DE2428193C2 - p-(4-Chinolylamino)benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

p-(4-Chinolylamino)benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number
DE2428193C2
DE2428193C2 DE2428193A DE2428193A DE2428193C2 DE 2428193 C2 DE2428193 C2 DE 2428193C2 DE 2428193 A DE2428193 A DE 2428193A DE 2428193 A DE2428193 A DE 2428193A DE 2428193 C2 DE2428193 C2 DE 2428193C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compounds
preparation
acid
benzamides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2428193A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2428193A1 (de
Inventor
Louis Leonard Kalamazoo Mich. Skaletzky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE2428193A1 publication Critical patent/DE2428193A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2428193C2 publication Critical patent/DE2428193C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms

Description

(U)
worin Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem p-Aminobenzamid der allgemeinen Formel III
(M)
worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die Ireie Base in das Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Hypertension und Angstzuständen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft p-(4-C"hinolylamino)bcnzamide. Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hypotensive Wirkung und wirken gegen Angstzustände.
Bisher waren 4-Alkyl- und 4-Benzyl-!-[p-[(trihalogcnmcthyl-4-chinolyl)amino]benzoyl]piperazinc als hypotensive Mittel und Mittel gegen Angslzusländc bekannt (DF.-OS 20 34 64O = GB 12 68 469).
Die DE-OS 20 39 233 = US 36 32 761 beschreibt 4-Alkyl- und 4-Bcn/yI-l-[p-[(4-chinolyl)amino]bcnzoyllpipcrazine und deren Verwendung als hypotensive Mittel und Mittel gegen Angstzuständc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen überraschend vorteilhafte Eigenschaften, die die bisher bekannten Verbindungen nicht besaßen. Zum Beispiel sind im Vergleich zu den bisher bekannten Verbindungen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Beginn der Wirkung langsam 'ind sind lang wirkend, wobei sie über iusgedehnte Zeiträume hinweg hypotensive Wirksamkeit zeigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ebenfalls in ihrer Verwendung einen Sicherheitsfaktor, insofern als eine Maximaldosis existiert, jenseits welcher der Blutdruck nicht weiter erniedrigt wird. Wird diese maximale, den Blutdruck erniedrigende Dosis überschritten, so wird der Blutdruck nicht weiter signifikant erniedrigt. Dies ist unerwartet und höchst vorteilhaft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
(D
worin Ri ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppc und R2 ein Fluoralom oder eine Trifluormclhylgruppc bedeuten. Und die Dharniazcuiisch akzeptablen Säureaddilionssalzc derselben.
Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureaddilionssalze als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 v/erden in an sich bekannter Weise durch Umsetzen eines 4-Chlorchinolins der allgemeinen Formel II
worht Ri die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem p-Aminobenzamid der allgemeinen Formel
H O
H-N
C-N
(ΙΠ)
worin Rj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt.
Die Reaktion wird durch übliche Verfahren der Reaktion von 4-Chlorchinolin mit Aminen, z. B. gemäß dem Verfahren von Morley et al, |. Chem. Soc. 1449.1014 oder alternativ gemäß dem Verfahren von Banks, J. Amer. Chem. Soc. 6b. 1127 (1944) oder gemäß der US 3b 32 7b 1 durchgeführt.
Im allgemeinen umfassen die vo« stehend genannten Verfahren das gemeinsame Erhitzen äquimolarer Mengender Reaktionsleilnehmer der allgemeinen Formel Il und III.
Die angewandte Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 50DC bis Rückflußiemperatur für das Reaktionsgemisch. Vorzugsweise wird das Erhitzen des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und in Gegenwart einer äquimolaren Menge Chlorwasserstoff, das in das Reaktionsgemisch in Form konzentrierter Salzsäure eingeführt wird, durchgeführt.
Ein inertes organisches I ösungs- jittel ist ein Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer, welches nicht in die Reaktion mit den Komponenten des P.eaktionsgemisches eingreift oder in irgendeiner Weise die gewünschte Richtung der Reaktion stört. Bcisp Jc für inerte organische Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Bulanol. Isoamylalkohol, I Icxanol und dergleichen.
Der Abschluß der Reaktion kann durch übliche analytische Methoden bestimmt werden. Zum Beispiel zeigt die Dünnschichtchromatographic das Auftreten der erfindungsgcmüßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
Nach Abschluß der Reaktion werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaklionsgemisch durch übliche Verfahren wie durch Lösungsmittelextraktion und Kristallisation abgetrennt. Gemäß dem bevorzugten Verfahren /ur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. d. h. wenn in Gegenwart von Chlorwasserstoff gearbeitet wird, so wird das Hydrochlorid oder das Dihydrochloridsal/ ursprünglich erhalten. Gegebenenfalls kann das Saurcaddilionssal/ wie üblich in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I durch Neutralisation der I .ösung des Sal/cs und Umkrisiallisation der freien Base überführt werden.
