JPS62138492A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPS62138492A JPS62138492A JP61285824A JP28582486A JPS62138492A JP S62138492 A JPS62138492 A JP S62138492A JP 61285824 A JP61285824 A JP 61285824A JP 28582486 A JP28582486 A JP 28582486A JP S62138492 A JPS62138492 A JP S62138492A
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗高血糖剤及び／又は抗高血圧剤としての活性
？：：有する一群の新規な複素環式化合物、これら化合
物の製法、これら化合物を含む製薬組成物及び医薬品と
してのこれら化合物及び組成物の用途に関する。
？：：有する一群の新規な複素環式化合物、これら化合
物の製法、これら化合物を含む製薬組成物及び医薬品と
してのこれら化合物及び組成物の用途に関する。
英国特許出願公告矛２０２１１００Ａ号明細書及びヨー
ロッパ特許公開牙０−０７ Ｌ９５４号明細書は持続性
の抗高血圧活性を有するものとして記載された成る複素
環式１６合物を開示している。
ロッパ特許公開牙０−０７ Ｌ９５４号明細書は持続性
の抗高血圧活性を有するものとして記載された成る複素
環式１６合物を開示している。
英国特許公告牙２０２１１０ＯＡ号及びヨーロッパ特許
公開、？ ０．０７２，９５４号明細書の化合物とは構
造土嚢る新規な群の複素環式化合物が見い出された。新
規な複素環式１６合物は驚くべきことに良好なα２−ア
ドレノセブター拮抗活性を示しそしてそれらはそれ故高
血抛及び／又は緑内障の治療及び／又は高血圧及び／又
はうつ病の治療及び／又は血小板凝集の防止に用いられ
る可能性がある。
公開、？ ０．０７２，９５４号明細書の化合物とは構
造土嚢る新規な群の複素環式化合物が見い出された。新
規な複素環式１６合物は驚くべきことに良好なα２−ア
ドレノセブター拮抗活性を示しそしてそれらはそれ故高
血抛及び／又は緑内障の治療及び／又は高血圧及び／又
はうつ病の治療及び／又は血小板凝集の防止に用いられ
る可能性がある。
従って本発明は
（Ｉｌ
〔式中、Ｚは置換又は未置換のアリール基の残基な表し
、Ｘは０又はＮＲ’（式中Ｒ０は水素原子、置換又は未
置換のアルキル基、置換又は未置換のアリール基、アル
キル部分が置換又は未置換のアルカッイル基又はアリー
ル部分が置換又は未置換のアリールアルキル基を表す）
を表し、 ｎは１又は２の整数を表し、 ｍは１又は２の整数を表し、 ｐは２又は３の整数を表し、そして ｑは１〜１２の範囲の整数を表す〕 の化合物を提供する。
、Ｘは０又はＮＲ’（式中Ｒ０は水素原子、置換又は未
置換のアルキル基、置換又は未置換のアリール基、アル
キル部分が置換又は未置換のアルカッイル基又はアリー
ル部分が置換又は未置換のアリールアルキル基を表す）
を表し、 ｎは１又は２の整数を表し、 ｍは１又は２の整数を表し、 ｐは２又は３の整数を表し、そして ｑは１〜１２の範囲の整数を表す〕 の化合物を提供する。
適当にはＺは単一又は縮合５−又は６−員環よりなるア
リール基例えばフェニル、ナフチル、アントラニル又は
フエナントレニル基の残基を表す。
リール基例えばフェニル、ナフチル、アントラニル又は
フエナントレニル基の残基を表す。
好適にはＺはフェニル又はナフチル基の残基な表す。
好ましくはＺはフェニル基の残基を表す。
任意のアリール基の適当な置換基はノ・ロゲン、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ハロアルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルキルオキシ、
アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、アミノアルキ
ル、モノ−及びジ−アルキルアミノアルキル、ニトロ、
カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニルアルキル又はアルキルカルボ
ニルから選ばれた５個以内好ましぐは３個以内の基を含
む。
ル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ハロアルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルキルオキシ、
アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、アミノアルキ
ル、モノ−及びジ−アルキルアミノアルキル、ニトロ、
カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニルアルキル又はアルキルカルボ
ニルから選ばれた５個以内好ましぐは３個以内の基を含
む。
任意のアルキル基の適当な任意の置換基はアリール基に
関して上述したものを含む。
関して上述したものを含む。
適当にはＸはＮ Ｒ’を表す。
適当には、Ｒｏは水素、アルキル又はアルカノイルを表
す。
す。
適当にはｑは１〜６の範囲内の整数を表す。
一つの様相において本発明は式（Ｉｌの範囲内に入（式
中Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素、アルキル、アミ
ン、モノ−又はジ−アルキルアミノ、ヒドロキシ、アル
コキシ、カルボキシ又は〕１０ゲン原子を表し、そして
Ｘ ｒ Ｒ’＋ ｍｌ ｎ ｒ ｐ及びｑは式（１１に
関して規定した通りである）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩、エステル又はアミドを提供する。
中Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素、アルキル、アミ
ン、モノ−又はジ−アルキルアミノ、ヒドロキシ、アル
コキシ、カルボキシ又は〕１０ゲン原子を表し、そして
Ｘ ｒ Ｒ’＋ ｍｌ ｎ ｒ ｐ及びｑは式（１１に
関して規定した通りである）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩、エステル又はアミドを提供する。
適当にはＲ及びＲ１はそれぞれ独立して水素、アルキル
、ハロゲン又はアルコキシを表ス。
、ハロゲン又はアルコキシを表ス。
好ましくはＲ及びＲ１はそれぞれ独立して水素又は・・
ロゲンを表す。
ロゲンを表す。
本明細書で用いら才］るとき用語「ノ・ロゲン」は弗素
、塩素、臭素及び沃素を表し好ましくは塩素である。
、塩素、臭素及び沃素を表し好ましくは塩素である。
本明細書で用いられるとき用語「生体内で加水分解しう
るエステル」はヒト又はヒト以外の動物体内で容易に分
解して例えばカルボキシ基の生体内で加水分解しうるエ
ステルに関してはその遊離のカルボキシ基又はその塩を
残し又はヒドロキシ基の生体内で加水分解しうるエステ
ルに関してはその遊離のヒドロキシ基又はその塩を残す
製薬上許容しうるエステルに関する。
るエステル」はヒト又はヒト以外の動物体内で容易に分
解して例えばカルボキシ基の生体内で加水分解しうるエ
ステルに関してはその遊離のカルボキシ基又はその塩を
残し又はヒドロキシ基の生体内で加水分解しうるエステ
ルに関してはその遊離のヒドロキシ基又はその塩を残す
製薬上許容しうるエステルに関する。
本明細書で用いられるとき用語「アルキル」「アルケニ
ル」「アルキニル」又は「アルコキシ」は１２個以内の
炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖の基に関する。
ル」「アルキニル」又は「アルコキシ」は１２個以内の
炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖の基に関する。
適当なアルキル基は（１１〜１．アルキル基特に（１１
〜６アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又は三級−ブ
チル基である。
〜６アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又は三級−ブ
チル基である。
適当なアルケニル基はＣ２〜ｌ□基特にＣ２〜６アルケ
ニル基である。
ニル基である。
適当なアルキニル基はＣ９，２アルキニル基特にＣ２〜
６アルキニル基である。
６アルキニル基である。
好ましくはＸはＮＨを表す。
好ましくはｎは１の整数を表す。
好ましくはｍは１の整数を表す。
好ましくはｐは２の整数を表す。
好ましくはｑは】の整数を表す。
本発明の好適な様相において式（１１の範囲に入る式叫
（式中Ｘ及びｐは式（Ｉ） Ｋ関して規定した通りであ
りＲ及びＲＩは式（■ｌに関して規定した通りである）
の一群の化合物又はその製薬」二許容しうる塩、エステ
ル又はアミドが提供される。
りＲ及びＲＩは式（■ｌに関して規定した通りである）
の一群の化合物又はその製薬」二許容しうる塩、エステ
ル又はアミドが提供される。
他の好適な様相において本発明は式［１の範囲内に入る
式（ｉｚ （式中Ｒ２及びＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜６
アルキル又はハロゲンを表ｊ） の一群の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル
又はアミドな提供する。
式（ｉｚ （式中Ｒ２及びＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜６
