로 하는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 군을 포함한다.
X = N, Y = C 또는 Y = N, X = C 원자인 경우,
치환기 R1은 수소 원자, C1-C5 알킬 또는 할로겐을 나타내며;
치환기 R2는 할로겐, C1-C8 알킬, R4OC0-C8 알킬, R4SC0-C8 알킬, 니트로 기, -NR4R6 및 -SOR5일 수 있는 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
치환기 R3은 기 -SR7 또는 -SO2R7을 나타내며;
치환기 R4는 수소 원자, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬을 나타내며;
치환기 R5는 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬을 나타내며;
아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 피리딘이고;
치환기 R7은 -NH2 또는 C1-C8 알킬을 나타낸다.
본 개시내용의 또다른 실시양태는 구조적으로 하기를 특징으로 하는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 군을 포함한다.
X = N, Y = C 또는 Y = N, X = C 원자인 경우,
치환기 R1은 수소 원자, C1-C3 알킬 또는 할로겐을 나타내며;
치환기 R2는 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 치환된 기는 할로겐, C1-C5 알킬, R4OC0-C5 알킬, R4SC0-C5 알킬, 니트로 기, -NR4R6 또는 -SOR5일 수 있고;
치환기 R3은 기 -SR7 또는 -SO2R7을 나타내며;
치환기 R4는 수소 원자, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 할로알킬을 나타내며;
치환기 R5는 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 할로알킬을 나타내며;
치환기 R6은 수소 원자, C1-C5 알킬 또는 아릴 C0-C5 알킬을 나타내며, 여기서 아릴은 C1-C5 알킬, 할로겐, C1-C5 할로알킬, 시아노 기 또는 니트로 기일 수 있는 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
치환기 R7은 C1-C5 알킬을 나타낸다.
본 개시내용의 또다른 실시양태는 구조적으로 하기를 특징으로 하는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 군을 포함한다.
X = N, Y = C 또는 Y = N, X = C 원자인 경우,
치환기 R1은 수소 원자, C1-C3 알킬 또는 할로겐을 나타내며;
치환기 R2는 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 치환된 기는 할로겐, C1-C4 알킬, R4OC0-C4 알킬, R4SC0-C4 알킬, 니트로 기, -NR4R6 또는 -SOR5일 수 있고;
치환기 R3은 기 -SR7 또는 -SO2R7을 나타내며;
치환기 R4는 수소 원자, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내며;
치환기 R5는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내며;
치환기 R6은 수소 원자, C1-C4 알킬 또는 아릴 C0-C4 알킬을 나타내며, 여기서 아릴은 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, 시아노 기 또는 니트로 기일 수 있는 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
치환기 R7은 C1-C4 알킬을 나타낸다.
본 개시내용의 또다른 실시양태는 구조적으로 하기를 특징으로 하는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 군을 포함한다.
X = N, Y = C 또는 Y = N, X = C 원자인 경우,
치환기 R1은 수소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 C1-C3 알킬을 나타내며;
치환기 R2는 할로겐, C1-C3 알킬, R4OC0-C4 알킬, R4SC0-C4 알킬, 니트로 기, 아미노 기 또는 -SOR5일 수 있는 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
치환기 R3은 기 -SR7 또는 -SO2R7을 나타내며;
치환기 R4는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내며;
치환기 R5는 C1-C3 알킬을 나타낸다.
본 개시내용의 또다른 실시양태는 구조적으로 하기를 특징으로 하는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 군을 포함한다.
X = N, Y = C 또는 Y = N, X = C 원자인 경우,
치환기 R1은 수소 원자, 염소 원자 또는 메틸을 나타내며;
치환기 R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실, R4OC0-C4 알킬, R4SC0-C4 알킬, 니트로 기, 아미노 기 또는 -SOR5일 수 있는 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
치환기 R3은 기 -SR7 또는 -SO2R7을 나타내며;
치환기 R4는 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬을 나타내며;
치환기 R5는 C1-C3 알킬을 나타내며;
치환기 R7은 메틸을 나타낸다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다.
2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(메틸술포닐)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(메틸술포닐)-2-(5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
2-(4-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
2-(메틸술포닐)-5-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
5-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(메틸술포닐)-2-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
4-메틸-3-(1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
2-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(3-클로로-4-메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
4-클로로-3-(1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
2,4-디클로로-3-(1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
2-(5-(2-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
3,4-디클로로-5-(1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
5-(메틸술포닐)-2-(5-(4-프로폭시페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
2-(5-(3,5-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(4-에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(메틸술포닐)-2-(5-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
2-(5-(4-(메틸술피닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(4-(에틸술피닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
N,N-디메틸-4-(1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)벤젠아민,
2-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(2-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
3,4-디클로로-5-(4-클로로-1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-프로폭시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(3,5-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-(메틸티오)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-(에틸티오)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-에톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
2-(메틸술포닐)-5-(5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
5-(5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
2-(메틸술포닐)-5-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
4-메틸-3-(1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
5-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(3-클로로-4-메틸)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(4-클로로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
2,4-디클로로-3-(1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
2-클로로-4-메톡시-3-(1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
3,4-디클로로-5-(1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
2-(메틸술포닐)-5-(5-(4-프로폭시페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
5-(5-(3,5-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(4-에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
2-(메틸술포닐)-5-(5-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
5-(5-(4-(메틸술피닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(4-(에틸술피닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
N,N-디메틸-4-(1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤젠아민,
5-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
2-클로로-3-(4-클로로-1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4- 메톡시피리딘,
3,4-디클로로-5-(4-클로로-1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
5-(4-클로로-5-(4-프로폭시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(3,5-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(4-에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(4-(메틸티오)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(4-(에틸티오)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
3-(4-클로로-1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-에톡시피리딘,
5-(4-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘 및
5-(4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘.
본 개시내용의 추가로 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다.