4-( hlorchinolinc der allgemeinen Formel Il sind bekannt (US 3b 32 761. GB 12 68 4b9 und Morley et al.. ). Chem. Soc 1949. 1014).
Beispiele der 4-Chlorchinolinc der allgemeinen Formel Il sind 4.7-Dichlorchinolin und 7-Trifluormethyl-4-chlorchinolin.
Im allgemeinen werden die als Reaktionsleilnehmer angewandten Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzen von p-Nitroben/oylchlorid mit einem entsprechend phenylsubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel
-N
NU
OV)
worin R.) die vorstehend angegebene Bedeutung besil/t. und Reduzieren des resultierenden l-p-Nitroben^oyl-4-phenylpipera/ins durch übliche Methoden, wie katalytisch«: 1 lydrierung, hergestellt.
Beispiel ftir.so hergestellte Verbindungen der allgemeinen 1 urinel IM ist |-(p .Aminoben/oyl)-4-(mtrifluormethylphcnyl)-pipcrazin.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch das Verfahren von Pollard et al.,). Amer. Chem. Soc. 76. I85J (19.54) hergestellt. Im allgemeinen umfaßt das Verfahren das Umsetzen eines Anilinhydroehloridcs der allgemeinen Formel
NH2- HCl
(V)
I 5
IO
20 25 HO
40 45 50
60 65
jj| worin Rj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Diälhanolamin-hydroehiorid und Neuiraü-
% sieren des so erhaltenen Säureadditionssalzes unter Bildung der freien Base der allgemeinen Formel IV.
fe Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind bekannt.
I Alternative Reaktionsteilnehmer, weiche anstelle der Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Herstellu 5 lung der Verbindungen der allgemeinen Formel I angewandt werden können, sind die Monojäureadditionssalze jj* der Verbindungen der allgemeinen Formel III, z. B. die Mono-hydrochloridsalze. Die Dihydrochloridsaize der i" Verbindungen der allgemeinen Formel III können ebenfalls als alternative Reaktionsteilnehmer der allgemeinen γ Formel III angewandt werden, wenn die Reaktion in Gegenwart eines Äquivalentes eines tertiären Amins wie ! Triethylamin zur Neutralisation eines Äquivalentes des Säure-Hydrochlorides durchgeführt wird.
C ίο Die erfindungsgsmäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder in Form ihrer freien Base i oder in der Form eines Mono- oder Di-Säureaddilionssalz existieren. Die Mono- und Di-Säurcadclilionssalze ; können durch Umsetzen der freien Base der allgemeinen Formel ! mit einer stöchiomctrischen Menge einer i. geeigneten Säure wie Salzsäure hergestellt werden. Das Verfahren ist dem Fachmann bekannt und kann in ü- einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medium wie Äthanol, Äther. Äthylacetat durchgeführt werden.
ι 15 Die pharmazeutisch akzeptablen Säurcsiddiiionssaizc können für die gleichen Zwecke wie die freie Base Ii verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze sind jene, die n^ch Umsetzen
P der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mil Salzsäure. Bromwasserstoffsaure. Schwefelsäure, Phosphorsäure. Essigsäure. Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure. Salicylsäure,
I 2,2'-Dihydrüxy-i.i'-dinaphlhy!rr.elhar.-3.3'-dicarbi3nsäure und Cydohexnnsulfamidsäurc gebadet werden.
I, 20 Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate zur systemischen Verabreichung
I (orale und parenterale Verabreichung), welche bei der Behandlung von Hypertension und Angst/.uständcn bei
I Säugern, einschließlich Menschen nützlich sind. Diese sind physikalisch diskrete Einheiten, die als Einihcit-dosie-
£'- rung für Säugetiere geeignet sind, wobei jede F.inheit eine vorbestimmie Menge einer erfindun;esgcmäßen
|' Verbindung in Kombination mit den erforderlichen pharmazeutischen Mitteln, welche den Wirkstoff zur syste-
4 25 mischen Verabreichung anpassen, enthält. Beispiele hierfür sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichte flüssige I' Präparate in flüssigen Vehikeln, sterile Präparate in flüssigen Vehikeln, sterile Präparate in flüssigen Vehikeln I zur intramuskulären und intravenösen Verabreichung, Suppositorien und sterile Trockenpräparate für die f extemporane Herstellung von sterilen injizierbaren Präparaten in einem flüssigen Vehikel.
I Zur Erzielung eines hypotensiven Effektes ist bei Säugern eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 mg/kg bis etwa
J 30 50 mg/kg Körpergewicht des Empfängers täglich, vorzugsweise 0,5 mg/kg bis etwa 25 mg/kg, erforderlich.
Jj1 Wenn zusätzliche Sedation und Beruhigung des gegen Hypertension behandelten Säugers ebenfalls ge-
f wünscht wird, können die erfindungsgemäßen Verbindungen vortcilhafterweise ebenfalls mit üblichen Sedativa
I und Tranquilizern kombiniert werden.
{ Kombinationen mit anderen üblichen antihypertensiven Mitteln können vorteilhaft sein, um sich entwickelnde
