DE2440755A1 - Phenylaethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel - Google Patents

Phenylaethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel

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    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

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Description

Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZfK Dipl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
TELEFON
231134 2870H
nachträglich geändert
6 FRANKFURT/M.
GH. ESCHENHEIMER STR.38
P 24 40 755 Λ
Case 100-4074
SK/Ll
SANDOZ AG Basel / Schweiz
Phenyla thy laniinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Heilmittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylcithylaminderivate (jb'ormel I, siehe Formelblatt) , worin beide JL niederes Alkyl, beide R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl bedeuten und η für eine ganze Zahl zwischen 2 und 10 steht, deren Calzc mit anorganischen und organischen Säuren, sowie Verfahren zur Herstellung.
Falls R, oder R„ niederes Alkyl bedeutet, so enthaltet dieses 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Methyl dar. Falls η für eine ganze Zahl zwischen 2 und 10 Kohlenstoffatomen steht, so besteht diese Kette vorzugsweise aus 4 bis 8, insbesondere aus 6 Kohlenstoffatomen.
Erfindungsgemass gelangt man zu den neuen Verbindungen
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BAD
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der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) in Verbindungen der Formel II, worin beide R1 niederes Alkyl, beide R3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl bedeuten, η für eine ganze Zahl zwischen 2 und 10 steht und R3 ein acidolytisch oder hydrogenolytisch entfernbarer Rest bedeutet, die Aethergruppen in Hydroxygruppen überführt, oder
b) Verbindungen der Formel III, worin R, und R, obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel IV, worin η obige Bedeutung hat, und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren a)kann nach an sich zur Ueberführung von Aethergruppen in Hydroxygruppen üblichen Methoden durchgeführt werden.
Steht in Verbindungen der Formel II R- für einen acidolytisch entfernbaren Rest, wie z.B. Methyl, Aethyl oder Benzyl, so wird die Aetherspaltung nach den üblichen Methoden durchgeführt. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel II, worin R für einen acidolytisch entfernbaren Rest steht, mit Lewis-Säuren, z. B. mit Bortribromid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. halogeniertem Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid odor Tetrachlorkohlenstoff oder aromatischen Kohlenwasserstoffen wie
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Toluol oder Benzol bei - 80 ° bis + 70 ° reagieren lassen oder kurzfristig mit starken Mineralsäuren,
tr
wie z. B. mit Bromwasserstoff-.oder Jodwasserstoffsäure gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur bei 20 ° bis 100 ° behandeln, oder auf Verbindungen der Formel II, worin R- für einen acidolytisch entfernbaren Rest steht, Hydrochloride, -bromide oder -jodide organischer Basen wie. Anilin oder Pyridin bei erhöhter Temperatur einwirken lassen. _
Steht in Verbindungen der Formel II R für einen hydrogenolytisch entfernbaren Rest, so erfolgt dfe #. · Behandlung mit katalytisch erregtem Wasserstoff. Als hydrogenolytisch entfernbarer Rest kommt ein gegebenenfalls substituierter Benzyl-, Benzhydryl- und Tritylrest in Frage. Die katalytische Hydrierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B/ Essigester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylfornamid oder in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Aethanol erfolgen. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 ° und 100 ° bei 1 bis 100 Atmosphären Viasserstoff druck durchgeführt. Als Katalysatoren kommen die üblichen Edelmetallkatalysatoren, vorzugsweise Palladium,in Frage. Die Edelmetallkatalysatoren können beispielsweise als irägerkatalysatoren, wie z. B. Palladium auf Kohlen, vorliegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren b)kann ausgeführt v/erden, indem man Verbindungen der Formel III, worin R^ und R obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Forme 1 IV, worin η obige Bedeutung hat, und Hai für