2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(메틸술포닐)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(메틸술포닐)-2-(5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
2-(4-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
2-(메틸술포닐)-5-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
5-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘 및
5-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘.
본 개시내용의 추가로 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다.
2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(메틸술포닐)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(메틸술포닐)-2-(5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
2-(4-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
2-(4-클로로-5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
5-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘 및
5-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘.
본 개시내용은 또한 상기 기재된 화합물의 염, 용매화물, 이성질체 및 전구약물에 관한 것이다. 전구약물은 생체내에서 분해되어 화학식 I로 나타낸 화합물을 방출할 수 있는 상기 화학식 I로 나타낸 화합물의 임의의 전구체이다.
화학식 I로 나타낸 일부 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있어서 상이한 입체이성질체를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 또한 각각의 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 게다가, 본 개시내용의 일부 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체를 가질 수 있다. 본 개시내용은 각각의 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용은 추가로 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 제약 조성물을 포함한다.
본 개시내용은 추가로 동물 및 인간에서 시클로옥시게나제, 특히 시클로옥시게나제 2(COX-2)에 의하여 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 통증, 수술기주위 통증, 수술후 통증, 좌골신경통, 견 관절주위염, 목 어깨 손목 증후군, 건활막염, 월경곤란증, 치통 등을 비롯한 동물 또는 인간에서 염증, 통증 및 열을 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 결장암 및 유방암을 비롯한 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 동물 및 인간에서 우울증을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 동물 및 인간에서 정신분열병을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 동물 및 인간에서 뇌경색, 간질, 신경변성 질환(예, 알츠하이머 질환 및 노인성 치매) 및 선종성 폴립, 특히 가족성 선종성 직장 폴립을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도를 포함한다.
상기 기재된 동물로는 들개, 말과, 고양이과, 사슴과 등, 예컨대 개, 늑대, 고양이, 판다, 말 및 사슴 등을 들 수 있다.
"제약상 허용되는"은 그로부터 형성된 일부 담체, 비히클, 희석제, 부형제 및/또는 염이 일반적으로 제약상 투여 제형을 구성하는 기타의 성분과 화학적 및 물리적 적합성을 지녀서 생리학적 적합성을 갖는다는 것을 의미한다.
"염" 및 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 유기 및 무기 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 전구약물을 지칭한다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 직접 얻을 수 있다. 대안으로, 염은 적절한 유기 또는 무기 산 또는 염기를 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 전구약물과 반응시킨 후, 염을 분리하여 얻을 수 있다. 통상적으로 사용되는 염으로는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프토에이트, 메탄술포네이트, 글루코네이트, 락토비오네이트, 도데실 술포네이트 등을 들 수 있다. 이들 염으로는 추가로 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 기타 유사체 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속에서의 양이온뿐 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민 염, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 에틸아민 및 기타 유사체를 비롯한(이에 한정되지 않음) 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 암모늄 양이온을 들 수 있다. 기타 예의 구체적인 사항은 본원에서 참고로 포함되는 문헌 [Berge et al., J. Pharm . Sci., 66, 1-19 (1977)]에 제시되어 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물의 용액을 소정의 산 또는 소정의 염기와 적절하게 혼합하여 얻을 수 있다. 이들 염은 용액 중에서 침전물을 형성할 수 있으며, 이는 여과에 의하여 수집할 수 있거나 또는 용매의 증발후 회수할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 물 및 에탄올과 같은 제약상 허용되는 용매 중에서 용매화된 형태 또는 비-용매화된 형태로 제공될 수 있으며, 본 개시내용은 모든 용매화된 및 비-용매화된 형태를 포함할 것으로 예상할 수 있다.
"전구약물"은 대상체에게 투여후 생체내에서 화학적 또는 생리학적 과정을 통하여 (예를 들면 생리학적 pH에 넣거나 또는 효소 작용에 의하여) 활성 약물을 방출할 수 있는 약물 전구체로서의 화합물을 지칭한다. 전구약물의 합성 및 용도에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella's articles: "Prodrug as Novel Delivery Systems," vol 14 of the ACS Symposium Series], [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다. 이들 두 논문은 본원에서 참고로 포함된다. "전구약물"은 또한 본 개시내용의 화합물의 대사 전구체도 포함할 수 있다. 그러한 전구약물은 대상체에게 투여시에는 불활성일 수 있으나, 생체내에서 본 개시내용의 화합물로 전환될 수 있다. 전구약물은 또한 자연적으로 발생하거나 또는 화학적으로 합성된 화합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물을 비롯한 모든 이성질체 및 그의 혼합물은 본 개시내용의 일부가 되는 것으로 간주한다. 또한, 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체도 또한 포함된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합을 함유할 경우, 시스 형태 및 트랜스 형태 모두 및 그의 혼합물도 또한 본 개시내용의 범주내에 포함된다.
부분입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 주지되어 있는 방법(예를 들면 크로마토그래피 및/또는 다단계 결정화 방법)을 사용하여 그의 물리적 및 화학적 차이에 기초하여 그의 각각의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 광학 활성 화합물과 반응시키고, 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시킨 후, 부분입체이성질체를 분리하고, 각각의 부분입체이성질체를 해당 순수한 거울상이성질체로 전환(예컨대 가수분해)시켜 거울상이성질체를 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 일부 화합물은 회전장애이성질체(예, 치환된 비아릴)가 될 수 있으며, 이 또한 본 개시내용의 일부가 된다.
화학식 I의 화합물은 또한 평형 상태의 호변 이성질체로서 존재할 수 있으며, 모든 상기 형태는 본 개시내용의 범주내에 포함된다.
본 개시내용의 실시양태에서, 본 개시내용은 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 동위원소 표지된 화합물은 자연에서 통상적으로 존재하는 것과는 원자 질량 또는 질량수가 상이한 원자에 의하여 하나 이상의 원자가 치환된 것을 제외하고 본원에 제시된 화합물과 동일한 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소, 즉 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 들 수 있다. 전술한 동위원소 및/또는 기타 원자 동위원소를 함유하는 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 및 전구약물 및 화합물의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 전구약물은 본 개시내용의 범주내에 포함된다.
