DD210909A5

DD210909A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolverbindungen

Info

Publication number: DD210909A5
Application number: DD83249300A
Authority: DD
Inventors: Ronnie R Crenshaw; Aldo A Algieri
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1982-03-29
Filing date: 1983-03-29
Publication date: 1984-06-27
Also published as: GB2117769A; OA07356A; ES8404683A1; MY8700942A; ES8505978A1; FR2597867A1; NO163055B; SE8704689L; DE3311281A1; NL8301063A; FR2597867B1; FR2542741A1; DD219768A5; IE830686L; GR78524B; NZ203726A; ZA832154B; ES8505977A1; SU1355123A3; DK141383D0

Abstract

Verfahren zur Herstellung neuer Histamin-H tief 2-Rezeptor Antagonisten sowie von Zwischenprodukten zu deren Herstellung. Nach dem erfindungsgemaessen Verfahren koennen substituierte Aethandiimidamid-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Aus diesen Zwischenprodukten koennen nach dem erfindungsgemaessen Verfahren durch Ringschluss Histamin-H tief 2-Rezeptor Antagonisten der allgemeinen Formel I erhalten werden, worin A, m, Z, n u. R hoch 1 die angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch vertraegliche Salze, Hydrate und Solvate stellen wertvolle Anti-Ulcus-Mittel dar.

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4-Diamino-1, 2 , 5-thiadiazolverbindungen , die Histamin-H-,-Rezeptorantagonisten darstellen.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 3,4-Diamino-l,2,5-thiadiazolverbindungen, die Histamin-H_-Rezeptor-Antagonisten darstellen. Diese Verbindungen inhibieren die Magensäuresekretion und sind brauchbar bei der Bekämpfung von peptischen Ulcus und anderen pathologischen Hypersekrötionen.

i'FÜ 1^*152285

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die veröffentlichte GB-Anmeldung 2 067 987 beschreibt 3,4-disubstituierte-1,2,5-Thiadiazol-1-oxide und 1,1-Dioxide der Formel

ΙΓ\

N N

(O)_p

:i;5. ·/ :;.;:: ./ ' - . ...

und Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei die Reste A, m,Z, η und R den in der vorliegenden Anmeldung offenbarten und beanspruchten Resten ähnlich sind. Jedoch sind die dort beschriebenen Verbindungen 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p steht für 1 oder 2) , und die erfindungsgemäßen Verbindungen können nicht mittels Verfahren hergestellt werden, wie sie zur Herstellung der Verbindungen nach dem Stand der Technik verwendet werden.

Die veröffentlichte Europäische Patent Anmeldung No. 40,696 beschreibt unter anderem 3,4-disubstituierte-1 ,2,5-Thiadiazol-1-oxide und 1,1-Dioxide der allgemeinen Formel:

R-®-(CH₂)_n-X-(CH ) NH

~ 2

und Verfahren zu deren Herstellung, wobei die Reste R, @ , n, X, m, R und R den entsprechenden Substituenten der hier beschriebenen und beanspruchten Verbindungen ähnlich sind. Jedoch sind die dort 'beschriebenen. Verbindungen auch 1-Oxide oder 1,1-Dioxide (p = 1 oder 2) und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch keines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach dem Stand der Technik erhalten werden.

In den beiden oben genannten Veröffentlichungen umfaßt jedes der für die Herstellung der Verbindungen nach dem Stand der Technik beschriebene Verfahren die Verwendung (als Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt) eines 1,2,5-Thiadiazol-1-oxids oder -1,1-dioxyds welches entweder Aminogruppen oder geeignete Abgangsgruppen in der 3- oder. 4-Stellung aufweist. " Die gewünschten Substituenten in der 3- und 4-Stellung erhält man dann dutch Substitution an den Aminogruppen oder durch ;firsatz j der "austretenden Gruppen". Es wurden weitreichende Versuche unternommen, die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ähnliche Weise herzustellen, d..h*. .·.

indem man 1 ,2^-Thiadiazole welches

Aminogruppen oder geeignete "austretende Gruppen" in der 3- und 4-Stellung aufweist, als.Ausgangsmaterial, oder als Zwischenprodukt verwendet. Obgleich zahlreiche Varianten zusammen mit unterschiedlichen Reaktionsbedingungen verwendet wurden, war man nicht in der Lage, auf diesem Weg die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 3-(Amino- oder substituierte Amino-)-4-(substituierte Amino)-1,2 ,5-thiadiazolen der allgemeinen Formel I:

" ^iCH2 K^Z ^(CH2 ^}n^NIS ^

Ti

worin A, m, Z, η und R die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie von deren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten und Solvaten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen-Formel I:

^(CH2

worin A, m, Z, η und R die nachstehend -langegebenen Bedeutungen besitzen, durch Ringschluß des entsprechend substituierten Äthandiimidamids der allgemeinen Formel II:.

A- (CH₂ )_βζ (CH₂ )_nNH-r_r._NHRl

hergestellt werden können.

