DE2022656C3 - 2-(Nicotinoylaminoäthansulfonylamino) pyridin - Google Patents

2-(Nicotinoylaminoäthansulfonylamino) pyridin

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Description

Die Erfindung betrifft ?-(Nicotinoylaminoäthylsulfony1amino)-pyridin der Formel
NH-Sa-CH4-NH-CO-I;
35
und dessen pharmazeutisch wirksame nicitUoxische Säureadditionssalze.
Ferner betrifft die Erfindung, neben dem Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, ein Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung der Erfindung und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung sind nützliche Pharmazeutika, insbesondere Analgetika. Sie enthalten Taurin als Grundskelett. Das Taurin ist eine der essentiellen Aminsäuren mit oberflächenaktiver Wirkung, und die dieses Molekülskelett enthaltenden Verbindungen nach der Erfindung erfahren selbst dann keine Verminderung ihrer Wirksamkeit, wenn sie durch oral« Verabreichung in vivo einer Entgiftung, / B. durch Acelylierung. unterworfen werden. Dies ist eine der wesentlichen Eigenschaften der neunen Verbindungen, die zudem nur eine geringe Toxizität aufweisen.
Eine weitere charakteristische Eigenschaft dieser Verbindungen ist ihre sehr hohe Stabilität gegenüber Feuchtigkeit, obwohl alle in Wasser vergleichsweise leicht oder sehr leicht löslich sind. Außerdem sind auch inre wäßrigen Lösungen stabil. Beispielsweise werden auch dann nur 2 bis 10% der Bestandteile /ersetzt wenn eine (10%ige) wäßrige Lösung bei Raumtemperatur ein Jahr gelagert wird. Dies ist für die Praxis von großem Vorteil, insbesondere dann, wenn ihre Verwendung als Injektionslösung beabsichtigt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr viel weniger toxisch und haben eine wesentlich bessere analgetische Wirksamkeit als beispielsweise die bekannte Verbindung 2-(AminoäthansulfonyIamino)-pyridin, wie aus den folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht. So beträgt der LD50-WeH bei mtraperilonealer Injektion an Mausen bei der erfindungsgemii K η Verbindung 3800 mg kg. während er für das Hvdro chlorid der bekannten Verbindung 490 mg kg beträgt. Die analgetischcn Wirksamkeilen wurden an Hand der KD^-Werte durch den Schwanzeinziehtesi an Mäusen ermittelt. Hierbei wurde für die erfindungsgemäße Verbindung ein Wert von 69 mgkg erhalten, während er für die bekannte Verbindung 193 mg kg betrug. Dies zeigt die deutlich bessere analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterhin wurde die erfindungsgemäße Verbindung bei ihrer unmittelbaren Verwendung mit einer anerkannt gut wirksamen Verbindung der gleichen Wirkungsrichtung, nämlich Phenacetin, verglichen. Hierzu ist allerdings zu bemerken, daß der LD50-WcH von Phenacetin'bei peroraler Verabreichung an Mäuse 3100 mg kg beträgt, während der entsprechende Wen der erfindungsgemäßen Verbindung wegen ihrer äußerst geringen Toxizilät sehr hoch und nicht zu bestimmen war. Deshalb wurde der LD50-WeH der erfindungsgemäßen Verbindung durch intraperitoncale Injektion ermittelt, und zwar wurde ein Wert von 38(K) mg kg erhalten. Alle Versuche des Nachweises zur Ermittlung der LD50-WeHe wurden an Mäusen durchgeführt, wobei jede Vei suchsgruppe aus zehn weiblichen und männlichen Tieren (dd-Stamm. Durchschnittsgewicht 15 g) bestand. Die Versuche wurden nach der von L i t c h f i e 1 d und Wilcoxon beschriebenen Methode durchgeführt.
Ferner wurden folgende FD511-WeHe und therapeutischen Indizes der untersuchten Verbindungen ermittelt:
■Crummiest Therapeutischer Index Sehwan/ein/iehiest**! therapeutischer Index
(mgkgl'l imgk^
430 (7.2Γ, 435
184 mehr als 69 ( 55,07)
20,65***)
V ei bindung
Phenacetin
Erfindungsgemäße Verbindung....