화학식 I의 일부 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 3H 및 14C 등과 같은 방사성동위원소로 표지된 화합물은 화합물 및/또는 기질의 조직 분포 분석에 사용될 수 있다. 삼중수소(즉 3H) 및 탄소-14(즉 14C) 동위원소는 제조 및 검출이 비교적 용이하여 특히 바람직하다. 게다가, 중수소(즉 2H) 등과 같은 일부 동위원소는 더 우수한 대사 안정성(예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량의 감소)으로 인하여 일부 치료적 잇점을 제공할 수 있으며, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 비-동위원쇼 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환시키는 것 등과 같이 당업자에게 주지된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
본 개시내용은 독립적으로 존재하거나 또는 임의의 적합한 조합으로 존재하는 것을 포함한 상기 개시된 모든 화합물, 특히 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상기 기재한 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 주로 시클로옥시게나제 2(COX-2 효소)를 억제하여 작용한다. 그래서, 이들은 각종 질환 또는 병원체에 의하여 야기되는 염증, 통증 및/또는 열을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있으며, 상기 질환으로는 류마티스성 열, 인플루엔자 또는 기타의 바이러스 감염 증상, 감기, 허리 및 목 통증, 월경곤란증, 두통, 치통, 근통, 신경통, 윤활막염, 윤활낭염, 류마티스 관절염 및 연소성 관절염을 비롯한 관절염, 골관절염을 비롯한 퇴행성 관절 질환, 강직 척추염, 홍반 루푸스, 건염, 염좌 긴장 및 기타 손상(예컨대 운동시 발생하는 손상), 수술후 또는 치과 수술후 통증 및 암 통증을 들 수 있다. 이들은 또한 건선, 습진, 화상 및 피부염 등의 피부 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 COX-2 효소에 의하여 매개되는 기타 병원성 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 세포 증식을 억제할 수 있으므로, 암, 특히 프로스타글란딘을 생성하거나 또는 시클로옥시게나제를 발현시키는 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 예를 들면 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암, 특히 소화 계통 암, 예컨대 결장암을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 뇌경색, 간질, 우울증, 정신분열병 및 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머 질환 및 치매를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 생성물의 활성에 의하면, 본 개시내용은 또한 본 개시내용 및 충전제 또는 기타 필수 부형제로 이루어진 조성물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 임의의 제약상 제제로 투여될 수 있으며, 당업계에 공지된 바와 같이 제제의 유형은 주로 투여의 경로 및 병리학에 의존한다.
본 개시내용에 의하면, 경구 사용을 위한 고체 조성물은 정제, 현탁제, 과립 및 캡슐을 포함한다. 정제에서, 활성 성분은 1종 이상의 불활성 희석제(예컨대 락토스, 전분, 만니톨, 무정형 셀룰로스 또는 인산칼슘), 결합제(예컨대 전분, 겔, 무정형 셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈) 및 윤활제(예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 탈크)와 혼합된다. 정제는 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키는 공지의 기법에 의하여 피복되어 지연 방출 및 제어 방출을 제공할 수 있다. 위장관 피복은 당, 만니톨, 무정형 셀룰로스, 아크릴 수지 등으로 생성된다. 지연 방출 정제는 갈락투론산 중합체 등과 같이 삼투압을 생성하는 부형제를 사용하여 생성될 수 있다. 경구 제제는 흡수 가능한 경질 캡슐, 예컨대 젤라틴의 형태로 제공될 수 있으며, 여기서 제어 방출 효과는 불활성 고체 희석제 및 윤활제 또는 페이스트 물질, 예컨대 에톡실화 포화 글리세리드와 함께 활성 화합물을 사용하여 달성될 수 있다. 또한, 활성 화합물을 물 또는 오일 매체, 예컨대 코코넛 오일, 목화 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합한 연질 겔 캡슐의 형태로 제공될 수 있다.
물을 첨가하여 현탁액을 재구성하는데 유용한 분말 및 과립은 활성 화합물을 분산제, 수화제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 얻을 수 있으며, 여기서 현탁제는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트, 크산탄 검, 아라비아 검일 수 있으며, 보존제는 메틸 파라히드록시벤조에이트 또는 프로필 에스테르일 수 있다. 감미제, 풍미제 및 착색제 등과 같은 첨가제도 또한 첨가될 수 있다.
경구 사용을 위한 액체 제제로는 에멀젼, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있으며, 여기서 불활성 희석제, 예컨대 증류수, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜을 통상적으로 첨가할 수 있다. 조성물은 또한 공-부형제, 예컨대 수화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 보존제 또는 완충제를 함유할 수 있다.
본 개시내용에 의하면, 주사를 위한 주사용 제제는 적절한 비-독성 용매 또는 희석제 중에 용해된 현탁액 또는 에멀젼, 살균 수용성 또는 비-수용성 액제로 이루어진다. 수용성 용매 또는 현탁 매체는 주사용 증류수, 그린(Green) 액제 및 등장성 염화나트륨 용액일 수 있다. 비-수용성 용매 또는 현탁 매체는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 또는 알콜(예컨대 에탄올)일 수 있다. 이들 성분은 또한 수화제, 보존제, 유화제 및 분산제와 혼합하여 사용될 수 있다. 이들은 임의의 공지의 방법에 의하여 살균 처리될 수 있거나 또는 살균 고체 조성물로서 생성된 후, 사용전 물 또는 임의의 기타 살균 주사용 매체에 용해시킬 수 있다. 이는 또한 살균 원료 물질에 의하여 직접 생성될 수 있거나 또는 전체 제조 공정 동안 살균 상태로 보존될 수 있다.