Die erfindungsgemäß hergestellten 3-(Amino- oder substituierte Amino-)4-(substituierte-Amino)-1,2,5-thiadiazole der allgemeinen Formel I sind starke Histamin-H^-Rezeptor-Antagonisten, welche die Magen^ säuresekretion inhibieren und brauchbar sind bei der Behandlung von peptischem Ulcus und anderen pathologischen HyperSekretionen.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Histamin-H_-Rezeptor-Antagonisten der Formel I:

A- (CH₂ )_mZ (CH₃J_nN

R¹ für ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl/ 2-Fluroäthyl, 2/2,2-Trifluoroäthyl, Allyl, Propargyl,

steht,

2 3

worin ρ für 1 oder 2 steht, R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder ein Halogenatom bedeuten,

2 3

und, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, R Tri-

2 3

fluormethyl bedeuten kann, oder R und R zusammen

4 Methylendioxy bedeuten können und R ein Wasserstoff· atom, (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkoxy bedeuten kann;

m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht; η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 steht; Z ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder Methylen

bedeutet; und A für

,N(CH₂)

/^NiGH2>q

oder

steht,

R ein Wasserstoffatom, Alkoxy ist;

schließlich 4 bedeutet und R und R

(niedrig)Alkyl oder (niedrig)-q eine ganze Zahl von 1 bis ein-

jeweils

unabhängig voneinander (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy-(niedrig)alkyl, wobei der (niedrig)Alkoxy-Rest mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt liegt, oder Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten, und, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, R auch

Cyclo(niedrig)alkyl bedeuten kann, oder R und R zusammen mit den Stickstoffatom an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Dimethylpyrrolidono, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, 3-Azabicyclo-[3.2. 2]non-3-yl oder 3-Pyrrolino bedeuten können; und nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate davon.

Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen Tautomeren, Diastereoisomeren

und optisch aktiven Isomere der Verbindungen der Formel I sowie Mischungen davon. Die bei der Beschreibung der Erfindung verwendete Bezeichnung (niedrig)Alkyl) steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Die Bezeichnung "(niedrig)Alkoxy" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt. "Cyclo(niedrig)alkoxy" steht für eine Cycloalkylgruppe, welche 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

Die Bezeichnung "nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze" bedeutet'Säureadditionssalze, welche mit Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefelsäure-, Essigsäure-, Propionsäure-, Fumarsäure-Methansulfonsäure-Maleinsäure, Weinsäure-,Citronensäure, Laevulinsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure und dergleichen gebildet werden.

In den Verbindungen der Formel I steht R vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder (niedrig)Alkyl, noch . bevorzugter für eine Wasserstoffatom oder Methyl und am bevorzugtesten für ein Wasserstoffatom. Der Substituent A ist vorzugsweise der substituierte Phenylrest, der substituierte Furylrest oder substituierte Thienylrest, wie oben gezeigt, und ist am bevorzugtesten der substituierte Phenylrest. Der Substituent Z ist bevorzugt ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und, wenn A der substituierte Phenylrest ist, ist Z bevorzugt ein Sauerstoffatom. Bevorzugt steht m für 0 oder 1 und η für 2 oder 3, und

.wenn A der substituierte Phenylrest ist, steht m für 0 und η für 3. R ist bevorzugt ein Wasserstoff atom

oder Methyl und am bevorzugtesten ein Wasserstoffatöm.

6 7 '

Vorzugsweise steht q für 1. R und R sind vorzugs¹-weise (niedrig)Alkyl, Oder zusammen mit dem Stickstoff-atom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino oder Piperidino.

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit Schwefelmönochlorid (S₂Cl₂), Schwefeldichlorid (SCl₂) oder chemischen Äquivalenten davon, wie nachstehend aufgeführt:

A-

(CH₂J_nNH-C-C-NHR³ HN NH

II

S₂Ci₂

or SCl.,

N/

A-(CH,) Z (CH₅) NH.

worin A, m, Z, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Mindestens 1 Mol S₃Cl₂ oder SCl₉ sollten pro Mol Verbindung II verwendet werden; vorzugsweise verwendet man einen Überschuß an S CL oder SCl₃, z.B. etwa 2 bis 3 Mol

oder

SCl₂ pro Mol an Verbindung II. Es wurde gefunden, daß SCl₂ oft ein roheres Produkt und eine geringere Menge an gereinigten Produkt ergibt« Wir bevorzugen normalerweise für die Reaktion S₃Cl₃ .

Die Reaktionstemperatur ist nicht

kritisch; bevorzugt führt man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 ⁰C bis etwa 50 ⁰C durch." Am besten führt man . die Reaktion bei Umgebungstemperatur durch. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Temperatur ab. Normalerweise verwendet man eine Reaktionszeit von etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden. Bei Umgebungstemperatur sind Reaktionszeiten von etwa 1 1/2 bis 4 Stunden normalerweise bevorzugt. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt

werden, vorzugsweise einer Mischung aus einem inerten organischen Lösungsmittel und Dimethylformamid.

