DE1443664A1

DE1443664A1 - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Aminoindans

Info

Publication number: DE1443664A1
Application number: DE19641443664
Authority: DE
Inventors: Eidebenz Dr Emil; Reiser Dr Mario; Kleist Dr Christian Ewald Von
Original assignee: Chemische Werke Albert
Current assignee: Hoechst AG Werk Kalle Albert
Priority date: 1964-09-10
Filing date: 1964-09-10
Publication date: 1968-11-07
Also published as: GB1076966A; FR4921M; BE676482A; DE1518633A1; NL6601883A; DE1518667A1; CH520649A

Description

Dr. Expl.

Chemische Werke Albert. Wlesbaden-Biebrlch. Albertatr. 10-14 Patentan meldung

"Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Derivaten des 2-Amlnolndana^w ■*■

Derivate des 2-Aminoindans, insbesondere N-substituierte, sind in der Literatur mehrfach beschrieben. Einice im Kern alkoxylierte, gegebenenfalls am Stickstoff alkylierte Derivate des 2-Arainoindans besitzen eine anaigetische Wirkung. Andere N-substituierte Derivate des 2-Aminoindans wirken bronchodllatatorisch.

Es ist weiter bekannt, daß die l,l-DiphenylpropylO~amlngruppierung pharmakologisoh wirksam ist. So 1st das N-(I¹-Phenylisopropyl)-l,1-diphenyl-propyl-^-amin coronarwirksam. Ueberraschenderweise wurde nun gefunden« daß bisher nioht bekannte N-Diary1-alkyIderivate des'2-Aminoindans der allgemeinen Struktur

(D

worin R₁ bis R₈ Wasserstoff, Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten und gleich oder verschieden sein können und Jeweils in dem Arylrest auch in gleicher oder verschiedener

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Bedeutung mehrfach vorkommen können, H₄ und R₈ Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten und gleich oder verschieden sein können, R₆ Wasserstoff oder Methyl und A 0 bis 3 Methylengruppen bedeutet, vor allem in Form ihrer pharr^akologisch verträglichen Säureadditionsverbindungen eine ausgezeichnete Coronarwirksamkeit bei vergleichsweise geringer peripherer Gefäßwirkung aufweisen. In den Resten R₁ bis R₅ sollen die Alkyl- bzw. Alkoxyreste nicht mehr als 5» vorzugsweise nicht mehr als 2, C-Atome haben. Außerdem sollen die an einem Benzolkern sitzenden Reste insgesamt nicht mehr als 4 C-Atome enthalten.

Verbindungen der Struktur (I) lassen sich erfindungsgemäß auf folgenden Wegen herstellen:

1) Man setzt Amine der allgemeinen Formel

in der R₃, R₉ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben,bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druck, · mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel

X-CH-A-CH (III)

in der R^, R_x, R₄ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für ein Halogen mit einem Atomgewicht von mindestens 35, also vor allem Chlor oder Brom, gegebenenfalls aber auch Jod steht, um. (Beispiele 1 bis 3). .

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2) Man kondensiert Amine der allgemeinen Formel II mit Oxo-Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R., R₈, R₄ und A die oben angeführten Bedeutungen haben, und hydriert die Reaktionsprodukte, eventuell in isolierter Form, in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators. (Beispiele 4 und 5)· Als solche koniraer z.B. Palladium-Kohle, Raney-Nickel und eventuell auch Raney-Kobalt in Frage.

Z) Man setzt Ketone der allgemeinen Formel

—O

(V)

um, worin R, und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Aminen der allgemeinen Formel

HR₆N-CH-A-C

(VI)

worin R., R_xY R₄, R₄ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, und hydriert die Zwischenprodukte in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, z.B. den oben genannten. (Beispiele 6-8).

