Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, R1 für Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe steht und R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Diaminen der Formel III, worin n obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wobei jedoch stets eine der Reaktionskomponenten mindestens teilweise als Base vorliegen soll.
Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel II, vorzugsweise als Säureadditionssalz, z.B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat, mit einem Überschuss eines Diamins der Formel III umsetzt. Das Molverhältnis zwischen dem Salz der Verbindung der Formel II und dem Diamin beträgt etwa 1:1 bis 1: 2. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel wie niedere Alkanole, z.B. Äthanol, durchgeführt. Jedoch kann gegebenenfalls auch das im Überschuss eingesetzte Diamin als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, beispielsweise am Rückfluss, und dauert etwa 2 bis 30 Stunden.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Durch Behandlung mit Alkali, insbesondere mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen zeigen eine sympathomimetische Wirkung, wie aus dem Kreislaufversuch am narkotisierten Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Ausserdem wirken sie salidiuretisch, wie aus dem Diurese-Versuch an der wachen Ratte hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Amministration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Zudem zeigten die neuen Substanzen noch eine ödemhemmende antiphlogistische Wirkung (Carrageen-Oedem Test an der wachen Ratte) und können zur Oedemhemmung, Entzündungshemmeung, Behandlung traumatischer Läsionen usw. eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art oder verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandeluden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 3 bis 200 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIa, worin R. X, Y und Z obige Bedeutung besitzen und R1' für die Methyl- oder Äthylgruppe steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV.
worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin R1' obige Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der Formel VI, worin R1,, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese z.B. durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten in die Verbindungen der Formel IIa überführt.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIb, worin R2, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid zu Verbindungen der Formel VII, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die Verbindungen der Formel VII zu den Verbindungen der Formel VIII, worin X, Y und Z obige Bedeutung haben, hydrolysiert und die Verbindungen der Formel VIII mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten zu den Verbindungen der Formel IIb umsetzt.
Die Verbindungen der Formel VIII kann man auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel IV mit Thioharnstoff umsetzt.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel IV kann man Verbindungen der Formel IX, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameinsäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrids der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium- dihydro -bis(2-methoxyäthoxy) -aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydrieden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther und/oder Essigester usw.
versetzt, das obige unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel IV als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel IV können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel IX sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel X, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z.B.
so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel X in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Auch die Verbindungen der Formel X sind neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel Xa, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man l,2.6,7,8,3a-HexahydwbenQcd]indol nitriert, zB. in schwefelsurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 90 während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro-Verbindung nach N-Acylierung, z.B. mittels Acetanhydrid, zum l-Acetyl-5-amino- -1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzEcd]indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B.
mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5 , das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel Xa deacetyliert.
Die Verbindungen der Formel Xa können auch durch Umsetzung des l-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in einer Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, u. darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen Reaktionsproduktes erhalten werden.
Die Reduktion des l-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro -5-nitrobenz[cd]indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.
Nach einer Variante wird die Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nikkel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann man nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, reinigen.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/Wasser durch Sieden mit wässerig methanolischer Natriumhydroxid-Lösung usw. durchgeführt.
2. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Xb, worin entweder X' für die Methoxygruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen oder X', Y' und Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel XI, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon, Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem di(nieder)- Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon- Verbindung, z.B.
nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den 1 ,2,6,7-Tetrahydrobenz[cd]indol-2-on-Verbindungen der Formel XII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel XIII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel Xb, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel XII kann entweder direkt, z.B.
durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan -Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel Xb können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel XIII, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel XIII können nach bekannten Verfahren z.B. durch fraktionierte Kristallisation von den Verbindungen der Formel Xb getrennt werden.
3. 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indoi kann man z.B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6, 7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5 , das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-5-cyan- 1 ,2,6,7,8,Sa-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das l-Acetyl- -5-formyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzrod]indol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren) reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das l-Acetyl-5-formyl-1, 2,6,7,8, Sa - hexahydrobenz [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer
Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2.2 1 Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird 1/2 Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 1 Benzol in 3 Portionen warm extrahiert.