Am bevorzugtesten wird die Reaktion in Dimethylformamid

durchgeführt.

Nach einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I folgende Struktur:

A-

(CH

worin R für ein Wasserstoffatom oder (niedrig)Alkyl steht, m Null oder 1 ist und η für 2 oder 3 steht, Z ein Sauerstoffatom ist und A für

R*

R" UJ V

oder

steht, worin R ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, und R und R jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinpring bilden.

oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch veträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer bevorzugteren Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Struktur Ia:

worin R für ein Wasserstoff atom oder Methyl steht, und R und R jeweils für Methyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperdinoring bedeuten; oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer anderen bevorzugteren Ausführungsforin haben die Verbindungen der Formel I die Struktur Ib:

worin R und R jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R und R unabhängig voneinander für Methyl oder Äthyl stehen; oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, . Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Struktur Ic:

R⁵ •10 ^-i-77 ^H₂SCn₂CH₂NH. .NHR¹ IC

worin R und R jweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen und R und R unabhängig voneinander jeweils Methyl oder Äthyl bedeuten; oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Sturktur Id

OCH₂CH₂CH₂NH

// W NK

15 worin R und R jeweils unanbhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten und R und R jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinorest bedeuten; oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch ver trägliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Die derzeit am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:

. "

1) 3-AnUnO^-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-! ,2,5-thiadiazol,

2) 3-Amino-4- 2-[(5-dimethylaminomethyl- 2-furyl)-methylthio]äthylamino -1,2,5-thiadiazol;

3) 3-Amino-4- 2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio] äthylamino -1,2,5-thiadiazol;

4) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

5) 3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

6) 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

7) 3-Amino-4-^2-[ (S-dimethylaminomethyl-S-thienyD-me thy lthio] äthy lamino} -1,2 ,5-thiadiazol,

8) 3-Amino-4-£2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-

methylthio]äthylamino}— 1,2,5-thiadiazol, 9) 3-Amino-4-{3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol

10) 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

11) 3-AmXnO-^-Cs-f3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-. methyl phenoxy]-propylamino}-1,2,5-thiadiazol,

oder nicht-toxische, pahrmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate davon. .

Die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Zwischenprodukte der Formel II können selbst mit Hilfe verschiedener Verfahren hergestellt werden. In einem Verfahren wird das entsprechende 3-(Amino- oder substituierte Amino)-4-substituierte Amino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid der Formel III mit einer starken Mineralsäure (vorzugsweise HCl) behandelt, um die Verbindung der Formel II zu erhalten.

III

HCl

A-(CH,) Z(CH₅) NH 2. m zn

NHR^J

II

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden und wird, bevorzugt in Methanol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; die Reaktion wird am bevorzugtesten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können leicht mittels Verfahren hergestellt werden, wie sie in dem Britischen Patent 2 067 beschrieben sind.

Nach einem Alternativverfahren können die Verbindungen der Formel II nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden.

\_NH

IV

A- (CH-,) Z(CH,) NHv /⁰C"* ζ τη * η \ / J

Hl

VI

R¹NH

A- (CH.

η/

.NHR

III

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, und vorzugsweise in Methanol, durchgeführt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel IV sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in unserer veröffentlichten Britischen Patentanmeldung 2 067 987 beschrieben sind.

Andererseits betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II:

A- (CH₂ )_TOZ (CH

worin R für ein Wasserstoffatorn, (niedrig)Alkyl, 2-Fluoroäthyl, 2,2,2-Trifluoroäthyl, Allyl, Propargyl,

R²

oder

steht, 2 3

worin ρ für 1 oder 2 steht, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder Halogen bedeuten, und

2 3

wenn R für ein Wasserstoffatom steht, R auch

2 3 Trifluoromethyl sein kann, oder R und R zusammen

4 Methylendioxy und R ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl

oder (niedrig)Alkoxy bedeuten -können; 15

m ist eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2; η ist eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5; Z steht für ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Methylen; und ^A steht für

R⁵ J R⁵

7 . -7

oder

worin R ein Wasserstoffatom, (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkoxy ist, q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 bedeutet und R und R jeweils unabhängig (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy(niedrig)-alkyl bedeuten, wobei der (niedrig)Alkoxyrest mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist,

oder Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten, und, wenn

6 7

R für ein Wasserstoffatom steht, R auch. Cyclo(niedrig) alkyl sein kann, oder R und R zusammen mit dem Stickstof fatorn, an das sie gebunden sind, Pyrrolidono, Methylpyrrolidino, Dimethy!pyrrolidino, Morpholine), Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, 3-Azabicyclo[3.2.2]non-3~yl oder 3-Pyrrolino bedeuten können, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.

. Nach einer bevorzugten Ausführungsform haben die Zwischenprodukte der Formel II die Struktur Ils

^A~^iCH2⁾m^ZiCH2⁾n^NHv /^NHr

worin R für ein Wasserstoffatom oder (niedrig)Alkyl

1 ist, η für 2 oder 3 steht, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und

oder

steht, worin

R ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, und R und R jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder zusammen mit dem.Stickstoff an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-

oder Piperidinoring bedeute'n; oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Zwischenprodukte der Formel II die Struktur Ha:

Ha

worin R für ein Wasserstoff atom oder Methyl steht,

6 7 und R und R jeweils Methyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,

einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bedeuten; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform haben die Zwischenprodukte der Formel II die Struktur Hb:

HN NH

worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R und R jweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Zwischenprodukte der Formel II die StUktür lic:

CH₂SCH₂CH₂NH. .NHR¹

HN NH

worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein

' ' ' ' ' 6 '7

Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R und R jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl sind; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform haben die Zwischenprodukte der Formel II die Struktur Hd:

OCH₂CH₂CH₂NH J^HR¹ lld

jri'

HN NH

1 5 worin R und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen und R und R jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom.an das sie gebunden sind, Piperidino bedeuten; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Die bevorzugtesten Zwischenprodukte der Formel II sind: ·" ·

1) N- [3- (3-Piperidinomethylphenoxy) propyl] ät^handiimidamid,

2) N-{2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]~ äthylpäthandiimidamid,

3) N-{^2- [ (S-Dimethylaminomethyl^-methyl^-thienyl) methylthio]äthyl} äthandiimidamid,

4) Nr[-3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propyl]äthandiimidamid,

5) N-{2-[(S-Dimethylaminomethyl-S-thienyl)methylthio]-äthylfäthandiimidamid,

6) N- "{2- [ (S-Piperidinomethyl-S-thienyl) methylthio]-äthyIjäthandiimidamid,

7) N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]-äthandiimidamid und

8) N-[3-(4-Piperidonomethyl-2-pyridyloxy)propy.l]-äthandiimidamid;

9) N-{3-[3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl)methy!phenoxy] propylj äthandiimidamid,

oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Zur therapeutischen Verwendung werden die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I normalerweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht, welches als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindnngsgemäße Verbindung in ihrer oasischen Form oder in Form eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.

Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder rektal als Suppositorien verabreicht werden.

Eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen kann ver~ wendet werden. So kann, wenn ein fester Träger Verwendet wird, das Präparat zu Tabletten verarbeitet, in Pulver- oder Pellet-Form in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden, oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette vorliegen. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterile Lösung für"Injektionen oder als wäßrige oder nicht-wäßrige, flüssige Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach herkömmlichen, für das gewünschte Präparat geeigneten konventionellen Verfahren hergestellt.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt nicht nur von Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten ab, sondern auch vom Grad der. gewünschten Magensäure-Inhibierung und der Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung ab. Welche Dosis anzuwenden ist

(und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) entscheidet der Arzt und kann abhängig von den speziellen Umständen und dem Patienten variiert werden.

Bei den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen enthält jede orale Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 300 mg, und am bevorzugtesten von etwa 4 mg bis etwa 100 mg. Der aktive Bestandteil wird bevorzugt in gleichen Dosierungen 1 bis 4-mal täglich verabreicht.

Histamin H„-Rezeptor-Antagonisten zeigten, daß sie wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion bei Tieren und Menschen sind, Brimblecombe et al., Jv Int. Med. Res., 3^, 86 (1975). Klinische Bewertungen des Histamin-H₂-Rezeptor Antagonisten Cimethidin zeigten, daß er ein wirksames Therapeutikum zur Behandlung von peptischem Ulcus ist, Gray et al., Lancet, λ_, 8001, (1977). Einige der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Cimethidin in verschiedenen Tests verglichen, und es zeigte sich, daß sie stärker waren als Cimethidin, sowohl als Histamin-H ^Rezeptor Antagonist getestet am isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens als auch als Inhibitor der Magensäure-Sekretion bei Ratten und Hunden.

Bestimmung gastrischer Antisekretions-Wirkung bei Ratten mit gastrischer Fistel

Es wurden männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von etwa 240 bis 260 g bei der Implantation der Kanüle verwendet. Die Art der Implantation der Kanüle aus rostfreiem Stahl in die Vorderwand des Vormagens wird im wesentlichen durchgeführt wie von Pare et al. [Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)] beschrieben. Die Fistel-Bestandteile werden bestimmt und die Operation wird genau wie in der obigen Literaturstelle beschrieben durchgeführt.

ν 1

Nach der Operation werden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Boden mit Sägemehl gehalten und bekommen Nahrung und Wasser ad libitum während der gesamten Erholungszeit. Die Tiere werden mindestens 15 Tage nach dem operativen Eingriff nicht für Testzwecke verwendet.

