Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin X für Wasserstoff, Halogen, die Hydroxymethyl- oder Methylgruppe steht, R1 eine niedere Alkylgruppe, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten - Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe - im Phenylrest substituiert sein können, und R für eine niedere Alkylgruppe, die Benzyl- oder Phenäthylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten - Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe - im Phenylrest substituiert sein können, eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, die Allyl-, Hydroxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X und R1 obige Bedeutung besitzen und R5 für einen niederen Alkylrest steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer Säure, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als Base vorliegen soll.
Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel II, vorzugsweise als Säureadditionssalz, z.B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat, mit etwa 1-10 Äquivalenten einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im Autoklaven durchgeführt, kann jedoch auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol wie Äthanol oder Isopropanol, einem Gemisch von Wasser mit Dimethylformamid usw., bei Normaldruck und Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen. Falls die Kondensation ohnelösungs- mittel durchgeführt wird, kann zur rascheren Entfernung des Alkylmercaptans ein Vakuum angelegt werden (ca.
12 Torr). Statt Anlegen eines Vakuums kann auch ein inertes Gas durch oder über das Reaktionsgemisch geleitet werden.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel l können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Durch Behandlung mit Alkali, zum Beispiel mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freiset zen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere können sie als Kreislaufmittel, Psychopharmaca, Salidiuretica und Antiphlogistica verwendet werden, wie z.B. aus der Blutdruck-steigernden, bradycarden, Amin-verstärkenden und Kreislaufreflexhemmenden Wirkung am narkotisierten Hund, aus der Motilitätshemmung, dem Reserpinantagonismus und einer sympathischen Stimulation an der Maus, aus der salidiuretischen Aktivität an der Ratte und aus der Hemmung des Carrageenoedems an der Ratte hervorgeht.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin X obige Bedeutung -besitzt, mit Verbindungen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung hat, zu den Verbindungen der Formel VI, worin X und R1 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in die Verbindungen der Formel II überführt.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindung der Formel IV kann man Verbindungen der Formel VII, worin X obige Bedeutung besitzt, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, vorzugsweise aber mittels eines komplexen Hydrids der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis(2-methoxy äthoxy)aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 - 80.
Die Verbindungen der Formel VII sind ebenfalls neu und können auf an sich bekannte Weise aus den Verbindungen der Formel VIII, worin X obige Bedeutung besitzt, erhalten werden. Praktisch geht man z.B. so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel VIII in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Die Verbindungen der Formel VIIIa, worin XI Halogen, die Hydroxymethyl- oder Methylgruppe bedeutet, sind auch neu und können folgendermassen hergestellt werden:
1) 6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man beispielsweise, indem man l-Acetyl-1,2,2a,3,4,- 5-hexahydrobenz[cd]indol chloriert, z.B. durch Einleiten von Chlor in eine Lösung von 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-he- xahydrobenz[odjindol in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, bei Raumtemperatur und das spontan kristallisierende 1 -Acetyl-6-chlor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydro benz[cd]indol deacetyliert, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessiglkonz. Salzsäure während ca. 1 - 2 Stunden.
2) Zur Herstellung des 6-Brom-1,2,2a,3,4,5-hexahy- drobenz[cd]indols kann man 1 -Acetyl-l ,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol bromieren und das so erhaltene 1 -Acetyl-6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, welches spontan auskristallisiert, deacetylieren. Die Bromierung erfolgt z.B. durch Eintropfen von Brom in ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Eisessig, bei ca. 10- 150 in Gegenwart einer katalytischen Menge Bromwasserstoff.
Die Deacetylierung kann wie unter 1) zur Herstellung von 6-Chlor -1 ,2,2a,3,4,5 - hexahydrobenz[cd]indol beschrieben, durch saure Hydrolyse durchgeführt werden.
3) Das 1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydrn-6-hydrnxymethylbenz- [odindol wird z.B. hergestellt, indem man l-Acetyl -1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol nitriert, z.B. in Eisessig durch Zusatz von rauchender Salpetersäure bei etwa 100, die gebildete Nitro-Verbindung, die spontan auskristallisiert, zur entsprechenden Amino-Verbindung reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0- 5 , das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-6-cyan- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydro- benz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das I-Acetyl-o-formyl-l ,2,2a,3,4,5 -hexahydrobenzcdl- indol überführt, diese Formyl-Verbindung reduziert, z.B.
mittels Natriumborhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, und das erhaltene 1 -Acetyl- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-hydroxymethylbenz[cd]indol durch alkalische Hydrolyse, z.B. durch Sieden mit wässerig-methanolischer Natriumhydroxid Lösung, deacetyliert.
Die Reduktion der Nitro-Verbindung erfolgt z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney Nickel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50- 60 , und unter Rühren und dauert etwa 30 Minuten.
Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann z.B. durch Kristallisation aus einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, gereinigt werden.
Das 1 -Acetyl-6-formyl- 1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz- [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 - 250 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft. Die rohe Formyl-Verbindung kann auf an sich bekannte Weise, z.B. chromatographisch, gereinigt werden.
4) Zur Herstellung des l,2,2a,3,4,5-Hexahydrn-6-me thylbenz[cd]indols kann man z.B. das unter 3) beschriebene 1-Acetyl-6-formyl - 1,2,2a,3,4,5 - hexahydrobenz[cd]indol reduzieren.
Diese Reduktion kann z.B. nach Wolf-Kishner bzw.
nach Modifikationen und Verbesserungen (z.B. Huang Minlon-Verfahren) durchgeführt werden, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
5) 6-Fluor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol und 1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro-6-jodbenz[cd] indol kann man z.B.
nach Sandmeyer aus dem unter 3) beschriebenen Diazoniumsalz herstellen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Es ist klar. dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist.
Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI3.1
EMI4.1
Beispiel 1
1-(2,3-Dimethyl uanidino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro- benzccinaoi
Eine Lösung von 10 g 1-(l,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz [cd]indol - 1 - yl)-2,3-dimethyl-isothioharnstoff-hydrojodid in 50 ml Äthanol wird nach Zugabe von 10 ml Methylamin 1 Stunde im Autoklaven bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 3 Stunden auf 800 erhitzt. Beim Eindampfen der Lösung erhält man als Eindampfrückstand das Hydrojodid der im Titel genannten Verbindung, das aus Methanol/Äther in Prismen vom Smp.
255 - 2570C kristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2,2a,3,4,5 -Hexahydrobenz[cd]indol - 1 - yl)-2,3-dimethylisothioharnstoff-hydrojodid erhält man z.B. wie folgt: 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol wird in salzsaurer Lösung bei Raumtemperatur mit Natriumnitrit zum 1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydro 1 -nitrosobenz[cd]indol nitrosiert (farblose Quader aus Äther/Petroläther vom Smp. 70 - 710). Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 - 80 l-Ami- no-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (aus Äther/Pe troläther Smp. 59 - 610).
Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Methylisothiocyanat in Benzol bei 600 gelangt man zum 1-(1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol- - 1 -yl)-3-methylthioharnstoff, (aus Methanol/Äther Smp.
184-1860) der durch zweistündiges Kochen mit Methyljodid in Methanol ins 1-(1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz [cdjindol - 1 -yl) 2,3- dimethylisothioharnstoff-hydrojodid überführt wird (aus Methanol/Äther, Smp. 180- 1820).
Beispiel 2
1 -(2-Benzyl-3-methylgaamdino)-1,2,2a,3,4,5 -hexahydrobenz[cd]indol
10 g 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-l-yl)- -2,3-dimethylisothioharnstoff-hydrojodid werden in 50 ml Äthanol mit 25 ml Benzylamin 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft die Reaktionslösung am Vakuum zur Trockne und schüttelt den Eindampfrückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser aus. Die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase wird eingedampft und das als Eindampfrückstand erhaltene rohe 1 -(2-Benzyl -3- methylguanidino)- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydro- benz[cd]indol mit Methylenchlorid + 1% Äthanol an 30 Teilen Aluminiumoxid chromatographiert. Die im Titel genannte Verbindung wird anschliessend direkt in ihr Hydrogensulfat übergeführt, das aus Äthanol/ Äther mit 1 Mol Kristallalkohol kristallisiert.
Smp. 101 bis 1030.
Beispiel 3
1,2,2a,3,4,5-HexaXydro-1-(3-hydroxy-2- -methylguanidino)benz[cdlindol
Eine Lösung von 13 g 1-(1,2,2a3,4,5-Hexahydrobenz [cd]indol- 1 -yl) -2,3 - dimethylisothioharnstoff (freigesetzt aus dem Hydrojodid mit verdünnter Natriumhydroxidlösung) in 450ml Äthanol wird mit 43,8g Hydroxylaminhydrochlorid und 6,6 g Kalium äthylat versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen saugt man Kaliumchlorid und überschüssiges Hydroxylaminhydrochlorid ab und verdampft die Lösung zur Trockne. Der Eindampfrückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung klarfiltriert und dann mit 2 N Salzsäure ausgeschüttelt. Die saure Phase macht man mit konz.
Ammoniaklösung vorsichtig alkalisch, schüttelt 3mal mit Methylenchlorid aus und verdampft die über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchloridlösungen zur Trockne. Beim Verreiben des Eindampfrückstandes mit Äther erhält man die im Titel genannte Verbindung die nach anschliessender Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther einen Smp. von 132 bis 1340 aufweist.
Beispiel 4
1-(3-Benzyl-2-hydroxyguanidino)-1,2,2a,3,4,5.
-hexahydrob.enz[cs]indol
Ein Gemisch von 19,1 g 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro- benz[cd] indol- 1 -yl)-3 -benzyl-2-methylisothioharnstoff-hydrochlorid, 19,7g Hydroxylaminhydrochlorid und 8,6 g Kaliumäthylat in 300 ml Äthanol wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man das überschüssige Hydroxylamin-hydrochlorid und das bei der Reaktion gebildete Kaliumchlorid ab, verdampft das Filtrat zur Trockne und schüttelt den Eindampfrückstand zwischen Äther/konz. Ammoniaklösung aus. Beim Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man das l-(3-Benzyl-2-hydroxygua nidino)- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol. Smp. 122 bis 1240, aus Methylenchlorid/Petroläther.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2,2a,3,4,5 -Hexahydrobenz[cd] indol- 1 -yl)-3-benzyl-2-methylisothio- harnstoff-hydrochlorid erhält man z.B. wie folgt:
Durch Umsetzung von l-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol mit Benzylisothiocyanat in siedendem Methylenchlorid während 8 Stunden gelangt man zum 1 -(1 ,2,2a,3,4,5.Hexahydrobenz[cd]indol- 1 -yl)-3-ben- zylthioharnstoff (aus Methylenchlorid/Äther, Smp. 149 bis 1510). Der Thioharnstoff wird 21/2 Stunden in Methanol mit Methyljodid unter Rückfluss gekocht. Den beim Eindampfen der Reaktionslösung erhaltenen Rückstand schüttelt man zwischen Äther und konz. Natriumhydroxidlösung aus. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft.
Den als Eindampfrückstand erhaltenen 1-(1 ,2,2a,3,4,5-Hexa- hydrobenz[cd]indol- 1- yl) -3- benzyl-2-methylisothioharn stoff überführt man direkt in sein Hydrochlorid. Smp.
199 - 2010, aus Methanol/Äther.