CH518935A

CH518935A - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate

Info

Publication number: CH518935A
Application number: CH1905169A
Authority: CH
Inventors: Wilkens Heinrich; Gmuender John
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-12-23
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1972-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe und Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich für die Methoxygruppe stehen oder X und Z die Methylgruppe und Y Wasserstoff bedeuten, Rl für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls noch durch Halogen einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert sein kann, od.

eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylenrest verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht und entweder R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylenrest verzweigt od.

unverzweigt sein kann, jedoch stets durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, oder eine niedere Alkoxy-(niedere)Alkylgruppe, deren Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt sein muss, bedeutet, und R3 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxyoder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylenrest verzweigt sein kann, jedoch stets durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, steht oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, woran sie gebunden sind, eine N-(nieder)Alkylhydroxylaminogruppe oder eine l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-,

4-Methyl-piperazinyl-1- oder Morpholinogruppe darstellen, wobei einerseits nicht alle Substituenten R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, jedoch stets mindestens eines dieser Symbole für Wasserstoff steht, andererseits nur einer der Substituenterx R2 und R3 einen Aralkylrest und, falls Rl für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, weder R noch R3 Aralkyl bedeuten kann, und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rl, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen und R4 einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer Säure, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten als Base vorliegen soll.

Man geht bspw. so vor, dass man die Verbindungen der Formel II vorzugsweise als Säureadditionssalz, z.B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat, mit Verbindungen der Formel III umsetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im Autoklaven, durchgeführt. kann jedoch auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol wie Äthanol, Isopropanol usw., einem Gemisch von Wasser mit Dimethylformamid, bei Normaldruck und Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen. Falls die Kondensation ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, kann zur rascheren Entfernung des Alkylmercaptans ein Vakuum angelegt werden (ca. 12 Torr).

Statt Anlegen eines Vakuums kann z.B. auch ein inertes Gas durch oder über das Reaktionsgemisch geleitet werden.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.

Durch Behandlung mit Alkali, z.B. mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.

Die Verbindungen derFormelI u. ihreSäureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.

Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.

Die neuen Substanzen bewirken beim Kreislaufversuch am narkotisierten Hund eine Blutdrucksteigerung bei gleichzeitiger Verlangsamung der Herzfrequenz. Sie können daher zur Kreislaufstabilisierung verwendet werden.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis 100 g/min. Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.

Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Bei Ratten mit experimentell erzeugtem Hochdruck zeigen sie eine antihypertensive Wirkung (Grollmannratte) und können aufgrund dieser Wirkung zur Therapie von Hypertonie verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substan: der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Zudem wirken sie an der wachen Ratte salidiuretisch (Diurese-Versuch) und können daher als Salidiuretica verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.

Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der FormelI bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein od. in geeigneten Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen und organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten ölen oder Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw.

enthalten.

Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIa, worin X, Y, Z und R4 obige Bedeutung besitzen und R'1 für eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert sein kann, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylenrest verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht, können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin R'1 obige Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der Formel VI, worin X, Y,

Z und R'l obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese, z.B. durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten, in die Verbindungen der Formel IIa überführt. Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIb, worin X, Y, Z und R4 obige Bedeutung besitzen, können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid zu Verbindungen der Formel VII, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die Verbindungen der Formel VII zu den Verbindungen der Formel VIII, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert und die Verbindungen der Formel VIII mit AlkyUlalogeni- den bzw. Alkylsulfaten zu den Verbindungen der Formel IIb umsetzt.

Die Verbindungen der Formel Vffi kann man auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel IV mit Thioharnstoff umsetzt.

Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel IV kann man Verbindungen der Formel IX, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium - dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350.

Bei Venwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet wer den, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther, Essigester usw. versetzt, das obige unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw.

auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel IV als Rückstand.

Die Verbindungen der Formel IV können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Verbindungen überführt, und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.

Die Verbindungen der Formel IX sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel X, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z.B.

so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel X in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.

Auch die Verbindungen der Formel X sind neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel Xa, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 1, 2, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrobenz(cd)indol nietriert, z.B.

in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 900 während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro-Verbindung nach N-Acylierung, z.B. mittels Acetanhydrid, zum 1-Acetyl-5-ami no-1,2,6.7,8,8a-hexahydrobenz(cd)indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, zB. mittels Na- triumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5 , das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel Xa deacetyliert.

Die Verbindungen der Formel Xa können auch durch Umsetzung des 1 -Acetyl-5-amino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz(cd)indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen 1-Acetyl-5-ha logen- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz(cd)indols erhalten werden.

Die Reduktion des 1 -Acetyl- 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -nitrobenz(cd)indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.

Nach einer Variante wird diese Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney Nickel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gereinigt werden.

Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/Wasser durch Sieden mit wässerig-methanolischer Natriumhydroxid-Lösungs usw., durchgeführt.

2. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Xb, worin X' für die Methoxygruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen oder X', Y' und Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel XI, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, z.B.

N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem difnieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.B. nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den 1,2,6,7-Tetrahydrobenz(cd)indol-2-on-Verbindungen der Formel XII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.

in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel XIII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel Xb, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.

Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel XII kann entweder direkt, z.B.

durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel Xb können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel XIII, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel XIII können nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von den Verbindungen der Formel Xb getrennt werden.

3. 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz(cd)indol kann man z.B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6, 7,8,8a-hexahydrobenz(cd)indol diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5 , das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum l-Acetyl-5-cyan-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz(cd)indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das l-Acetyl -5-formyl-1,2,6,7,8,8a- hexahydrobenz(cd)indol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren), reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.

Das 1-Acetyl-5- formyl- 1 ,2,6,7,8,8a - hexahydrobenz (cd)indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/ Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden.

indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Cel- siusgraden und sind unkorrigiert.

Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI4.1

EMI4.2

EMI5.1

EMI5.2

Beispiel 1-(3-Benzylguanidino)-I ,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxy- benz(cd)indol
15,0 g 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz(cd)- indol-l-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid u. 23,8 g Benzylamin werden in 60 ml Äthanol 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, nachher zur Trockne eingeengt. Das Konzentrat wird 21/2 Stunden bei 1200 am Hochvakuum getrocknet, das gebildete Harz in 60 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung alkalisch, mit Wasser und sauer extrahiert (2 X 50 ml 25%ige Kaliumhydroxid-Lösung, 2 X 50 ml Wasser, 50 ml konzentrierte Salzsäure (Kühlung) und 2 X 50 ml N Salzsäure). Alle Phasen werden mit insgesamt 150 ml Methylenchlorid gewaschen. Die getrockneten Methylenchlorid-Extrakte werden mit Aktivkohle aufgekocht, abfiltriert und zur Trockne eingeengt.

Das Konzentrat wird am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet. Man erhält die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 120-1250.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro-5 - methoxybenz(cd)indol-1-yl) - 2 - methylisothioharnstoff-hydrojodid wird z.B. hergestellt die folgt:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-l-tetralon und 870 g N-Bromsuccinimid ca. 98% wird mit 2,2 lt Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110-1400) im Soxhlet extrahiert. Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8 -Brom-5-methoxy- 1 -tetralon; Smp. 45-500. Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.

Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1.tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 It Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 lt Wasser und 390 ml Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird 1z; Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 lt Benzol in 3 Portionen warm extrahiert. Dann wird mit je 2 lt konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 (zweimal), 10tsiger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert.

Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5-methoxy. 1 -tetralon; welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 135-1370.

201,2 g 8-Cyano-5-methoxy-1-tetralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxid-Lösung 10 Minuten im vorgeheizten ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro-5 -methoxybenz(cd)indol-2-on, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-2080.

Eine Lösung von 61,6 g 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenz(cd)indol-2-on in 1,2 lt Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,8, 8a-Hexahydro -5- methoxybenz(cd)indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet; Smp. 197-1980.

Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7.8,8a-Hexahydro-5- -methoxybenz(cd)indol.2.on in 350 ml Tetrahydrofuran abs. werden innerhalb 1 Stunde bei 3-60 740 ml Dibo- ranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0-100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxid.Lösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 lt Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert.

Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5 -methoxybenz(cd)indol.hydrochlorid, welches aus Ätha nol umkristallisiert u. am Hochvakuum bei 400 während
64 Stunden getrocknet wird; Smp. 243-2530.

23,2 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro5-methoxybenz(cd)in dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorgelegt. Unter Stickstoffatmosphäre wird bei 2-50 innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 28,4 g Natriumnitrit in 200 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert, nitritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksiber(II)chlorid, 22,7 g Zinkstaub u. 110 ml Wasser auf 450 erwärmt.

Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei 45-500 46,6 g
84%ige Ameisensäure zugetropft, 11/ Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert. Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt 900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert. Die getrockneten Essigester-Extrakte werden eingeengt. Man erhält 1 -Amino- 1,2,6,7,8,8a-hexahydro- 5- methoxybenz(cd)indol als Kristallisat, welches direkt weitererarbeitet wird.

17,9 g Ammoniumrhodanid werden mit 200 ml Tetrahydrofuran abs. und 30 g Benzoylchlorid vorgelegt.

Zur 300 warmen Suspension wird bei 30-350 innerhalb 1/2 Stunde eine Lösung von 45,6 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a -hexahydro-5-metnoxybenz(cd)indol in 320 ml Tetrahy- drofuran abs. getropft. Das Reaktionsgemisch wird 11/2 Stunden am Rückfluss gekocht und auf 1,6 It Eis gegossen, die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, nachher mit 49,2 g Natriumhydroxid in 440 ml Wasser 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Ungelöstes wird abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. 55,5 g des Rohproduktes werden durch ca. sechsmaliges Aufkochen mit Acetonitril gereinigt. Aus den diversen Acetonitril-Extrakten und Mutterlaugen wird 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro- 5- methoxybenz(cd)indol.1.yl) - thioharnstoff erhalten; Smp. 224-2330.

20,1 g des so erhaltenen 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5 -methoxybenz(cd)indol-1-yl)-thioharnstoffs und 7,3 ml Methyljodid werden in 120 ml Methanol 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nachher wird zur Trockne eingeengt, getrocknet und das so erhaltene 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahy- dro- 5- methoxybenz(cd)indol. 1 -yl) -2- methylisothioharnstoff-hydrojodid vom Smp. 195-2150 direkt weiterverarbeitet.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe und Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich für die Methoxygruppe stehen oder X und Z die Methylgruppe und Y Wasserstoff bedeuten, Ri für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxyoder den Trifluormethylrest monosubstituiert sein kann, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen.

die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylenrest verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht und entweder R, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylenrest verzweigt oder unverzweigt sein kann, jedoch stets durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, oder eine niedere Alkoxy-(niedere)Alkylgruppe, deren Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt sein muss, bedeutet, und R3 für Wasserstoff,

eine niedere Alkylgruppe, die durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxyoder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylenrest verzweigt sein kann, jedoch stets durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, steht oder R2 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, woran sie gebunden sind, eine N-(nieder)Alkylhydroxylaminogruppe oder eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 4-Methyl-piperazinyl-1- oder Morpholinogruppe darstellen, wobei einerseits nicht alle Substituenten R1, R2 und Rs gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, jedoch stets mindestens eines dieser Symbole für Wasserstoff steht.

andererseits nur einer der Substituenten R2 und R3 einen Aralkylrest und, falls R1 für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, weder R. noch R8 Aralkyl bedeuten kann, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen und R4 einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Verbindungen der Formel III, worin R und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.