Vor dem Test läßt man die Tiere fasten, gibt aber 20 Stunden vor dem Test Wasser ad libitum. Unmittelbar vor dem Auffangen des Sekrets öffnet man die Kanüle und wäscht den Magen sanft mit 30 - 40 ml warmer Köchsalzlösung oder destilliertem Wasser, um alle Rückstände zu entfernen. Dann schraubt man den Katheter in die Kanüle an der Stelle, an der früher die Verschlußschraube war, und gibt die Ratte in einen lichten, rechteckigen Plastikkäfig, der 40 cm lang, 15 cm breit und 13 cm hoch ist. Der Boden des Käfigs hat einen Schlitz von etwa 1,5 cm Breite und 25 cm Länge,-der in der Mitte verläuft, und durch den der Katheter austritt. Auf diese Weise ist die Ratte nicht eingeschränkt und kann sich während der Sammelzeiten frei im Käfig bewegen. Im übrigen wird der Versuch durchgeführt wie von Ridley et al. beschrieben [Research Comm. Chem. Pharm., 17 , 365, (1977)1.·

Die während der ersten Stunde nach dem Waschen des Magens gesammelten Magensekretionen werden verworfen, da sie verschmutzt sein könnten. Zur oralen Bewertung.

wird der Katheter dann aus der Kanüle entfert und durch die Verschlußschraube ersetzt. Man gibt oral durch Magenintubation 2 ml/kg Wasser und läßt die Ratte 45 Minuten im Käfig. Danach wird die Verschlußschraube gelöst und durch einen Katheter ersetzt» der ein kleines

Plastikflächschen trägt und die gastrischen Sekretionen auffängt. Eine 2-Stunden Probe wird gesammelt (dies stellt die Kontrollsekretion dar) , der Katheter wird entfernt und durch die Verschlußschraube ersetzt. Dann gibt man die Testverbindung oral in einem Volumen von 2 ml/kg durch Magenintubation. 45 Minuten später wird die Verschlußschraube wieder geöffnet, durch den Katheter ersetzt, an dem ein kleines Plastikfläschchen angebracht ist, und eine weitere 2-Stunden-Probe wird gesammelt» Die Sekretionen in der zweiten Probe werden mit denen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der getesteten Verbindung zu bestimmen.

Werden die Testverbindungen parenteral bewertet, wird dem Tier i.p. oder s.c«. der Träger der Testverbindung in einer Menge von 2 ml/kg injiziert. Unmittelbar zuvor wird die anfänglich erhaltene, während 60 Minuten gesammelte Lösung verworfen. Man sammelt eine 2-Stunden Probe (Kontrollsekretion) und injiziert den Tieren dann entweder i.p. oder s.c. die Testverbindung in einer Menge von 2 mi/kg. Eine weitere 2-Stunden-Probe wird gesammelt, diese Sekretionen werden mit denen der Kontrolle verglichen, um die Wirkung des Medikaments zu bestimmen.

Die Proben werden zentrifugiert und zur Volumensbestimmung in ein graduiertes Zentrifugenrohrchen gegeben. Tit.rierbare Säure wird gemessen durch Titrieren einer 1 ml Probe auf pH 7,0 mit 0,02N NaOH unter Verwendung einer . Autoburette und eines elektronischen pH-Meters (Radiometer) . Der titrierbare Säureausstoß wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in Millilitern mit der Konzentration an Milliäquivalenten pro Liter multipliziert.

Die Ergebnisse werden ausgedrückt als prozentuale Inhibierung bezogen auf die Kontrollablesungen. Dosis-Ansprechkurven werden aufgestellt und.ED₅₀-Werte durch Regressionsanalysen berechnet. Man verwendet mindestens 3 Ratten für jeweils eine Dosis und mindestens 3 Dosierungen werden zur Bestimmung der Dosis-Ansprech-Kurve verwendet.

Tabelle

Gastrische Antisektretionsaktivität> getestet an der 1.5 Ratte mit Magenfistel

Verbindung

ED₅₀ se

95 % Vertrauensgrenze

Wirksamkeitsverhältnis

	μmole/kg	(Cimethidin	= 1,0)
Cimethidin	3,48 (1,68-5,75)^t:	1,0
Beispiel 1	0,094 (0,043-0,20)	37
Beispiel 2 " .	0,77 (0,45-1.4)	4,5
. Beispiel 3	A-0,5¹	' "< ~ 7 " ; .
Beispiel 4	0,18 (0,10-0,36)	.*· 20 ·:· -

Histamin-H -Rezeptor Antagonismus, getestet an isolierten Meerschweinchen-Vorhöfen

Histamin verursacht konzentrationsabhängige Zunahmen der Kontraktionen von isolierten, spontan schlagendenrechten Vorhöfen;von Meerschweinchen. Black et al., Nature, 236, 385 (1972) beschrieben die Rezeptoren, die bei dieser Wirkung von Histamin als Histamin-H_ Rezeptoren beteiligt waren, als sie über die Eigenschaften von Burinamid, einem Antagonisten dieser Rezeptoren berichteten". Spätere Untersuchungen von Hughes und Coret, Proc. Soc Exp„ Biol. Med., 148, 127 X1975) und Verma and McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977) bekräftigten die Schlüsse von Black und Mitarbeitern, daß der positive chronotrope Effekt von Histamin an isolierten rechten Meerschweinchenvorhöfen durch Histamin H„-Rezeptoren vermittelt wird. Black et al., Agents and Actions, 3_, 133 (1973) und Brimblecombe et al., Fed» Proc.,, 3_5, 1931 (1976) verwendeten isolierte rechte Vorhöfe von Meerschwexnchen »

um die Wirkung von Histamin H₂-Rezeptor '

