Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrobenz(cd)-indole
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indole der Formel I, worin entweder X für Wasserstoff, Halogen, die Hydroxy-, oder die Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Hydroxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Äthylendiamin umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Beispielsweise geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel II mit Äthylendiamin vermischt, wobei man vorzugsweise eine geringe Menge Schwefelkohlenstoff, beispielsweise 0,5 bis 1%, bezogen auf die eingesetzte Menge der Verbindungen der Formel II, zugibt. Das Gemisch wird nun, vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z. B. unter Stickstoffatmosphäre, während ca. 1 1/2 bis 4 Stunden erhitzt, z. B. auf ca. 100bis150'.
Die Verwendung eines Lösungsmittels ist im allgemeinen nicht nötig.
Zur Aufarbeitung verreibt man z. B. das Reaktionsgemisch, nach Abdestillieren eines allfälligen Lösungsmittels, mit Wasser, trennt das ungelöste Produkt ab, löst es in Äthanol, setzt äthanolische Chlorwasserstoffsäure und Aktivkohle hinzu und erwärmt. Die Kohle wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt, gegebenenfalls mit einem anderen, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel verdünnt und zur Kristallisation stehen gelassen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation aus einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Äthanol/Aceton, Äthanof/ Äther usw.
Die Verbindungen der Formel I sind basische Substanzen, welche mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff usw. oder mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw.
stabile, meist wasserlösliche Salze bilden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen die neuen Substanzen zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis 100 mg/min.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen der Verdünnungsmittel.
Zudem bewirken sie am narkotisierten Hund beim Kreislaufversuch eine sympathomimetische sowie eine bradycarde Wirkung bei gleichzeitiger Carotisocclusionsreflexhemmung und können aufgrund dieser Wirkung zur Stabilisierung hypotoner Kreislaufstörungen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikation enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Ausserdem zeigen sie psychotrope Eigenschaften, wie aus Beobachtungstesten an der Maus hervorgeht. Die zu verwen denden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Schliesslich zeigen sie beim Diurese-Versuch an der wachen Ratte eine salidiuretische Wirkung. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw. enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wach- sen usw. können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II, welche ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, kann man die Verbindungen der Formel III, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin A Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder einer anorgani schen Base, z. B. Alkalimetallkarbonate wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat usw., in einem unter den herrschenden
Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder einem chlo rierten Alkankohlenwasserstoff wie Chloroform oder einem niederen Alkanol umsetzen.
Die Umsetzung erfolgt vorzugs weise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss und dauert ca. 3 bis 20 Stunden.
Die Verbindungen der Formel III, worin entweder X' für Halogen, die Hydroxy- oder Methylgruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen, oder X', Y' und Z' sämtlich die Hydroxygruppe bedeuten, oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, sind ebenfalls neu und können z. B.
folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel IHa', worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 1,2,6,7,8,8a Hexahydrobenz[cd]indol nitriert, z. B. in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 90o während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro Verbindung nach N-Acylierung, z. B. mittels Acetanhydrid, zum 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z. B.
mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5o, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel Illa' deacetyliert.
Die Reduktion des 1-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- nitrobenz[cd]indols erfolgt z. B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol.
Nach einer Variante wird diese Reduktion z. B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel durchgeführt.
Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockene. Die gebildete Amino Verbindung kann nach bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gereinigt werden.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z. B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/ Wasser, durch Sieden mit wässrig-methanolischer Natriumhydroxyd-Lösung usw., durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IIIa' können auch durch Umsetzen des 1-Acetyl-5-amino- 1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]indoles mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen Reaktionsproduktes erhalten werden.
2. Zur Herstellung des 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dime- thylbenz[cd]indols bromiert man z. B. die Tetralon-Verbindung der Formel V, z. B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt das erhaltene 8-Brom-5,7-dime thyl-1-tetralon zum entsprechenden 8- Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem di(nieder)-Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung z. B. nach den unten beschriebenen Verfahren, zum 1 ,2,6,7-Tetrahydro-3 ,5-dimethyl-benzdjindol-2-on der Formel VI, reduziert diese Verbindung katalytisch, z.
B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel VII zum entsprechenden 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5dimethyl-benz[cd]indol, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung des 8-Cyano-5,7-dimethyl-1-tetralons zur Verbindung der Formel VI kann entweder direkt, z. B. durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung, oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoldaven, durchgeführt werden.
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol kann auch direkt aus dem entsprechenden 8-Cyanotetralon durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z. B.
durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entsteht auch die Verbindung der Formel VII, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindung der Formel VII kann nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, vom 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5- dimethylssenz[cd]imdol getrennt werden.
3. 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-hydroxybenz[cd]indol und 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-3 ,4,5-trihy & xybbenzkd]indol kann man nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Methyläthern, beispielsweise durch Erhitzen mit Jodwasserstoffsäure, erhalten.
Die dazu als Ausgangsmaterial benötigten Methoxyverbindungen können, wie unter Verfahren 2 zur Herstellung des 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3 ,5-dimethylbenz[cdjindols beschrieben, aus den entsprechenden Methoxytetralonen hergestellt werden.
4. 1,2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol kann man z. B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8ahexahydrobbenz[cd]indol diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5o, das entstandene Diazoniumsalz, z. B. nach Sandmeyer zum 1-Acetyl-5-cyan-1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1-Acetyl-5-formyl- 1 ,2,6,7,8,8a- hexahydrobenz[cd]indol überführt und diese Formyl-Verbindung z. B. nach Wolf nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z. B. Huang-Minlon-Verfahren) reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das 1 -Acetyl-5-formyl- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann man z. B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IIIa können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind
EMI3.1
EMI3.2
Beispiel 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1- (2-imidazolin-2-ylmethyl)benz[cd]indol
Eine Mischung von 6,95 g 1-Cyanomethyl-1,2,6,7,8,8ahexahydrobenz[cd]indol, 2,58 g Äthylendiamin und 0,08 ml Schwefelkohlenstoff wird unter Stickstoffatmosphäre auf 1200 erwärmt. Nach 1 1/2-stündigem Erhitzen auf 1200 wird die schon bei ca. 90O geschmolzene Mischung wieder fest. Nach Abkühlen und Zugabe von 50 ml Eiswasser wird die Masse zerdrückt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man nimmt den Filterrückstand in wenig Äthanol auf und versetzt bis zur sauren Reaktion mit ätherischer Chlorwasserstofflösung.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen, in heissem Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach Entfernen der Kohle durch Filtration setzt man Äther zu und lässt zur Kristallisation stehen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und am Hochvakuum 20 Std. bei 100o getrocknet; das erhaltene Dihydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 2350 unter Zersetzung.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyanomethyl- 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann wie folgt hergestellt werden: In eine Lösung von 38,7 g 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol in 200 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur, unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 49,4 g Natriumcarbonat eingetragen. Hierauf lässt man eine Lösung von 26,6 g Chloracetonitril in 126 ml Äthanol zutropfen. Die Mischung wird 5 1/2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann heiss filtriert. Das Filtrat lässt man zur Kristallisation stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol und Wasser gewaschen und 20 Std. bei 70O und 12 mm Hg getrocknet; das 1-Cyanomethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol zeigt nach Kristallisation aus Äthanol einen Smp. von 1321350.