DE1902449A1

DE1902449A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate

Info

Publication number: DE1902449A1
Application number: DE19691902449
Authority: DE
Inventors: Manning Dr Robert E; Houlihan Dr William J
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1968-01-22
Filing date: 1969-01-18
Publication date: 1969-08-28
Also published as: SE374740B; IL31452A0; FR2000512A1; FR2059987A1; CH537370A; MX3183E; ES362712A1; DE1902449C2; ES374475A1; BE727146A; ES374472A1; FR2000512B1; CA953735A; IE32943L; NL6818769A; GB1253548A; IL31452A; IE32943B1; CH537372A; GB1253549A

Description

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Dr. W. Schalk
Dipl.-hg. PoJer Wirfh

Sandoz AG. Dipl.-lnn.G. Dannenberg _{r r}

Basel Dr.V.ScSmi^-Kowarzik Case 6O-619?

Dr. P. Woinhold

6 Frankfurt a. Main

Gr. Eschenheimer Str. 39

Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allg. Formel I, worin R, und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten von R, und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und ihre Säureadditionssalze, sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg· Formel I und ihrer Säureadditlonssalze.

Die Verbindungen der allg. Formel I können ebenfalls in tautomeren Formen als Verbindungen der allg. Formeln It¹ und It", worin R, und R- jeweils obige Bedeutung besitzen, auftreten. Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verbindungen der allg. Formeln It* und It",genauso wie die Verbindungen der allg. Formel I. Zweckmässigerweise werden in der vorliegenden Patentanmeldung die Verbindungen der allg. Formel I, die Verbindungen der allg. Formel It¹ und die Verbindungen der allg. Formel It" als Verbindungen der allg· Formel I bezeichnete

Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allg. Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man entweder

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a) Verbindungen der allg. Formel II, worin R₁ und R obige Bedeutung besitzen, mit l-Amino-3-hydroxyguanidin oder einem seiner Säureadditionssalze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder

b) Verbindungen der allg. Formel III, worin R und Rp obige Bedeutung besitzen und R„ für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit Hydroxylamin oder einem seiner Säureadditionssalze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt,

aus gegebenenfalls erhaltenen Säureadditionssalzen von Verbindungen der allg. Formel I die Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls freisetzt

und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend inihre Säureadditionssalze überführt.

Das unter a) angegebene Verfahren kann bei Temperaturen zwischen 20 und 70⁰C durchgeführt werden, vorzugsweise verwendet man jedoch Temperaturen zwischen 25 und 45° C, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel ein niederer Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Aethanol oder Isopropanol, verwendet wird. Falls Säureadditionssalze des l-Amino-3-hydroxyguanidins als Reaktionspartner verwendet werden, erhält man erfindungsgemäss Säureadditionssalze von Verbindungen der allg. Formel I, woraus die Verbindungen der allg. Formel I auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit wässrigen Alkalimetallhydroxidlösungen, freigesetzt werden können.

Das unter b) angegebene Verfahren kann bei Temperaturen zwischen 10° C und Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches durchgeführt werden, vorzugsweise verwendet man jedoch

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Temperaturen zwischen 20 und 50° C, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel ein Wasser-Alkohol-Geraisch, wobei der Alkohol 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, ζ·Β· Methanol oder Aethanol oder ein Wasser-Tetrahydrofuran-Gemisch, verwendet wird. Falls Säureadditionssalze des Hydroxylamins, beispielsweise das Hydrochlorid, als Reaktionspartner verwendet werden, erhält man erfindungsgemäss Säureadditionssalze von Verbindungen der allg. Formel I, woraus die Verbindungen der allg. Formel I auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit wässrigen Ammoniumhydroxidlösungen, freigesetzt werden können.