アルキル又はハロゲンを表ｊ） の一群の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル
又はアミドな提供する。
好適にはＲ２は水素を表す。
好適にはＲ２はハロゲン好ましくは塩素を表す。
好適にはＲ２は（１１〜６アルキルを表す。
好ましい様相において本発明は
２−（２）ｉ−（１，３−ジヒドロイソインドール）メ
チル） −４，５−ジヒドロイミダゾール；２−（２Ｈ
−（４−クロロ−１，３−ジヒドロイソインドール）メ
チル）−４，５−ジヒドロイミダゾール； ２−（２Ｈ−（５−クロロ−１，３−ジヒドロイソイン
ドール）メチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール； ２− Ｃ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
）メチル］ −４，５−ジヒドロイミダゾール；２−（
２Ｈ−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロイソインドー
ル）メチル］−４，５−ジヒドロイミダゾール； ２−［２Ｈ−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロイソイ
ンドール）メチル］ −４，５−ジヒドロイミダゾール
ニ塩酸塩：及び ２−Ｃ２Ｈ−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソイン
ドール）メチル］ −４，５−ジヒドロイミダゾール；
又はその製薬上許容しうる塩、エステル又はアミド よりなるリストから選ばれる化合物を提供する。
チル） −４，５−ジヒドロイミダゾール；２−（２Ｈ
−（４−クロロ−１，３−ジヒドロイソインドール）メ
チル）−４，５−ジヒドロイミダゾール； ２−（２Ｈ−（５−クロロ−１，３−ジヒドロイソイン
ドール）メチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール； ２− Ｃ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
）メチル］ −４，５−ジヒドロイミダゾール；２−（
２Ｈ−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロイソインドー
ル）メチル］−４，５−ジヒドロイミダゾール； ２−［２Ｈ−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロイソイ
ンドール）メチル］ −４，５−ジヒドロイミダゾール
ニ塩酸塩：及び ２−Ｃ２Ｈ−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソイン
ドール）メチル］ −４，５−ジヒドロイミダゾール；
又はその製薬上許容しうる塩、エステル又はアミド よりなるリストから選ばれる化合物を提供する。
適当な式（１１の化合物の製薬上許容しうる塩は酸付加
塩、カルボキシ基の塩及びヒドロキシ基の塩を含む。
塩、カルボキシ基の塩及びヒドロキシ基の塩を含む。
化合物（１１の適当な製薬上許容しうる酸付加塩はりん
酸塩、はう−塩酸塩及び臭化水素酸塩及びＭ薬上許容し
うる有機酸塩例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、
くえん酸塩、こはく酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸
塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトゲルタール酸塩、α
−グリセロりん酸塩及びグルコース−１−りん酸塩を含
む。
酸塩、はう−塩酸塩及び臭化水素酸塩及びＭ薬上許容し
うる有機酸塩例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、
くえん酸塩、こはく酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸
塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトゲルタール酸塩、α
−グリセロりん酸塩及びグルコース−１−りん酸塩を含
む。
好ましくは酸付加塩はヘミンはく酸塩、塩酸塩、α−ケ
トゲルタール酸塩、α−グリセロりん酸塩又ハグルコー
ス−１−りん酸塩特に塩酸塩である。
トゲルタール酸塩、α−グリセロりん酸塩又ハグルコー
ス−１−りん酸塩特に塩酸塩である。
カルボキシ基の適当な製薬上許容しうる塩は金属塩例え
ばアルミニウム、アルカリ金属塩例工ばナトリウム又は
カリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又はマ
グネシウム及びアンモニウム又は置換アンモニウム塩例
えば低級アルキルアミン例えばトリエチルアミン、ヒド
ロキシ−低級アルキルアミン例えば２−ヒドロキシエチ
ルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又
はトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミン、／クロア
ルキルアミン例えばビシクロヘキシルアミンとのもの又
はプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−
β−フェネチルアミン、テヒドロアビエチルアミン、Ｎ
、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、
Ｎ−メチルグルカミン又はピリジン型の塩基例えばピリ
ジン、コリジン又はキノリンとのものを含む。
ばアルミニウム、アルカリ金属塩例工ばナトリウム又は
カリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又はマ
グネシウム及びアンモニウム又は置換アンモニウム塩例
えば低級アルキルアミン例えばトリエチルアミン、ヒド
ロキシ−低級アルキルアミン例えば２−ヒドロキシエチ
ルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又
はトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミン、／クロア
ルキルアミン例えばビシクロヘキシルアミンとのもの又
はプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−
β−フェネチルアミン、テヒドロアビエチルアミン、Ｎ
、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、
Ｎ−メチルグルカミン又はピリジン型の塩基例えばピリ
ジン、コリジン又はキノリンとのものを含む。
適当なヒドロキシル基の製薬上許容しうる塩は金属塩特
にアルカリ金属塩例えばナトリウム及びカリウム塩を含
む。
にアルカリ金属塩例えばナトリウム及びカリウム塩を含
む。
式（１）の化合物の適当な製薬上許容し５るエステルは
カルボキシ基及びヒドロキシ基のエステルを含む。
カルボキシ基及びヒドロキシ基のエステルを含む。
好適な製薬上許容しうるエステルはカルボキシ基及びヒ
ドロキシ基の生体内で加水分解しうるエステルである。
ドロキシ基の生体内で加水分解しうるエステルである。
カルボキシル基の適当な生体内で加水分解しうるエステ
ルの例はヒトの体内で容易に分解して親の酸又はその塩
を残すものを含む。この型の適当なエステル基は部分式
（＋１ 、 （Ｉｌｌ及び（＋ｌｉｌａ −ＣＯ，ＣＨ−（）、ＣＯ，Ｒｂ（１１ｄ ｅ −Ｃｏ、（＆０Ｒｆ（＋ＩＩ） （式中Ｒａは水素、メチル又はフェニルであり、Ｒ騒Ｃ
アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はフェニ１〜６ ルであり； 又は Ｒａ及びＲへま一緒になって１又は２個のメトキシ基に
より任意に置換されていてもよい１，２−フェニレン基
を形成し； Ｒｏはメチル又はエチル基により任意に置換されていて
もよいＣ１２，アルキレンを表し；Ｈｄ及びＲ８は独立
して（１１〜６アルキルを表し：ＲｆはＣ８〜６アルキ
ルを表す ）のものを含む。
ルの例はヒトの体内で容易に分解して親の酸又はその塩
を残すものを含む。この型の適当なエステル基は部分式
（＋１ 、 （Ｉｌｌ及び（＋ｌｉｌａ −ＣＯ，ＣＨ−（）、ＣＯ，Ｒｂ（１１ｄ ｅ −Ｃｏ、（＆０Ｒｆ（＋ＩＩ） （式中Ｒａは水素、メチル又はフェニルであり、Ｒ騒Ｃ
アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はフェニ１〜６ ルであり； 又は Ｒａ及びＲへま一緒になって１又は２個のメトキシ基に
より任意に置換されていてもよい１，２−フェニレン基
を形成し； Ｒｏはメチル又はエチル基により任意に置換されていて
もよいＣ１２，アルキレンを表し；Ｈｄ及びＲ８は独立
して（１１〜６アルキルを表し：ＲｆはＣ８〜６アルキ
ルを表す ）のものを含む。
適当な生体内で加水分解しうるエステル基の例は例えば
アシルオキシアルキル基例えばアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、α−アセトキキンチル及ヒα−ピ
バロイルオキシエチル基；アルコキシカルボニルオキシ
アルキル基例えばエトキシカルボニルオキシメチル及び
α−エトキシカルボニルオキシエチル：ジアルキルアミ
ノアルキル特にジ低級アルキルアミノアルキル基例えば
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチ
ルアミンメチル又はジエチルアミノエチル及びラクトン
