Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindangen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff, Halogen, die Hydroxymethyloder die Methylgruppe bedeutet und R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Benzyl- oder Phen äthylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten - Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe - im Phenylrest substituiert sein können, steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X und R1 obige Bedeutung besitzen und R für eine niedere Alkylgruppe steht, mit Cyanamid umsetzt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Metallalkoholats wie Natriumoder Kaliumäthylat durchgeführt.
Praktisch geht man z.B. so vor, dass man die Verbindungen der Formel II bzw. ihre Säureadditionssalze.
z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat usw., in Gegenwart von etwa 1- 2 Mol Base bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel II, mit etwa 1- 3 Äquivalenten Cyanamid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Isopropanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Sauerstoffausschluss, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre, umsetzt.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Fals durch Abkühlen des Reaktionsgemisches keine spontane Kristallisation auftritt, kann das Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden, indem man es z.B. zur Trockne verdampft, den Trockenrückstand mit Wasser oder verdünnter Essigsäure verreibt und das Unlösliche anschliessend aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel kristallisiert.
Die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, getrocknet, z.B. über Magnesiumsulfat, und das Lösungsmittel, z.B. unter vermindertem Druck, eingedampft.
Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere können sie als Kreislaufmittel, Psychopharmaca, Salidiuretica und Antiphlogistica verwendet werden, wie z.B. aus der Blutdruck-steigernden, bradycarden, Amin-verstärkenden und Kreislaufreflexhemmenden Wirkung am narkotisierten Hund, aus der Motilitätshemmung, dem Reserpinantagonismus und einer sympathischen Stimulation an der Maus, aus der salidiuretischen Aktivität an der Ratte und aus der Hemmung des Carrageenoedems an der Ratte hervorgeht.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneten Arzneiformen verabreicht werden.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIa, worin X und R. obige Bedeutung besitzen und R1, für eine niedere Alkylgruppe, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten - Halogen, eine niedere Alkyloder Alkoxygruppe - im Phenylrest substituiert sein können, steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin X obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IV, worin R1' obige Bedeutung hat, zu den Verbindungen der Formel V, worin X und R1' obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in die Verbindungen der Formel IIa überführt.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIb, worin X und R. obige Bedeutung besitzen, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organi schen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu Verbindungen der Formel VI, worin X obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die Verbindungen der Formel VI zu den Verbindungen der Formel VII, worin X obige Bedeutung hat, hydrolysiert, z.B. durch kurzes Erwärmen mit wässeriger Natriumhydroxidlösung, und die Verbindungen der Formel VII z.B. mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu den Verbindungen der Formel IIb.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel III kann man Verbindungen der Formel VIII, worin X obige Bedeutung besitzt, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure od. Essigsäure, vorzugsweise aber mittels eines komplexen Hydrids der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro - bis - (2- meth- oxyäthoxy)aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyl äther, bei etwa 5 - 80.
Die Verbindungen der Formel VIII sind ebenfalls neu und können auf an sich bekannte Weise aus den Verbindungen der Formel IX, worin X obige Bedeutung besitzt, erhalten werden. Praktisch geht man z.B.
so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel IX in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Die Verbindungen der Formel IXa, worin X' Halogen, die Hydroxymethyl- oder Methylgruppe bedeutet, sind auch neu und können folgendermassen hergestellt werden:
1) 6-Chlor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man beispielsweise, indem man 1-Acetyl-l,2,2a,3,4,- 5-hexahydrobenz[cd]indol chloriert, z.B. durch Einleiten von Chlor in eine Lösung von l-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-he- xahydrobenz[cd]indol in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, bei Raumtemperatur und das spontan kristallisierende l-Acetyl-6-chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydro- benz[cd]indol deacetyliert, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konz. Salzsäure während ca. 1 - 2 Stunden.
2) Zur Herstellung des 6-Brom-1,2,2a,3,4,5-hexahy- drobenz[cd]indols kann man 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol bromieren und das so erhaltene 1 -Acetyl-6-brom- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, welches spontan auskristallisiert, deacetylieren. Die Bromierung erfolgt z.B. durch Eintropfen von Brom in ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Eisessig, bei ca. 10 - 150 in Gegenwart einer katalytischen Menge Bromwasserstoff.
Die Deacetylierung kann wie unter 1) zur Herstellung von 6 - Chlor -1 ,2,2a,3,4,5 - hexahydrobenz[cd]indol beschrieben, durch saure Hydrolyse durchgeführt werden.
3) Das 1,2,2a,3,4,5-Hexahydfo-6-hydroxymethylbenz- kd]indol wird z.B. hergestellt, indem man l-Acetyl -1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol nitriert, z.B. in Eisessig durch Zusatz von rauchender Salpetersäure bei etwa 100, die gebildete Nitro-Verbindung, die spontan auskristallisiert, zur entsprechenden Amino-Verbindung reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0-50, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-6-cyan- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydro- benz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1 -Acetyl-6-formyl- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cdi- indol überführt, diese Formyl-Verbindung reduziert, z.B.
mittels Natriumborhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, und das erhaltene 1 -Acetyl- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydro-6-hydroxyme- thylbenz[cd]indol durch alkalische Hydrolyse, z.B. durch Sieden mit wässerig-methanolischer Natriumhydroxid Lösung, deacetyliert.
Die Reduktion der Nitro-Verbindung erfolgt z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney Nickel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50 - 600, und unter Rühren und dauert etwa 30 Minuten.
Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann z.B. durch Kristallisation aus einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, gereinigt werden.
Das 1 -Acetyl-6-formyl - 1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 - 250 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel. z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft. Die rohe Formyl-Verbindung kann auf an sich bekannte Weise, z.B. chromatographisch, gereinigt werden.
4) Zur Herstellung des 1,2,2a.3.4,5-Hexahydro-6-me- thylbenz[cd]indols kann man z.B. das unter 3) beschriebene l-Acetyl-6-formyl- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]- indol reduzieren.
Diese Reduktion kann z.B. nach Wolf-Kishner bzw.
nach Modifikationen und Verbesserungen (z.B. Huang Minlon-Verfahren) durchgeführt werden, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
5) 6-Fluor-1,2,2a,3,4.5-hexahydrobenzRcd]indol und 1,2,2a.3,4,5-Hexahydro-6-iodbenz[cd]indol kann man z.B.
nach Sandmeyer aus dem unter 3) beschriebenen Diazoniumsalz herstellen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen. erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Es ist klar. dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann. soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist.
Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI3.1
EMI4.1
Beispiel I
1 42"Cyanguatudino)-l ,2,2a,3,4,S -hexahyd robenz[cindol
15 g 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol-1-yl)-2- -methylisothioharnstoff-hydrojodid und 5,6g Cyanamid werden in 200ml Isopropanol gelöst und nach Zugabe von 3.4 g Kaliumäthylat 5 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen filtriert man die Lösung klar und verdampft das Filtrat zur Trockne. Zur Entfernung von überschüssigem Cyanamid wird der Eindampfrückstand in 200 ml heissem Wasser aufgeschlämmt und anschliessend filtriert. Nach Umkristallisation des Filterrückstandes aus Methylenchlorid/Methanol erhält man 1-(2-Cyanguanidino)- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol mit einem Smp. 249 - 2510.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2,2a,3,4,5- Hexahydrobenzfcd]indol l-yl)-2-methylisothioharnstoff -hydrojodid erhält man wie folgt: 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol wird in salz- saurer Lösung bei Raumtemperatur mit Natriumnitrit zum 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1-nitrosobenz[cd]indol nitrosiert (farblose Quader aus Äther/Petroläther vom Smp. 70-710). Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 - 80 1-Ami no- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (aus Äther/Petroläther Smp. 59 - 610).
Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessender Verseifung mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung unter Rückfluss während 10 Minuten gelangt man zum 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexa- hydrobenz[cd]indol-l-yl)-thioharnstoff. Smp. 182- 1840 (aus Methylenchlorid/Petroläther). Der Thioharnstoff wird durch Kochen während 4 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]- indol- 1 -yl) -2 - methylisothioharnstoff -hydrojodid überführt, das aus Methanol/Äther kristallisiert. Smp. 198 bis 2010.
Beispiel 2
6-Chlor-1-(2-cyarzgusnidino)-1,2,2a,3,4,5- - hexahydrobenzkd]indol
20 g 1 -(6-Chlor- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol -1-yl)-2-methylisothioharnstoff - hydrojodid und 5,3 g Cyanamid werden in 250 ml Isopropanol suspendiert und nach Zugabe von 4,2g Kaliumäthylat 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab und schlämmt ihn in heissem Wasser auf. Das hierbei unlösliche 6-Chlor-l-(2-cyanguani- dino)- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol wird abgesaugt und aus Methanol/Methylenchlorid/Äther umkristallisiert. Smp. 280- 2820.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol - 1 - yl) - 2-methylisothioharnstoff-hydrojodid erhält man wie folgt: 1 - Acetyl - 1,2,2a,3,4,5 - hexahydrobenz[cd]indol wird bei Raumtemperatur in Tetrachlorkohlenstoff mit der berechneten Menge Chlor chloriert. Das hierbei erhaltene 1 - Acetyl-6-chlor-l ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]in- dol (Smp. 141 - 1430, aus Methylenchlorid/Petroläther) verseift man durch 1 ·stündiges Kochen in konz. Salzsäure/Eisessig zum 6-Chlor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz- tcd]indol (Smp. 109 - 1110, aus Äther/Petroläther).
Dieses wird in salzsaurer Lösung bei 50 mit Natriumnitrit zum 6-Chlor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydro- 1 -nitrnsobenzkd]in- dol nitrosiert (Smp. 123 - 1250, aus Äther). Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 - 80 l-Amino-6-chlor-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cdZindol (aus Äther/ Petroläther, Smp.
74 - 760). Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit N-Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessender Verseifung mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung unter Rückfluss während 10 Minuten gelangt man zum 1-(6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz- [cdindol- l-yl)thioharnstoff (aus Methanol/Äther, Smp.
226 - 2280). Der Thioharnstoff wird durch Kochen während 4 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das 1 -(6-Chlor- 1,2,2a,3,4,5 - hexahydrobenz[cd]indol-l- yl) 2 -methylisothioharnstoff-hydrojodid überführt, das aus Methanol/Äther kristallisiert. Smp. 174- 1770.
Beispiel 3
1-(2-Cyanguanidinc)-1,2,2a,3,4,5-hexahydro- -6-methyl betzz[cdl ind ol
Analog Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 1 - (1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6-methylbenz[cd]indol- 1 .yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid die im Titel genannte Verbindung, die nach anschliessender Kristallisation aus Methanol / Methylenchlorid /Äther einen Smp.
von 264 - 2660 aufweist.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2,2a,3,4,5 - Hexahydro-6-methylbenz[cd3indol- 1 -yl)-2-methylisothio- harnstoff-hydrojodid erhält man wie folgt:
1 - Acetyl - 1,2,2a,3,4,5 - hexahydrobenz[cd]indol wird bei 100 in Eisessig mit rauchender Salpetersäure nitriert.
Das hierbei erhaltene l-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydro- -6-nitrobenz[cd]indol (Smp. 174- 1750, aus Methylenchlorid/Äther) reduziert man in Methanol bei 50-600 mit Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel zum 1-Acetyl-6-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]in- dol (Smp. 147 - 1490, aus Methylenchlorid/Petroläther).
Die Aminoverbindung wird in schwefelsaurer Lösung bei 0-50 mittels Natriumnitrit diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz nach Sandmeyer mit Kupfercyanür bei 600 in das l-Acetyl-6-cyan-l,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol überführt (Smp. 169 - 1710, aus Methylenchlorid/Petroläther).
Hieraus erhält man durch 20 stündiges Rühren mit Natriumhypophosphit und Raney Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser bei Raumtemperatur das 1-Acetyl-6-formyl-1,2,2a,3,4,5- -hexahydrobenz[cd]indol (Smp. 145 - 1470, aus Methylenchlorid/Petroläther), das nach dem Huang-Minlon Verfahren unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe in das 1,2,2a,3,4.5-Hexahydro-6-methylbenz[cd]- indol überführt wird (Smp. 86 - 880, aus Methanol/ Wasser). Dieses wird in salzsaurer Lösung bei 50 mit Natriumnitrit zum 1,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro-6-methyl- 1- -nitrosobenz[cd]indol nitrosiert (Smp. 103 - 1050, aus Äther).
Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 - 80 l-Amino -1,2,2a,3.4,5-hexahydro-6-methylbenz[cd]indol (als Hydrochlorid aus Methanol/Äther, Smp. 185 - 1870). Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit N-Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessender Verseifung mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung unter Rückfluss während 10 Minuten gelangt man zum 1 -(1 ,2.2a,3,4,5-Hexahydro-6-methylbenz[cd]indol-1 - -yl)thioharnstoff (Smp. 209 - 2110, aus Methylenchlorid/ Methanol). Der Thioharnstoff wird durch Kochen während 2 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das
1- (1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6-methylbenz[cd]indol-1-yl)-2- -methylisothioharnstoff-hydroljodid überführt, das aus Methanol/Äther kristallisiert.
Smp. 167 - 1690.