투여의 투약량 및 횟수는 주로 인간 및 동물의 유형, 치료하고자 하는 질환의 성질 및 경중도, 환자의 연령 및 체중, 투여 경로에 의존한다. 통상적으로 동물 성체 또는 성인의 경우 1일 투약량은 1 ㎎ 내지 1,000 ㎎이며, 이는 단일 투약으로 또는 복수회 투약으로 투여될 수 있다. 그러나, 특정한 경우에서, 투약량은 상기 범위를 초과할 수 있다. 당업자는 각각의 경우의 특정한 상태에 기초하여 적절한 투약량을 결정할 것이다.
본 개시내용의 또다른 구체예는 화학식 I로 나타낸 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I로 나타낸 화합물은 하기 반응식 및 논의 사항에 따라 생성될 수 있다. 반대의 의미로 명시하지 않는 한, 하기 반응식 및 논의 사항에서, R1이 수소 원자, 할로겐 또는 C1-C5 알킬을 나타낼 경우, 하기 단계로 이루어지며, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y가 상기 정의된 기이다.
R1이 수소 원자 또는 C1-C5 알킬을 나타내는 경우, 방법은
a) 하기 화학식 II의 이민을 하기 화학식 III의 이소시아나이드와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 하기 화학식 IV의 술피드를 산화시켜 이를 하기 화학식 V의 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하며,
R1이 할로겐을 나타내는 경우에는, R1이 수소를 나타내는 경우의 상기 공정을 사용하여 화학식 V의 화합물을 생성한 다음, 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<화학식 II>
Figure pct00002
(상기 식에서, X, Y, R2 및 R7은 상기 정의된 기임)
<화학식 III>
Figure pct00003
(상기 식에서, L은 이탈기를 나타냄);
<화학식 IV>
Figure pct00004
<화학식 V>
Figure pct00005
<화학식 VI>
Figure pct00006
화합물에 대한 특정한 제조 방법은 화학적 구조에 의존하여 약간 상이할 수 있다는 것이 당업자에게는 자명하다. 게다가, 하기 제시된 대부분의 제조 방법에서, 통상의 보호기에 의하여 불안정 또는 반응성 기를 보호하여야만 한다. 상기 보호기의 성질 및 그의 도입 및 제거를 위한 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들면 문헌 [Greene T. W. "Protective Group in organic synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981] 참조).
하기 반응식 1 및 반응식 2를 비롯한 특정한 제조 방법은 하기에 제시되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00007
상기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 예시한다. 상기 반응식 1에 의하면, 화학식 S3의 화합물은 불활성 용매 중에서 화학식 S1의 화합물 및 화학식 S2의 화합물의 축합 반응에 의하여 수득한다. 이러한 반응에서 적절한 용매로는 알콜(예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올), 에테르(예컨대 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, THF, DMF) 또는 상기 알콜과 에테르의 혼합물을 들 수 있다. 반응은 화학적 등가량으로 또는 촉매량으로 루이스 산의 존재하에서 실시될 수 있다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃에서 10 내지 30 시간 동안 실시된다.
화학식 S4의 화합물은 불활성 용매 중에서 화학식 S3의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 반응에 의하여 얻으며, 여기서 L은 이탈기, 예컨대 p-토실을 나타낸다. 반응에서의 적절한 용매로는 알콜(예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올), 에테르(예컨대 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, THF 및 DMF) 또는 상기 알콜과 에테르의 혼합물을 들 수 있다. 반응은 화학적 등가량으로 또는 촉매량으로 K2CO3, Na2CO3의 존재하에서 실시될 수 있다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃에서 실시될 수 있으며, 환류 반응 시간은 10 내지 30 시간인 것이 바람직하다.
화학식 S5의 화합물은 불활성 용매 중에서 화학식 S4의 화합물 및 산화제의 반응에 의하여 수득한다. 반응에 사용되는 최적의 용매는 디클로로메탄이다. 반응에 사용되는 최적의 시약은 MCPBA(m-클로로퍼옥시벤조산)이다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃에서 실시한다.
치환기 R1이 수소 원자인 경우, 화학식 S5의 화합물은 할로겐화제와 반응시켜 화학식 S6의 화합물로 전환된다. 바람직한 할로겐화제는 NCS(N-클로로숙신이미드)이다. 반응은 화학적 등가량으로 또는 촉매량으로 AIBN(아조비스이소부티로니트릴) 등의 촉매의 존재하에서 실시될 수 있다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃에서 10 내지 30 시간 동안 실시된다.
<반응식 2>
Figure pct00008
상기 반응식 2는 화학식 I로 나타낸 화합물을 합성하기 위한 또다른 방법을 예시한다. 상기 반응식 2에 의하면, 화학식 S8의 화합물은 불활성 용매 중에서 화학식 S7의 화합물 및 화학식 S2의 화합물의 축합 반응에 의하여 수득한다. 반응에 적절한 용매로는 알콜(예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올), 에테르(예컨대 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, THF 및 DMF) 또는 상기 알콜과 에테르의 혼합물을 들 수 있다. 반응은 화학적 등가량으로 또는 촉매량으로 루이스 산의 존재하에서 실시될 수 있다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃에서 10 내지 30 시간 동안 실시된다.
화학식 S9의 화합물은 불활성 용매 중에서 화학식 S8의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 반응에 의하여 얻으며, 여기서 L은 이탈기, 예를 들면 p-토실을 나타낸다. 반응에 적절한 용매로는 알콜(예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올), 에테르(예컨대 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, THF 및 DMF) 또는 상기 알콜과 에테르의 혼합물을 들 수 있다. 반응은 K2CO3, Na2CO3의 존재하에서 화학적 등가량으로 또는 촉매량으로 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃에서 실시하며, 환류 반응 시간은 10 내지 30 시간인 것이 바람직하다.