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Chlor, Brom oder Jod steht, bei Temperaturen von 20 bis 100 * in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z. B. einem niederen Alkohol, kondensiert.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel V, worin R. Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxyrcethyl bedeutet und R für einen acidolytisch oder hydrogenolytisch entfernbaren Rest steht, entweder mit Paraformaldehyd in Gegenwart von Halogenwasserstoffgas umsetzt, anschliossend mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt oder mit einer Verbindung der Formel VI bzw. VI1, worin R, für eine niedere Alkylgruppe steht und X Chlor oder Brom bedeutet, nach Friedel-Crafts umsetzt, wobei im Fall der Formel VI · anschliessend die Carbonylgruppe reduziert wird, hierauf mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt, die entstandene Verbindung der Formel vil, — worin R. niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet und R_ für einen acidolytisch oder hydrogenolytisch entfernbaren Rest steht, mit Halogenwasserstoffsäure behandelt, die entstandene Verbindung der Formel VIII, worin R, niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxy-
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methyl bedeutet und R0 für einen acidolytisch oder hydrogenolytisch entfernbaren Rest steht, mit einem Dicarbonsäurcderivat der Formel IX, worin Y für Halogen und m für eine ganze Zahl zwischen 0 und 8 steht, kondensiert und die entstandene Verbindung der Formel X, worin R niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet, m für eine ganze Zahl zwischen 0 und 8 steht und R_ einen acidolytisch oder ein hydrogenolytisch entfernbaren Rest bedeutet, mit einem selektiv die Carbonylgruppen angreifenden Reduktionsmittel reduziert.
Die neuen Phenyläthylaminderivate und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch kreislaufwirksame Effekte aus und können daher als Heilmittel Verwendung finden.
Sie zeigen eine blutdrucksenkende Wirkung, wie sie am narkotisierten Hund (Chloralose-Urethan) in Dosen ab 5yug/kg i.v., am wachen Hund (Goldblatt) in Dosen ab 0,1 mg/kg i.v. gezeigt werden konnte. Dieser Effekt ist zur Hauptsache auf eine Dopaminrezeptorenstimulation zurückgeführt. Die Dopaminrezeptorenstimulatlon konnte am narkotisierten Hund durch Herabsetzung des Widerstandes in den Mesenterialgefässen in Dosen von 5 yug/kg i.v. am Hund gezeigt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch
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verträglichen Salze sind aufgrund dieser pharmakologischen Wirkungsweise indiziert zur Anwendung bei erhöhtem Blutdruck, zur Schocktherapie, bei akutem Nierenversagen im Zusammenhang mit erhöhtem Blutdruck, zur Behandlung von Arzneimittelintoxikationen sowie von Galactorrhöe.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 mg/kg bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht erhalten.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 15 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 5 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als besonders v/irksam erwiesen hat sich N,N!-Bis-(3,4~dihydroxy-6-methyl-phenyläthyl)hexamethylendiamin.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditicnssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht: werden,
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an tich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschrie-
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benen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfoigen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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ORo
NH
HO- v "1 III Hal-(CH2)n-Hal
IV
NH-CO-CH.
VI
R-COX
VI1
NfI-CO-CH.
VII
VIII
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— Q —
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YOC-(CH.) -COY
IX
NH-CO-(CH0) -CO-NH Rl Rl
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Beispiel 1; Ν,Ν'-Bis-(3,4-dihydroxy-6-methyl-phenyläthyl)hexamethylendiamin
Man suspendiert 7 g Ν,Ν'-Bis-(3,4-dimethoxy-6-methylphenyläthyl)-hexamethylendiamin in 100 ml Methylenchlorid und tropft unter Rühren 7,5 ml Bortribromid hinzu. Nach einer Stunde tropft man IS ml Methanol
hinzu und dampft mehrmals am Vakuum ein. Nach Behandlung mit Aether wird die Titelverbindung im Form des Dihydrobromides erhalten.