Die in den Abschnitten a) und b) angeführten Temperaturen und Lösungsmittel sind für den Erfolg des Verfahrens nicht kritisch. Die hierbei erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, Abfiltrieren usw., isoliert, auf an sich bekannte Weise, beispielsweise ümkristallisation, gereinigt und gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Viele der im Verfahren a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II bzw. ihre Herstellung sind bekannt. Noch nicht bekannte Verbindungen der allg. Formel II können aus bekannten Ausgangsverbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Das im Verfahren a) als Ausgangsverbindung verwendete i-Amino-3-hydroxyguanidin ist neu und bildet, ebenso wie das nachfolgend beschriebene Verfahren zu seiner Herstellung, einen Teil der vorliegenden Erfindung.

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Zum l-Amino-3-hydroxyguanidin und seinen Säureadditionssalzen kann man gelangen, indem man Säureadditionssalze von Verbindungen der allg· Formel IV, worin R^ für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe steht, mit Säureadditionssalzen des Hydroxy!amins in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und das so erhaltene l-Amino-3-hydroxyguanidin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

Im Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-hydroxyguanidin bzw. seinen Säureadditionssalzenwerden als Säureadditionssalze von Verbindungen der allg· Formel IV vorzugsweise die Säureadditionssalze des S-Methyl-isothiosemicarbazids mit starken Säuren, beispielsweise der Chlorwasserstoffsäure, der Jodwasserstoffsäure und von Alkylsulfonsäuren, beispielsweise der Methylsulfonsäure, verwendet. Als deren Reaktionspartner verwendet man zweckmässigerweise Salze des Hydroxylamins mit den gleichen Säuren. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel wird Wasser, gegebenenfalls vermischt mit einem niederen Alkohol wie Aethanol oder Isopropanol, verwendet«, Die Umsetzung wird in Gegenwart von Alkalimetall-•resp. Erdalkalimetallhydroxiden, beispielsweise Natrium- oder Kallumhydroxiden, durchgeführt. Hierbei werden die besten Ausbeuten an Endprodukt bei Verwendung von jeweils 1 Moläquivalent der Base erreicht. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 20 und 6o° C durchgeführt werden, vorzugsweise verwendet man jedoch Temperaturen zwischen 25 und 35° C.

Das erhaltene l-Amino-3-hydroxyguanldin wird aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Eindampfen der Lösung isoliert, auf an sich bekannte Weise gereinigt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze übergeführt.

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Einige der für die obige Umsetzung verwendeten Verbindungen der allg. Formel IV sind bekannt« Bisher nicht bekannte Verbindungen der allg. Formel IV können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden*

Die im Verfahren b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg· Formel III sind neu und bilden ebenso, wie das Verfahren zu ihrer Herstellung, einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Zu Verbindungen der allg. Formel III und ihren Säureadditionssalzen kann man gelangen, indem man entweder

a) Verbindungen der allg. Formel V, worin R. und R_g obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylhalogenid mit 1-4 Kohlenstoffatomen umsetzt oder

b) Verbindungen der,allg· Formel II mit Säureadditionssalzen von Verbindungen der allg. Formel VI, worin R-z obige Bedeutung be-

sitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt,

aus hierbei erhaltenen Säureadditionssalzen von Verbindungen der allg. Formel III gegebenenfalls die Verbindungen der allg. Formel III freisetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel III gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt·

Bei der Herstellung von Verbindungen der allg. Formel III und ihren Säureadditionssalzen nach dem unter a) angegebenen Verfahren verwendet man als Alkylhalogenide vorzugsweise Alkylbromide oder Alkyljodide, beispielsweise Methyljodid oder -broraid oder Aethyljodid, Die Umsetzung kann entweder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,

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beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol, niederen Alkoholen wie Methanol, Aethanol und Isopropanol bzw. einem Gemisch dieser Lösungsmittel oder in einem Ueberschuss des verwendeten Alkylhalogenids, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen sollen sich zweekmässigerweise zwischen Raumtemperatur (ca. 20° C) und Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches bewegen, vorzugsweise verwendet man jedoch Temperaturen zwischen 50 und 8o° C. Bei diesem Verfahren gelangt man zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der allg. Formel III, wobei die Säure dem Halogenidanteil des Alkylhalogenids entspricht.