화학식 S10의 화합물은 불활성 용매 중에서 화학식 S9의 화합물 및 산화제의 반응에 의하여 수득한다. 반응에 사용된 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 반응에 사용된 최적의 산화제는 MCPBA(m-클로로퍼옥시벤조산)이다. 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃에서 수행된다.
치환기 R1이 수소 원자인 경우, 화학식 S10의 화합물은 할로겐화제와 반응시켜 화학식 S11의 화합물로 전환된다. 최적의 할로겐화제는 NCS(클로로숙신이미드)이다. 반응은 화학적 등가량 또는 촉매량의 촉매, 예컨대 AIBN(아조비스이소부티로니트릴)의 존재하에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃에서 10 내지 30 시간 동안 수행된다.
실시예
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 구체적으로 예시한다. 이러한 상세한 방법은 본 개시내용의 범주내에 포함되며, 상기 일반적인 합성 경로의 예시를 위한 방법도 또한 본 개시내용의 일부가 된다. 구체적으로 기재된 이들 개시내용은 단지 예시를 위한 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다.
MeOH: 메탄올
NaSMe: 메탄티올산나트륨
EtOAc: 에틸 아세테이트
Na2SO4: 황산나트륨
AcOH: 아세트산
NaHCO3: 중탄산나트륨
Ti(OiPr)4: 티타늄 이소프로폭시드
THF: 테트라히드로푸란
K2CO3: 탄산칼륨
DME: 디메톡시에탄
TosMIC: 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드
mCPBA: 메타-클로로 퍼옥시벤조산
DCM: 디클로로메탄
Na2S2O3: 티오황산나트륨
NCS: N-클로로숙신이미드
CCl4: 사염화탄소
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
실시예 1 내지 7의 제조 방법은 하기에 제시하며, 본 개시내용의 범주를 한정하고자 하는 것이 아니다. 실시예 1 내지 7에서의 화학적 구조식 및 화합물명은 하기 표 1에 제시되어 있으며, 구조 확인 데이타는 하기 표 2에 제시되어 있다.
<표 1>
Figure pct00009
Figure pct00010
<표 2>
Figure pct00011
실시예 1 내지 7의 합성 경로는 하기에 제시한다.
Figure pct00012
실시예 1. 화합물 2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘(화합물 1)의 제조
단계 A. 화합물 5-(메틸티오)-2-니트로피리딘(화합물 1A)의 제조
메틸 나트륨 술피드(150 g)의 메탄올 용액(2,000 ㎖)을 5-클로로-2-니트로피리딘(300 g)의 메탄올 용액(4,000 ㎖)에 적가하고, 반응 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 적가를 완료한 후, 반응물을 실온으로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 버리고, 5 ℓ의 물을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 황색의 고체인 목적 화합물(270 g)을 여과 및 감압하에서의 농축에 의하여 수득하였다.
Figure pct00013
단계 B. 화합물 5-(메틸티오)-2-아미노피리딘(화합물 1B)의 제조
5-(메틸티오)-2-니트로피리딘(270 g), 철 분말(600 g), 아세트산(500 ㎖) 및 물(2 ℓ)을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 그후, 중탄산나트륨 포화 용액(6 ℓ)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 여과후, 잔류 용액을 감압하에서 제거하여 목적 화합물(185 g)을 수득하였다.
Figure pct00014
단계 C. 화합물 N-벤잘-5-(메틸티오)피리딘-2-아민(화합물 1C)의 제조
5-(메틸티오)-2-아미노피리딘(185 g)을 2 ℓ 테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 500 ㎖ 티타네이트 테트라이소프로필 및 벤즈알데히드(155 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 10 ℓ 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 여과후, 잔류 용액을 감압하에서 제거하여 목적 화합물(200 g)을 수득하였다.
단계 D. 화합물 5-(메틸티오)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘(화합물 1D)의 제조
N-벤잘-5-(메틸티오)피리딘-2-아민(200 g), 토실메틸 이소시아나이드(255 g), 탄산칼륨(255 g), 메탄올(3 ℓ) 및 디메톡시에탄(2 ℓ)을 밤새 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 10 ℓ 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 여과에 의하여 제거하고, 감압시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 목적 화합물(118 g, 50% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00015
단계 E. 화합물 5-(메틸술포닐)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘(화합물 1E)의 제조
M-클로로퍼옥시벤조산(230 g) 및 5-(메틸티오)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘(118 g)을 3 ℓ 디클로로메탄에 용해시키고, 2 시간 동안 0℃에서 교반하여 반응하도록 하였다. 반응이 완료된 후, 1,000 ㎖ Na2S2O3 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 여과 및 농축후, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(50 g)을 수득하였다.
Figure pct00016
단계 F. 화합물 2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘(화합물 1)의 제조
5-(메틸술포닐)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘(50 g), N-클로로숙신이미드(20 g) 및 아조-비스-이소부티로니트릴(500 ㎎)을 3 ℓ 테트라클로로메탄에 용해시켜 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(15 g)을 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 2. 2-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘(화합물 2)의 제조
단계 A 및 단계 B는 실시예 1과 동일하였다.
단계 C. 화합물 2C의 합성:
화합물 1B(340 ㎎, 2.4 mmol)를 THF(20 ㎖)에 용해시킨 후, 4-플루오로벤즈알데히드(301 ㎎, 2.4 mmol) 및 Ti(OiPr)4(2.1 ㎖)를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 생성물 2C(678 ㎎, 미정제)를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D. 화합물 2D의 합성:
화합물 2C(678 ㎎, 4.2 mmol)를 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, TosMIC(806 ㎎, 4.2 mmol) 및 K2CO3(951 ㎎, 7.0 mmol)의 메탄올 용액(25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 일 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 여과후, 용매를 무수 상태로 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 고체 화합물 2D(160 ㎎, 20%)를 수득하였다.