C24H36N2O4 + 2HBr, Smp. 227 - 228 °
Das als Ausgangsmaterial verwendete N,N-(Bis--3,4-di~
methoxy-6-methyl-phenyläthyl)-hexamethylendiamin wird wie folgt hergestellt:
1. N-Acetamido-ß^^dimethoxy-6^methyl^ghen^läthylamiη
Man suspendiert 175 g N-Acetylhornoveratrylamin in 2,5 Benzol und gibt 88 g Paraformaldehyd hinzu. V7ährend drei Stunden leitet man unter schwachem Kühlen Salzsäuregas ein, wobei sich in der Lösung allmählich ein Niederschlag bildet. Man nutscht ab und wäscht mit
Benzol nach. Die entstandene Chlormethylverbindung wird in 2 1 Methanol gelöst und mit 20 g Palladium auf Kohle katalytisch hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird vom Kata2.ysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Nach Behandlung mit Aether erhält man die Titelverbindung; Smp. 108 °.
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Man suspendiert 173 g N-Acetamido-3,4-dimethoxy-6-\ methyl-phenyläthylamin in 2 1 1 N Salzsäure und kocht v.'ährcnd 16 Stunden am. Rückfluss. Hierauf ,wird, am Vakuum eingeengt, mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung versetzt und das freigesetzte Amin mit Methylenchlorid extrahiert und mit ätherischer Salzsäure gefällt. Man erhält die Titelverbindung vom Smp. 183 °.
Man suspendiert 30 g 3^-Dimethoxy-e-methyl-phenyläthylamin und 8 ml Triäthylamin in 300 ml Methylenchlorid, kühlt auf 0 ° und tropft innert 15 Minuten 10 ml Adipinsäuredichlorid hinzu. Nach weiterer Zugabe von Methylenchlorid wird mehrmals im Scheidetrichter mit verdünnter Salzsäure gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach' Eindampfen und Behandlung rait Aether erhält man die Titelverbindung; Smp. 167 °.
4· i?i.iill
ethYlendiamin (hy_drochlorid).
Man legt 20 g Natriumborhydrid in 1,1 1 Diglyme vor und tropft nach Bildung einer Lösung eine Suspension von 25 g Adipinsäure-di O^-dimethoxy-e-methyl-phenyläthylamid in 300 ml abs. Dioxan hinzu, wobei die Temperatur auf 10 ° gehalten und Stickstoff eingeleitet wird. Anschliessend tropft man 83 ml Bortrifluoridätherat in 50 ml Diglyme hinzu. Man rührt während"6 Stunden,' zer-
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stört hierauf nach Zugabe von 30 ml Wasser überschüssiges Reduktionsmittel und säuert mit verdünnter Salzsäure aus. Nach Einengen im Vakuum wird mit Methylenchlorid versetzt und das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung vom Smp. 2 49 °.
Beispiel 2; N,N'-Bis- (3 ,4-dihydroxy"6-irx;thyl^ph_eny_3.-äthy1)-pent amethylendiamin
N1N1-Eis-(3/4-dimethoxy-6-methyl-phenyldthyl)-pentamethylendiamin wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Bortribromid umgesetzt.
Beispiel 3; N,N'-Bis-(3^-dihydroxy-S-methyl-phenyläthyl)-tetramethylendiamin
Ν,Ν'-Bis-(3,4-dimethcxy-6~methyl-phenyläthy])-tetramethylendiamin wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Bortribromid umgesetzt.
Beispiel 4 ; Nf N' -Bis- (3,4-dihydro>;y-6-methyl-phenyläthyl)-heptaruethylsnaianiin
Ν,Ν'-Bis- (3,4-dimethoxy-6-inethyl-phenyläthyl) -heptamethylendiamiη wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Bortribromid umgesetzt.
Beispiel 5; N,N'-Bis-(3,4-dihydroxy-6-methyl~phenyläthyl)-octamethylendiamin
Ν,Ν'-Bis-(3,4-dimethoxy-i-methyl-phenyläthyl)-octamethylendiamin wird nach dem in Beispiel 1 beschrie-
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benen Verfahren mit Bortribromid umgesetzt. C26H40N3O4-2HBr: Smp. 220 °.
