DE1795180C3 - Benzylaminopyridine - Google Patents

Benzylaminopyridine

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DE1795180C3
DE1795180C3 DE19681795180 DE1795180A DE1795180C3 DE 1795180 C3 DE1795180 C3 DE 1795180C3 DE 19681795180 DE19681795180 DE 19681795180 DE 1795180 A DE1795180 A DE 1795180A DE 1795180 C3 DE1795180 C3 DE 1795180C3
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pyridine
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Walter E. Von Dr. Bebenburg
Kurt Dr. Thiele
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Evonik Operations GmbH
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Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

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Description

worin die Reste Ri, R1, Rj und R4 gleich oder verschieden sind und Halogen, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten und wobei einer der Reste Ri bis R) auch Wasserstoff sein kann, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Forme!!!
t R"
R3 1^
NO1
NH
NH1
die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und in die so erhaltene Aminogruppe den Acylrest C2H5OCO- einführt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
Das Patent Nr. 16 70 522 betrifft Benzylamino-pyridine der allgemeinen Formel
R1 HN
H2N
in der R1 einen Carbäthoxy-, Carbpropoxyrest oder einen niedermolekularen Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure, R2 und R1 jeweils ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Chloratom und R4 entweder ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten und deren Säureadditionssaize, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel
gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssaize überführt.
Diese Verbindungen sind analgetisch und antiphlogistisch wirksam.
Die Erfindung betrifft die durch den Patentanspruch 1 definierten Verbindungen sowie das durch den Patentanspruch 2 gekennzeichnete Herstellungsverfahren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören dem gleichen Verbindungstyp an wie die Verbindungen des
ίο Patents Nr. 16 70 522 und stellen ebenfalls therapeutisch wirksame Substanzen dar. Sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirksamkeit.
Für die Reduktion entsprechend dem Herstellungsverfahren hat sich als besonders geeigne: die katalyti-ϊ sehe Hydrierung erwiesen. Als Katalysatoren kommen zum Beispiel in Frage: Raney-Nickel, Edelmetalle, wie Palladium und Platin sowie Verbindungen d«.von, mit und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat oder Calciumsulfat Es empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C und einem Druck von ungefähr 5 —50atü in einem Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, Dioxan oder Tetrahydrofuran vorzunehmen. Für die anschließende Isolierung der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natrium- oder Magnesiumsulfat zugesetzt werden.
Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem
jo Wasserstoff, beispielsweise Zink/Salzsäure, Zinn/Salzsäure, Eisen/Salzsäure oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis 120°C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20 bis 40°C oder mit Zinn(II)-Chlorid/Salzsäure durchgeführt werden.
Die anschließende Acylierung der durch die Reduktion erhaltenen Aminogruppe kann nach den bekannten Methoden mit dem entsprechenden Säurehalogenid, Säureanhydrid oder auch dem entsprechenden Ester durchgeführt werden.
Zweckmäßig verwendet man das Säurechlorid bei Temperaturen unterhalb 6O0C, vorzugsweise zwischen 0-30° C.
Oft kann für die Acylierung direkt die vom Katalysator befreite Hydrierlösung eingesetzt werden. Da das freie Amin meist sauerstoffempfindlich ist, arbeitet man zweckmäßig in einer Stickstoffatmosphäre.
NH-CH —f
O2N
H2N
die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und in die so erhaltene Aminogruppe den Acylrest R' einführt Und
Beispiel 1
benzylamino)-pyridin
H1CO
H1CO
MjCO
C\U HN
N-
NH COOC7Hs
NH2