Figure pct00018
단계 E. 화합물 2E의 합성:
화합물 2D(160 ㎎, 0.56 mmol)를 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, mCPBA (430 ㎎, 2.8 mmol)의 DMF 용액(10 ㎖)을 -20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, Na2S2O3의 포화 수용액(30 ㎖)을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2×50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 여과후, 용매를 무수 상태로 증발시켜 황색 고체 화합물 2E(192 ㎎, 미정제)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00019
단계 F. 화합물 2의 합성:
화합물 2E의 조 생성물(192 ㎎, 0.56 mmol)을 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, NCS(112 ㎎, 0.84 mmol) 및 AIBN(5.0 ㎎)의 피리딘 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 여과 및 무수 상태로 용매 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 2(42 ㎎, 21%)를 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 3. 5-(메틸술포닐)-2-(5-p-메톡시벤질-1H-이미다졸-1-일)피리딘(화합물 3)의 제조
단계 A 및 단계 B는 실시예 1과 동일하였다.
단계 C. 화합물 3C의 합성
화합물 1B(490 ㎎, 3.5 mmol)를 THF(30 ㎖)에 용해시키고, 4-톨루알데히드(420 ㎎, 3.5 mmol) 및 Ti(OiPr)4(5.2 ㎖)를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 일 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 여과후, 용매를 무수 상태로 증발시켜 화합물 3C(1.10 g, 미정제)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D. 화합물 3D의 합성:
화합물 3C(800 ㎎, 3.0 mmol)를 DME(10 ㎖)에 용해시키고, TosMIC(780 ㎎, 4.5 mmol) 및 K2CO3(1.00 g, 7.5 mmol)의 MeOH 용액(25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 일 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 고체 화합물 3D(100 ㎎, 12%)를 수득하였다.
Figure pct00021
단계 E. 화합물 3E의 합성:
화합물 3D(100 ㎎, 0.36 mmol)를 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, mCPBA(300 ㎎, 1.8 mmol)의 DMF 용액(10 ㎖)을 -20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, Na2S2O3의 포화 수용액(30 ㎖)을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2×50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 여과후, 용매를 무수 상태로 증발시켜 황색 오일인 화합물 3E(70 ㎎, 미정제, 62%)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00022
단계 F. 화합물 3의 합성:
화합물 3E(70 ㎎, 0.22 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, NCS(32 ㎎, 0.25 mmol) 및 AIBN(5.0 ㎎)의 피리딘 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 무수 상태로 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 3(19 ㎎, 25%)을 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 4. 2-(4-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘(화합물 4)의 제조
단계 A 및 단계 B는 실시예 1과 동일하였다.
단계 C. 화합물 4C의 합성
화합물 1B(340 ㎎, 2.4 mmol)를 THF(30 ㎖)에 용해시키고, 2,4-디클로로벤즈알데히드(425 ㎎, 2.4 mmol) 및 Ti(OiPr)4(2.2 ㎖)를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 화합물 4C(738 ㎎, 미정제)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D. 화합물 4D의 합성:
화합물 4C(738 ㎎, 2.5 mmol)를 DME(10 ㎖)에 용해시키고, TosMIC(727 ㎎, 3.8 mmol) 및 K2CO3(857 ㎎, 7.5 mmol)의 MeOH 용액(25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 일 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 고체 화합물 4D(467 ㎎, 56%)를 수득하였다.
Figure pct00024
단계 E. 화합물 4E의 합성:
화합물 4D(450 ㎎, 1.30 mmol)를 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, mCPBA (1.20 g, 6.5 mmol)의 DMF 용액(10 ㎖)을 -20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, Na2S2O3의 포화 수용액(30 ㎖)을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2×50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 황색 오일 화합물 4E(234 ㎎, 48%)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00025
단계 F. 화합물 4의 합성:
화합물 4E(234 ㎎ 미정제, 0.64 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, NCS(127 ㎎, 0.96 mmol) 및 AIBN(5.0 ㎎)의 피리딘 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 무수 상태로 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA=1:1)에 의하여 정제하여 화합물 4(16 ㎎, 6%)를 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 5. 2-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘(화합물 5)의 제조
단계 A 및 단계 B는 실시예 1과 동일하였다.
단계 C. 화합물 5C의 합성:
화합물 1B(560 ㎎, 4.0 mmol)를 THF(30 ㎖)에 용해시키고, 4-메톡시벤즈알데히드(540 ㎎, 4.0 mmol) 및 Ti(OiPr)4(2.9 ㎖)를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 일 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 생성물 5C (1.01 g, 미정제)를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D. 화합물 5D의 합성:
화합물 5C(1.01 g, 4.0 mmol)를 DMF(10 ㎖)에 용해시키고, TosMIC(1.2 g, 6.0 mmol) 및 K2CO3(1.4 g, 10 mmol)의 MeOH 용액(25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 일 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 고체 화합물 5D(170 ㎎, 14%)를 수득하였다.
Figure pct00027
단계 E. 화합물 5E의 합성:
화합물 5D(170 ㎎, 0.57 mmol, 1.0 eq)를 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, mCPBA (492 ㎎, 2.9 mmol)의 DMF 용액(10 ㎖)을 -20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, Na2S2O3의 포화 수용액(30 ㎖)을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2×50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 황색 오일 화합물 5E(70 ㎎, 37%)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00028
단계 F. 화합물 5의 합성:
화합물 5E(70 ㎎ 미정제, 0.22 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, NCS(42 ㎎, 0.96 mmol) 및 AIBN(5.0 ㎎)의 피리딘 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 무수 상태로 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 5(12 ㎎, 16%)를 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 6. 2-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘(화합물 6)의 제조
단계 A 및 단계 B는 실시예 1과 동일하였다.