基例えばフタリジル及びジメトキシフタリジルを含む。
アシルオキシアルキル基例えばアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、α−アセトキキンチル及ヒα−ピ
バロイルオキシエチル基；アルコキシカルボニルオキシ
アルキル基例えばエトキシカルボニルオキシメチル及び
α−エトキシカルボニルオキシエチル：ジアルキルアミ
ノアルキル特にジ低級アルキルアミノアルキル基例えば
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチ
ルアミンメチル又はジエチルアミノエチル及びラクトン
基例えばフタリジル及びジメトキシフタリジルを含む。
ヒドロキシル基の適当な生体内で加水分解しうるエステ
ルＣ１〜６アルキルカルボン酸により提供されるものを
含む。
ルＣ１〜６アルキルカルボン酸により提供されるものを
含む。
適当な製薬上許容しうるアミドは式−Ｃｏ ｌ Ｎ Ｒ
５ｕ ｔ（式中Ｒ５及びＨｔはそれぞれ独立して水素又
は（１１〜６アルキルを表すか又はＲ５及びＲｔはそれ
らが結合している窒素と一緒になって飽和５−又は６−
員環を表す。
５ｕ ｔ（式中Ｒ５及びＨｔはそれぞれ独立して水素又
は（１１〜６アルキルを表すか又はＲ５及びＲｔはそれ
らが結合している窒素と一緒になって飽和５−又は６−
員環を表す。
本発明は文武Ｍ
（ｖｌ
ｃ式中Ｚ ｒ ｎ ＋ ｍ ＋ ＋）及びｑは式（１１
に関して規定した通りであり、ＸｌはＯ又はＮＨを表し
、ＹはＯＲｇ （式中Ｒｇは水素又はヒドロキシ保護基
である）又は−ＮＨＲｈ（式中Ｒｈは水素又は窒素保護
基を表す）を表し、ただしでが０のとぎはＹはＯＲｇで
ありそしてＸｌがＮＨのときはＹはＮＨＲｈである〕の
化合物を環化し、次にもし必要ならば１種以上の下記の
工程： （１）任意の保護基の除去； （１１）式（１１の化合物の式（Ｉｌの他の化合物への
転換；（＋１１１式（１１の化合物のその製薬上許容し
うる塩、エステル又はアミドへの転換； を行うことよりなる式（１）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩、エステル又はアミドを製造する方方法を提
供する。
に関して規定した通りであり、ＸｌはＯ又はＮＨを表し
、ＹはＯＲｇ （式中Ｒｇは水素又はヒドロキシ保護基
である）又は−ＮＨＲｈ（式中Ｒｈは水素又は窒素保護
基を表す）を表し、ただしでが０のとぎはＹはＯＲｇで
ありそしてＸｌがＮＨのときはＹはＮＨＲｈである〕の
化合物を環化し、次にもし必要ならば１種以上の下記の
工程： （１）任意の保護基の除去； （１１）式（１１の化合物の式（Ｉｌの他の化合物への
転換；（＋１１１式（１１の化合物のその製薬上許容し
うる塩、エステル又はアミドへの転換； を行うことよりなる式（１）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩、エステル又はアミドを製造する方方法を提
供する。
式（■の化合物は式（Ｖｌ）
〔式中Ｚ＋ｎ＋ｍ及びｑは式（１）に関して規定した通
りでありＸ２はＣＮ、又はＣＯ１Ｒ’ （紳Ｒ６は水素
又はアルキル基を表す）を表丁〕 の化合物と式（■） ＨｈＮ （ＣＨ２） ｐ −ｙ （Ｗ ）（
式中ｐは式（Ｉ）に関して規定した通りでありＹはｙが
一〇〇、Ｒ’のとぎＯＲｇを表しそしてＹはＸ２がＣＮ
のとき−ＮＲｈを表ｊ） の化合物とを反応させることにより製造されよう。
りでありＸ２はＣＮ、又はＣＯ１Ｒ’ （紳Ｒ６は水素
又はアルキル基を表す）を表丁〕 の化合物と式（■） ＨｈＮ （ＣＨ２） ｐ −ｙ （Ｗ ）（
式中ｐは式（Ｉ）に関して規定した通りでありＹはｙが
一〇〇、Ｒ’のとぎＯＲｇを表しそしてＹはＸ２がＣＮ
のとき−ＮＲｈを表ｊ） の化合物とを反応させることにより製造されよう。
式（ｖｌ）の化合物は式（［）
（式中Ｚ＋ｎ及びｍは式（Ｉｉに関して規定した通りで
ありＲＸは脱離基を表す） の化合物と式（［Ｘ） Ｈ，Ｎ−（Ｃル）ｑ−Ｘ” （［Ｘ）（式中
ｑ及びＸ２は式（Ｖｌ ）に関し”〔規定した通りであ
る） の化合物又はその酸付加塩好ましくは塩酸塩とを反応さ
せることにより製造されよう。
ありＲＸは脱離基を表す） の化合物と式（［Ｘ） Ｈ，Ｎ−（Ｃル）ｑ−Ｘ” （［Ｘ）（式中
ｑ及びＸ２は式（Ｖｌ ）に関し”〔規定した通りであ
る） の化合物又はその酸付加塩好ましくは塩酸塩とを反応さ
せることにより製造されよう。
式（糧）の化合物は周知の化合物か又は周知の化合物に
ついて用いられているのと類似の方法を用いて製造され
よう。例えば式（慣）（式中Ｚは３−クロロフェニル基
を表しｎ及びｍはそれぞれ１の整数を表しＲＸは臭素原
子を表す）の化合物は３−クロロフェニル酸無水物から
下記の経路によ式（■）及び（ＩＸ）の化合物は周知の
市販されている化合物か又はこれらの化合物を製造する
のに用いられているのと類似の方法により製造され、Ｊ
：５゜式（ｖｌの化合物の環化は任意の適当な溶媒系と
温度範囲（ただし普通高温）を用いて任意の適切な条件
下で行われよう。
ついて用いられているのと類似の方法を用いて製造され
よう。例えば式（慣）（式中Ｚは３−クロロフェニル基
を表しｎ及びｍはそれぞれ１の整数を表しＲＸは臭素原
子を表す）の化合物は３−クロロフェニル酸無水物から
下記の経路によ式（■）及び（ＩＸ）の化合物は周知の
市販されている化合物か又はこれらの化合物を製造する
のに用いられているのと類似の方法により製造され、Ｊ
：５゜式（ｖｌの化合物の環化は任意の適当な溶媒系と
温度範囲（ただし普通高温）を用いて任意の適切な条件
下で行われよう。
好適にはＸがＯを表丁式［１の化合物については式（■
の化合物の環化は脱水剤例えば塩化ホスホリルの存在下
行われる。好都合には反応はトルエン例えば任意の他の
適当な溶媒中で好ましくは選ばれた溶媒の還流温度で行
われる。
の化合物の環化は脱水剤例えば塩化ホスホリルの存在下
行われる。好都合には反応はトルエン例えば任意の他の
適当な溶媒中で好ましくは選ばれた溶媒の還流温度で行
われる。
適当にはＸがＮＲ’を表す式（Ｉｌの化合物の製造には
式（Ｖｌ）及び（■）の適切な化合物間の反応からの式
（■の化合物は単離されずそれらはその場で式（Ｉｌの
化合物へ転換される。
式（Ｖｌ）及び（■）の適切な化合物間の反応からの式
（■の化合物は単離されずそれらはその場で式（Ｉｌの
化合物へ転換される。
好適にはＸが−ＮＲ０を表す式（Ｉｌの化合物の製造に
ついて、式（Ｖｌ）及び式（■）の適切な化合物は任意
の適切な溶媒中で高温例えば８０〜１３０’Ｃ好ましく
は１１０℃で互に反応させ、反応は好ましくは触媒量の
二硫化炭素の存在下溶媒として式（■）の適切な化合物
を用いて行われ好ましくは反応は窒素下で行われる。前
述の条件下初めに形成された式（■の化合物は環化を行
って式（［１の化合物を与える。
ついて、式（Ｖｌ）及び式（■）の適切な化合物は任意
の適切な溶媒中で高温例えば８０〜１３０’Ｃ好ましく
は１１０℃で互に反応させ、反応は好ましくは触媒量の
二硫化炭素の存在下溶媒として式（■）の適切な化合物
を用いて行われ好ましくは反応は窒素下で行われる。前
述の条件下初めに形成された式（■の化合物は環化を行
って式（［１の化合物を与える。
従って他の様相において本発明は式（■）（式中ＸはＮ
Ｒ’を表す）の化合物を製造する方法を提供し、該方法
は式（■）（式中ではＣＮを表ｆ）の化合物と式（■）
（式中ＹはＮＲ’を表ｆ）の化合物とを反応させ、 次にもし必要ならば１種以上の下記の工程：（１）任意
の保護基の除去； （１１）式（１１の化合物の式（Ｉｌの他の化合物への
転換；式（Ｉｌの化合物のその製薬上許容しうる塩、エ
ステ−又はアミドへの転換； よりなる。
Ｒ’を表す）の化合物を製造する方法を提供し、該方法
は式（■）（式中ではＣＮを表ｆ）の化合物と式（■）
（式中ＹはＮＲ’を表ｆ）の化合物とを反応させ、 次にもし必要ならば１種以上の下記の工程：（１）任意
の保護基の除去； （１１）式（１１の化合物の式（Ｉｌの他の化合物への
転換；式（Ｉｌの化合物のその製薬上許容しうる塩、エ
ステ−又はアミドへの転換； よりなる。
式（糧）及び（ＩＸ）の化合物間の反応は好都合には非
プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミドまで好まし
くは２０〜６０℃の温度で行われ反応は従来のモニター
技術が反応が適当に完了したことを示すまで続けられる
。
プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミドまで好まし
くは２０〜６０℃の温度で行われ反応は従来のモニター
技術が反応が適当に完了したことを示すまで続けられる
。
適当なヒドロキシル及び窒素保護基は従来用いられてき
たものであり例えば適当なヒドロキシル保護基はベンジ
ル基である。
たものであり例えば適当なヒドロキシル保護基はベンジ
ル基である。
好ましい窒素保護基Ｈ１ｈは式（Ｉｌに関して規定した
通りの部分Ｒ０である。
通りの部分Ｒ０である。
式（Ｉｌの化合物は任意の適切な従来の方法を用いるこ
とにより式（［１の他の化合物へ転換され例えばＲ０カ
水素である化合物は従来のアルキル化、アリール化、ア
ルカノイル化又はアルアルキル化法によりＲｏが水素以
外の化合物へ転換されよう。同様にＲｏが水素以外の式
（Ｉｌの化合物は従来の脱アルキル化、脱アリール化、
脱アルカノイル化又は脱アリールアルキル化法によりＲ
ｏが水素である式（１）の化合物へ転換されよう。
とにより式（［１の他の化合物へ転換され例えばＲ０カ
水素である化合物は従来のアルキル化、アリール化、ア
ルカノイル化又はアルアルキル化法によりＲｏが水素以
外の化合物へ転換されよう。同様にＲｏが水素以外の式
（Ｉｌの化合物は従来の脱アルキル化、脱アリール化、