Dann wird mit je 21 konzentriertem Chlorwasserstoff/ Wasser 1:1 (zweimal), 10 ,ZOiger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1-2 Tage getrocknet.
Man erhält dabei 8-Cyano-5-methoxy-l -tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 135-1370.
201,2 g 8-Cyano-5-methoxy- 1 -tetralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxidlösung 10 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro-5-meth oxybenztodindol-2-on. welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-208.
Eine Lösung von 61,6 g l,2,6,7-Tetrahydro-5-meth- oxybenz[cdAindol-2-on in 1,2 1 Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,88a-Hexahydro-5-methoxy[cd]indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet; Smp. 197-1980.
Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5 -methoxybenz[cd]indol-2-on in 350 ml abs. Tetrahydrofuran werden innerhalb 1 Stunde bei 3-60 740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0-100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 1 Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit
100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert.
Man erhält l,2,6.7,8,8a-Hexahy- dro-5-methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird; Smp. 243-2530.
23,2 g 1,2,6,7,8, 8a-Hexahydro-5 -methoxybenz[cd]in- dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorge legt. Unter Stickstoffatmosphäre wird bei 2-50 innerhalb
1 Stunde eine Lösung von 28,4 g Natriumnitrit in 200 ml
Wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert. ni tritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksilber(II)chlorid,
22,7 g Zinkstaub und 110 ml Wasser auf 450 erwärmt.
Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei 45-500
46,6 g 84%ige Ameisensäure zugetropft, 1· Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert. Das
Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml 50 5Oiger Ka liumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kaliumhydroxid
Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt
900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert. Die
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Beispiel 1
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1 -(2-imidazolin-2-yl-amino) -5-methoxybenz[cd]indol
14 g rohes 1 -(1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz- [cd]indol-1-yl)-2,3-dimethylisothioharnstoff-hydrojodid u.
15 ml Äthylendiamin werden in 60 ml Äthanol 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und versetzt das Konzentrat mit 50 ml Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, aus Acetonitril umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet. Man erhält die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 187-1930.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro - 5-methoxybenz[cdlindol-1-yl) - 2,3-dimethylisothioharnstoff-hydrojodid erhält rnan z.B. wie folgt:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-l-tetralon und 870 g N-Bromsuccinid ca. 98% wird mit 2,2 1 Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110-1400) im Soxhlet extrahiert.
Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5 -methoxy- 1 -tetralon; Smp. 45-500.
Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.
Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 1 Dimethylformamid getrockneten Essigester-Extrakte werden eingeengt. Man erhält 1 -Amino- 1,2,6,7,8,8a-hexahydro - 5 - methoxybenz cd'indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Zu einer Lösung von 14,2 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a -hexahydro-5-methoxybenz[cdAindol in 100 ml abs. Methanol, abgekühlt auf 00, wird unter Stickstoffatmosphäre 9,6 g Methylisothiocyanat zugefügt. Man rührt 2 Stunden bei 0 und 13 Stunden bei Raumtemperatur um. Das Reaktionsgemisch wird wieder abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro-5 - methoxybenz[cd]indol. 1 -yl)-3 - methylthio- harnstoff, welcher zur Analyse am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 220-2230.
9,0 g des so erhaltenen 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5- -methoxybenz[cdindol- 1 -yl)-3 - methylthioharnstoffs und 3,1 ml Methyljodid werden in 50 ml abs. Methanol 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und das gebildete rohe 1 -(1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5- methoxybenz[cd]indol -1 -yl)-2,3-dimethylisothiaharnstoff-hydrojodid direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 2
1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydrn-1-(2-imidazolirn2-yl-amitw)- -3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol
19,1 g 1 -(1,2,6,7,8,8a - Hexahydro - 3,4,5- trimethoxy- benzicd]indol- 1-yl)-3 -methylthioharnstoff werden mit 5,3 ml Methyljodid in 100 ml abs. Methanol 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, das Konzentrat in 50 ml Äthanol gelöst und portionenweise mit 250 ml Äther versetzt. Die so erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält rohes 1-(1,2.6,7,8,8a-Hexahydro- -3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-1-yl)-2,3- dimethylisothio harnstoff-hydrojodid, weches mit 26 ml Äthylendiamin in 120 ml Äthanol 16 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt wird.