단계 C. 화합물 6C의 합성
화합물 1B(560 ㎎, 4.0 mmol)를 THF(30 ㎖)에 용해시키고, 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(620 ㎎, 4.0 mmol) 및 Ti(OiPr)4(3.5 ㎖)를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 일 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 화합물 6C(1.10 g, 미정제)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D. 화합물 6D의 합성:
화합물 6C(1.10 g, 4.0 mmol)를 DME(10 ㎖)에 용해시키고, TosMIC(1.2 g, 6.0 mmol) 및 K2CO3(1.4 g, 10 mmol)의 MeOH 용액(25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 일 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 고체 화합물 6D(140 ㎎, 11%)를 수득하였다.
Figure pct00030
단계 E. 화합물 6E의 합성:
화합물 6D(140 ㎎, 0.45 mmol)를 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, mCPBA(380 ㎎, 2.2 mmol)의 DMF 용액(10 ㎖)을 -20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, Na2S2O3의 포화 수용액(30 ㎖)을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2×50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 황색 오일 화합물 6E(70 ㎎, 37%)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00031
단계 F. 화합물 6의 합성:
화합물 6E(70 ㎎ 미정제, 0.20 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, NCS(29 ㎎, 0.22 mmol) 및 AIBN(5.0 ㎎)의 피리딘 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 무수 상태로 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 6(22 ㎎, 29%)을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 7. 2-(4-클로로-5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘(화합물 7)의 제조
단계 A 및 단계 B는 실시예 1과 동일하였다.
단계 C. 화합물 7C의 합성:
화합물 1B(400 ㎎, 3.0 mmol)를 THF(30 ㎖)에 용해시키고, 3-피리딜알데히드(306 ㎎, 3.0 mmol) 및 Ti(OiPr)4(2.5 ㎖)를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 일 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 화합물 7C(797 ㎎, 미정제)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D. 화합물 7D의 합성:
화합물 7C(797 ㎎, 3.5 mmol)를 DME(10 ㎖)에 용해시키고, TosMIC(1.02 g, 5.2 mmol) 및 K2CO3(1.20 g, 8.8 mmol)의 MeOH 용액(25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 일 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 고체 화합물 7D(151 ㎎, 16%)를 수득하였다.
Figure pct00033
단계 E. 화합물 7E의 합성:
화합물 7D(151 ㎎, 0.56 mmol)를 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, mCPBA(485 ㎎, 2.8 mmol)의 DMF 용액(10 ㎖)을 -20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, Na2S2O3의 포화 수용액(30 ㎖)을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2×50 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켜 황색 오일 화합물 7E(94 ㎎, 미정제)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00034
단계 F. 화합물 7의 합성:
화합물 7E(94 ㎎ 미정제, 0.31 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고, NCS(63 ㎎, 0.47 mmol) 및 AIBN(5.0 ㎎)의 피리딘 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 무수 상태로 증발시키고, 여과한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 7(24 ㎎, 23%)을 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 8 내지 12의 제조 방법은 하기에 제시하며, 이는 본 개시내용의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다. 실시예 8 내지 12의 화학적 구조식 및 화합물명은 표 3에 제시하며, 구조 확인 데이타는 표 4에 제시한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure pct00036

    상기 식에서,
    X = N, Y = C 또는 Y = N, X = C 원자인 경우;
    치환기 R1은 수소 원자, C1-C5 알킬, 할로겐 또는 시아노 기를 나타내며;
    치환기 R2는 할로겐, C1-C8 알킬, R4OC0-C8 알킬, R4SC0-C8 알킬, 시아노 기, 니트로 기, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6 및 -CONR4R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    치환기 R3은 기 -SOR7, -SO2R7 또는 -SR7을 나타내며;
    치환기 R4는 수소 원자, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴 C0-C8 알킬을 나타내며, 여기서 아릴은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 할로알킬, 시아노 기 및 니트로 기로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
    치환기 R5는 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬을 나타내며;
    치환기 R6은 수소 원자, C1-C8 알킬 또는 아릴 C0-C8 알킬을 나타내며, 여기서 아릴은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 할로알킬, 시아노 기 및 니트로 기로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
    치환기 R7은 -NH2, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X = N, Y = C 또는 Y = N, X = C 원자인 경우,
    치환기 R1이 수소 원자, C1-C5 알킬, 할로겐 또는 시아노 기를 나타내며;
    치환기 R2가 할로겐, C1-C8 알킬, R4OC0-C8 알킬, R4SC0-C8 알킬, 시아노 기, 니트로 기, -NR4R6, -NR4SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -SO2NR4R6 및 -CONR4R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    치환기 R3이 -SOR7, -SO2R7 또는 -SR7 기를 나타내며;
    치환기 R4가 수소 원자, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬 또는 아릴 C0-C8 알킬을 나타내며, 여기서 아릴은 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 할로알킬, 시아노 기 및 니트로 기로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
    치환기 R5가 C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬을 나타내며;
    치환기 R6이 수소 원자, C1-C8 알킬 또는 아릴 C0-C8 알킬을 나타내며, 여기서 아릴이 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 할로알킬, 시아노 기 및 니트로 기로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
    아릴이 페닐 또는 나프틸이고; 헤테로아릴이 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진이고;
    치환기 R7이 -NH2, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
  3. 제2항에 있어서,
    치환기 R1이 수소 원자, C1-C5 알킬 또는 할로겐을 나타내며;
    치환기 R2가 할로겐, C1-C8 알킬, R4OC0-C8 알킬, R4SC0-C8 알킬, 니트로 기, -NR4R6 및 -SOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    치환기 R3이 기 -SR7 또는 -SO2R7을 나타내며;
    치환기 R4가 수소 원자, C1-C8 알킬 또는 C1-C8 할로알킬을 나타내며;
    아릴이 페닐이고, 헤테로아릴이 피리딘이며;
    치환기 R7이 -NH2 또는 C1-C8 알킬을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
  4. 제3항에 있어서, X = N, Y = C 또는 Y = N, X = C 원자인 경우,
    치환기 R1이 수소 원자, C1-C3 알킬 또는 할로겐을 나타내며;
    치환기 R2가 할로겐, C1-C5 알킬, R4OC0-C5 알킬, R4SC0-C5 알킬, 니트로 기, -NR4R6 또는 -SOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    치환기 R4가 수소 원자, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 할로알킬을 나타내며;
    치환기 R5가 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 할로알킬을 나타내며;
    치환기 R6이 수소 원자, C1-C5 알킬 또는 아릴 C0-C5 알킬을 나타내며, 여기서 아릴은 C1-C5 알킬, 할로겐, C1-C5 할로알킬, 시아노 기 및 니트로 기로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
    치환기 R7이 C1-C5 알킬을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
  5. 제4항에 있어서,
    치환기 R2가 할로겐, C1-C4 알킬, R4OC0-C4 알킬, R4SC0-C4 알킬, 니트로 기, -NR4R6 및 -SOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    치환기 R4가 수소 원자, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내며;
    치환기 R5가 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내며;
    치환기 R6이 수소 원자, C1-C4 알킬 또는 아릴 C0-C4 알킬을 나타내며, 여기서 아릴이 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, 시아노 기 및 니트로 기로부터 선택된 1종 이상의 기로 임의로 치환되며;
    치환기 R7이 C1-C4 알킬을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
  6. 제5항에 있어서,
    치환기 R1이 수소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 C1-C3 알킬을 나타내며;