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Man reduziert Säureamide der allgemeinen Formel

evil)

worin H. bis H₃, R₃, R₆ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter an sich bekannten Bedingungen. Beispielsweise verwendet man Lithiumaluniiniumhydrid In einem wasserfreien und nicht mit Lithiumaluniiniumhydrid reagierenden Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, oder aber an einem Kupferchromoxyd -Katalysator. Die Säureamide lassen sich aus den entsprechenden Säurehalogeniden durch Umsetzung mit den \,y^ßt/? entsprechenden Aminen gewinnen. (Beispiele 9 und 10).,^ 0 'ΐ ''''^l

Die vorstehenden Ausführungeformen werden im allgemeinen bei erhöhter Temperatur^ vr» BV Von fjOtbis zum Zersetzunge* punkt, vorzugsweise von 70 - 150*C ausgeführt. Im allgemeinen arbeitet man bei gewöhnlichem Druck, Jedoch ist auch das Arbeiten bei erhöhtem Druck möglich. Die Umsetzungen werdtn in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt, ζ·Β. von Kohlenwasserstoffen ^Ipiiatischer oder vorzugsweise aromatischer Natur wie Benzol, ^öluol, den verschiedenen Xylolen, Aetfee'rn wie DISthyl- oder DIpropylKher, Diox«. oder - " " ^iÄ Alkoholen wie Methanol, Aethanol, iso-Propanol und.den verschiedenen Butanol«^Die Ausbeute ist gut. Die Rohauebeute (etwa 80 - 95£ige_as Produkt) liegt vielfach zwischen 80 und $0$ der Theorie. Die Ausbeute an reinen Produkten hängt naturgemSß von den Heinheitsanforderungen ab.

Die SSureadditionsverblndungen können aus den verschiedensten Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Aepfelsäure, Glukonsäure, Adipinsäure und Milchsäure erhalten werden.

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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine sehr geringe ToxizitSt und sind herz- und kreislaufwirksam. Besonders auffallend ist die sehr gute vmü spezifische Coronarwirksamkeit bei relativ geringer peripherer Wirkung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2 g 2-Aminoindan und 3.68 g ß-Phenyl-ß-(p-tolyl)-propyl-chlorid in 12 ml Aethanol wird 6 Stunden im Bombenrohr auf 120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Aethanol abdestilliert. Nach einer Umkrlstallisation aus Isopropanol erhält man das 2-[/-Phenyl-l-(p-tolyl)-propylamino]-indan-hydro-chlorid vom Schmelzpunkt 207 bis 208^eC.

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,92 g 1-Methyl-2-aminoindan und 4,89 g Q-Phenyl-ß-(p-tolyl)-propylchlorid in 15 ml Aethanol wird im Bombenrohr 6 Stünden auf 125°C erhitzt. Nach

BAD ORIGiNAL

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dem Erkalten wird das Hydroohlorid des 1-Methyl-2-[/-phenyl-I -*(p-tolyl)-propyl-aminoj -lndans rait Aether ausgefällt« abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Es schmilzt unter Dunkelfärbung bei 224 - 227⁰C.

Beispiel 3

Zu einer erwärmten Lösung von 5 g 2-Amino-5#6-dimethoxyindan in 70 ml getrocknetem Benzol werden langsam unter Rühren 3» 17 g ß-Phenyl-ß-(p-tolyl)-propyl-chlorid in 25 ml Benzol getropft. Anschiiefiend wird 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es fällt das Hydrochloric! des eingesetzten Amins aus; durch Abkühlen, Einengen der Lösung und Versetzen mit Aether wird die Abtrennung vervollständigt. Aus dem Filtrat fällt auf Zugabe von ätherisoher Salzsäure des Hydrochlorid des 5,6-Dimethoxy-2-[Jf-phenyl-J-(p-tolyl)-propylaminoj-lndans. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 226 - 228*C unter Braunfärbung.