脱アルカノイル化又は脱アリールアルキル化法によりＲ
ｏが水素である式（１）の化合物へ転換されよう。
本発明は又注性治療物質として用いられる一般式（Ｉｌ
の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル又はア
ミドを提供する。
の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル又はア
ミドを提供する。
本発明はヒト又はヒト以外の動物の高血糖の治療及び／
又は予防に用いられる一般式（Ｉｌの化合物又はその製
薬上許容しうる塩、エステル又はアミドを提供する。
又は予防に用いられる一般式（Ｉｌの化合物又はその製
薬上許容しうる塩、エステル又はアミドを提供する。
他の様相において本発明は又緑内障の治療及び／又は予
防及び／又はうつ病の治療及び／又は血小板の凝集の防
止に用いられる式（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容し
うる塩、エステル又はアミドな提供する。
防及び／又はうつ病の治療及び／又は血小板の凝集の防
止に用いられる式（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容し
うる塩、エステル又はアミドな提供する。
他の様相において本発明はヒト又はヒト以外の動物の高
血圧の治療に用いられる一般式（Ｉｌの化合物又はその
製薬上許容しうる塩、エステル又はアミドな提供する。
血圧の治療に用いられる一般式（Ｉｌの化合物又はその
製薬上許容しうる塩、エステル又はアミドな提供する。
一般式（ｚｌの化合物又はその製薬上許容しうる塩、エ
ステル又はアミドはそれ自体又は好ましくは製薬上許容
しうる担体をも含む製薬組成物として投与されよう。
ステル又はアミドはそれ自体又は好ましくは製薬上許容
しうる担体をも含む製薬組成物として投与されよう。
従って本発明は又一般式（Ｉｌの化合物又はその製薬上
許容しうる塩、エステル又はアミド及びそれに対する製
薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を提供する。
許容しうる塩、エステル又はアミド及びそれに対する製
薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を提供する。
本明細書において用いられるとき用語「製薬上許容しう
る」はヒト及び動物用桑の用途用の化合物、組成物及び
成分を含み例えば用語「裏薬上許容しうる塩」は動物剤
薬として許容しうる塩を含む。
る」はヒト及び動物用桑の用途用の化合物、組成物及び
成分を含み例えば用語「裏薬上許容しうる塩」は動物剤
薬として許容しうる塩を含む。
組成物はもし所望ならば使用上の手書き又は印刷された
能書の入ったパンクの形であろう。
能書の入ったパンクの形であろう。
通常本発明の製薬組成物は経口投与に適合されび／又は
予防用の組成物も考えられる。
予防用の組成物も考えられる。
経口投与は特に適した組成物に単位投与形例えば錠剤及
びカプセルである。他の固定した単位投与の形例えばバ
ンクで提供される粉末も又用いられる。
びカプセルである。他の固定した単位投与の形例えばバ
ンクで提供される粉末も又用いられる。
従来の製薬上のプラクチスに従い担体は希釈剤。
充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、Ｎ色剤、香味剤又は
他の従来の助剤よりなるだろう。
他の従来の助剤よりなるだろう。
代表的な担体は例えば微結晶セルロース、でん粉、ナト
リウムでん粉グリコラート、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムラウリルサルフェート又はしよ糖を含む。
リウムでん粉グリコラート、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムラウリルサルフェート又はしよ糖を含む。
最も適当には組成物は単位投与の形で処方されよう。こ
の単位投与は普通０．１〜１０００ηさらに普通には０
．１〜ｓ ｏ ｏｑそしてさらＫ特に０．１〜２５０〜
の範囲の量で活性成分を含むだろっ。
の単位投与は普通０．１〜１０００ηさらに普通には０
．１〜ｓ ｏ ｏｑそしてさらＫ特に０．１〜２５０〜
の範囲の量で活性成分を含むだろっ。
緑内障の治療及び／又は予防に関して前述した如く、式
（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容し得る塩、エステル
又はアミドは通常の局部賦形剤と組合せて局部処方とし
て投与することもできる。その処方はもちろん目の投与
に適したものが適当であろう。
（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容し得る塩、エステル
又はアミドは通常の局部賦形剤と組合せて局部処方とし
て投与することもできる。その処方はもちろん目の投与
に適したものが適当であろう。
本発明の局部処方は、例えば目の軟膏、りＩＪ−ム又は
ローション、又は点眼剤又は他の目の投与に適する通常
の処方として示される。この局部処方は防腐剤、薬の浸
透を助けるための溶剤及び軟膏及びクリームの緩和剤の
ような適当な通常の付加剤を含有させてもよい。この処
方は目の軟膏、クリーム又はローション基剤及び目の投
与に適する浴剤のような適合性の通常の担体なまた含有
してもよい。そのような担体は処方の約２０％〜約９９
．５％までの量で存在し得る。
ローション、又は点眼剤又は他の目の投与に適する通常
の処方として示される。この局部処方は防腐剤、薬の浸
透を助けるための溶剤及び軟膏及びクリームの緩和剤の
ような適当な通常の付加剤を含有させてもよい。この処
方は目の軟膏、クリーム又はローション基剤及び目の投
与に適する浴剤のような適合性の通常の担体なまた含有
してもよい。そのような担体は処方の約２０％〜約９９
．５％までの量で存在し得る。
適当な目の軟膏、クリーム又はローション、滴眼剤又は
他の目の投与に適する通常の処方は従来技術、例えば
ノ・リーズコスメチコロヂイー、レオナルト ヒルプツ
クス、レミントン ファーマシューチカルサイエンス
（Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏ−１ｏｇｙ、Ｂ
ｙ Ｌｅｏｎａｒｄ ）ｆｉｌｌ Ｂｏｏｋｓ、 Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＨａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏｌ ５ｃ
ｉｅｎｃｅ）のよ５な製薬学及び化粧品’ｖ ＦｉＡ
準的なテキストブックあるいは米国薬局方及び米国薬局
方に記載されている如く、周知である。
他の目の投与に適する通常の処方は従来技術、例えば
ノ・リーズコスメチコロヂイー、レオナルト ヒルプツ
クス、レミントン ファーマシューチカルサイエンス
（Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏ−１ｏｇｙ、Ｂ
ｙ Ｌｅｏｎａｒｄ ）ｆｉｌｌ Ｂｏｏｋｓ、 Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＨａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏｌ ５ｃ
ｉｅｎｃｅ）のよ５な製薬学及び化粧品’ｖ ＦｉＡ
準的なテキストブックあるいは米国薬局方及び米国薬局
方に記載されている如く、周知である。
〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％、例′えば
２〜５重量％からなるであろう。
２〜５重量％からなるであろう。
本発明はさらにそれを必要としている高血糖のヒト又は
ヒト以外のは乳動物へ有効且非毒性の量の一般式（１１
の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル又はア
ミドな投与することよりなるヒト又はヒト以外の動物に
おける高血糖の治療及び／又は予防を行う方法を提供す
る。
ヒト以外のは乳動物へ有効且非毒性の量の一般式（１１
の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル又はア
ミドな投与することよりなるヒト又はヒト以外の動物に
おける高血糖の治療及び／又は予防を行う方法を提供す
る。
本発明は又高血圧のヒト又はヒｔ−Ｈ外の動物へ有効且
非毒住の量の一般式（１１の化合物又はその製薬上許容
しうる塩、エステル又はアミドな投与することよりなる
ヒト又はヒト以外のは乳動物の高血圧を治療する方法を
提供する。
非毒住の量の一般式（１１の化合物又はその製薬上許容
しうる塩、エステル又はアミドな投与することよりなる
ヒト又はヒト以外のは乳動物の高血圧を治療する方法を
提供する。
本発明は又ヒト又はヒト以外のは乳動物における緑内障
の治療及び／又は予防及び／又はうつ病の治療及び／又
は血小板の凝集の防止を行う方法においてそれを必要と
しているヒト又はヒト以外の動物へ有効且非毒性の童の
式（Ｉｌの化合物又はそのＭ栗上許容しうる塩、エステ
ル又はアミドな投与することより方法を提供する。
の治療及び／又は予防及び／又はうつ病の治療及び／又
は血小板の凝集の防止を行う方法においてそれを必要と
しているヒト又はヒト以外の動物へ有効且非毒性の童の
式（Ｉｌの化合物又はそのＭ栗上許容しうる塩、エステ
ル又はアミドな投与することより方法を提供する。
好都合には活性成分は前述の製薬組成物として投与され
そしてこれは本発明の特別な様相を形成する。
そしてこれは本発明の特別な様相を形成する。