    치환기 R2가 할로겐, C1-C3 알킬, R4OC0-C4 알킬, R4SC0-C4 알킬, 니트로 기, 아미노 기 및 -SOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    치환기 R4가 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬을 나타내며;
    치환기 R5가 C1-C3 알킬을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
  7. 제6항에 있어서,
    치환기 R1이 수소 원자, 염소 원자 또는 메틸을 나타내며;
    치환기 R2가 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, R4OC0-C4 알킬, R4SC0-C4 알킬, 니트로 기, 아미노 기 및 -SOR5로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기로 독립적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    치환기 R4가 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬을 나타내며;
    치환기 R7이 메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
  8. 제7항에 있어서,
    2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(메틸술포닐)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(메틸술포닐)-2-(5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(메틸술포닐)-5-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(메틸술포닐)-2-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    4-메틸-3-(1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
    2-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(3-클로로-4-메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    4-클로로-3-(1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
    2,4-디클로로-3-(1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
    2-(5-(2-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    3,4-디클로로-5-(1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
    5-(메틸술포닐)-2-(5-(4-프로폭시페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    2-(5-(3,5-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(4-에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(메틸술포닐)-2-(5-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    2-(5-(4-(메틸술피닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(4-(에틸술피닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    N,N-디메틸-4-(1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)벤젠아민,
    2-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(2-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    3,4-디클로로-5-(4-클로로-1-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-프로폭시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(3,5-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-(메틸티오)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-(에틸티오)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-에톡시피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(메틸술포닐)-5-(5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    5-(5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(메틸술포닐)-5-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    4-메틸-3-(1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
    5-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(4-클로로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    2,4-디클로로-3-(1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
    2-클로로-4-메톡시-3-(1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
    3,4-디클로로-5-(1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
    2-(메틸술포닐)-5-(5-(4-프로폭시페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    5-(5-(3,5-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(4-에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(메틸술포닐)-5-(5-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    5-(5-(4-(메틸술피닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(4-(에틸술피닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    N,N-디메틸-4-(1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)벤젠아민,
    5-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    2-클로로-3-(4-클로로-1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4- 메톡시피리딘,
    3,4-디클로로-5-(4-클로로-1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(4-프로폭시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(3,5-디에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(4-에톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(4-(메틸티오)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(4-(에틸티오)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    3-(4-클로로-1-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-일)-4-에톡시피리딘,
    5-(4-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘 및
    5-(4-클로로-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
  9. 제8항에 있어서,
    2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(메틸술포닐)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(메틸술포닐)-2-(5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(메틸술포닐)-5-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘 및
    5-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
  10. 제9항에 있어서,
    2-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(메틸술포닐)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(메틸술포닐)-2-(5-p-톨릴-1H-이미다졸-1-일)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    2-(4-클로로-5-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-5-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-페닐-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘,
    5-(4-클로로-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘 및
    5-(4-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-(메틸술포닐)피리딘
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 제조 방법이며, 하기 단계를 포함하되,
    R1이 수소 원자 또는 C1-C5 알킬을 나타내는 경우에는,
    a) 하기 화학식 II의 이민을 하기 화학식 III의 이소시아나이드와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; 및
    b) 하기 화학식 IV의 술피드를 산화시켜 이를 하기 화학식 V의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하고,
    R1이 할로겐을 나타내는 경우에는, R1이 수소 원자를 나타내는 경우의 상기 공정에 의해 화학식 V의 화합물을 수득한 다음, 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00037

    (상기 식에서, X, Y, R2 및 R7은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure pct00038

    (상기 식에서, L은 이탈기를 나타냄)
    <화학식 IV>
    Figure pct00039

    <화학식 V>
    Figure pct00040

    (상기 식에서, R2, R7, X 및 Y는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 VI>
    Figure pct00041
  12. 시클로옥시게나제에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 시클로옥시게나제가 COX-2인 용도.
  14. 동물 또는 인간에서의 염증, 통증 및/또는 열을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 골관절염, 류마티스 관절염, 견 관절주위염, 급성 통증, 수술기주위 통증, 수술후 통증, 좌골신경통, 목 어깨 손목 증후군, 건활막염 또는 월경곤란증을 위한 것인 용도.
  16. 동물 또는 인간에서의 우울증, 정신분열병, 암, 뇌경색, 간질, 신경변성 질환 및 선종성 폴립을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 암이 결장암 또는 유방암이고; 신경변성 질환이 알츠하이머 질환 또는 노인성 치매이고; 선종성 폴립이 가족성 선종성 직장 폴립인 용도.
  18. 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 정제, 캡슐 또는 주사제의 형태인 제약 조성물.
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