DE1620281C

DE1620281C - Substituierte 10 (omega Piperazinopropyl) phenothiazine und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben

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Publication number: DE1620281C
Authority: DE
Inventors: Jacques Robert Prof Dr Paris Ratouis Roger Saint Cloud Seine et Oise Boissier, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Publication date: 1972-09-14

Description

NH

in der X die oben angegebene Bedeutung hat in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

Hai —(CH₂)₂ —R

in der R ebenfalls die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in Gegenwart einer Base reagieren läßt und falls erwünscht, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind substituierte 10-(ru-Piperazinopropyl)-phenothiazine der allgemeinen Formel I

N-(CH₂)₃-N N-(CH₂J₂-R I

in der X (das nach Beilstein-Nomenklatur in 3-Stellung steht) ein Wasserstoffatom oder den Trifluormethylrest bedeutet und R einen unsubstituierten oder durch eine oder zwei Methylgruppen substituierten 1,3-Dioxanyl-(2)- oder l,3-Dioxolanyl-(2)-rest bedeutet, sowie deren Salze.

Diese Verbindungen haben sich als sehr nützlich in der Humantherapie erwiesen, insbesondere wegen ihrer neuroleptischen und Antihistaminwirksamkeit.

Die der Formel I entsprechenden Verbindungen sind zweibasisch und bilden mit Mineralsäuren oder organischen Säuren Anlagerungssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 10-(co-Piperazinopropyl)-phenothiazin der allgemeinen Formel II

N—(CH₂)₃—N

NH

II

sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

Hai —(CH₂)₂ —R

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, in an in der R ebenfalls die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in Gegenwart einer Base reagieren läßt und falls erwünscht die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

Die zum Abfangen der freigesetzten Halogenwasserstoffsäure verwendete Base wird vorzugsweise durch ein tertiäres Amin (beispielsweise Triäthylamin) oder das zur Reaktion gebrachte lO-(to-Piperazinopropyl)-phenothiazin der allgemeinen Formel II gebildet, das dann im Überschuß angewandt wird.

Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung gearbeitet. Zweckmäßigerweise werden Lösungsmittel und Säurefänger derart gewählt, daß das mit der

Halogenwasserstoffsäure gebildete Salz in der Reaktionsmischung unlöslich, die herzustellende Verbindung der Formel I dagegen darin löslich ist. Man filtriert dann nach Abkühlen der Reaktionsmischung und isoliert das Produkt der Formel I aus dem Filtrat in üblicher Weise.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung der Base mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton, erhalten.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wegen ihren pharmakologischen Eigenschaften von großem Interesse, insbesondere wegen ihrer neuroleptischen Wirkung und Antihistaminwirkung. So haben sich beispielsweise das N-[3-(3-Trifluormethyl-phenothiazinyl-(10-propyl]-N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin und seine Salze als wirksame Depressoren für Zentralnervensystem, insbesondere wegen ihrer neuroleptischen Wirkung erwiesen.

Als Beispiel wurde das N-[3-(3-Trifluormethylphenothiazinyl - (10)) - propyl] - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl-(2))-äthyl] -piperazin-disuccinat untersucht.

Verglichen wurde dessen akute Toxizität mit derjenigen des Chlörpromazins bei digestiver Verabreichung bei Mäusen von 20 bis 22 g Gewicht. Dabei wurden je Dosis 10 Tiere verwendet und die Todesfälle nach 48 Stunden festgestellt. Beide Verbindungen wurden durch Magenintubation verabreicht. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:

Tabelle 1

	Mortalität, %	Chlorpromazin
Dosen in mg/kg	N-[3-(3-Trifluormethylpheno- thiazinyl-( 10))-propyl]- N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]- piperazin-disuccinat
1600	80	100
800	50	70
400	10	60
200	0	40
100		20
50		0
25

Man sieht ganz deutlich, daß das N-[3-(3-Trifluormethylphenothiaziny 1 -(10))- propyl] - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazin - disuccinat sehr viel weniger toxisch ist als das Chlorpromazin.