高血糖のヒトの治療及び／又は予防又は高血圧のヒトの
治療において一般式（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容
しうる塩、エステル又はアミドは投与物例えば前述した
もので１日１〜６回投与されてｒｏｋｇの成人の１日当
りの全投与葺は一般に０．１〜６０００ＩＲｇそしてさ
らに普通には約１〜１５００Ｉｎ９の範囲にある。
治療において一般式（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容
しうる塩、エステル又はアミドは投与物例えば前述した
もので１日１〜６回投与されてｒｏｋｇの成人の１日当
りの全投与葺は一般に０．１〜６０００ＩＲｇそしてさ
らに普通には約１〜１５００Ｉｎ９の範囲にある。
高血糖のヒト以外のは乳動物特にイヌの治療及び／又は
予防において活性成分は約０．０２５１ｎＱＡ９〜２５
■淘例えば０．１ダ／ｋｃ４ｉ 〜２（１１Ｑ７勺の範
囲の量で通常１日１〜２回経口投与されよう。
予防において活性成分は約０．０２５１ｎＱＡ９〜２５
■淘例えば０．１ダ／ｋｃ４ｉ 〜２（１１Ｑ７勺の範
囲の量で通常１日１〜２回経口投与されよう。
ヒト又はヒト以外の動物の緑内障（非局部養生法による
）の治療及び／又は予防及びうつ病の治療及び血小板の
凝集の防止においては、投与養生法は高血糖のヒト又は
ヒト以外の動物の治療及び／又は予防について前述した
如くである。
）の治療及び／又は予防及びうつ病の治療及び血小板の
凝集の防止においては、投与養生法は高血糖のヒト又は
ヒト以外の動物の治療及び／又は予防について前述した
如くである。
本発明は又高血糖の治療及び／又は予防及び／又は高血
圧の治療用の薬剤の製造用の式（１）の化合物又はそり
製薬上許容しうる塩、エステル又はアミドの用途を提供
する。
圧の治療用の薬剤の製造用の式（１）の化合物又はそり
製薬上許容しうる塩、エステル又はアミドの用途を提供
する。
本発明は又緑内障の治療及び／又は予防うつ病の治療及
び／又は血小板の凝集の防止用の薬剤の製造用の式（Ｉ
Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル又は
アミドの用途を提供する。
び／又は血小板の凝集の防止用の薬剤の製造用の式（Ｉ
Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル又は
アミドの用途を提供する。
式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステ
ル又はアミドが前述の任意の投与撞の範囲で投与される
とき毒性掌上の作用は全く示されない。
ル又はアミドが前述の任意の投与撞の範囲で投与される
とき毒性掌上の作用は全く示されない。
下記の実施例は本発明を説明するが決してそれを制限す
るものではない。
るものではない。
実施例１
ｚ−［：ｚ）ｉ−（１，３−ジヒドｏ イア −（７）
” −、Ｉｔ／）メチル） −４，５−ジヒドロイミダ
ゾール３．６ ｊｉ （２２，８ｍ モル）の２Ｈ−（
１，３−ジヒドロイソインドール）−２−アセトニトリ
ル。
” −、Ｉｔ／）メチル） −４，５−ジヒドロイミダ
ゾール３．６ ｊｉ （２２，８ｍ モル）の２Ｈ−（
１，３−ジヒドロイソインドール）−２−アセトニトリ
ル。
］、３９ ｊｉ （２２，８ｍモル）の１，２−ジアミ
ノエタン及び触媒量の二硫化炭素の混合物を６時間窒素
下で１１０℃に加熱した。混合物を放冷しそして固化さ
せ５０Ｍの水を得られた結晶性の固体に加えそしてヂ過
して黄色の固体を得た。酢酸エチルより再結晶して白色
固体として表題化合物を得た。
ノエタン及び触媒量の二硫化炭素の混合物を６時間窒素
下で１１０℃に加熱した。混合物を放冷しそして固化さ
せ５０Ｍの水を得られた結晶性の固体に加えそしてヂ過
して黄色の固体を得た。酢酸エチルより再結晶して白色
固体として表題化合物を得た。
融点１５６〜１５８℃（分解）。
７．３−７．１ （４Ｈ，ｍ）； ４．５−４．０ （
ｉＨ，ブロードｍＤ、Ｏにより交換） ； ３．９５
（４Ｈ，Ｓ）； ３．６４ （４１−１，Ｓ）；３、
５ ３ （２）１．Ｓ）。
ｉＨ，ブロードｍＤ、Ｏにより交換） ； ３．９５
（４Ｈ，Ｓ）； ３．６４ （４１−１，Ｓ）；３、
５ ３ （２）１．Ｓ）。
ＩＲ店シュ： １６１２ ｃｍ−
実施例２
２−〔２Ｈ−（４−クロロ−１，３−ジヒドロイソイン
ドール）メチル） −４，５−ジヒドロイミダゾール 表題化合物〔融点１５７〜１６０℃（酢酸エチル〕は実
施例１に記載されたのと同様な方法により４．２９の（
２１，８ｔモ＃ ）のｚＨ−（４−クロロ−１，３−ジ
ヒドロイソインドール）−２−アセトニトリル及び１．
３３９ （２１，８ｍモル）の１，２−ジアミノエタン
から製造した。
ドール）メチル） −４，５−ジヒドロイミダゾール 表題化合物〔融点１５７〜１６０℃（酢酸エチル〕は実
施例１に記載されたのと同様な方法により４．２９の（
２１，８ｔモ＃ ）のｚＨ−（４−クロロ−１，３−ジ
ヒドロイソインドール）−２−アセトニトリル及び１．
３３９ （２１，８ｍモル）の１，２−ジアミノエタン
から製造した。
７．５−７．０ （３ｎ、ｍ）； ４．５−３．９ （
ＩＨ，ブロードｍ。
ＩＨ，ブロードｍ。
ＤｚＯにより交換） ； ４．０４ （４Ｈ，Ｓ）；
３．６４ （４ＨＩＳ）；３．５５ （２Ｈ，Ｓ）。
３．６４ （４ＨＩＳ）；３．５５ （２Ｈ，Ｓ）。
ＩＲ（ｌＧ３ｒ）： １６１５ｃｒＩｖ’ 。
実施例３
２−［２Ｈ−（５−クロロ−１，３−ジヒドロイツイン
ドール）メチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール 表題化合物〔融点１６７−１６９℃（分解）（酢酸エチ
ル）〕を実施例１に記載したのと同様な方法により６．
０ ｇ （３１，２ｍ−Ｅ：ｋ ）の２Ｈ−〔５−クロ
ロ−１，３−ジヒドロイソイン）’−ル）−２−アセト
ニトリル及び１．８８９（３１，２ｍ−Ｅニル）の１．
２−ジアミ・ノエタンから製造した。
ドール）メチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール 表題化合物〔融点１６７−１６９℃（分解）（酢酸エチ
ル）〕を実施例１に記載したのと同様な方法により６．
０ ｇ （３１，２ｍ−Ｅ：ｋ ）の２Ｈ−〔５−クロ
ロ−１，３−ジヒドロイソイン）’−ル）−２−アセト
ニトリル及び１．８８９（３１，２ｍ−Ｅニル）の１．
２−ジアミ・ノエタンから製造した。
７．３−７．１ （３Ｈ，ｍ）； ４．９−４．７ （
ＩＨ，ブロードｍ。
ＩＨ，ブロードｍ。
Ｄ、０と交換） ； ３．９１ （４Ｂ、ｓ）； ３．
６０ （４Ｈ，ｓ）；３．４８ （２Ｈ，ｓ） 。
６０ （４Ｈ，ｓ）；３．４８ （２Ｈ，ｓ） 。
実施例４
２−〔（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）
メチル〕 −４，５−ジヒドロイミダゾール表題化合物
〔融点１２０〜１２２℃（酢酸エチ°ル〕を実施例ＩＫ
記載されたのと同様な方法により５．０．９（２８，９
ｍモル）の［１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンフ−２−アセトニトリル及び１．７９．！９（２９，
９ｍ％ル）の１．２−ジアミノエタンから製造した。
メチル〕 −４，５−ジヒドロイミダゾール表題化合物
〔融点１２０〜１２２℃（酢酸エチ°ル〕を実施例ＩＫ
記載されたのと同様な方法により５．０．９（２８，９
ｍモル）の［１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンフ−２−アセトニトリル及び１．７９．！９（２９，
９ｍ％ル）の１．２−ジアミノエタンから製造した。
７．３−７．０ （４Ｈ，ｍ）； ５．０−４．７ （
ＩＨ，ブロードｍ。
ＩＨ，ブロードｍ。
Ｄ２０との交換） ； ３．７−３．５ （６Ｈ，ｍ）
； ａ、３２ （２Ｈ。
； ａ、３２ （２Ｈ。
Ｓ）； ３．０−２．７ （４Ｈ，ｍ）。
実施例５
２−Ｃ２Ｈ−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロイソイ
ンドール）メチル） −４，５−ジヒドロイミダゾール 表題化合物〔融点１７０〜１７２℃（酢酸エチル）〕を
実施例１に記載したのと類似の方法により１．５ｇ（８
，５２７Ｆ１モ＃）の２Ｈ−（５−フルオロ−１，３−
ジヒドロイソインドールツー２−ア七トニトリル及び０
．６ 、ｌｉ＋ （１０ｍモル）の１，２−ジアミノエ
タンから製造した。
ンドール）メチル） −４，５−ジヒドロイミダゾール 表題化合物〔融点１７０〜１７２℃（酢酸エチル）〕を
実施例１に記載したのと類似の方法により１．５ｇ（８
，５２７Ｆ１モ＃）の２Ｈ−（５−フルオロ−１，３−
ジヒドロイソインドールツー２−ア七トニトリル及び０
．６ 、ｌｉ＋ （１０ｍモル）の１，２−ジアミノエ
タンから製造した。
ｊ辷胛ｒ Ｊ（ＣＤＣＩ Ｇ
７．３−６．７ （３Ｈ，ｍ）； ４．８ ｓ （ＩＨ
，ブロードＳ。
，ブロードＳ。
Ｄ２０との交換） ； ３．９５ （４）１ｔｓ）；
３．６２ （４Ｈ，ｓ）；３．５２ （２Ｈ，ｓ）。
３．６２ （４Ｈ，ｓ）；３．５２ （２Ｈ，ｓ）。
実施例６
２−（２Ｈ−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロイソイ
ンドール）メチル）−４，５−ジヒドロイミダゾールニ
塩酸塩 表題化合物〔融点２４１〜２４３℃（エタノール）〕を
実施例１に記載したのと同様なやり方により２．２９
（１１，７ｍモル）の２Ｈ−（５−メトキシ−１，３−
ジヒドロイソインドール）−２−アセトニトリル及び０
．７８ ｇ（１３，０ｍモル）の１．２−ジアミノエタ