Beispiel 6: Ν,Ν-Bis-l-(3,4-dihydroxy-6-methyl-phenylpropyl-2)-hexamethylendiamin
13 g 3,4-Dihydroxy~6-methyl-a-methyl-phenyläthylamin und 4,7 g Hexamethylendibromid werden in 80 ml Aethanol 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Isopropanol/ Salzsäure behandelt. Nach Abfiltrieren und Nachwaschen des Produktes mit Isopropanol erhält man die Titelverbindung, Smp. 155 °.
Beispiel 7; N ,N' -Bis-1- (3, 4^dihydroxy-6'-methylpheny1-propy1-2)-pentamethylendiamin
3,4-Dihydroxy-6-methyl-a-methyl-phenyläthylamin und Pentamethylendibromid werden nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Beispiel 8: Ν,Ν'-Bis-l-(3,4-dihydroxy-6-methylphenyl~propy1-2)-tetramethylendiamin
3,4-Dihydroxy-6~methyl-a-methyl-phenyläthylamin lind Tetramethylendibromid werden nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Beispiel 9: N,N'-Bis-1-(3,4-dihydroxy-6-methylpheny1-propy1-2)-heptamethylendiamin
3,4-Dihydroxy-G-methyl-a-methyl-phenyläthylamin und > Heptamethylendibrcmid werden nach dem in Beispiel 6
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beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Beispiel 10: Ν,Ν'-Bis-l-(3,4-dihydroxy-6-methylphenyl-propy1-2)-octamethylendiamin
3,4-Dihydroxy-6-methy 1-cc-methy 1-phehy läthy lamin und Octamethylendibromid werden nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Beispiel 11; N ,N' -Bis-1- (3,4-dihydroxy-6~methyl-·
phenyl-3-hydroxy-propyl~2)-hexamethylendiamin
Ν,Ν'-Bis-l-(3,4-dimethoxy-6~methyl-phenyl-3-hydroxypropyl-2) -hexamethylendiamin wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Bortribromid umgesetzt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Neue Phenyläthylaminderivate der Formel J.
    Nil (CH..) NH
    ^n τ>·
    1 1
    worin beide R niederes Alkyl, beide YC Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxynethyl bedeuten und η für eine ganze Zahl zwischen 2 und 10 steht, deren Salze' :v.xt anorganischen oder organischen Säuren.
    ?.. Verfahren zur Herstellung vor. neuen Phenyläthylaminderävaten der Formel 1 und ihren Säureadditionssalzen, worin beide R1 niederes Alkyl, beide R2 Wasserstoff, riiöderes Alkyl oder Hydroxyiaethyl bedeuten und η · für eine ganze Zahl zwischen 2 und 10 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man . . .'
    a) in Verbindungen der Formel II,
    , worin beide K. niederes
    Alkyl, beide R, Wasserstoff, niederes Alkyl oder Kydroxyznethyl bedeuten, η für eine ganze Zahl
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    SANDOZ AG., Basel/Schweiz
    Cese 100-4074
    .zwischen 2 und 10 steht und R3 ein acidolytisch oder hydrogenolytisch entfernbarer Pest bedeutet, . die Aethergruppen in Hydroxygruppen überführt,
    •'oder . '"■·.. ' ..
    b) Verbindungen der Formel III
    III . ■
    ·-.--" , worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit Verbindpngen der Formel IV.
    Hal-(CH2)n-Hal IV
    worin η obige Bedeutung hat, urcl Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt
    und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt,
    3. .Ν,Ν'-Bis- (3,4-dihydroxy-6-methyl-phenyläthyl) -hexamethylendiamin und seine Säureadditionssalze.
    4. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Ver-• bindungen der Formel I und oder deren SäureacUür tionssalze enthalten. ' · -.·'··" ·
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