Weiter wurde die kataleptische Wirksamkeit von N-[3-(3-Trifluormethylphenothiazinyl-(10))-propyl]-N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat mit derjenigen des Chlörpromazins verglichen, und zwar wurde diese Untersuchung an Ratten nach der Technik von J. R. B ο i s s i e r und P. Simon, »therapie«, 18, (1963) S. 1257, durchgeführt, die darin besteht, daß der Versuch gemacht wird, die jeweils gleichseitigen Vorder- und Hinterpfoten der Tiere zu kreuzen; ein Tier wird danach als kataleptisch betrachtet, wenn es diese Haltung akzeptiert und beibehält. Für die Untersuchung wurden Gruppen von je fünf Ratten herangezogen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraperitoneal in einer Dosis von 15 mg/kg verabreicht. Das Ausmaß der Katalepsie wurde nach 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden registriert, und zwar unter Beachtung folgender Bewertung:

»1«, wenn das Tier die Beibehaltung der aufgezwungenen Haltung akzeptiert;
»0,5«, wenn das Tier diese Haltung nur einseitig akzeptiert, und

»0«, wenn das Tier die Beibehaltung der aufgezwungenen Haltung verweigert.

Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Werte entsprechen jeweils der Summe der Bewertungen bei fünf Tieren:

Tabelle 2

Untersuchte Verbindung

N-[3-(3-Trifluormethylphenothiazinyl-(lO))-
propyl]-N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-pipe-
razin-disuccinat

Chlorpromazin

Katalepsie-Wert

(Summe der Meßergebnisse

für fünf Ratten)

3 [
Stunden

3,5

4,5

2,5

1,5

Wie man sieht, ist die kataleptische Wirksamkeit des N - [3 - (3 - Trifluormethylphenothiazinyl - (10))-propyl] - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazindisuccinats deutlich höher als diejenige des Chlorpromazins. Dieser ausgeprägten Eigenschaft entspricht die antipsychotische Wirksamkeit des N-[3-(3-Trifluormethylphenothiazinyl -(10))- propyl] - N' - [2 - (1,3-dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazin - disuccinats beim Menschen.

Das N-[3-(3-Trifluormethylphenothiazinyl-(10))-propyl] - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazindisuccinat wurde klinisch an mehr als 100 Kranken erprobt (50 Patienten wurden mit Tabletten mit 10 mg Wirkstoff und 63 Patienten mit Tabletten mit 100 mg Wirkstoff behandelt). Dabei wurde festgestellt, daß das N-[3-(3-Trifluormethylphenothiazinyl - (10)) - propyl] - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl]-piperazin-disuccinat ein starkes Neuroleptikum ist. Es kann in Mengen bis zu 1 g verabfolgt werden.

Dabei bleibt noch eine ausreichende Toleranz bis zu 1,5 g. Es ist bei Psychosen anwendbar, und zwar bei akuten, manisch-depressiven und chronischen Psychosen, paranoiden oder schizophrenen Delirien. Die nachfolgende Tabelle 3 zeigt die Antihistramiawirkung verschiedener Phenothiazinderivate, und zwar an Hand von beim Meerschweinchen durch subkutane Verabreichung von 20 mg/kg des jeweils untersuchten Produkts antagonisierten Histamin-Einheitsletaldosen. Als Histamin-Einheitsletaldosis wurde bei der Untersuchung eine Dosis von 0,8 mg Histamindihydrochlorid pro Kilogramm Körpergewicht angesehen. Das Histamin wurde 30 Minuten nach der zu untersuchenden Verbindung intravenös verabreicht. Die Tabelle enthält außerdem die bei oraler Applikation bestimmten DL₅₀-Werte für die untersuchten Verbindungen sowie die entsprechenden Werte für das als Vergleichssubstanz herangezogene Promethazin.

S N-(CH₂J₃-N Ν — (CH₂), — R

gemäß Beispiel	Untersuchte Verbindungen R	/	0-CH₂	0 —CH	-CH	0 —CH,	0 —CH /	O —CH \	O —CH	Antihistaminwirkung in vivo Zahl der beim Meerschweinchen durch subkutane Verabreichung der untersuchten Verbindung in Mengen von 20 mg/kg antagonisierten Histamin- Einheitsletaldosen	DL₅₀ (mg/kg per os)
	0-CH₂		0-CH₂ / v		CH₃	/ -CH	\ CH₃	— CH CH,
6	/ \ — CH CH₂ \ /		CH₃	\ / 0 —CH,	1400	445
	\ / 0-CH₂	Promethazin
	CH₃
3	1000	492



8	1000	496



10	600	1000




12	600	1000

	800	285

Die neuen Verbindungen bilden dementsprechend nützliche Heilmittel Tür den Menschen bei der Behandlung von neuro-vegetativen Störungen, bei Verhaltensstörungen sowie bei allergischen Erscheinungen.

Die dabei gebräuchliche Dosis hängt vom speziell angewandten Stoff, der Schwere der zu behandelnden Fälle und der angestrebten Wirkung ab; bei oraler Verabreichung beim Menschen liegt sie in der Größenordnung von 10 bis 200 mg pro Tag.

Die neuen substituierten lO-(fo-Piperazinopropyl)-phenothiazine können für pharmazeutische Präparate einzeln oder zu mehreren in Form der Basen oder der mit pharmazeutisch verträglichen ein- oder zweibasischen Säuren gebildeten Salze angewandt werden. Bevorzugt werden Salze, die durch Umsetzung mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Bernsteinsäure oder Zitronensäure erhalten werden.

Die pharmazeutischen Präparate können für digestive oder parenterale Verabreichung bestimmt und fest oder flüssig sein und in üblichen Formen vorliegen, wie beispielsweise als Tabletten, Dragees, Kapseln, Granalien, Suppositorien oder injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Verfahren durch Kombination der Wirkstoffe mit geeigneten Exzipienten, wie Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Netzmitteln, Dispergierungs- oder Emulgierungsmitteln und Konservierungsmitteln, hergestellt.

Es folgen Beispiele für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

Man behandelt die Lösung von 16,25 g N-[3-Phenothiazinyl-(l)-propyl]-piperazin, 22,5 g 2-(2-Chloräthyl)-l,3-dioxan und 15 g Triäthylamin in 200 ml Toluol 40 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler. Man nitriert nach dem Abkühlen und engt im Vakuum zur Abtrennung des Lösungsmittels und der überschüssigen nicht umgesetzten Reagenzien ein und nimmt den öligen Rückstand mit 50 ml siedendem Äthylacetat auf. Durch Abkühlen erhält man 16,6 g (76%) N - [3 - Phenothiazinyl - (10) - propyl]-N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin in Form von Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 98 bis 101⁰C schmelzen.

Summenformel laut Analyse: C₂₅H₃₃N₃O₂S.

C/H-Bestimmung: 68,2% C, 7,5% H (theoretisch: 68,30% C, 7,57% H).

Beispiel 2

Man löst 4,4 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Base in 20 ml normaler Salzsäure. Nach Einengen der Lösung im Vakuum zur Trockne erhält das Dihydrochlorid des N - [3 - Phenothiazinyl - (10) - propyl]-N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazins in quantitativer Ausbeute in Form von Kristallen, die bei 200 bis 205⁰C schmelzen.

Summenformel laut Analyse: C₂₅H₃₅Cl₂N₃O₂S.

Cl-Bestimmung: 13,6% Cl (theoretisch: 13,84% Cl).

Beispiel 3

Man gibt die heiße Lösung von 4,4 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Base in 100 ml Acetonitril zu der heißen Lösung von 2,5 g Bernsteinsäure in 200 ml Acetonitril. Man beläßt die Mischung 15 Stunden lang bei 0⁰C und saugt bzw. schleudert 5,5 g kristalline N - [3 - Phenothiazinyl - (10) - propyl]-N'-[2-(l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat ab, das bei 138 bis 140⁰C schmilzt.

Summenformel laut Analyse: C₃₃H₄₅N₃O₁₀S.

C/H-Bestimmung: 59,0% C, 6,8% H (theoretisch: 58,65% C, 6,71% H).

Beispiel 4

Man behandelt die Lösung von 6,5 g N-[3-Phenothiazinyl-(10)-propyl]-piperazin und 1,5 g 2-(2-Chloräthyl)-l,3-dioxan in 70 ml wasserfreiem Toluol 48 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in der Wärme in 80 ml Äthylacetat aufgelöst und zu einer heißen Lösung von 3 g Maleinsäure in 50 ml Acetonitril gegeben. Nach 15 Stunden bei O⁰C saugt oder schleudert man 6 g N - [3 - Phenothiazinyl - (10)-propy 1] - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazindimaleat ab, das man aus einer Mischung aus 95%igem Äthanol und Aceton umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt schmilzt bei 171 bis 175° C.
Summenformel laut Analyse: C₃₃H₄₁N₃O₁₀S.

C/H-Bestimmung: 59,2% C, 6,2% H (theoretisch: 59,00% C, 6,15% H).

Beispiel 5

ίο In gleicher Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 20,5 g 2-(2-Chloräthyl)- 1,3-dioxolan erhält ma'* 15,3 g (72%) N - [3 - Phenothiazinyl - (10) - propy'.j-N'-[2-(l,3-dioxolanyl-(2))-äthyl]-piperazin in Form von Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 98 bis 100° C schmelzen.

Summenformel laut Analyse: C₂₄H₃₁N₃O₁S.
C/H-Bestimmung: 67,7% C, 7,2% H (theoretisch: 67,71% C, 7,34% H).

Beispiel 6

In gleicher Weise wie im Beispiel 3, aber ausgehend von 4,25 g der nach Beispiel 5 hergestellten Base erhält man 5,75 g N - [3 - Phenothiazinyl- (10) - propyl]-N'-[2-(l,3-dioxolanyl-(2))-äthyl]-piperazin-disucci- nat in Form von Kristallen, die bei 132 bis 134⁰C schmelzen.

Summenformel laut Analyse: C₃₇H₄₃N₃O₁₀S.

C/H-Bestimmung: 57,9% C, 6,3% H (theoretisch: 58,07% C, 6,55% H).

In gleicher Weise wurde das Difumarat hergestellt; Schmelzpunkt: 191 bis 197°C.

Beispiel 7

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 22,5 g 2 - (2 - Chloräthyl) - 4 - methyl-1,3-dioxolan erhält man 20,7 g(94%)N-[3-Phenothiazinyl - (10) - propyl] - N' - [2 - (4 - methyl -1,3 - dioxolanyl-(2))-äthyl]-piperazin in Form von Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 99 bis 102°C schmelzen.

Summenformel laut Analyse: C₂₅H₃₃N₃O₂S.

C/H-Bestimmung: 68,7% C, 7,6% H (theoretisch: 68,30% C, 7,57% H).

Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden
2-(2-Chloräthyl)-4-methy 1-1,3-dioxolans

Man gibt langsam 36,5 g trockenes Chlorwasserstoffgas zu der Lösung von 56 g Acrolein und 76 g Propandiol-(1,2) in 200 ml Chloroform, wobei man die Temperatur zwischen — 10 und —5° C hält. Durch Dekantieren trennt man die Chloroformphase ab, die man mit Wasser, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser wäscht. Man engt ein und destilliert. Man erhält 106,8 g(71%)2-(2-Chloräthyl)-4-methyl-1,3-dioxolan in Form eines Öls, das bei 63 bis 65° C bei 12 mm Hg siedet.

Beispiel 8

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 3, aber ausgehend von 4,4 g der gemäß Beispiel 7 hergestellten Base erhält man 5,95 gN-[3-Phenothiazinyl-(10)-propyl]-N'-[2-(4-methyl-l,3-dioxolanyl-(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat in Form von Kristallen, die bei 138 bis 141° C schmelzen.

Summenformel laut Analyse: C₃₃H₄₅N₃O₁₀S.
C/H-Bestimmung: 58,7% C, 6,8% H (theoretisch: 58,65% C, 6,71% H).

109 587/427

Beispi'el 9

In gleicher Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 24,7 g 2-(2-Chloräthyl)-4,5-dimethyl-l,3-dioxolan erhält man 18,1 g (80%) N-[3-Phenothiazinyl-(1O)-propyl] - N' - [2 - (4,5 - dimethyl -1,3 - dioxolanyl - (2))-äthyl]-piperazin in Form von Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 94 bis 97° C schmelzen.

Summenformel laut Analyse: C₂₆H₃₅N₃O₂S.

C/H-Bestimmung: 68,5% C, 7,4% H (theoretisch: 68,84% C, 7,78% H).

Beispiel 10

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 3, aber ausgehend von 4,53 g der nach Beispiel 9 hergestellten Base erhält man 5 g N-[3-Phenothiazinyl-(10)-propyl]-N' - [2 - (4,5 - dimethyl - 1,3 - dioxolanyl - (2)) - äthyl]-piperazin-disuccinat in Form von Kristallen, die bei 139 bis 142° C schmelzen. Summenformel laut Analyse: C₃₄H₄₇N₃O₁₀S.

C/H-Bestimmung: 59,3% C, 6,6% H (theoretisch: 59,20% C, 6,87% H).

Beispiel 11

In gleicher Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 24,6 g 2-(2-Chloräthyl)-4-methyl- 1,3-dioxan erhält man 14,1 g (62%) N - [3 - Phenothiazinyl - (10) - propyl] - N' - [2 - (4 - methyl -1,3 - dioxanyl - (2)) - äthyl] - piperazin in Form von Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 88 bis 90° C schmelzen.

Summenformel laut Analyse: C₂₆H₃₅N₃O₂S.

C/H-Bestimmung: 68,9% C, 7,5% H (theoretisch: 68,84% C, 7,78% H).

Beispiel 12

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 3, aber ausgehend von 4,53 g der nach Beispiel 11 hergestellten Base erhält man 4,7 g N - [3 - Phenothiazinyl - (10)-propyl]-N'-[2-(4-methyl-l,3-dioxanyl-(2))-äthyl]-piperazin-disuccinat in Form von Kristallen, die bei 129 bis 131°C schmelzen.

Summenformel laut Analyse: C₃₄H₄₇N₃O₁₀S.

C/H-Bestimmung: 59,3% C, 7,0% H (theoretisch: 59,20% C, 6,87% H).

Beispiel 13

Man behandelt eine Lösung von 8,1 g N-[3-Phenothiazinyl-(10)-propyl]-piperazin, 14,4g 2-(2-Chloräthyl)-4,4,6-trimethy 1-1,3-dioxan und 7,5 gTriäthylamin in 100 ml Toluol 40 Stunden lang unter Rühren am Rückfiußkühler. Nachdem Abkühlen nitriert man ab, engt im Vakuum zur Abtrennung des Lösungsmittels und der überschüssigen, nicht umgesetzten Reagenzien ein und nimmt den öligen Rückstand mit 100 ml heißem Acetonitril auf. Man gibt diese heiße Lösung zu der heißen Lösung von 6,25 g Bernsteinsäure in 400 rnl Acetonitril. Man erhält durch Filtrieren in der Kälte 13 g (73%) N-[3- Phenothiazinyl-(1O)-propyl] - N' - [2 - (4,4,6 - trimethyl -1,3 - dioxanyl - (2))-äthyl]-piperazin -disuccinat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 113 bis 115° C schmilzt.

Summenformel: C₃₆H₅₁N₃O₁₀S.

C/H-Bestimmung: 60,0% C, 7,3% H (theoretisch: 60,23% C, 7,16% H).

Beispiel 14

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 13, aber ausgehend von 8,1 g N- [3- Phenothiazinyl -(1O)- propyl]-piperazin, 14,4 g2-(2-Ch!oräthyl)-4,4,5,5-tetramethyl-l,3-dioxolan und 7,5 g Triäthylamin erhält man 10,7 g(60%)N-[3-Phenothiazinyl-(10)-propyl]-N' - [2 - (4,4,5,5 - tetramethyl - 1,3 - dioxolanyl - (2))-äthyl]-piperazin-disuccinat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 147 bis 150⁰C schmilzt.

Summenformel laut Analyse: C₃₆H₅₁N₃O₁₀S.

C/H-Bestimmung: 60,0% C, 7,15% H (theoretisch: 60,23% C, 7,16% H).

Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden
2-(2-Chloräthyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolans

Bei gleicher Arbeitsweise wie bei der Herstellung von 2 - (2 - Chloräthyl) - 4 - methyl -1.3 - dioxolan (Beispiel 7), aber ausgehend von 118 c; 2,3-Dimethylbutandiol - (2,3) erhält man 93 g (48%) 2-(2-Chloräthyl)-4,4,5,5-tetramethyl-l,3-dioxolan in Form eines Öls', das bei 22 mm Hg bei 97 bis 99⁰C siedet (/1 ä? = 1,4455).

Beispiel 15

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 13, aber ausgehend von 9,8 g N-[3-(3-Trifluormethylphenothiazinyl-( 10))-propyl]-piperazin, 11,3 g 2-(2-Chloräthyl) - 1,3 - dioxan und 7,5 g Triäthylamin erhält man 14,1 g (76%) N - [3 - (3 - Trifluormethyl - phenothiazinyl - (10)) - propyl] - N' - [2 - (1,3 - dioxanyl - (2))-äthyl] - piperazin - disuccinat, das bei 136 bis 138°C schmilzt.

Summenformel laut Analyse: C₃₄H₄₄F₃N₃O₁₀S.

S/H-Bestimmung: 4,6% S, 5,5% H (theoretisch: 4,31% S, 5,65% H).

Claims

Patentansprüche:

1. Substituierte 10-(aj-Piperazinopropyl)-phenothiazine der allgemeinen Formel I

N—(CH₂)₃—N N—(CH₂);,- R I

15

in der X (das nach Beilstein-Nomenklatur in 3-Stellung steht) ein Wasserstoffatom oder den ■ Trifluormethylrest bedeutet und R einen unsubstituierten oder durch eine oder zwei Methylgruppen substituierten l,3-Dioxanyl-(2)- oder 1,3-Dioxolanyl-(2)-rest bedeutet, sowie deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von substituierten 10 - (ω - Piperazinopropyl) - phenothiazinen und ihren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 10-(ω-Piperazinopropyl)-phenothiazin der allgemeinen Formel II
X