Antagonisten zu vergleichen. Die vorliegenden vergleichenden Studien wurden durchgeführt unter Verwendung einer Modifikation des von Reinhardt et al. , ] Agents and Actions, 4_f 217 (1974) durchgeführten Verfahrens. '

Männliche Meerschwexnchen vom Hartly Stamm (350 - 450 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde herausgenommen und in eine Petrischale gelegt, in welcher sich oxygenierte C95 % 0_, 5 % CO») modifizierte Krebs-Lösung befand (g/Liter: NaCl 6,6;

KCl α35, MgSO₄"7H₂O 0,295, KH₃PO₄ 0,162, CaCl₂ 0,238, NaHCO₃ 2,1 und Dextrose 2,09). Der spontan schlagende

rechte Vorhof wurde von anderen Geweben befreit und ein Seidenfaden (4-0) wurde an jedem Ende befestigt. Der Vorhof wurde in einer 20 ml Muskelkammer aufgehängt, welche oxygenierte modifizierte Krebslösung enthielt, die bei 32 ⁰C gehalten wurde. Die Vorhofkontraktionen wurden isometrisch mit einem Grass FT 0,03 Kraftübertragungsrtfesser aufgenommen und die Kontraktionskraft und -geschwindigkeit wurden mit einem Beckman RP Dynograph aufgezeichnet.

Eine bleibende Zugkraft von 1 g wurde an das Atrium angelegt, in diesem Zustand l'ieß man das Präparat . 1 Stunde stehen. Danach wurde eine submaximale Konzentration von Histamin-dihydrochlorid (3.1O^ M) dem Bad zugesetzt und ausgewaschen,, um das Gewebe zu präparieren. Dann wurde dem Bad Histamin kumulativ in 1/2 log 10 Intervallen zugesetzt, so daß man Bad-Endkonzentrationen von 1.10. bis 3 χ 10 Mol erhielt. Die histamin-induzierte Zunahme an Schlägen der Herzkammer ließ man sich einpendeln, bevor die nächste Konzentration eingestellt wurde. Maximales Ansprechen erfolgte jedesmal bei einer Dosis von 3 χ 10 M. Man wusch das Histamin mehrmal aus und ließ das Atrium auf den Kontrollwert zurückkehren. Dann wurde die Testverbindung in geeigneten molaren Konzentrationen zugegeben, und nach einer 30-minütigen Inkubierung wurde die Untersuchung des Ansprechens

3Q auf die Histamin-Dosis wiederholt, wobei die höheren Konzentrationen nach Bedarf eingestellt wurden.

Die Dissoziationskonstanten (K_n) wurden aus den SchiId-

ti

Kurven nach der Methode von Arunlakshana, 0. und Schild, H.O. [Br. J. Pharmacol, t4, 48, (1959) abgeleitet, wobei mindestens 3 Dosiseinheiten zugrundegelegt wurden. Parallelverschiebungen der Dosis-Ansprech-Kurven wurden erhalten, ohne das maximale Ansprechen bei den verwendeten Antagohist-Konzentrationen zu vermindern. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Aktivität an isolierten rechten Meerschweinchen-Atrien

Wirksamkeits-Verbindung N K (μΜοΙ) verhältnis . '

(Cimethidin = 1,0)

Cimethidin 20 0,41 (.0,21-0,64)⁺ 1,0

Beispiel 1 12 0,003 (0,001 - 0,004) 137 Beispiel 4 11 0/004 (0,001 - 0,010) 102

+ ·.. ' ."' . '.. ' . 95 % Vertrauensgrenze

Die Verbindungen der Formel I können .

auch durch Ringschluß einer Verbindung der Formel II mit N,N¹-Thiobisphthalimid der Formel:

hergestellt werden.

Die Verwendung von Ν,Ν'-Thiobisphthaliinid anstelle von S₃Cl₃ oder SCl₃ für den Ringschluß ergibt sowohl höhere als auch reinere Ausbeuten an Verbindungen der Formel I. Die so hergestellten rohen Produkte der Formel I sind normalerweise rein genug, um direkt kristalline Salze zu bilden, ohne daß vorher chromatographische Reinigung erforderlich ist.