Beispiel 4

Zu einer Mischung von 3,8 g 2-Aminoindan und 5,06g Diphenylacetaldehyd werden etwa 10 ml Methanol gegeben« worauf/Kristallisation eintritt. Die entstandene Schiff»sehe Base wird aus Isopropanol umkristallisiert, erneut in Ieopropanol gelöst und in Oegenwart von Raney-!-Ni ekel als Katalysator bei 52 At und Raumtemperatur 6,5 Stunden hydriert. Die Lösung wird von Katalysator abfiltriert und das Hydroohlorid des 2-(ß,ß-Diphenyläthylamlno)-Indane mit Salzsäure gefällt. Nach den Umkristallisieren durch Auflösen lh Isopropanol und Ausfüllen mit Aether hat es einen Schmelzpunkt von 205-208*C unter gleichzeitiger Zersetzung.

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Beispiel 5

5*0 g 2-Aminoindan und 8,4 g Benzhydrylaceton werden in 100 ml getrocknetem Benzol 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Anschließend werden das Benzol und das entstandene Wasser abdestilliert und der Rückstand in Isopropanol aufgenommen. Nach Zugabe von 1 g Palladium auf Kohle (Pd-Gehalt etwa 10$) als Katalysator wird bei 85'C und 80 At. Wasserstoff druck 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und das Hydrochlorid des 2-(i,|-Diphenyla-methy1-propylamine)-indans mit Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 192 - 194^eC.

Beispiel 6

13,2 g Indandn-(2) und 21,1 g /, Ϊ-Diphenylpropylarain werden in 250 ml .Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 - 2 g Palladium auf Kohle (Pd-Qehalt etwa 10*) als Katalysator bei 60*C und 80 At. Wasserstoffdruck 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat alt konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf das Hydro chlor Id de· 2-(jf,f-DiphenylpropylaHji.no)-indane ausfällt. Ei wird abgesaugt und aus Isopropanol (erforderlichenfalls unter Zusatz von Aktivkohle) unkristaUlsiert. Es schmilzt bei 2<t? - 246*C unter Dunkelfärbung.

Aus dem Filtrat des Hydrierungsansatze« fällt nach Zugabe von Weinsäure in Methanol (und eventuell Aether) das saure Tartrat des 2-(7i/-Diphenylpropylamino)-indans vom Schmelzpunkt 200 -203*0 aus. Auf gleiche Weise wird Mit AepfelsMure das saure Malat erhalten. Dieses hat einen Schmelzpunkt von 170 - 173*0. \

BAD ORIGINAL

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Beispiel 7 ... ·

phenyl
2,7 g Jf, J-Bis-Cp-methcocy-J-propylamin und 1,32 g Indanon-(2) werden in 130 ml Isopropanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei 6o*C und 8θ At. Wasserstoffdruok 5,5 Stunden hydriert. Naoh den Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und aus dem FIltrat * eventuell nach Einengen der Lösung, das Hydrochlorid des 2-[f,i-Bis-(p-anieyl)-propylamino]-indans mittels ätherischer Salzsäure gefüllt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 187 - l89^#C.

Beispiel 8

5*0 g ίΤ-Benzhydrylpropylamin und 2,94 g Xndanon-(2) werden wie im Beispiel 7 umgesetzt. Das Hydrochlorid des 2-(Jf-Benzhydrylpropylamino)-indans schmilzt nach der Umkristal-11sation aus Isopropanol bei 182 - l83*C.

Beispiel 9

Eine Lösung von 3,3 g N-Indanyl-(2)-fl-mesityl-hydrozimtsäureamid in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter ständiges Rühren zu 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß gekooht. Das überschüssige Lithiunalumlniumhydrid wird naoh de« Abkühlen mit 10 ml Isopropanol und 5 ml Wasser zersetzt lind der Nieder* schlag abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt, wobei sich das 2-(Jf-Phenyl-<f-roe8ityl-propylamino)-indan abscheidet. Es wird extrahiert und das Hydrochlorid mit Ätherischer SalzsSure gefällt. Es schmilzt nach Umkristallisatlon aus Isopropanol unter Dunkelfärbung bei 258 - 26o*C.

Beispiel 10 Eine Aufschlämmung von 5 g N-Indanyl-(2)-e-(p-methoxyphenyl)-

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hydroziratsäureamid in 140 ml Tetrahydrofuran wird unter kräftigen RUhren zu 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Dann wird 20 Stunden unter RUokflufl gekocht. Maoh dem Abkühlen wird Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit 12,5 ml Iaopropanol und 6,5 ml Wasser zersetzt und der Niederschlag abgesaugt. Das Piltrat wird mit Wasser versetzt; dabei scheidet sich das 2-[Y-(p-methoxyphenyl)-y-phenyl-propylamine]-indan ab. Es wird extrahiert, mit ätherischer Salzsäure als Hydrochloric! gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 191 - 193*C7

Die Wirkung und Toxizltät der nach den Beispielen 1 und 6 hergestellten Verbindungen wird in der folgenden Tabelle der eines_v bekannten Präparates gegenübergestellt, wobei stets gleiche Mengen verwendet wurden.

Tabelle Substanz LDe_n intravenös Wirkung am Langendorff-

k-< AM,, u.,.. Herzen. Steigerung gegenbei der Maus _{uber der} |t4^ö

2-[J-Phenyl-J-

(p-tolyl)-propyl-

amino]-indan Jl.9 mg/kg 110 %

(Beispiel 1)

2-(I./-Diphenyl-

propyl-araino)- 24.9 mg/kg 100 %

indan (Beispiel 6)

H-[l«-Phenyl-lso-

propylj-l,l-di- 14.5 mg/kg 100 %

phenyl-propyl-

Bei der Messung der Durchströmungssteigerung am Isolierten Kaninchenohr nach Krawkow-Plssemski bestanden keine Unterschiede. Zur Gefäfitonisierung wurde der NährflUssigkeit 1-(«-Hydroxyphenyl) -2 -ami no -Äthanol -hydroohlorid (0,5 t/ml) zugesetzt.

Aus dem Vorstehenden ergibt sich, daß die. erfindungsgemäfien Substanzen bei gleicher oder besserer absoluter und spezifischer Wirkung wesentlich weniger toxisch sind. Sie weisen also eine wesentlich grOfiere therapeutische Breite auf.

803807/0447 BAD ORIGINAL

Claims

Patentanspruche

Verfahren zur Herstellung PharmazeutIsQh wirksamer Derivate des 2-Amlnoindans der Form«!

(D

worin R₁ bis R₃ Wasserstoff, AIlQfI- oder Alkoxyreste bedeuten und gleich oder verschieden sein können und Jeweils in dem Arylrest In gleicher oder verschiedener Bedeutung mehrfach vorkommen kUm/en» H₄ und B₉ Wasserstoff oder einen Alkylreat bedeuten und gleich oder verschieden sein können, Hj Wasserstoff oder Methyl und A 0 bis 3 Methylengruppe!! bedeutet« wobei in den Besten R₁ bis H₈ die Alkyl- bzw. Alkoxyreste nicht mhr als 3 und die an einem Benzolkern altztnden Reafce inegtaaat nicht mehr als 4 C-Atome enthalten» dadurch gekennzeichnet, daS man
1) Amine der allgemeinen Formel

3ffi«H

(II)

mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel

(III)

809607/044

BAD

umaetzt oder

2) Amine der allgemeinen Formel II mit Oxo-Verblndungen

der allgemeinen Formel

OC-A-CH

(IV)

kondensiert und die Reaktionsprodukte hydriert oder 3) Ketone der allgemeinen Formel

(V)

mit Aminen der allgemeinen Formel

(VI)

umsetzt und die entstandenen Zwischenprodukte hydriert oder

4) SMureamide der allgemeinen Formel

-NRg-CO-A-CH

(VII)

809807/0 AA7 ^BAD original

hydriert, wobei in den Formeln XI bis VIZ die Reste R. bis R₄ und A die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogen mit dem Atomgewicht von mindestens 35 ist.

2. Verbindungen der im Anspruoh 1 angegebenen Formel I, worin R, bis R₆ und A die angegebene Bedeutung haben»

Dr.KIr/tk

24. August 1964 BAD ORlGINAi-

609807/0447 I