J, 35 Toleranz oder »Resistenz« gegenüber solchen Mitteln zu überwinden.
I '· Gegebenenfalls können auch Kombinationen mit üblichen Antideprcssantien vorgenommen werden.
ϊ Zur Behandlung von Hypertension können Kombinationen mit üblichen Diuretika ebenfalls vorteilhaft sein.
, Die nachfolgenden Beispiele dienen der Exläulcrung der Erfindung.
I 40 Präparat 1
5 Ein Gemisch aus 16 g(0.08b Mol) p-Nilrobcnzoylchlorid und 18.1 g(0.079 Mol) N-(rt/t/i-Trifluor-n„ tolyl)piperazin in 200 ml Benzol wurde etwa cmc Stunde bei Rüekflußtempcralur gerührt. Am Ende dieser Zeitspanne wurae das Reaktionsgcmisch gekühlt und unter Rühren mit 100 ml 5%igcm wäßrigen Natriumhydroxid ver-
45 setzt. Die Benzolschichi wurde abgetrennt, mil Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Gummi cingc
dampft. Der Gummi wurde in 150 ml absolutem Äthanol gelöst und die so erhaltene Lösung wurde mit 1,0 g
' 10%igem Palladium auf Kohle versetzt. Das resultierende Gemisch wurde in eine Parr-Hydrieranlajie gebracht
und die Hydrierung wurde etwa 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 'C unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3.52 bar durchgeführt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das rentierende Reaktionsgeniisch filtriert.
50 um üie Katalysatorrückstände zu entfernen und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und methanolischcr Chlorwasserstoff wurde zugesetzt, bis der pH-Wert der Lösung etwa 2 beträgt. Die Losung wurde eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, welcher nach Urnkristallisation aus Methanol-Äther 21.7 g (65°/» der Theorie) l-(p-Aminobcn/.ry|)-4-(,t,*.rt-trifluor-rn-tolyl)pipe.'azindihydrochlorid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 250 "C(SmI - 200"C) ergab.
Beispiel I
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit b.O g (0.03 Mol) 4.7 Dichlorchinolin. 12.7 g (0.03 Mol) 1-(p-Aminobenzoyl^-^AA-trifluor-m-tolyOpipcrazin-dihydrochlorid (hergestellt gemäß Präparat 1) und! 3,04 g (0,03
60 Mol) Triäthylamin in 150 ml absolutem Äthanol beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa /.'ine Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt. Am Ende dieser Periode ließ man das resultierende Reaktionsgcmisch auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte das kalte Gemisch zur Entfernung eines gelben Feststoffes. Der Feststoff wurde in 800 ml Methanol gelöst und ein Überschuß an 10%iger Natriumcarbonat-Lösung wurde der resultierenden Lösung zugesetzt. Das letztere Gemisch wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der
65 Rückstand wurde mit etwa 500 ml Wasser verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde abgekühlt und mit etwa 1000 ml eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (9:1, V/V) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Nairiumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde »aus Äthanol umkrislallisicrt, wobei 8,5 g (55% der Theorie) l-[p-[(7-Chlor-4-chiriolyl)amin-
bo]benzoyl]-4-(/*/v^-trifluor-m-tolyl)-pipcrazin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 241 "C erhalten wurde.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen und Überführung in das HCI-Additionssalz erhielt man l-[p-[(7-Trifluormethyl-4-chinolyl)atnino]bcnzoyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin ■ HCI.
(R1=CFj: R2= F; Fp = 236-2370C)
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsvcrbindungen erhielt man l-[p-[(7-Trifluormethyl^-chinolylJaminojbenzoyO^-irt^rt-trifluor-m-tolyO-pipcrazin ■ χ CHCIj als Chloroformsolvat.
(R. =rF.;R, = rF.;Fn = 224 —?2ftT)
Pharmakologischc Wirkdaten
Eine wäßrige Suspension für die orale Verabreichung wurde durch Suspendieren des Wirkstoffes bei einer Konzentration von 5 mg/ml in einer wäßrigen Lösung, die 1% Natriumcarboxymethylcellulose enthielt, hergestellt. Diese Suspension wurde dazu verwendet, um hypotensive Effekte bei nichl-anästhesicrtcn normotensiven Ratten zu erzeugen. Die Ratten wurden zur Messung des Blutdruckes direkt aus der Aorta durch eine Dauerkanüle (Verfahren von Weeks und Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 104, 646 (I960)) präpariert. Der arterielle Blutdruck wurde vor der Verabreichung und 24 Stundcrf nach der Verabreichung gemessen. Die Ergebnisse einer Erniedrigung der. Blutdruckes sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Die hypolensivc Wirksamkeit einer Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit derjenigen des bekannten l-[p-[(7- rrifluormcthyl^-chinolyO-aminoJ-benzoylJ^-methyl-pipcrazin (DE-OS 20 "54 640, Beispiel 1 bzw. 18)verg!ichen.
Tabelle
Verb.dcs Dosis Blutdruckänderung mm 1 Ig Std. LDw
Beispiels (mg/kg pro Ratte) nach Verabreichung (Durch- (mg/kg pro
schnitt aus mehreren Ratte)
Versuchen
4 Std. 24 Std.
1 50 - 2 -22
25 -24 -24
2 50 - 9 -28
15 < 5 -30
1.5 -18 -25
0.1 -10 < 5
3 50 -13 -27
1,5 -16
DF-OS 20 34 640 50 -18 -17
Bcisp. 1 (Vergleich) — 7
25 -13 —23
123 - 1 -17
6.25 — 12
3,12 — 9
>1000
> 100
> 100
1188

Claims (2)

  1. Patentansprüche: l.p-(4-ChinolyIamino)benzamide der allgemeinen Formel
    R1
    worin Ri ein Chloratom oder eine Trifluonncthylgruppc und Rj ein Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Säurcadditionssalze derselben.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-ChIorchinoIin der allgemeinen Formel II
DE2428193A 1973-06-15 1974-06-11 p-(4-Chinolylamino)benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2428193C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37034273A 1973-06-15 1973-06-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2428193A1 DE2428193A1 (de) 1975-01-09
DE2428193C2 true DE2428193C2 (de) 1985-07-11

Family

ID=23459233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2428193A Expired DE2428193C2 (de) 1973-06-15 1974-06-11 p-(4-Chinolylamino)benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate

Country Status (7)

Country Link
JP (1) JPS5019759A (de)
BE (1) BE816356A (de)
DE (1) DE2428193C2 (de)
FR (1) FR2233062B1 (de)
GB (1) GB1435863A (de)
NL (1) NL7407962A (de)
ZA (1) ZA743269B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4167567A (en) * 1978-05-05 1979-09-11 The Upjohn Company Antihypertensive 4-aminoquinolines
US4140775A (en) * 1978-05-05 1979-02-20 The Upjohn Company Piperazino methyl phenyl aminoquinolines

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE754587A (fr) * 1969-08-08 1971-02-08 Upjohn Co Nouveaux p-(trihalomethylquinolylamino) benzamides et leur procede de preparation
BE754586A (fr) * 1969-08-08 1971-02-08 Upjohn Co Preparations pharmaceutiques a base de p-(4-quinolylamino) benzamide etleur utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
ZA743269B (en) 1975-05-28
BE816356A (fr) 1974-12-16
FR2233062B1 (de) 1978-07-28
NL7407962A (de) 1974-12-17
GB1435863A (en) 1976-05-19
FR2233062A1 (de) 1975-01-10
DE2428193A1 (de) 1975-01-09
JPS5019759A (de) 1975-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2702119C2 (de) Substituierte Anilinoacetamidoxim-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE1593579B1 (de) Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1620450C3 (de) 1 - (2- Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2613420C2 (de) Benzamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff
DE2316920B2 (de) Benzo eckige klammer auf d eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3 eckige klammer zu dioxolderivate, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1445186C3 (de) 3,3&#39;-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid
DE2015568A1 (de) S.ö-Dimethoxyindazol-^-carbonsäureamide, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben
DE1964712B2 (de) Basische Aryloxy acetamide und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel
DE3233424A1 (de) Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE2428193C2 (de) p-(4-Chinolylamino)benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1470194C3 (de) 1,3,3-trisubstituierte 4-0mega-(Aminoalkyl) -2-pyrrolidinone und-2-thiopyrrolidinone
DE2022656C3 (de) 2-(Nicotinoylaminoäthansulfonylamino) pyridin
DE1470089A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-subst.-Pyrazinoylguanidinen
DE3305495A1 (de) Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE1963317A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
DE2166270C3 (de) Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol
DE1620711A1 (de) Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter 5H-Dibenzo[b,e][1,4]diazepine
DE2831671A1 (de) Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
EP0000727B1 (de) 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
DE1670143C3 (de)
DE1303930C2 (de) 2-(2-chlor-4-methyl- oder-aethyl- anilino)-1,3- diazacyclopenten-(2), deren salze sowie ein verfahren zu deren herstellung
AT282593B (de) Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2&#39;-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen
DE1018869B (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten
DE2145683C3 (de) Piperazinpropanole und deren Säureadditionsverbindungen
AT265530B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8125 Change of the main classification
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee