DE1620282C - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 10 (omega Piperazmopropyl)phenothiazinen und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 10 (omega Piperazmopropyl)phenothiazinen und ihren SalzenInfo
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Description
N—(CH2)3—N N—(CH2);,- R I
N-Me
in der X ein Wasserstoffatom oder den Trifiuormethylrest bedeutet und R einen unsubstituierten
oder durch eine oder mehrere Methylgruppen
substituierten l,3-Dioxanyl-(2)- oder 1,3-Dioxol- 20 in der X die bereits angegebene Bedeutung hat und
anyl-(2)-Rest darstellt, sowie von ihren Salzen, Me ein einwertiges Metall darstellt, mit einer Verdadurch
gekennzeichnet, daß man in bindung der allgemeinen Formel III
an sich bekannter Weise eine Metallverbindung
eines Phenothiazins der allgemeinen Formel II / \
Hai—(CH2)3—N N—(CH2)2—R III
N-Me
II
in der X die bereits angegebene Bedeutung hat und Me ein einwertiges Metall darstellt, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel III
Hal-(CH2)3-N
N-(CH2)2-R
III
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung hat, reagieren
läßt und gewünschtenfalls die erhaltenen Basen der allgemeinen Formel I mit Säuren in die entsprechenden
Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 10-(oj-Piperazinopropyl)-phenothiazinen
der allgemeinen Formel I
60
N-(CH2)3-N N-(CH2)2-R
in der X ein Wasserstoffatom oder den Trifiuormethylrest bedeutet und R einen unsubstituierten oder durch
eine ■ oder mehrere Methylgruppen substituierten
65 in der Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt und
R die oben angegebene Bedeutung hat, reagieren läßt und gewünschtenfalls die erhaltenen Basen der allgemeinen
Formel I mit Säuren in die entsprechenden Salze umwandelt.
Dabei arbeitet man bevorzugt unter den folgenden Bedingungen:
Als Phenothiazinverbindung der allgemeinen Formel II wird die Natrium- oder Lithiumverbindung
verwendet. Die Reaktion erfolgt in einem wasserfreien Lösungsmittel, das gegenüber den beiden zur
Reaktion gebrachten Verbindungen inert ist, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol
oder Xylol, und man arbeitet bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus. Nach Beendigung der
Reaktion trennt man das gebildete Metallhalogenid durch Filtration ab und isoliert die erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel I aus dem Filtrat durch übliche Maßnahmen.
Die für die Durchführung dieses Verfahrens erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel III
können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise durch folgende Stufen:
1. Man läßt 2 Mol N-Benzylpiperazin mit 1 Mol des Chlorids der allgemeinen Formel Cl—(CH2J2—R
in einem Lösungsmittel (Äthy.läther, Benzol oder Toluol) bei Siedetemperatur reagieren, wobei
der bei der Reaktion gebildete Chlorwasserstoff gleich abgefangen wird.
2. Djje erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
/"V-CH2-N N—(CH2)2—R
reduziert man mit Wasserstoff in Gegenwart auf Kohle abgeschiedenen Palladiums.
3. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
HN
(CH2)2-R
kondensiert man mit einem Bromid der allgemeinen Formel Hai — (CH2)3 — Br (Molverhältnis
2: 1 zwecks Bindung des frei werdenden HBr) in einem wasserfreien Lösungsmittel (Äthyläther,
Benzol oder Toluol) bei Siedetemperatur.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung der Base mit Mineral,
Säuren oder organischen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton, erhalten.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wegen ihren pharmakologischen
Eigenschaften von großen Interesse, insbesondere wegen ihrer neuroleptischen Wirkung und Antihistaminwirkungen.
So haben sich beispielsweise das N-[3-(3-Trifluormethylphenothiazinyl-(10))-propyl]-N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin
und seine Salze als wirksame Depressoren für das Zentralnervensystem, insbesondere wegen ihrer neuroleptischen
Wirkung erwiesen.
Als Beispiel wurde das N - [3 - (3 - Trifluormethylphenothiazinyl
- (10)) - propyl] - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazin - disuccinat untersucht.
Verglichen wurde dessen akute Toxizität mit derjenigen des Chlorpromazins bei digestiver Verabreichung
bei Mäusen von 20 bis 22 g Gewicht. Dabei wurden je Dosis 10 Tiere verwendet und die Todesfälle
nach 48 Stunden festgestellt. Beide Verbindungen wurden durch Magenintubation verabreicht. Es wurden
folgende Ergebnisse erzielt:
den Verbindungen wurden intraperitoneal in einer Dosis von 15 mg/kg verabreicht. Das Ausmaß der
Katalepsie wurde nach 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden registriert, und zwar unter Beachtung folgender Bewertung:
»1«, wenn das Tier die Beibehaltung der aufgezwungenen Haltung akzeptiert;
»0,05«, wenn das Tier diese Haltung nur einseitig akzeptiert, und
»0,05«, wenn das Tier diese Haltung nur einseitig akzeptiert, und
»0«, wenn das Tier die Beibehaltung der aufgezwungenen Haltung verweigert.
Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Werte entsprechend jeweils der Summe der Be-Wertungen
bei fünf Tieren:
| Katalepsi-Wert | für fünf Ratten) | ? | 3 | 4 | 5 | |
| (Summe der Meßergebnisse | Stunden | 5 | 4,5 | 5 | 5 | |
| Untersuchte Verbindung | ||||||
| i | ||||||
| N-[3-(3-Trifluormethyl- | 5 | |||||
| phenothiazinyl-(lO))- | 3 | 2,5 | 1,5 | 1 | ||
| propyl]-N'-[2-(l,3-di- | ||||||
| oxanyl-(2))-äthyl]- | ||||||
| piperazin-disuccinat | ||||||
| Chlorpromazin | 3,5 | |||||
| Dosen in mg/kg | N-[3-(3-Trifluormethyl- phenothiazinyl-( I0))-propyl]- N'-[2-(I,3-dioxanyl-(2))- äthyl]-piperazin-disuccinat |
Mortalität % Chlorpromazin |
| 1600 | 80 | |
| 800 | 50 | 100 |
| 400 | 10 | 70 |
| 200 | 0 | 60 |
| 100 | 40 | |
| 50 | 20 | |
| 25 | 0 |
Man sieht deutlich, daß das N-[3-(3-Trifluormethylphenothiazinyl
- (10))- propyl] - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazin - disuccinat sehr viel
weniger toxisch ist als das Chlorpromazin.
Weiter wurde die kataleptische Wirksamkeit von N-[3-(-Trifluormethylphenothiazinyl-(10))-propyl]-N'
- [2- (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazin - disuccinat mit derjenigen des Chlorpromazins verglichen, und
zwar wurde diese Untersuchung an Ratten nach der Technik von J. R. B ο i s s i e r und P. S i m ο η
(»therapie«, 18 (1963), S. 1257) durchgeführt, die darin besteht, daß der Versuch gemacht wird, die jeweils
gleichseitigen Vorder,- und Hinterpfoten der Tiere zu kreuzen; ein Tier wird danach als kataleptisch
betrachtet, wenn es diese Haltung akzeptiert und beibehält. Für die Untersuchung wurden Gruppen
von je fünf Ratten herangezogen. Die zu untersuchen-
Wie man sieht, ist die kataleptische Wirksamkeit des N - [3 - (3 - Trifluormethylphenothiazinyl - (10))-propyl
- N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazindisuccinats
deutlich höher als diejenige des Chlorpromazins. Dieser ausgeprägten Eigenschaft entspricht
die antipsychotische Wirksamkeit N - [3 - (3 - Trifluormethylphenothiazinyl - (10)) - propyl] - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl
- (2)) - äthyl] - piperazin - disuccinat beim Menschen.
Das N-[3-(3-Trifluormethylphenothiazinyl-(10))-propyl]
- N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazindisuccinat
wurde klinisch an mehr als 100 Kranken erprobt (50 Patienten wurden mit Tabletten mit 10 mg
Wirkstoff und 63 Patienten mit Tabletten mit 100 mg Wirkstoff behandelt). Dabei wurde festgestellt, daß
das N - [3 - (3 - Trifluormethylphenothiazinyl - (10))-propy 1] - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazindisuccinat
ein starkes Neuroleptikum ist. Es kann in Mengen bis zu 1 g verabfolgt werden. Dabei bleibt
noch eine ausreichende Toleranz bis zu 1,5 g. Es kann bei Psychosen angewandt werden, und zwar gut bei
akuten,manisch depressiven und chronischen Psychosen, paranoiden oder schizophrenen Delirien.
Die nachfolgende Tabelle 3 zeigt die Antihistamwirkung verschiedener Phenothiazinderivate, und zwar
an Hand von beim Meerschweinchen durch subkutane Verabreichung von 20 mg/kg des jeweils untersuchten
Produkts antagonisierten Histamin-Einheitsletaldosen. Als Histamin-Einheitsletaldosis wurde bei der
Untersuchung eine Dosis von 0,8 mg Histamindihydrochlorid pro Kilogramm Körpergewicht angesehen.
Das Histamin wurde 30 Minuten nach der zu untersuchenden Verbindung intravenös verabreicht.
Die Tabelle enthält außerdem die bei oraler Applikation bestimmten DL5Ü-Werte für die untersuchten Verbindungen sowie die entsprechenden Werte für das als Vergleichssubstanz herangezogene Promethazin.
Die Tabelle enthält außerdem die bei oraler Applikation bestimmten DL5Ü-Werte für die untersuchten Verbindungen sowie die entsprechenden Werte für das als Vergleichssubstanz herangezogene Promethazin.