42 g 2^Amino-3-nitro-6-(3,4,5-irirnethoxy'berizylamino)-pyridin Werden mit 15 g Raney-Nickei und 40 g Magnesiumsulfat in 450 ml Dioxan im Autoklav bei 50° C und 40 atü hydriert Die Hydrierlösung wird vom Katalysator und Trockenmittel befreit und mit 11,5 ml
Chlorameisensäureäthylester unter Rühren versetzt. Man fügt 200 ml Äther hinzu, worauf die Substanz auszukristallisierßn beginnt. Nach einstündigem jlühren wird abgesaugt. Die Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 27 g; F. des Hydroehlorids 196° C.
Beispiel 2
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-(2,4,6-trimethyI-benzylamino)-pyridin
Beispiel 3
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-(2,6-dimethyl-4-methoxy-benzylamino)-pyridin
CH3
NH-COOCjHs
NH2
CH3
CH2-HN
NH COOC2H5
NH2
20
40 g 2-Amino-3-nitro-6-(2,4,6-trimethyl-benzyIamino)-pyridin werden wie in Beispiel 1 hydriert und die Raney-Nickel-Lösung mit 13 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Die ausgefallene Substanz wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 38 g; F. des Hydroehlorids 203 - 2040C.
30 .ε 2-Amino-3-nitro-6-(2,6-dimethyI-4-methoxy-benzylammo)-pyridin werden nach Beispiel 1 hydriert und die filtrierte Lösung mit 11 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 1 Stunde Reaktionszeit wird mit Äther und Benzin (1:1) bis zur Trübung vei setzt, worauf die Substanz auskristallisiert. Es wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 23 g; F. des Hydroehlorids 186-189° C
Versuchsbericht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antiphlogistisch wirksam. Im Vergleich zu dem bekannten Phenacetin besitzen die erSindungsgemäßen Verbindungen eine bessere antiphlogistische Wirkung wie die folgende Tabelle zeigt:
Verbindung Antiphlogistische Relative Wirkung Toxizität
Chiffre/Beispiel Wirkung an der gegenüber LD50 M/R
Ratte ausgedrückt Phenacetin M = Maus
als ED50 (Phenacetin = R = Ratte
1 gesetzt)
D 10 328 (Beispiel 2)
D 10 618 (Beispiel 3)
D 10 792
D 10 896
D 10946
Phenacetin
2,2 4,6
8,98
4,5
9,4
77 37
19
38 18
170
M: 127±7
M: 276 ±16
R: 200 ±14
M: 400-800
R: 322
M: 123
M: 300 ±22
R: 148
M: 1740
H: 3250
D 10 792 = 2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-(2,415-trimcthyl-benzylamino)-pyridin (Hydrochlorid) D 10 896 = 2-A,Tiino-3-carbäthoxyamino-6-(3-nuor-2,4,6-lrimelhyl-benzyIamino)-pyridin
(Hydrochlorid)
D 10 946 = 2-Amirto-3-carhälhoxyamino-6-(2-fluor-4,6-dimethyl-benzylamino)-pyridin
(Hydrochlorid)
Methodik:
a) Antiphlpgistisehe Wirkung: bo
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden am Carrageenin-Odem der Rattenpfote nach der Methode von Domenjoz und Mitarbeiter, vgl. Arch, exp. Pharm. Path., 230, S, 325 (1957) auf antiphlogU stische Wirkung geprüft. Aus der Wirkung bei as Verschiedenen Dosen wird die Dosis bestimmt, bei der 50% der Tiere eine ausgeprägte Ödemhemmung zeigen. Diese Dosis wird als ED50 bezeichnet. Je kleiner diese Dosis ist, desto wirksamer ist die Substanz.
Es wurde bei sämtlichen Versuchen oral appliziert.
b) Toxizität:
Die Bestimmung der oralen Toxizität an der weißen Maus oder Ratte erfolgt in der Internationalen Versuchsanordnung nach Miller und Tainter, vgl. Proc, Soc, Exper. Biol, a. Med., 57, S. 261 (1944), bei einer Beobachtüfigszeit von 24 Stunden. Die Toxizität wird als LD50 in mg/kg angegeben. Die LD50 ist diejenige Dosis, die bei 50% der eingesetzten Tiere zurii Tode führt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    l.Benzylaminopyridine der allgemeinen Formel I
    NH-CO2C2H5
    R1
    CH1 -NH
    NH,
DE19681795180 1968-07-16 1968-08-20 Benzylaminopyridine Expired DE1795180C3 (de)

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CH1006869A CH549019A (de) 1968-07-16 1969-07-01 Verfahren zur herstellung pharmazeutisch wirksamer substituierter aminopyridine.
FI692038A FI50410C (fi) 1968-07-16 1969-07-09 Menetelmä tulehdusta estävien substituoitujen aminopyriinien valmistam iseksi
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BE736139D BE736139A (de) 1968-07-16 1969-07-15
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