Bei der Herstellung von Verbindungen der allg. Formel III und ihrer Säureadditionssalze nach dem unter b) beschriebenen Verfahren werden als Säureadditionssalze von Verbindungen der allg. Formel VI vorzugsweise deren Hydrohalogenide, Sulfate oder Nitrate verwendet. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20 und 100° C, vorzugsweise jedoch zwischen 50 und 70° C, durchgeführt. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel können niedere Alkohole, wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, verwendet werden. Nach diesem Verfahren erhält man Säureadditionssalze von Verbindungen der allg. Formel III, wobei die Säure dem Säurebestandteil der zur Reaktion eingesetzten Säureadditionssalze von Verbindungen der allg. Formel VI entspricht. Diese Säureadditionssalze von Verbindungen der allg· Formel III werden anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise nach Ausfällung durch Filtration, isoliert und auf an sich bekannte Weise gereinigt.

Aus den nach den Verfahren a) und b) erhaltenen Säureadditionssalzen können die Verbindungen der allg. Formel III auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit wässrigen bzw. wässrig-alkoholischen Lösungen von Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen 0 und 50° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, freigesetzt werden. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel III können gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

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Einige der als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel V sind bekannt. Bisher nicht bekannte Verbindungen der allg. Formel V können nach bekannten Verfahren durch Behandlung entsprechend.substituierter Benzaldehyde mit !Dhiosemicarbaziden in Aethanol bei Siedetemperatur des lleaktionsgemisches hergestellt werden.

Die erfindungsgeraäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I sind Basen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre gut kristallisierenden Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als geeignete organische Säuren kommen die Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Soluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure und als geeignete anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure in Betracht. Letztgenannte Säuren können auch zur Salabildung der Verbin- . düngen der allg. Formel III und des 1-Amino-3-hydroxyguanidine verwendet werden.

Die Verbindungen der allg. Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen günstige pharmakodynamische Eigenschaften un' .Mimen als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie eine gute blutdrucksendende Wirkung. Diese Wirkung kann bei anästhetisierten Hunden, denen die Verbindung intravenös verabreicht wurde, mit Hilfe eines Quecksilbermanometers oder mittels eines in die Hals- oder Oberschenkelarterie eingeführten Blutdruckmessgerätes (transducer) gemessen werden. Die Verbindungen der allg. Formel I sollen in täglichen Dosen von 0,1 mg bis 40 mg, vorzugsweise in mehreren kleineren Dosen von 0,025 bis 20 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.

Vom pharmakodynamisehen Standpunkt bevorzugte Verbindungen der allg. Formel I sind diejenigen, die in Stellung 2 und 6 des Benzolringes substituiert sind. Insbesondere besitzt das 1-(2,6-Di'chlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin von allen Verbindungen der allg. Formel I die beste Wirkung.

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Die Verbindungen der allg. Formel I sowie ihre Salze können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für orale Verabreichung geeignete Form, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen oder Emulsionen, oder in eine für die parenterale Verabreichung geeignete. Form, beispielsweise Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen, gebracht werden·

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner V/eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.

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NH

!H=N-NH C

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NH,

HaN-N=C

OH It¹

NH,

jl CH=N-

NH C

/ ^a It¹

ΉΟ

II

.CH=N-NH C

.NH

'SR, III

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NH₂ NH-

NH 6O-6193

IV

CH=H-NH

NH₂-NH-C

NH

SR, VI

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- 11 - §0^6193

Beispiel Ii 1-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin

Zu einer gerührten Suspension von 2,33 g S-Methyl-isothiosemicarbazid-hydrojodid und 0,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 6 ml Wasser werden 5 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das so erhaltene Gemisch während 48 Std. bei Raumtemperatur (25°) gerührt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei l-Amino-3-hydroxyguanidin erhalten wird.