Tabelle 3 '
— (CH2)3 —
N-(CHj)2-R
| Untersuchte Verbindungen R |
/ -CH |
0-CH2 | 0 —CH / |
0-CH2 | 0 —CH / |
0 —CH / \ |
Antihistaminwirkung in vivo Zahl der beim Meerschweinchen durch subkutane Verabreichung der unter suchten Verbindung in Mengen von 20 mg/kg antagonisierten Histamin- Einheitsletaldosen |
DL50 (mg/kg per os) |
| O CHj | 0-CH2 / \ |
/ -CH |
CH3 | / -CH |
/ \ — CH CH2 \ / |
|||
| / \ — CH CH2 \ / |
\ / 0 — CHj |
1400 | 445 | |||||
| \ / 0-CH2 |
\ 0 —CH \ |
Promethazin | ||||||
| CH3 | \ CH3 |
|||||||
| CH3 | 1000 | 492 | ||||||
| 1000 | 496 | |||||||
| 600 | 1000 | |||||||
| 6G0 | 1000 | |||||||
| 800 | 285 |
Es folgt ein Beispiel für die Durchführung der Erfindung.
N-[3-(3-Tnfluormethylphenothiazinyl-(10))-propyl]-N'-[2-(
1,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin
Man stellt die Natriumverbindung des 3-Trifluormethylphenothiazins,
ausgehend von 26,7 g (0,1 Mol) 3-Trifiuormethylphenothiazin und 2,3 g (0,1 g-At) Natrium,
in 500 ml flüssigem Ammoniak her. Nach der Umsetzung verdampft man den Ammoniak und setzt
500 ml wasserfreies Toluol zu. Man gibt dann zu der erhaltenen Lösung tropfenweise die Lösung von 25 g
(0,09 Mol) N-(3-ChlorpropyI)-N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin in 200 ml Toluol und läßt
18 Stunden lang unter Rückfluß und Rühren sieden. Nach dem Abkühlen filtriert man den gebildeten
Niederschlag ab, wäscht das Filtrat mit Wasser,
trocknet und engt im Vakuum ein. Man erhält 33 g N-[3-(3-Trifluormethylphenothiazinyl-(10))-propyl]-N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin
in Form eines bräunlichen Öls, aus dem das Disuccinat hergestellt wird, dessen (im Kapillarrohr bestimmter)
Schmelzpunkt bei 1380C liegt.
Summenformel laut Analyse: C34H44F3N3O10S.
Molekulargewicht: 743,8.
Das Produkt ist wenig löslich in Wasser, löslich in Methanol und praktisch unlöslich in Benzol.
Das als Ausgangsmaterial dienende N-(3-Chlorpropyl) - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazin
wird in folgender Weise erhalten:
A. Herstellung von N-Benzyl-
N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin
Man behandelt die Lösung von 85,3 g (0,57 Mol) 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxan und 200g (1,14MoI)
N-Benzylpiperazin in 425 ml wasserfreiem Toluol 16 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler.
Nach dem Abkühlen filtriert man das ausgefallene N-Benzylpiperaziniumchlorid ab, engt das Filtrat
unter Vakuum ein und destilliert den sich ergebenden öligen Rückstand. Man erhält 148,4 g (90%) N-Benzyl
- N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazin in Form eines farblosen Öls, das bei 155° bis 165° C bei
0,001 mm Hg siedet (n% = 1,5280) und das nach und
nach erstarrt. Nach Umkristallisieren aus Hexan erhält man die Verbindung in Form weißer Kristalle.
Schmelzpunkt: 45 bis 460C.
B. Herstellung von N-[2-(l,3-Dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin
Man schüttelt eine Mischung aus 58 g (0,2 Mol) N-Benzyl-N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin,
400 ml absolutem Äthanol und 3 g zu 5% auf Kohle abgeschiedenem Palladium bei 5O0C in Wasserstoffatmosphäre.
Nach Absorption· von 4480 ml Wasserstoff läßt man abkühlen, filtriert den Katalysator ab,
engt das Filtrat im Vakuum ein und destilliert den sich ergebenden öligen Rückstand. Man erhält 34,8 g (87%)
N-[2-(1,3-Dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin in Form
eines farblosen UIs, das bei 0,1 mm Hg bei 118 bis
120°C siedet (n f = 1,4920).
C. Herstellung von N-(3-Chlorpropyl)-N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin
Man behandelt die Lösung von 30 g (0,15MoI)
N-[2-(l,3-Dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin und 11,8 g (0,075 Mol) l-Brom-3-chlor-propan in 150 ml wasserfreiem
Benzol 5 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler. Nach dem Abkühlen filtriert man das ausgefallene
N- [2-( 1,3 - Dioxanyl-(2))- äthyl] -piperaziniumbromid ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und
destilliert den sich ergebenden öligen Rückstand. Man erhält 14,1g (68%) N-(3-Chlorpropyl)-N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin
in Form eines klaren gelblichen Öles, das bei 0,07 mm Hg bei 152 bis 155° C siedet [n 1S = 1,4940) und dessen in Aceton hergestelltes
und aus Aceton umkristallisiertes Disuccinat bei 104 bis 105° C schmilzt.
109587/428
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 10 - (ω - Piperazinopropyl) - phenothiazinen der allgemeinen Formel Il,3-Dioxanyl-(2)- oder l,3-Dioxolanyl-(2)-Rest darstellt sowie von ihren Salzen.Diese Verbindungen haben sich als sehr nützlich in der Humantherapie erwiesen, insbesondere wegen ihrer neuroleptischen und Antihistaminwirksamkeit.Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Metallverbindung eines Phenothiazins der allgemeinen Formel II
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