Bei diesem Verfahren wird das als Ausgangsprodukt verwendete Diimidamid der Formel II mit einer etwa äquimolaren Menge Ν,Ν'-Thiobisphthalimid in einem anorganischen inerten Lösungsmittel, wie CH₃Cl₂, umgesetzt. Vorzugsweise wird das Diimidamid in Form seines Trihydrochloridsalzes verwendet, in welchem Fall drei Moläquivalente eines Amins, wie Triethylamin, der Reaktionsmischung zugegeben werden, um das Trihydrochioridsalz zu neutralisieren. Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde rührt um die Vollständigkeit der Um-Setzung zu gewährleisten. Das Phthalimid, das aus der Reaktionsmischung ausfällt, wird dann mit einer starken Base extrahiert (z.B. 10 - 20 %-iger wäßriger KOH) , und das organische Lösungsmittel wird getrocknet, abfiltriert und eingeengt, um das rohe Produkt der Verbindung der Formel I zu erhalten. Das Ν,Ν'-Thiobisphthalimid, welches erfindungsgemäß verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung wxe im Canadian Journal ofChemistry, 4±, 2111-2113 (1966) oder wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden kann.

Herstellung von N,N'-Thiobisphthalimid

Zu einer gekühlten Lösung (Ö ⁰G) von 14,7 g (0,1 Mol) Phthalimid in 80 ml Dimethylformamid (DMF) gibt man tropfenweise 5,15 g (0,05 Möl) Schwefeldichlorid* läßt die Mischung nach der Zugabe innerhalb von 4 Stunden auf 20 ⁰C erwärmen, sammelt den Feststoff und trocknet, wobei man 12,5 g der Titeiverbindung als DMF-Solvat erhält, Fp. 301-315 °C> Sowohl das IR- und das NMR-Spektrum sind in Übereinstimmung mit

der Struktur. ,

Analyse für

20 berechnet: gefunden:

Das DMF-Solvat kann aus der Substanz durch Umkristallisation in Chloroform entfernt werden. Der Fp. des DMF-freien Produktes beträgt 320-325⁰C. Im NMR-Spektrum war kein DMF mehr zu sehen.

30

C	,42	H	,80	N	57	S	Ö7
57	,50	3	,80	10,	29	8,	57
57	3	10,	8,

Analyse für C_lßI	8 2 4*	25	H	,49	N	,64	S	,89
	'· .-.-'.-'G-'	21	2	,21	8	,91	9	,14
berechnet:	59,		2		8		10
gefunden:	59,

35

Beispiel 1 .

3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol

A. N-[3-(3-Piperidinomethy!phenoxy)propyl]äthandiimidamid -trihydrochlorid __^___

Man versetzt eine Suspension von 17,1 g (47,0 mMol) 3-Amino-4~[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 450 ml Methanol mit 38 ml konzentrierter HCl, rührt die erhaltene Lösung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt das Wasser azeotrop mit absolutem Äthanol, wobei man farblose Kristalle erhält. Diese suspendiert man in 200 ml absolutem Äthanol, filtriert und trocknet im Vakuum, wobei man 16,6 g (82,6 %) der Titelverbindung erhält, Fp. 205 bis 220 ⁰C (zers.). Umkristailisation aus 50 % Methanol/Äthylacetat ergibt eine analytische Probe mit Fp. 206-216 °C (Zers.)

Analyse für C₁₇H.	_?7N₅O-3HC	84	H	,08	N	41
	C	56	7	,18	16,	75
berechnet:	47,		7		16,
gefunden:	47,

B. 3-Ämino-4-v[3- (3-Piperidinomethylphenöxy) propyiaminoj -

V 5YV^ 1,2,5"-thiadiazol

Man versetzt eine gerührte Suspension von 2,13 g (5,0 mMol) N-[3-(3-Piperidinömethylphenoxy)pröpyl]-athandiirnidainid-trihydrochlorid [hergestellt in stufe A] in 20 ml Dimethylformamid (DMP) mit 2,02 g (15,0 mMol) Schwefelmonochlorid, rührt weitere 4 Stunden, gießt die erhaltene Mischung vorsichtig in 200 ml Wasser und macht ntit K₂CO₃ basisch. Dann extrahiert man mit 3 χ 50 ml Methylen-Chlorid, trocknet über MgSO^ und konzentriert, wobei man 2,1 g eines dunklen gummiartigen Produktes erhält. Man reinigt das.Produkt mittels HPLG-Ghromatographie auf Silica, wobei man GH₂GIj(IOO):2-Propanol (10):NH.OH(0,5) als mobile Phase verwendet. Die geeigneten Fraktionen ergeben 0*89 g der Titölverbihdung, aus der mit Fumarsäure in nHPröpariol 0,76 g (21,4 %) der Tite!verbindung als kristallines Fumaratsalz erhalten werde] Reinheit gemäß HPLC >99 %.

Fumaratsalz erhalten werden, Fp. 187-187>5 G.

-. ;

Analyse für (C₁₇H₂₅N₅OS)

	C	H	,71	^N	,27	S	,90
berechnet:	56,27	6	,36	17	,98	7	,08
gefunden:	56,09	6	16	8

Einen Teil des Fumarats suspendiert man in Wasser, neutralisiert mit K₂CO₃, extrahiert mit CH₂Cl₂ und konzentriert mit CH-Cl, lind konzentriert die ' CH₂C1₂-Phase, wobei die freie Base der Titelverbindung auskristallisiert, Fp. 43-47 ⁰C* Einen Teil de* freien B.ase überführt man in das Hydrochloridsalz, Fp. 138-140 ⁰C. ·

*- 32 -

Analyse für C₇H₂₅N₅OS-HCl:

	C	18	H	,83	N	,24	S	,35
berechnet:	53,	14	6	,88	18	,49	8	,74
gefunden:	53,	6	18	8

10

Beispiel 2

3-Amino-4-"{2- [ (5-dimethylaminomethyl-2*-furyl)methyl-

thioj -äthylamincJ-1 ,2 ,5-thiadiazol .

15

A. N- {2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-äthylj-äthandiimidamid-trihydrochloridhydrat

Eine Suspension von 6,59 g (20,0 mMol) 3-Amino-'4-{2-((5rdimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]- äthylaminq/-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 200 ml Methanol erwärmt man langsam, um eine völlige Lösung zu erreichen. Dann versetzt man mit 13,3 ml konz. HCl, rührt weitere 2,4 Stunden : bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit 70 ml absolutem Äthanol. Die Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 4,3 g <52 %') der Titelverbindung erhält, Fp. 166-169 ⁰C (Zers.).

Analyse für C₁₂H₂₁N

35 berechnet: gefunden:

C	,08	H	,38	N	,05	S	,80
35	,85	' 6	,24	17	,45	7	,97
34	6	17	7

B. 3-Amino-4-{2*[(5-Dimethylaminomethyl-2--furyl)-^: methylthio]äthylamino} -1,2,5-thiadiazol

Zu einer gerührten Suspension von 12,3 g (30,0 mMol) N- {Ir- [ (5~DimethylamiiX5methyl-2--f üryl) methylthio] äthyl} ätharidiimidamid-trihydroehloridhydrat [hergestellt in Stufe A] in 150 ml DMF gibt man 7,2 ml Schwefelmonochlorid (12,1g, 90 mMol), rührt für weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt etwa die Hälfte des DMF bei vermindertem Druck, gießt die verbleibende schwarze Lösung in 1 Liter Wasser, macht mit K₃CO₃ basisch und extrahiert zuerst mit Äthylacetat und dann mit Chloroform. Nach Trocknen über MgSO- filtriert man, und konzentriert, wobei man 9,0 g eines schwarzen, gummiartigeh Produktes erhält, das das Produkt enthält. Dies reinigt man mittels HPLC^Chroma'tographie auf Silica, wobei man Äthylacetat(100) : 2-Propanol(10)-TNH₄OH (0,5) als mobile Phase verwendet. Die geeigneten Fraktionen ergeben 1,24 g der Titelverbindung als gummiartiges Produkt.

Die Behandlung von Teilen dieses Produktes mit einer äquivalenten Menge 2 N HCl in Methanol ergibt das Hydrochloridsalz der Titelverbindung.

' ' . ' ;; '. ; ; " ; -' ' ' . ··. Analyse für C₁₂H₁₉N₅S₂O

C H N S

berechnet: 41,18 5,76 20,02 18,33 % gefunden: (korr.

für 1,65 % H₂O) 40,54 5,70 19,39 18,44 %

Die Behandlung des Produktes mit einer äquivalenten Menge Cyelöhexylsulfamiäsäüre in Aceton ergibt das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung, Fp. 93-95°C. ?:': -^Vv- ; ..·—·:,;.;;; ; ,

Analyse für

berechnet: gefunden:

.-'C. .-.Λ-ν:-	H	,55	N	,06	S	,53	%
43,88	6	,17	17	,21	19	,58	%
43m77	6	17	19

S ρ j

3-Amino-4-\2- [ {5-^dimethylaminöme'thy.l-.4-methyl-2-thienyl) methylthio] äthylaminoj— 1,2,5-thiadiazol

A. N- £2- [ {5-Diineⁱthyl¹ami'noraethyiV4-methyl.-2—thiority'l)'·¹-' .' methylthio] äthyl] äthandiimidamid-trihydrochlorid

Man versetzt eine gerührte Lösung von 17,9 g (50,0 mMol) 3-Amino-4-{2-[ (5-dimethylaminomethyl-4-methyl--2^ thienyl) methylthio] äthylamino}-1 ,2 ,5-thiadiä2ol-1-oxid (hergestellt gemäß dem allgemeinen in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren) in 500 ml Methanol mit 33 ml konz. HCl, rührt für weitere 3 Stünden, konzentriert die Reaktionsmischung und entfernt überschüssiges Wasser durch azeotropes Einengen mit absolutem Äthanol, wobei man einen fast farblosen kristallinen Rückstand erhält. Man verreibt den Rückstand mit 200 ml absolutem Äthanol bei 0,⁰C, filtriert und trocknet, wobei man 16,9 g (80 %) der Titelverbindung erhält, F.P. 206 - 220 ⁰C (Zers.) