DE1235929B - Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol und seinen Salzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche Kl.: 12p-9

Nummer: 1 235 929

Aktenzeichen: P 34156IV d/12 ρ

Anmeldetag: 29. April 1964

Auslegetag: 9. März 1967

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol der Formel Verfahren zur Herstellung von
2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol und seinen Salzen

und seinen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise o-Phenylendiamin mit 2-Pyrazincarbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten in Polyphosphorsäure erhitzt oder N-(o-Nitrophenyl)-2-pyrazincarbonsäureamid mit einem Reduktionsmittel umsetzt und gegebenenfalls das Produkt mit. einer Base: oder mit einer Säure behandelt.

Einige Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten von 2-Pyrazincarbonsäure, wie sie bei der Umsetzung mit o-Phenylendiamin verwendet werden können, sind das Amid, Nitril, Anhydrid, niedere Alkylester und Iminoätherhydrohalogenide. Das Phenylendiamin und das Pyrazinderivat werden normalerweise in annähernd äquimolaren Mengen angewendet, obgleich eines der beiden auch bis zu einem gemäßigten Überschuß verwendet werden kann. Im allgemeinen wird ein Überschuß an Polyphosphorsäure zwischen etwa 5 und 20 Gewichtsteilen Polyphosphorsäure für jeden Teil Pyrazinderivat verwendet. Das Verfahren wird durchgeführt, indem man das Gemisch aus o-Phenylendiamin, Pyrazinderivat und Polyphosphorsäure 2 bis 6 Stunden auf eine Temperatur von 150 bis 250⁰C erhitzt. Zufriedenstellende Ergebnisse erhält man auch bei Reaktionsbedingungen, die etwas außerhalb dieses Bereiches liegen. Das Produkt liegt im Reaktionsgemisch in Form eines Säureadditionssalzes vor und kann in dieser Form isoliert werden oder kann nach einer Behandlung mit einer Base als freie Base gewonnen werden. Das Produkt kann auch durch anschließende Behandlung der freien Base mit einer Säure isoliert werden in Form eines anderen Säureadditionssalzes.

Bei der Behandlung von N-(o-Nitrophenyl)-2-pyrazincarboxamid der Formel

mit einem Reduktionsmittel findet eine Reduktion

Anmelder:

Parke, Davis & Company,

Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls
und Dr. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte,
München 90, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

Dennis Joseph McHugh, Gymea;

Rüssel Johnstone,

Cronulla, Neusüdwales (Australien)

Beanspruchte Priorität:

Australien vom 30. April 1963 (30 074)

der Nitrogruppe und ein Ringschluß statt. Bei diesem Verfahren wird der Ringschluß durch Dehydration zur angegebenen Benzimidazolstruktur erzielt. Einige Beispiele geeigneter Reduktionsmittel sind Zink in einem sauren Medium, z. B. Zink in Salzsäure oder Zink in Essigsäure, sowie Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysators. Mindestens die berechnete Menge, vorzugsweise ein Überschuß des Reduktionsmittels, wird angewendet, um einen praktisch vollständigen Ablauf des Verfahrens sicherzustellen. Die Zeit und die Temperatur, die erforderlich sind, schwanken mit den speziellen Reduktionsmitteln, aber bei Verwendung von Zinkstaub in Salzsäure—Essigsäure ist die Reduktion praktisch im Verlauf von 2 Stunden bei Raumtemperatur vollständig. In Abhängigkeit von dem angewendeten Reduktionsmittel kann das Produkt im Reaktionsgemisch entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz vorliegen, und es wird durch Einstellen des pH-Wertes isoliert entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz. Das als Ausgangsmaterial erforderliche N-(o-Nitrophenyl)-2-pyrazincarboxamid kann durch Umsetzung von o-Nitro-

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anilin mit einem niederen Alkylester oder einem Säurehalogenid von 2-Pyrazincarbonsäure erhalten werden.

2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol bildet mit einer Vielzahl von relativ starken organischen und anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Beispiele von pharmazeutisch verwendbaren Salzen werden mit Mineralsäuren gebildet, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie auch mit relativ starken organischen Säuren, wie organische Sulfonsäuren. Die Säureadditionssalze werden in die freie Base durch Umsetzung mit einer Base umgewandelt, vorzugsweise mit einem geringen Überschuß einer anorganischen Base, wie Alkalihydroxyd oder Alkalicarbonat oder Ammoniak. Die freie Base ergibt auch mit starken Basen Salze. Zum Beispiel wandelt ein großer Überschuß von Alkalihydroxyd sie in ein Alkalisalz um, das in neutralem Medium in die freie Base zuriickverwandelt werden kann. Die freie Base und ihre Säureadditionssalze unterscheiden sich in ihren Löslichkeitseigenschaften, sind aber ansonsten für die Zwecke der Erfindung einander äquivalent.

2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol und seine Säureadditionssalze sind von Wert als pharmazeutische Mittel und chemische Zwischenprodukte und als Mittel zur Entfernung von schweren Metallionen, wie Kupfer, aus wäßrigen Lösungen. Als pharmazeutische Mittel haben sie eine starke antihelmintische Wirkung und sind wertvoll zur Behandlung von Helminthiasis. Zum Beispiel sind sie gegen Haemonchus contortus bei Schafen wirksam. Diese Verbindungen sind wirksam bei oraler Verabreichung und -können-in Formen ^! von pharmazeutischen Zubereitungen' oder als Zusatz zum Futter verabreicht werden.

Das nach dem vorliegenden Verfahren hergestellte 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol ist hinsichtlich seiner antihelmintischen Wirkung etwa gleichzusetzen der

ίο Wirkung von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol, wenn man die Wirkung gegenüber dem wichtigen Parasiten von Schafen, dem Haemonchus contortus, betrachtet, soweit diese ausgewachsen sind. Bei nicht ausgewachsenen Würmern dieser Gattung ist jedoch die neue Verbindung 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol wesentlich wirksamer. Dies läßt sich durch Vergleichsversuche feststellen.

Hierzu wurde zunächst die Standarddosis für jede Verbindung ermittelt. Diese Dosis ist die orale Dosis,

ao die imstande ist, ausgewachsene Würmer Haemonchus contortus bei einer Infektion von Schafen nach 18 bis 21 Tagen, praktisch alle Parasiten, abzutöten. Diese Standarddosis beträgt für 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol 50 mg/kg und für 2-(2 -Pyrazinyl)-benzimidazol 120 mg/kg. Wenn man nun die Verbindung nach vorliegender Erfindung gegenüber nicht ausgewachsenen Parasiten untersucht, so ergibt sich eine bessere Wirksamkeit, wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist.

Verbindung

Standarddosis

mg/kg

Prozentuale Wirksamkeit gegen
H. contortus bei dem angegebenen Alter

6 Tage 1 H Tage j 14 Tage 1 ausgewachsen

2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol
2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol

50
120

75
99

91
97

91
99

100
100

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Man stellt durch Vermischen von 10,8 g o-Phenylendiamin und 12,4 g 2-Pyrazincarbonsäure mit 200 g Polyphosphorsäure bei 6O⁰C ein Gemisch unter Bildung einer weichen Paste her. Das Gemisch erhitzt man langsam auf 200⁰C und hält es bei dieser Temperatur unter Rühren 5 Stunden, kühlt auf etwa 100° C ab und gießt langsam unter Rühren in das mehrfache Volumen Wasser. Die anfallende dunkelbraune Lösung filtriert man und verwirft das unlösliche Material. Das Filtrat wird mit 50%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt, und das sich abscheidende unlösliche 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol sammelt man auf einem Filter und wäscht es mit Wasser; F. 237 bis 238⁰C nach einer Kristallisation aus 50%igem wäßrigem Alkohol. Ausbeute 86%.

B ei sp iel 2

Ein Gemisch aus 18,4 g 2-Pyrazincarboxamid, 16,4 g o-Phenylendiamin und 200 g Polyphosphorsäure erhitzt man in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 4 Stunden auf 170 bis 180°C, kühlt auf etwa 100⁰C ab und gießt unter Rühren in das mehrfache Volumen Wasser. Das Gemisch filtriert man und neutralisiert mit Natriumhydroxydlösung und sammelt das sich abscheidende unlösliche 2-(2'-PyrazinyI)-benzimidazol auf einem Filter; F. 237 bis 238⁰C nach Umkristallisation aus Dioxan. Ausbeute 73°/ö-

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 15,2 g 2-PyrazincarbonsäureäthyI-ester und 10,8 g o-Phenylendiamin und 300 g Polyphosphorsäure erhitzt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 220°C. Man kühlt das Gemisch ab, gießt in 500 ecm Wasser, filtriert und macht mit wäßrigem Ammoniak basisch. Das sich abscheidende unlösliche 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol wird auf einem Filter aufgefangen und mit Wasser gewaschen; F. 237 bis 238⁰C nach Kristallisation aus Dioxan. Ausbeute 68%·

Beispiel 4

Wenn man die Temperatur bei 20 bis 25⁰C bei äußerer Kühlung hält, gibt man 15 g 2-Pyrazincarbonsäuresäurechlorid in kleinen Mengen zu unter Rühren zu einer Lösung von 11g o-Nitroanilin-in 50 ecm Pyridin. Das Gemisch rührt man 5 weitere Stunden und gießt dann in das mehrfache Volumen Wasser. Das unlösliche Produkt N-(o-Nitrophenyl)-2-pyrazincarboxamid sammelt man auf einem Filter und wäscht mit Wasser. Dieses Produkt wird dann in einem Gemisch von 120 ecm 4n-Salzsäure und 150 ecm Essigsäure suspendiert, man gibt 70 g Zinkstaub allmählich unter Rühren im Verlauf einer Stunde

hinzu. Nach weiteren 30 Minuten filtriert man das Gemisch und macht das Filtrat mit 15%iger Natronlauge schwach alkalisch. Das unlösliche, sich abscheidende 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol sammelt man auf einem Filter; F. 237 bis 238°C nach Kristallisation aus Benzol. Ausbeute 68%·

Einen geringen Überschuß von Salzsäure in Äthanol gibt man zu einer Lösung von 10 g 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol in 70 ecm Äthanol. Die feste freie Base löst sich allmählich, und nach Einleiten der Kristallisation scheidet sich das Hydrochlorid als feines Pulver ab; F. 258 bis 261⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol.

Eine warme Lösung von 1,8 g 1,5-NaphthaIindisulfonsäuredinatriumsalz in einer kleinen Menge Wasser gibt man zu einer warmen Lösung von 1,96 g 2-(2 -Pyrazinyl)-benzimidazol in 10 ecm ln-Salzsäure. Das Gemisch kühlt man ab und sammelt das 1,5-Naphthalindisulfat auf einem Filter; F. 327 bis 330⁰C nach Umkristallisation aus Methanoläther. ao

Ein geringer Überschuß an konzentrierter Schwefelsäure wird zur Lösung von 500 mg 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol in 5 ecm Methanol gegeben. Das Gemisch verdünnt man mit Äther und sammelt das unlösliche Produkt, das Salz von 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol mit einem Formelgewicht Schwefelsäure auf einem Filter; F. 236 bis 238°C nach Kristallisation aus Methanoläther.

Unter Erwärmen löst man 2 g 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol in 5 ecm 2n-Salpetersäure. Man kühlt die Lösung ab und sammelt das unlösliche Nitrat auf einem Filter; F. 208⁰C nach Kristallisation aus einem kleinen Volumen Wasser.

Einen geringen Überschuß von 48%iger Bromwasserstoffsäure gibt man zu einer Lösung von 3,8 g 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol in 10 ecm Äthanol. Das Gemisch verdünnt man mit 4 Volumen Äther und sammelt das unlösliche Hydrobromid auf einem Filter; F. 278 bis 280° nach Kristallisation aus Äthanol—Äther.

Die Umwandlung des freien 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazols in die Säureadditionssalze erfolgt praktisch vollständig, so daß die Ausbeute etwa 90% beträgt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazol und seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise o-Phenylendiamin mit 2-Pyrazincarbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten in Polyphosphorsäure erhitzt oder N-(o-Nitrophenyl)-2-pyrazincarboxamid mit einem Reduktionsmittel umsetzt und gegebenenfalls das Produkt mit einer Base oder mit einer Säure behandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journal of the American Chemical Society, Bd. 83 (1961), S. 1764 und 1765.

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