Man engt zur Trockne ein und versetzt das Konzentrat mit 50 ml Wasser. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält rohes 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro- 1 -(2-imidazolin-2 - ylamino)-3,4,5- -tnmethoxyben[edjindol, welches aus 30ml Methanol zur Analyse umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 14 Stunden getrocknet wird. Smp. 198-2000.
Den als Ausgangsmaterial verwendeten 1-(1,2,6,7,8 8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[c{Qindol-1 -yl)-3 - methylthioharnstoff erhält man z.B. wie folgt:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon werden mit 89,5 g ca. 98%igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt.
Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110-1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80-900 ab. 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp. 95-970).
Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca.
500 gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 1 warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1 (2 X 200 ml), mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt. Man erhält 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 122-1260.
Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten Ölbad von 1600 gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 X 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 5,6.7-Trimethoxy-l -tetralon-8-carbonsäure, welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 175-1770.
Ein Gemisch von 31,5 g 5,6,7-Trimethoxy-l-tetralon- -8-carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im 1/2-l-Stahllautoklaven während 2 Stunden unter 8,5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1,2,67-Tetrahydro-3,4,5 - trimethoxybenz[cd]indol-2-on erhalten. Zur weiteren Reinigung wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 500 während 15 Stunden getrocknet. Smp. 110-1160.
Eine Lösung von 54,8 g 1,2,6,7-Tetrahydro-3,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-2-on wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid in 500 ml Äthanol am Schüttelstativ bei Normaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält l,2,6,7,8,8a-Hexahydro- -3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 137-1380.
102 g 1,2,6,7,8,8a- Hexahydro - 3,4,5-trimethoxybenz [cd]indol-2-on werden in 400 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 50 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 70 in 1 Stunde zugetropft. Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10-200 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/ Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 350, bevor die Kristallisation eintritt, werden 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben. Mit insgesamt 1 1 Äther wird dreimal extrahiert, dann wird der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 6 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert; daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4.5-tri- methoxybenzEcd]indol-hydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-2080.
Eine Lösung von 23,7 g l,2,6,7,8,8a.Hexahydro.3,4,5.
-trimethoxybenz[cd]indol-hydrochlorid in 62,5 ml 2 N Salzsäure wird auf 0 abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 22,9 g Natriumnitrit, gelöst in 160 ml Wasser, inner halb von 21/2 Stunden bei 0-50 zugetropft. Die Lösung wird all/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Wasser nitritfrei gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird mit 17,8 g Zinkstaub, 220 mg Quecksilber (II)chlorid und 80 ml Wasser auf ca. 450 erwärmt. 37,2 g 84%iger Ameinsäure werden innerhalb von 45 Minuten zwischen 45 und 550 zugetropft und 1/2 Stunde bei ca.
500 gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 50 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Nachher wird mit insgesamt 600 ml Äther in 6 Portionen extrahiert, der Äther getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges l-Amino- - 1,2,6,7,8,8a - hexahydro - 3,4,5- trimethoxybenz[cd]indol, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Zu 22,8 g des so erhaltenen 1-Amino-1,2,6,7,8,8a- -hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indols in 90 ml abs.
Methanol abgekühlt auf 00, werden unter Stickstoffatmosphäre innert 5 Minuten 11,5 g Methylisothiocyanat eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird ca. 2 Stunden unter Eiskühlung und 14 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(1,2 6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5- trimethoxybenzfcdindol - l-yl) -3-methylthioharnstoff vom Smp. 200-2020.