*( Jede Gruppe der Versuchstiere bestand aus zehn männlichen Miiusen (dd-Stamm). Die Verabreichung erfolgte peroral. Die Versuche
wurden gemäß dem Krümm- und dem Kapillardurchlässigkcilstest nach Whittle (vgl. Brit. J. Pharmacol., 22, S. 246 [ 19M])
durchgeführt.
**) Jede Gruppe der Versuchstiere bestand aus zwölf männlichen Mäusen (dd-Stamm). Die Verabreichung erfolgte durch inuapcritoneale
Injektion. Die hier angewendete Methodik des Schwanzeinziehreflextests nach J. Ben-Bassat el al. isi in Arch. Int. Pharmacodyn.
Ther.. 122. S. 434 (1959). beschrieben. Die Beurteilung erfolgte auf Grund des Zustandes der Tiere 60 Minuten nach der Injektion. "I weil wegen der sehr niedrigen Toxizität der crfindungsgcmäßci. Verbindung der LD50-Wert nach pcroraler Verabreichung sehr hoch
war und nicht bestimmt werden konnte, ist der therapeutische Index hier mit der Bemerkung «mehr als« verschen.
Der vorstehende Vergleichsversuch zeigt deutlich, 438 die erfindungsgemäße Verbindung auf Grund ihrer geringeren Ttoxizitüt, ihrer besseren Wirksamkeit und jjfes besseren therapeutischen Index dem bekannten phenaceün deutlich überlegen ist.
Gegenstand der Erfindung ist schließlich noch das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an iiich bekannter Weise 2-(Aminoathansulfonyiaminoj-pyridin mit Nicotinsäure oder einem ihrer ftuiktionellen Derivate umsetzt und gewünschtenfalls das so erhaltene Reaklionsprodukt in ein pharmazeutisch wirksames nichttoxisches SäureadditionssaL· überführt
Die Ausgangsverbindung 2-(Aminoäihansulfonylanünohpyridin erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-SO2-C2H4-Z
wobeiX die 2-Pyridylaminogruppc und Z ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak. Das Halogenatom kann hierbei ein Chlor-, Brom- oder Jodalom sein, wobei Chlor zu bevorzugen ist. Ammoniak kann als solches, d. h. gasformig oder flüssig, oder als Lösung in Wasser und oder organischem Lösungsmittel verwendet werden; gegebenenfalls kann auch das Ammoniak in Form seiner Säureadditionssalze vorliegen. Die vorstehende Ammonolysereaktion kann bei Normaldruck durchgeführt werden, jedoch ist ein höherer Druck zu bevorzugen. Die Verwendung von Katalysatoren, wie z.B. NaJ, Cu2Cl2 oder NH4J, ist zweckmäßig.
Das Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend im einzelnen erläutert:
Herstellung der Ausgangsverbindung 2-(Aminoäthan-
sulfonylaminoi-pyridin a) 10 g der Verbindung der allgemeinen Formel
X-SO2-C2H4Z
(X = 2-Pyridylaminot werden mit wasserfreiem Ammoniak oder mit wäßrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat unter Erhitzen in einem Autoklav in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Das Gemisch wird dann mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtral wird mil Natriumcarbonat alkalisch gemacht, im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylendi- ~ui„,;,4 ■itv.i-rJctaiiisiiM-t. wobei das gewünschte Pro-
geaampn, uuu u<-i rvuw......
chlorid umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhaUen wird. Fp. 137 bis 140 C. Farblose Kristalle.
Analyse für C\H„NAO2S:
Berechnet ... C 41,79, H 5.47, N 20,90%;
gefunden .... C 41,88, H 5.38. N 21.03%.
Einzelheiten der Umsetzung sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt:
1 abelle
Rcaklions/ai
(SId. I		 Tcmpciiitui
( Cl 		Ausbeulen / =. Cl Z = Br Katalysator 1 ohne I
* \mmoniak Uf. . - -._ ■ ■ - · - -
Wasserfreies 5 100 MaJ (0,45 g)
Ammoniak 20 g cn 80
Wasserfreies 5 100 7_ Cu2Cl2 (1.0 g)
Ammoniak 20 g
Na2CO3(IOg) «1
und 28%iges 8 140 Cu2Cl2 (0.4 g)
NH4OH (20 ml) ort 75
Wasserfreies 120 Raumtemp. 1 Sl)
Ammoniak
b) 10 g der Verbindung der allgemeinen Formel X — SO2 — C2H4 - Z
(X = 2-Pyridylamino, Z = Cl) werden mit wasserfreiem Ammoniak oder mit wäßrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat in einem Autoklav unter Erhli 1; in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Das Gemisch wird dann mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abgesaugt, das Fihrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produkts erhalten wird. Fp. 221 bis 223° C. Das so erhaltene Reaktionsproduki wird weiter mit Alkali behandelt, wobei in hoher Ausbeute die freie Verbindung erhalten wird. Wenn diese Umsetzung mit Z = Brom oder Jod durchgeführt wird oder wenn bei Abwesenheit eines Katalysators gearbeitet wird werden die entsprechenden Produkte, jedoch mit etwas geringeren Ausbeuten, erhalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ausgehend von diesen Ausgangsstoffen, wird nachstehend an Hand von Beispielen im einzelnen
erläutert.
Die Verbindungen nach der Erfindung werden, wie bereits angegeben, in an sich bekannter Weise durch Nicotinoylierung von 2-(Aminoäthansulfonylamino)-pyridin dargestellt. Die Umsetzung kann durch die folgende Formel veranschaulicht werden:
X-SO2-C2H4-NH2
> X-SO2 C2H4-NH-CO -j
Hierbei bedeutet X die 2-Pyridylaminogruppe.
Auf dieses Verfahren können zahlreiche an sich bekannte Methoden angewendet werden. Beispielsweise ist die Verwendung einer die Nicotinoylgruppc auf-
^eisenden Säure und ihrer funktionellen Derivate, wie teispielsweise Säureanhydrid, Ester, Säurehalogenide, •nd von Gemischen daraus zu bevorzugen. Die Säure find ihre funktionellen Derivate kennen auch in Form «ines Salzes vorliegen. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden, was von Art und Menge der Reaktionsteilnehmer abhängt. Der Ausgangsstoff kann ebenfalls als Salz vorliegen.
Beispiel 1
Zu 0,1 Mol 2-(Aminoäthansulfonylamino)-pyridin oder seines Hydrochloride werden 100 bis 200 ml Pyridin zugesetzt, das Gemisch wird mit 0,1 Mol Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid 1 Stunde lang erwärmt (oder bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und eine weitere Stunde erwärmt), das Pyridin wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird wiederholt aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung erhalten wird. Der Rückstand wird nach dem Abziehen des Pyridins mit Wasser aufgenommen, das Gemisch wird mit Na2CO3 alkalisch gemacht (auf einen pH-Wert von etwa 9). dann wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. Die Ausbeute liegt bei 75%. und der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 332 bis 349°C.
Wenn das Rohprodukt beispielsweise in Methanol oder in Äthanol gelöst und Chlorwasserstoff hindurchgeleitet oder diese alkoholische Lösung mit Salzsäure behandelt wird, wird leicht das entsprechende Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 314 bis 325L C gebildet. So kann das Rohprodukt über das Hydrochlorid gereinigt »erden. Alle Produkte liegen im übrigen in Form farbloser Kristalle vor.
Analyse für C1JH14N4OjS:
Berechnet ... C 50.98. H 4.58, N 18.30%; gefunden .... C 50,91. H 4,60. N 11.23%.
Analyse für das Hydrochlorid:
Berechnet
gefunden .
C41.16.
C 41,30.
H 4,22,
H 4.18.
N 14.78%*);
N 14.95%.
45
Die Verwendung von Nicotinsäurechlorid an Stelle von Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid hat keinen Einfluß auf die Ausbeute. Die Kondensationsreaktion des Ausgangsstoffes oder seines Säureadditionssalzes mit einem Nicotinsäurehalogenid verläuft in Wasser oder in verschiedenen organischen Lösungsmitteln ebenso wie in Pyridin. Außerdem wurde festgestellt, daß die Reaktion sehr gut abläuft, wenn dem Wasser SS oder dem organischen Lösungsmittel eine kleine Menge an Alkali oder Pyridin zugesetzt wird.
Beispielsweise werden 500 ml Äthylacetat zu 0,1 Mol des Ausgangsstoffes oder seines Hydrochlorids zuge-•etzt, 0,1 Mol Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid wird hinzugefügt, das Gemisch wird auf einem Dampfbad 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, das Äthylacetat wird aus dem Reaktionsgemisch abgezogen, und der erhaltene gelblichweiße Feststoff wird aus Äthanol oder Methanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung erhalten wird. Man kann auch den vorstehend erhaltenen Feststoff in einer kleinen Menge Wasser lösen, die Lösung mit Na2CO, alkalisch machen (pH-Wert etwa 9), das Wasser im Vakuum abziehen und den Rückstand aus Wasser Umkristallisieren, wobei das reine Endprodukt erhallen wird. Die Ausbeuten bei den vorstehenden Reaktionen sind praktisch die gleichen wie die vorstehend angegebene.
Die Verwendung von Nicotinsäureanhydrid oder Nicotinsäure an Stelle von Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid ist ebenfalls möglich. Diese Ausführungsformen sind in den folgenden Beispielen 2 und 3 erläutert.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 0,1 Mol %des Ausgangsstoffes. 0,1 Mol Nicotinsäureanhydrid und 100 ml Pyridin (wasserfrei) wird in einen Dreihalskolben gegeben und 7 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad gerührt. Das Pyridin wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei eine gelbliche Masse erhalten wird. Das Gemisch wird zur Entfernung des Wassers im Vakuum eingedampft und der Rückstand wiederholt aus Wasser umkiistallisiert. wobei das reine Endprodukt erhalten wird. Diese Produkte sind mit bereits durch andere Verfahren hergestellten authentischen Proben identisch. Einzelheiten dieser Reaktionen sind in der nachfolgenden Tabelle 2 angegeben.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 0,1 Mol des Ausgangsstoffe. 0.1 Mol Nicotinsäure und 400 ml p-Cymol wird in einen mit einem Wasserabscheider versehenen Drcihalskolben gegeben und unter Rühren bei 180 bis 190 C etwa 6 Stunden lang erhitzt. Das gebildete Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Nach Abkühlen wird das p-Cymol im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in möglichst wenig Wasser gelöst, die Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht (pH-Wert etwa 9), das Wasser im Vakuum abgezogen und der Rückstand wiederholt aus Wasser umkristallisiert, wobei das reine Endprodukt erhalten wird, das mit einer authentischen Probe identisch ist. Einzelheiten sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2 Beispiel 2
Hp. ( Cl J Ausbeute (%)
335 348 1 70
Beispiel 3
C| Ausbeule (%)
336 -349
72
·) Dihydrochlorid.
Diese Umsetzung kann auch in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.
Die Verbindung nach der Erfindung enthält in ihrem Skelett außerdem die Nicotinoylgruppe deren Ringstickstoffatom basisch ist. Deshalb kann das so erhaltene 2-(Nicotinoylaminoäthansulfonylamino)-pyridin gewünschtenfalls zur Umwandlung in die entsprechenden Säureadditionssalze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren umgesetzt werden. So können nicht nur anorganische Salze.wie das Hydrochlorid, gebildet werden, sondern auch organische Salze, wie Fumarate, Flavanat und Tartral. Auch für die Reinigung der freien Base kann die
Bildung solcher Salze vorteilhaft ausgenutzt werden. Lösung der freien Verbindung eingeleitet, wodurch
Beispielsweise wird die freie erfindungsgemäße Ver- leicht das Hydrochiorid erhalten wird. Das so erhal-
bindung mit konz. HCl versetzt, und das Gemisch wird tene Hydrochiorid wird aus Methanol oder Äthanol
im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, oder HCl- umkristaHisiert, so daß die Reaktionsprodukte auf
Gas wird in eine methanolische oder äthanolische 5 diese Weise leicht gereinigt werden können.

Claims (3)

Palentansprüche:
1. I^Nicotinoylaminoälhansulfonylaniinol-pyridin der Formel
NH—SO,—C2H4 - -NH—CO ~/\
VN
und dessen pharmazeutisch wirksame nichttoxische Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Hersteilung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-{Aminoäthansulfonylamino)-pyridin mit Nicotinsäure oder einem ihrer ninklionellen Derivate umsetzt und gewünschtenfalls das so erhaltene Reaktionsprodukt in ein pharmazeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und.oder Trägerstoffen.
25
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