b) l-j[2,6-Dichlorbenzylidenamino2-3-hydroxyguanidin

1/3 des o.e. aus l-Amino-3-hydroxyguanidin bestehenden Rückstandes wird in 16 ml Aethanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 0,6 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird über 48 Stunden gerührt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand [rohes l-(2,6-Dichlorbenzylidenamin)-3-hydroxyguanidin] in einem Gemisch von 30 ml Aether und 30 ml Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit einer 2 N wässrigen Natriumcarbonat lösung alkalisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und ver-^: dampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst und durch die ätherische Lösung ein Ueberschuss von trockenem Chlorwasserstoffgas geleitet. Danach wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Methylenchlorid behandelt, wobei ein Rohprodukt gebildet wird. Nach Umkristallisieren aus Aethanol/Diäthyläther (1:3) erhält man das l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidinhydrochlorid vom Smp. 173-175°.

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Durch Behandlung dieses Salzes mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid gelangt man zum l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin.

Bei Durchführung des im obigen Abschnitt a) beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von S-Benzyl-isothiosemicarbazidhydrojodid statt S-Hethyl-isothiosemicarbazid-hydrojodid erhält man ebenfalls das l-Amino-3-hydroxyguanidin, woraus man nach dem im obigen Abschnitt b) beschriebenen Verfahren zum l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin gelangt.

Beispiel 2: 1- ( 2 ,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin

Ein Gemisch, bestehend aus 87,5 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 45,5 g Thiosemicarbazid und 400 ml Aethanol, wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das hierbei ausgefallene 2,6-Dichlorbenzaldehyd-thiosemicarbazon abfiltriert· Die Verbindung schmilzt zwischen 236 und 237° (unter Zersetzung)·

b ) 2^6-Dichlorbenzaldehjrd-me th^lis ο thiosemicarbazon

(1) Ein Gemisch, bestehend aus 118,5 g 2,6-Dichlorbenzaldehydthiosemicarbazon, 70 g Methyljodid und 500 ml Aethanol, wird unter Rühren während 3 Std„ am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt· Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das hierbei ausgefallene 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemiearbazon-hydrojodid abfiltriert· Die Verbindung schmilzt zwischen 209 und 211° (unter Zersetzung)·

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(2) Ein Gemisch, bestehend aus 4 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 4,6 g S-Methyl-isothiosemicarbazidhydrojodid und 50 ml Aethanol, wird während 3 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt· Anschliessend wird abgekühlt und das dabei ausgefallene 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon-hydrojodid abfiltriert· Die Verbindung schmilzt zwischen 209 und 211° (unter Zersetzung).

Ein Gemisch, bestehend aus 214 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon-hydrojodid und 1000 ml einer 2 N wässrigen Natrlumcarbonatlösung, wird während einer Stunde gerührt· Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit 8θΟ ml Wasser gewaschen· Das so erhaltene 2,6-Dichlorbenzaldehydmethylisothioseiricarbazon schmilzt zwischen 77 und 79°·

^c) izl2

Zu einer Lösung von 62,8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 150 ml Wasser und 1000 ml Aethanol werden 119 g festes 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon zugefügt und das erhaltene Gemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur (25°) gerührt· Danach wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand in einem Gemisch von 1500 ml Wasser, 200 ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäure und 1500 ml Aether aufgenommen· Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 200 ml einer konz· wässrigen Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gestellt· Danach wird während 1/2 Std· bei Raumtemperatur gerührt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene Verbindung ist das l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin.

Hydrochlorid

Das nach obigem Verfahren erhaltene l-(2,6~Dichlorbenzyliden-

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amino)-3-hydroxyguanidin wird in 800 ml Methanol suspendiert und durch die Suspension Chlorwasserstoffgas geleitet. Danach wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Isopropano3/Aether (1:2) umkristallisiert, wobei das rohe Salz erhalten.wird« Nach weiterem Umkristallisieren aus Isopropanol/Aether (1:1) erhält man das reine l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorid, das zwischen 173° und I76⁰ schmilzt·

Das im Abschnitt c) erhaltene l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)« 3-hydroxyguanidin-hydrochlorid wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Natriumcarbonat behandelte Das hierbei erhaltene 1- (2 , 6-Di chlorbenzylidenarrd.no ) -3«-hydr oxy guanidin schmilzt zwischen 125 und 127° (unter Zersetzung).

Beispiel 3: 1-(2-Chlorbenzylldenamino)-5-hydroxyguanidin

Unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des dort im Abschnitt a) verwendeten 2_#6-Dichlorbenzaldehyds durch äquivalente Mengen o-Chlorbenzaldehyd, erhält man nach dessen Umsetzung mit Thiosemicarbazid das 2-Chlor-benzaldehyd-thiosemicarbazon, daraus durch Umsetzung mit Methyljodid [Verfahren 1 des Abschnitts b)] das 2-Chlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon-hydrojodid, das nach Behandlung mit Basen das 2-Chlorbenzaidehyd-methylisothiosemicarbazon ergibt, woraus man nach Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid und Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Base zum l-(2-Chlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin gelangt.

Hydrochlorid

Das entsprechend dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhaltene 1»(2-Chlorbenzylidenamino )-3-hydroxyguanidin-hydro« Chlorid schmilzt bei 216° (unter Zersetzung),

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Beispiel 4: l-(2,4-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyp;uanidin

Unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des dort im Abschnitt a) verwendeten 2,6-Dichlorbenzaldehyds durch äquivalente Mengen 2,4-Dichlorbenzaldehyd, erhält man nach dessen Umsetzung mit Thiosemicarbazid das 2,4-Dichlorbenzaldehyd-thiosemicarbazon, daraus durch Umsetzung mit Methyljodid [Verfahren 1 des Abschnitts b)3 das 2,4-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon-hydrojodid, das nach Behandlung mit Basen das 2,4-Dichlorbenzaldehydmethylisothiosemicarbazon ergibt, woraus man durch Umsetzung mit Hydroxylamin-hydrοchlorid und Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Base zum l-(2,4-Dlchlorbenzylidenamino)-3-hydro· xyguanidin gelangt.

Hydrochlorid

Das entsprechend dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhaltene l-(2,4-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidinhydrochlorid schmilzt bei 225° (unter Zersetzung)·

Beispiel 5? Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung

l»(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-

hydroxyguanidin-hydrοchlorid 10 g

Tragacanth 2 g

Lactose 79,5 g

Maisstärke 5 g

Talk 3 g

Magnesiumstearat 0,5 g Alkohol SD-30 _{v in notwendigen Mengen} Dest. Wasser

Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.

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Claims

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Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten von R, und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und Ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

a) Verbindungen der allg· Formel II, worin R^ und Rg obige Bedeutung besitzen, mit l-Amino-3-hydroxyguanidin oder einem seiner Säureadditionssalze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder

b) Verbindungen der allg· Formel III, worin R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen und R, für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit Hydroxylamin oder einem seiner Säureadditionssalze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt,

aus gegebenenfalls erhaltenen Säureadditionssalzen von Verbindungen der allg· Formel I die Verbindungen der allg· Formel I gegebenenfalls freisetzt

und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allg· Formel II mit l-Amino-3-hydroxyguanidin oder einem seiner Säureadditionssalze in einem niederen Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen bei Temperaturen zwischen 25 und 45° durchführt·

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3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwendung von Säureadditionssalzen des l-Amino-3-hydroxyguanidirß zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der allgo Formel I gelangt.

h. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formal III mit Hydroxylamin oder seinen Säureadditionssalzen in einem Wasser/Alkohol- oder einem Wasser/Tetrahydrofuran-Gemisch zwischen 20 und 50° umsetzt.

5· Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwendung von Säureadditionssalzen des Hydroxylamins zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der allg· Formel I gelangt.

6. Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-hydroxyguanidin und seinen Säureadditionssalzen,dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel IV, worin Rj, für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe steht, mit Säureadditionssalzen des Hydroxylamins in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und das so erhaltene l-Amino-3-hydroxyguanidin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureadditionssalze von Verbindungen der allg. Formel IV die Säureadditionssalze des S-Methyl-isothiosemicarbazidsmit starken Säuren verwendet·

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8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel III, worin R, und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils für Viasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten von R. und Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

a) Verbindungen der allg. Formel V, worin R. und R obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylhalogenid mit 1-4 Kohlenstoffatomen umsetzt oder

b) Verbindungen der allg. Formel II, worin R₁ und R obige Bedeutung besitzen, mit Säureadditionssalzen von Verbindungen der allg· Formel VI, worin R-, für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt,

aus hierbei erhaltenen Säureadditionssalzen von Verbindungen der allg. Formel III gegebenenfalls die Verbindungen der allg· Formel III freisetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg· Formel III gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylhalogenide mit 1-4 Kohlenstoffatomen Methyljodid oder -bromid oder Aethyljodid verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salze von Verbindungen der allg· Formel VI deren Hydrohalogenide, Sulfate oder Nitrate verwendet.

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11. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Umsetzung von l-Amino-3-hydroxyguanidin mit 2,6-Dichlorbenzaldehyd zum l-(2,6-Dichlorbenzylidenamiho)-3-hydroxyguanidin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt·

12. Verfahren nach Anspruch 1, 4 und 5# dadurch gekennzeichnet, dass man bei Umsetzung von Hydroxylaminhydrochlorid mit 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon und Behandlung des Reaktionsgemisches mit einer Base zum l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, 4 und 5» dadurch gekennzeichnet, dass man bei Umsetzung von Hydroxylaminhydrochlorid mit o-Chlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon und Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Base zum l-(2-Chlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, 4 und 5* dadurch gekennzeichnet, dass man bei Umsetzung von Hydroxylarainhydrochlorid mit 2,4-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon und Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Base zum l-(2,4-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze über-

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führt.

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15. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Methyl-isothiosemicarbazid-hydrojodid mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart einer wässrigen Natriumhydroxidlösung umsetzt und das so erhaltene l-Amino-3-hydroxyguahidin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt·

16· verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Benzyl-isothiosemicarbazid-hydrojodid mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart einer wässrigen Natriumhydroxidlösung umsetzt.und das so erhaltene l-Amino-3-hydroxyguanidin gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

17· Verfahren nach Anspruch 8 und 9# dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dichlorbenzaldehyd-thiosemicarbazon mit Methyljodid zum 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazonhydrojodid umsetzt, daraus das 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon freisetzt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

18, Verfahren nach Anspruch 8 und 9» dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlorbenzaldehyd-thiosemicarbazon mit Methyljodid zum 2-Chlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon-hydrojodid umsetzt, daraus das 2-Chlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon freisetzt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

19· Verfahren nach Anspruch 8 und 9» dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Dichlorbenzaldehyd-thiosemicarbazon mit Methyljodid zum 2,4-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon-hydrojodid umsetzt, daraus das 2,4-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemi-

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carbazon freisetzt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

20. Verfahren nach Anspruch 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dichlorbenzaldehyd mit S-Methyl-isothiosemicarbazidhydrojodid zum 2,6-Diehlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazonhydrojodid umsetzt, daraus das 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon freisetzt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

21. Verbindungen der allg. Formel I, worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten von R₁ und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und ihre Säureadditionssalze.

22. l-Amino-3-hydroxyguanidin und seine Säureadditionssalze.

23. Verbindungen der allg. Formel III, worin R₁ und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen, mit der Einschränkung, dass zumindest einer der Substituenten von R₁ und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und ihre Säureadditionssalze.

24· 1-(2,6-D ichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin·

25· 1-(2-Chlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin·

26. 1-(2,4-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin.

27· 2#6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon·

9 0 9 8 3 5/1539

- 2Z-. 60-6193

28, 2-Chlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon. 29· 2,4-Dichlorbenzaldehyd-methyiisothiosemicarbazon.

30. Pharmazeutische Zusammenstellung, gekennzeichnet durch den Gehalt an zumindest einer der Verbindungen der allg. Formel I oder ihren Säureadditionssalzen·

Der Patentanwalt (Dr. V./ bchraied-Kowarzik)

909835/7539