ンから製造した。塩への転換は酢酸エチル中の遊離塩基
の溶液を過剰のエーテル性塩化水素により処理すること
により達成された。
ンドール）メチル）−４，５−ジヒドロイミダゾールニ
塩酸塩 表題化合物〔融点２４１〜２４３℃（エタノール）〕を
実施例１に記載したのと同様なやり方により２．２９
（１１，７ｍモル）の２Ｈ−（５−メトキシ−１，３−
ジヒドロイソインドール）−２−アセトニトリル及び０
．７８ ｇ（１３，０ｍモル）の１．２−ジアミノエタ
ンから製造した。塩への転換は酢酸エチル中の遊離塩基
の溶液を過剰のエーテル性塩化水素により処理すること
により達成された。
１１．０−１０．７ （２Ｈ，ブロードｓ ＋ Ｄ２０
により交換）；７．２８（ＩＨｌｄ）；６．９６（ＩＨ
。
により交換）；７．２８（ＩＨｌｄ）；６．９６（ＩＨ
。
ｄ）； ６．９ ｏ（ｔ）１．ｄｄ）； ４．ｓｓ
（４Ｈ，ｄ）；４．４９ （２Ｈ，Ｓ ） ； ４．６
−４．４ （ＩＨ，ブロード、Ｄ、ＯＫより交換） ｐ
３−９０ （４Ｈ＊ Ｓ ） ｐ３．７６（３Ｈ，Ｓ
）。
（４Ｈ，ｄ）；４．４９ （２Ｈ，Ｓ ） ； ４．６
−４．４ （ＩＨ，ブロード、Ｄ、ＯＫより交換） ｐ
３−９０ （４Ｈ＊ Ｓ ） ｐ３．７６（３Ｈ，Ｓ
）。
実施例７
２−（２Ｈ−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソイン
ドール）メチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール 表題化合物〔融点１５３〜１５５℃（酢酸エチル）〕を
笑実施例に記載されたのと同様なやり方により３−５
ｇ（２０，３ｍモル）の２Ｈ−（５−メチル−１，３−
ジヒドロイソインドール）−２−アセトニトリル及び１
．３５，９ （２２，５ｍモル）の１．２−ジアミノエ
タンから製造した。
ドール）メチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール 表題化合物〔融点１５３〜１５５℃（酢酸エチル）〕を
笑実施例に記載されたのと同様なやり方により３−５
ｇ（２０，３ｍモル）の２Ｈ−（５−メチル−１，３−
ジヒドロイソインドール）−２−アセトニトリル及び１
．３５，９ （２２，５ｍモル）の１．２−ジアミノエ
タンから製造した。
７−２−６．９ （３Ｈ、ｆ’ｎ ） ｐ ５−００
（Ｉ Ｈ、ｓ １ＤｔＯにより交換）：３．９７（４）
ｉ、ｓ）；３．６２（４Ｈ，Ｓ）；３．５１（２Ｈ，Ｓ
）；２．３６（３Ｈ，ｓ）。
（Ｉ Ｈ、ｓ １ＤｔＯにより交換）：３．９７（４）
ｉ、ｓ）；３．６２（４Ｈ，Ｓ）；３．５１（２Ｈ，Ｓ
）；２．３６（３Ｈ，ｓ）。
実施例力
２Ｈ−（１，３−ジヒドロイソインドール）−２−アセ
トニトリル窒素下の５０℃の２０（１１の乾燥ジメチル
ホルムアミド中の４０ ｊｉ （０，４３２モル）のア
ミノアセトニトリル塩酸塩及ヒ９０ｍ１（０，６５９モ
ル）のトリエチルアミンの混合物に撹拌しつつ１００ゴ
の乾燥ジメチルホルムアミド中の６２１（０，２３５モ
ル）の１，２−ビスブロモメチルベンゼンを滴下した。
トニトリル窒素下の５０℃の２０（１１の乾燥ジメチル
ホルムアミド中の４０ ｊｉ （０，４３２モル）のア
ミノアセトニトリル塩酸塩及ヒ９０ｍ１（０，６５９モ
ル）のトリエチルアミンの混合物に撹拌しつつ１００ゴ
の乾燥ジメチルホルムアミド中の６２１（０，２３５モ
ル）の１，２−ビスブロモメチルベンゼンを滴下した。
反応温度を添加中６０℃以下に保った。室温で１晩撹拌
後混合物を６００ｎｌの水に注ぎ有機生成物を３Ｘ５０
０ｍｌのジエチルエーテルにより抽出した。有機層を水
頭）及び飽和塩化す） ＩＪウム溶液頭１により洗い乾
燥しそして蒸発させて粗ニトリルを得た。真空蒸留する
と淡黄色の油として表題化合物を得た。沸点１０８〜１
１０℃／ ０．１１１ｏ室温で放置すると結晶した。
後混合物を６００ｎｌの水に注ぎ有機生成物を３Ｘ５０
０ｍｌのジエチルエーテルにより抽出した。有機層を水
頭）及び飽和塩化す） ＩＪウム溶液頭１により洗い乾
燥しそして蒸発させて粗ニトリルを得た。真空蒸留する
と淡黄色の油として表題化合物を得た。沸点１０８〜１
１０℃／ ０．１１１ｏ室温で放置すると結晶した。
ツ辷肛Ｌムコ９−二
７．３−７．０（４１（、ｍ）；４．０５（４ＨＰＳ）
；３．７２ （２Ｈ、Ｓ’）。
；３．７２ （２Ｈ、Ｓ’）。
実施例Ｘ２
１．２−ビスヒドロキシメチル−３−クロロベンゼン
５０ｙｔＪの乾燥ジエチルエーテル中の５ｙのリチウム
アルミニウムヒドリドの懸濁液に撹拌しつつ１２０ｍ１
の乾燥テトラヒドロフラン中の１０９（５４，８ｍモル
）の無水３−クロロフタル酸の溶液を滴下した。６時間
還流下加熱後混合物を冷却しそして５Ｍの水、５ゴの１
０％水酸化ナトリウム溶液そして１０ｍｊの水により注
意深く処理した。
アルミニウムヒドリドの懸濁液に撹拌しつつ１２０ｍ１
の乾燥テトラヒドロフラン中の１０９（５４，８ｍモル
）の無水３−クロロフタル酸の溶液を滴下した。６時間
還流下加熱後混合物を冷却しそして５Ｍの水、５ゴの１
０％水酸化ナトリウム溶液そして１０ｍｊの水により注
意深く処理した。
溶液を濾過しＦ液を硫酸マグネシウムで乾燥し濾過しそ
して蒸発させて無色のワックス状固体として表題化合物
を得１こ０ １Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣＩ、） ７．５ ７．０ （３Ｈｐ Ｉｎ ） ｐ ４−７９
（２Ｈｒ ５）；４．６０（２）１．Ｓ ）；４．４−
３．９（２Ｈ，ブロードｍ ｒ Ｄ２０と交換）。
して蒸発させて無色のワックス状固体として表題化合物
を得１こ０ １Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣＩ、） ７．５ ７．０ （３Ｈｐ Ｉｎ ） ｐ ４−７９
（２Ｈｒ ５）；４．６０（２）１．Ｓ ）；４．４−
３．９（２Ｈ，ブロードｍ ｒ Ｄ２０と交換）。
実施例Ｘ３
１．２−ビスプロメチル−３−クロロベンゼン１５０ｒ
！Ｌｔの乾燥ジエチルエーテル中の６．８ｇ（３９，４
ｍモル〕の１，２−ビスヒドロキシメチル−３−クロロ
ベンゼンの？ｉｌｉＫｓｏｍｚのジエチルエーテル中の
１７．５１７（１８６ｍモル）の三臭化りんを撹拌しつ
つ滴下しその間反応温度を３０℃以下に保った。１８時
間室温で撹拌した後得られた溶液を氷／水（ｓ ｏ ｏ
ｍｚ）へ注いだ。水性層を塩化ナトリウムにより飽和さ
せ有機層を分離し乾燥しそして蒸発させて黄色の油とし
て表題化合物が得られそれは放置すると結晶した。
！Ｌｔの乾燥ジエチルエーテル中の６．８ｇ（３９，４
ｍモル〕の１，２−ビスヒドロキシメチル−３−クロロ
ベンゼンの？ｉｌｉＫｓｏｍｚのジエチルエーテル中の
１７．５１７（１８６ｍモル）の三臭化りんを撹拌しつ
つ滴下しその間反応温度を３０℃以下に保った。１８時
間室温で撹拌した後得られた溶液を氷／水（ｓ ｏ ｏ
ｍｚ）へ注いだ。水性層を塩化ナトリウムにより飽和さ
せ有機層を分離し乾燥しそして蒸発させて黄色の油とし
て表題化合物が得られそれは放置すると結晶した。
生成物をさらに精製することなく用いた。
”Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣＩ、）ニ
ア、５−６．９ （３Ｈ，：Ｍ’プレックスｍ）；４．
９−４．７（２Ｈ，ｍ）；４．６−４．３（２Ｈ，ｍ）
。
９−４．７（２Ｈ，ｍ）；４．６−４．３（２Ｈ，ｍ）
。
実施例ｘ４
２Ｈ−（４−クロロ−１，３−ジヒドロイソインドール
）−２−アセト；トリル 表題化合物を実施例力に記載されたのと同様な方法によ
り４ ｉ （４３，２ｍモル）のアミノアセトニトリル
塩酸塩、１３ｇ（１２９ｍモル）のトリエチルアミン及
び”Ｆ（３ｓ、ｃ＋ｍモル）の１，２−ビスブロモメチ
ル−３−クロロベンゼンかう製造した。
）−２−アセト；トリル 表題化合物を実施例力に記載されたのと同様な方法によ
り４ ｉ （４３，２ｍモル）のアミノアセトニトリル
塩酸塩、１３ｇ（１２９ｍモル）のトリエチルアミン及
び”Ｆ（３ｓ、ｃ＋ｍモル）の１，２−ビスブロモメチ
ル−３−クロロベンゼンかう製造した。
”Ｈｎｍｒδ（ＣＤＣｉｓ ） ”
７．６−７．０ （３Ｈ１コンプレックスｍ ） ；
４．４−３．４（６Ｈ，コンプレックスｍ〕。
４．４−３．４（６Ｈ，コンプレックスｍ〕。
実施例Ｘ５
１．２−ヒスヒドロキシメチル−′４−クロロベンゼン
表題化合物を実施例Ｘ２に記載されたのと同じやり方に
より２５９の（１２４，６ｍモル）の４−クロロフタル
酸から製造した。
より２５９の（１２４，６ｍモル）の４−クロロフタル
酸から製造した。
１Ｈ−ｎｍｒ δ（ＣＤＣＩｓ ） ”７．４−７．１
（３Ｈ，ｍ）；４．５７（２Ｈ，ブロードｍ 、 Ｄ２
Ｕによる交換） ｐ ４−５０ （４Ｈ、ｓ ）。
（３Ｈ，ｍ）；４．５７（２Ｈ，ブロードｍ 、 Ｄ２
Ｕによる交換） ｐ ４−５０ （４Ｈ、ｓ ）。
実施例ｘ６
１．２− ヒスブロモメチル−４−クロロベンゼン表題
化合物（沸点１２０〜１２５℃／ Ｏ，，２Ｈｚ ）を
実施例Ｘ３に記載されたのと同様な方法により１７９
（９８，６ｍモル）の１，２−ビスヒドロキシメチル−
４−クロロベンゼン及ヒ４０ｍ１ （４２２ｍモル）の
三臭化りんから製造した。
化合物（沸点１２０〜１２５℃／ Ｏ，，２Ｈｚ ）を
実施例Ｘ３に記載されたのと同様な方法により１７９
（９８，６ｍモル）の１，２−ビスヒドロキシメチル−
４−クロロベンゼン及ヒ４０ｍ１ （４２２ｍモル）の
三臭化りんから製造した。
ＩＨ−ｎｍｒδ（ＣＤＣ１，） ニ
ア、５−７．ｚ（３Ｈ，ｍ）：４．５４（４Ｈ，ｓ）。
実施例Ｘ７
２）１−（５−クロロ−１，３−ジヒドロイソインドー
ル）−２−アセトニトリル 表題化合物を実施例月に記載されたのと同様なやり方に
より１７．６．９ （５９ｍモル）の１，２−ビスブロ
モメチル−４−クロロベンゼン、ｉｏ、ｙ（ｔｏｏｍモ
ル）のアミノアセトニトリル塩酸塩及び２５ｍｊ（１８
３ｍモル）のトリエチルアミンから製造した。
ル）−２−アセトニトリル 表題化合物を実施例月に記載されたのと同様なやり方に
より１７．６．９ （５９ｍモル）の１，２−ビスブロ
モメチル−４−クロロベンゼン、ｉｏ、ｙ（ｔｏｏｍモ
ル）のアミノアセトニトリル塩酸塩及び２５ｍｊ（１８
３ｍモル）のトリエチルアミンから製造した。
’Ｈ−ｎｍｒ δ（ＣＤＣＩｓ ） ”７．４−７．１
（３Ｈ，ｍ）；４．０７（４Ｈ，ｓ）；３．８１ （２
Ｈ，Ｓ ）。
（３Ｈ，ｍ）；４．０７（４Ｈ，ｓ）；３．８１ （２
Ｈ，Ｓ ）。
実施例Ｘ８
［１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン〕−２−
アセトニトリル還流下の１００ｍＡのブタノン中の２６
．５，１ｉｔ（１９９ｆｆ！モル）の１．２，３．４−
テトラヒドロイソキノリン及び３０，９（２８３ｆｆＪ
モル）の炭酸ナトリウムの混合物へ２０Ｍのブタノン中
の１１．８ｍｊ（１８６ｍモル）のクロロアセトニトリ
ルを滴下した。１時間後混合物を冷却し濾過し溶媒を蒸
発させた。沸点１３５〜１３８℃１０．３雑の粗生成物
の真空蒸留により黄色の油として表題化合物を得た。
アセトニトリル還流下の１００ｍＡのブタノン中の２６
．５，１ｉｔ（１９９ｆｆ！モル）の１．２，３．４−
テトラヒドロイソキノリン及び３０，９（２８３ｆｆＪ
モル）の炭酸ナトリウムの混合物へ２０Ｍのブタノン中
の１１．８ｍｊ（１８６ｍモル）のクロロアセトニトリ
ルを滴下した。１時間後混合物を冷却し濾過し溶媒を蒸
発させた。沸点１３５〜１３８℃１０．３雑の粗生成物
の真空蒸留により黄色の油として表題化合物を得た。
７．２−６．８（４Ｈ，ｍ）；３．７５（２Ｈ，ｓ）；
３．５６（２Ｈ，Ｓ ）；３．１−２．７（４）１．
ｍ）。
３．５６（２Ｈ，Ｓ ）；３．１−２．７（４）１．
ｍ）。
実施例Ｘ９
１．２−ビスヒドロキシメチル−４−フルオロベやり方
で７−３ ｇ（３４，４ｍモル）のジメチル４−フルオ
ロフタレートから製造した。
で７−３ ｇ（３４，４ｍモル）のジメチル４−フルオ
ロフタレートから製造した。
み上皿り匹］ｑ−二
７．５−６．８（３Ｈ＋ｍ）；４−６６（４）ｉ、ｓ）
；４．５−４．２ （２）１ 、ブロード” 、ＤｘＯ
ＩＣＬり交換）。
；４．５−４．２ （２）１ 、ブロード” 、ＤｘＯ
ＩＣＬり交換）。
実施例Ｘｌ０
１．２−ビスブロモメチル−４−フルオロベンゼン
表題化合物を実施例Ｘ３に記載され１このと同様なやり
方により４．４ 、ｊｉｉ＋ （２８，２ｍモル）の１
，２−ビスヒドロキシメチル−４−フルオロベンゼン及
びｔｓｄ（１５８ｍモル）の三臭化りんから製造した。
方により４．４ 、ｊｉｉ＋ （２８，２ｍモル）の１
，２−ビスヒドロキシメチル−４−フルオロベンゼン及
びｔｓｄ（１５８ｍモル）の三臭化りんから製造した。
’Ｈ−ｎｍｒ δ（ＣＤＣＩ、）ニ
ア、４−６．８（３）４１ｍ）；４．５５（４Ｈ，Ｓ）
。
。
実施例Ｘ１１
２Ｈ−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロイソインドー
ル）−２−アセトニトリル 表題化合物を実施例ＸＩＫ記載されたのと同様なやり方
により３．６．９ （１２，８ｆｆｔモル）の１，２−
ビスブロモメチル−４−フルオロベンゼン、２．０ｇ（
２０，４ｍモル）のアミノアセトニトリル塩酸塩及’Ｃ
ｊ ９．２ ｙｉ （６７，４ｍモル）のトリエチルア
ミンから製造した。
ル）−２−アセトニトリル 表題化合物を実施例ＸＩＫ記載されたのと同様なやり方
により３．６．９ （１２，８ｆｆｔモル）の１，２−
ビスブロモメチル−４−フルオロベンゼン、２．０ｇ（
２０，４ｍモル）のアミノアセトニトリル塩酸塩及’Ｃ
ｊ ９．２ ｙｉ （６７，４ｍモル）のトリエチルア
ミンから製造した。
７．３−６．７（３Ｈ，ｍ）；４．０８（４Ｈ，ｓ）；
３．１１（２Ｈ，Ｓ）。
３．１１（２Ｈ，Ｓ）。
実施例Ｘ１２
１．２−ビスヒドロキシメチル−４−メトキシベンゼン
表題化合物を実施例Ｘ２に記載されたのと同様なやり方
により７．７１１（３４，４、Ｍモル）のジメチル４−
メトキシフタレートから製造した。
により７．７１１（３４，４、Ｍモル）のジメチル４−
メトキシフタレートから製造した。
”Ｈ−ｎｍｒ δ（ＣＤＣＩｓ ） ”７．３−７．０
（ＩＨ，ｍ）；６．９−６．７（２Ｈ。
（ＩＨ，ｍ）；６．９−６．７（２Ｈ。
ｍ）；４．４７（４Ｈ，Ｓ）；４．２−３．９（２Ｈ。
ブロードｍ 、 込Ｑにより交換） ； ３．７２（３
Ｈ，ｓ）。
Ｈ，ｓ）。
実施例Ｘ１３
１．２−ヒスクロロメチル−４−メトキシベンゼン
表題化合物を実施例Ｘ３ Ｋ記載されたのと同様なやり
方により４．５ 、ｊｉ＋ （２６，８ｍ モル）の１
，２−ピスヒドロキシメチル−４−メトキシベンゼン、
２５ｍ／（２８６ｍモル）の塩化チオニルから製造した
。
方により４．５ 、ｊｉ＋ （２６，８ｍ モル）の１
，２−ピスヒドロキシメチル−４−メトキシベンゼン、
２５ｍ／（２８６ｍモル）の塩化チオニルから製造した
。
７．４−７．１ （ＩＨ，ｍ）；７．０−６．８（２Ｈ
。
。
ｍ）；４．６３（４）１．ｓ）；３．７１（３Ｈ，ｓ）
。
。
実施例Ｘ１４
２Ｈ−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロイソインドー
ル）−２−アセトニトリル 表題化合物を実施例℃に記載されたのと同様な方法によ
り５．２ ｊｉ （２５，４ｍモル）の１．２−ビスク
ロロメチル−４−メトキシベンゼン、３．０．９（３０
，５ｍモル）のアミノアセトニトリル塩酸塩及び１２ｍ
１（８５，５ｍモル）のトリエチルアミンから製造した
。
ル）−２−アセトニトリル 表題化合物を実施例℃に記載されたのと同様な方法によ
り５．２ ｊｉ （２５，４ｍモル）の１．２−ビスク
ロロメチル−４−メトキシベンゼン、３．０．９（３０
，５ｍモル）のアミノアセトニトリル塩酸塩及び１２ｍ
１（８５，５ｍモル）のトリエチルアミンから製造した
。
７．３−７．０ （Ｉｎ、 ｍ ） ； ７．０−６．
７ （２Ｈ。
７ （２Ｈ。
ｍ）；４．０４（４Ｈ，Ｓ ）；３．９−３．８（５Ｈ
。
。
ｍ）。
実施例Ｘ１５
１．２−ヒスヒドロキシメチル−４−メチルベンゼン
表題化合物を実施例Ｘ２ Ｋ記載されたのと同様な方法
により２５ｇ（１５４７Ｆ！モル）の無水４−メチルフ
タル酸から製造した。
により２５ｇ（１５４７Ｆ！モル）の無水４−メチルフ
タル酸から製造した。
７．２−６．９（３）１．ｍ）；４．４５（４Ｈ，ｓ）
；４．２−３．８ （２）１ 、ブロードｆｆ１ｌＤ、
ＯＫより交換）；２．３０（３１（，５）。
；４．２−３．８ （２）１ 、ブロードｆｆ１ｌＤ、
ＯＫより交換）；２．３０（３１（，５）。
実施例Ｘ１６
１．２−ヒスクロロメチル−４−メチルベンゼン表題化
合物を実施例Ｘ３に記載されたのと同様なやり方に、Ｊ
ｌ、す１５ｐ（９９ｆｆ１モル）の１．２−ビスヒドロ
キシメチル−４−メチルベンゼン及ヒ２０ ｔｈ！ （
２３０ｍモル）の塩化チオニルから製造した。
合物を実施例Ｘ３に記載されたのと同様なやり方に、Ｊ
ｌ、す１５ｐ（９９ｆｆ１モル）の１．２−ビスヒドロ
キシメチル−４−メチルベンゼン及ヒ２０ ｔｈ！ （
２３０ｍモル）の塩化チオニルから製造した。
７−４ ７．０ （３Ｈ１ｍ） ｙ ４．５５ （４Ｈ
、ｓ） ｐ２．２８（３）１．Ｓ）。
、ｓ） ｐ２．２８（３）１．Ｓ）。
実施例Ｘ１７
２Ｈ−（５−メチル−１，３−ジヒドロイソインドール
）−２−アセトニトリル 表題化合物を実施例℃に記載されたのと同様な方法によ
り１６：ｇ（８４ｍモル）の１，２−ビスクロロメチル
−４−メチルベンゼン、１０，９（１００ｍモル）のア
ミノアセトニトリル塩酸塩及び４４ｒｎｌ（３２２ｍモ
ル）のトリエチルアミンから製造した。
）−２−アセトニトリル 表題化合物を実施例℃に記載されたのと同様な方法によ
り１６：ｇ（８４ｍモル）の１，２−ビスクロロメチル
−４−メチルベンゼン、１０，９（１００ｍモル）のア
ミノアセトニトリル塩酸塩及び４４ｒｎｌ（３２２ｍモ
ル）のトリエチルアミンから製造した。
７．２−６．９（３Ｈ，ｍ）；４．ＱＯ（４）Ｌ、Ｓ）
；３．７９（２Ｈ，Ｓ ）；２．３０ （３Ｈ２ｓ ）
。
；３．７９（２Ｈ，Ｓ ）；２．３０ （３Ｈ２ｓ ）
。
化合物の有効性の立証
（５） マウスにおけるアドレナリン増悪グルコース不
耐性の逆転 約２５９のＣＦＬＰのメスのマウスを胃管により水（１
（１１ｄ／Ｊ）又は化合物を摂取する前に２４時間絶食
させた。３０分後グルコース（１ｙ／１Ｋｇ）及びアド
レナリン（３００μｇＡ９ ）を皮下注射した。グルコ
ース分析のための血液サンプルなグルコースの投与後０
，３０，６０．９０及び１２０分に各マウスの尾から継
続して採り結果を血糖曲線下の面積の減少％として下記
に示した。
耐性の逆転 約２５９のＣＦＬＰのメスのマウスを胃管により水（１
（１１ｄ／Ｊ）又は化合物を摂取する前に２４時間絶食
させた。３０分後グルコース（１ｙ／１Ｋｇ）及びアド
レナリン（３００μｇＡ９ ）を皮下注射した。グルコ
ース分析のための血液サンプルなグルコースの投与後０
，３０，６０．９０及び１２０分に各マウスの尾から継
続して採り結果を血糖曲線下の面積の減少％として下記
に示した。
化合物処理群は水膜厚コントロール群と比較された。６
匹のマウスを各処理群に用いた。
匹のマウスを各処理群に用いた。
（５） α２−アドレノセブター結合
ヒトの血小板膜を種々の濃度（０，１〜１０，０００Ｈ
Ｍ）の薬剤とともに３０℃で３０分間［）１）ラウォー
ルシン（Ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ ） （０，５〜１．
ＯｎＭ ）とともにインキュベートした。結合アッセイ
は濾過及びＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターに浸す
ことにより停止させた。
Ｍ）の薬剤とともに３０℃で３０分間［）１）ラウォー
ルシン（Ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ ） （０，５〜１．
ＯｎＭ ）とともにインキュベートした。結合アッセイ
は濾過及びＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターに浸す
ことにより停止させた。
結合アフイニテイ（Ｋｉ）はチン、プルソフ（Ｃｈｉｎ
ｇ Ｐｒｕｓｓｏｆｆ ）式を用いて計算した。
ｇ Ｐｒｕｓｓｏｆｆ ）式を用いて計算した。
Claims (20)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｚは置換又は未置換のアリール基の残基を表し
、ＸはＯ又はＮＲ＾０（式中Ｒ＾０は水素原子、置換又
は未置換のアルキル基、置換又は未置換のアリール基、
アルキル部分が置換又は未置換のアルカノイル基又はア
リール部分が置換又は未置換のアリールアルキル基を表
す）を表し、ｎは１又は２の整数を表し、 ｍは１又は２の整数を表し、 ｐは２又は３の整数を表し、そして ｑは１〜１２の範囲の整数を表す〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル又はア
ミド。 - （２）Ｚが単一又は縮合５−又は６−員環よりなるアリ
ール基の残基を表す特許請求の範囲第（１）項記載の化
合物。 - （３）化合物が式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ及びＲ＾１はそれぞれ独立して水素、アルキル
、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、ヒドロキシ
、アルコキシ、カルボキシ又はハロゲン原子を表し、そ
してＸ、Ｒ＾０、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは式（ I ）に関
して規定した通りである）の化合物である特許請求の範
囲第（１）又は（２）項記載の化合物又はその製薬上許
容しうる塩、エステル又はアミド。 - （４）ＸがＮＨを表す特許請求の範囲第（１）〜（３）
項の何れか一つの項記載の化合物。 - （５）ｑが１の整数を表す特許請求の範囲第（１）〜（
４）項の何れか一つの項記載の化合物。 - （６）化合物が式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｘ及びｐは式（ I ）に関して規定した通りであ
りＲ及びＲ＾１は式（II）に関して規定した通りである
） の化合物である特許請求の範囲第（１）〜（５）項の何
れか一つの項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩
、エステル又はアミド。 - （７）化合物が式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ独立して水素、Ｃ＿
１〜＿６アルキル又はハロゲンを表す） の化合物である特許請求の範囲第（１）〜（６）項の何
れか一つの項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩
、エステル又はアミド。 - （８）化合物が ２−〔２Ｈ−（１，３−ジヒドロイソインドール）メチ
ル〕−４，５−ジヒドロイミダゾール；２−〔２Ｈ−（
４−クロロ−１，３−ジヒドロイソインドール）メチル
〕−４，５−ジヒドロイミダゾール； ２−〔２Ｈ−（５−クロロ−１，３−ジヒドロイソイン
ドール）メチル〕−４，５−ジヒドロイミダゾール； ２−〔（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）
メチル〕−４，５−ジヒドロイミダゾール；２−〔２Ｈ
−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロイソインドール）
メチル〕−４，５−ジヒドロイミダゾール； ２−〔２Ｈ−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロイソイ
ンドール）メチル〕−４，５−ジヒドロイミダゾール二
塩酸塩；及び２−〔２Ｈ−（５−メチル−１，３−ジヒ
ドロイソインドール）メチル〕−４，５−ジヒドロイミ
ダゾール；又はその製薬上許容しうる塩、エステル又は
アミド よりなるリストから選ばれる特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 - （９）化合物が２−〔２Ｈ−（１，３−ジヒドロイソイ
ンドール）メチル〕−４，５−ジヒドロイミダゾール又
はその製薬上許容しうる塩、エステル又はアミドである
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （１０）化合物が２−〔２Ｈ−（４−クロロ−１，３−
ジヒドロイソインドール）メチル〕−４，５−ジヒドロ
イミダゾール又はその製薬上許容しうる塩、エステル又
はアミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
。 - （１１）化合物が２−〔２Ｈ−（５−クロロ−１，３−
ジヒドロイソインドール）メチル〕４，５−ジヒドロイ
ミダゾール又はその製薬上許容しうる塩、エステル又は
アミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （１２）化合物が２−〔（１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン）メチル〕−４，５−ジヒドロイミダゾ
ール又はその製薬上許容しうる塩、エステル又はアミド
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （１３）化合物が２−〔２Ｈ−（５−フルオロ−１，３
−ジヒドロイソインドール）メチル〕−４，５−ジヒド
ロイミダゾール又はその製薬上許容しうる塩、エステル
又はアミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合
物。 - （１４）化合物が２−〔２Ｈ−（５−メトキシ−１，３
−ジヒドロイソインドール）メチル〕−４，５−ジヒド
ロイミダゾール二塩酸塩又はその製薬上許容しうる塩、
エステル又はアミドである特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物。 - （１５）化合物が２−〔２Ｈ−（５−メチル−１，３−
ジヒドロイソインドール）メチル〕−４，５−ジヒドロ
イミダゾール又はその製薬上許容しうる塩、エステル又
はアミドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
。 - （１６）方法が （Ａ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｚ、ｎ、ｍ、ｐ及びｑは式（ I ）に関して規定
した通りであり、Ｘ＾１はＯ又はＮＨを表し、ＹはＯＲ
＾ｇ（式中Ｒ＾ｇは水素又はヒドロキシ保護基である）
又は−ＮＨＲ＾ｈ（式中Ｒ＾ｈは水素又は窒素保護基を
表す）を表し、ただしＸ＾１がＯのときはＹはＯＲ＾ｇ
でありそしてＸ＾１がＮＨのときはＹはＮＨＲ＾ｈであ
る〕 の化合物を環化するか；又は （Ｂ）式（ I ）（式中ＸはＮＲ＾０を表す）の化合物
については、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｚ、ｎ、ｍ及びｑは式（ I ）に関して規定した
通りでありＸ＾２はＣＮを表す） の化合物と式（VII） Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｙ （VII） （式中ｐは式（ I ）に関して規定した通りでありＹは
ＮＲ＾０を表す） の化合物とを反応させ、 次にもし必要ならば１種以上の下記の工程：（ｉ）任意
の保護基の除去； （ｉｉ）式（ I ）の化合物の式（ I ）の他の化合物へ
の転換；（ｉｉｉ）式（II）の化合物のその製薬上許容
しうる塩、エステル又はアミドへの転換； を行うことよりなる式（ I ）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩、エステル又はアミドを製造する方法。 - （１７）一般式（ I ）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩、エステル又はアミド及びそのための製薬上許容
しうる担体よりなる製薬組成物。 - （１８）活性治療物質として用いられる一般式（ I ）
の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル又はア
ミド。 - （１９）ヒト又はヒト以外の動物の高血圧の治療及び／
又は高血糖の予防及び／又は治療に用いられる一般式（
I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、エステル
又はアミド。 - （２０）高血圧の治療及び／又は高血糖の治療及び／又
は予防用の医薬を製造する式（ I ）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩、エステル又はアミドの用途。
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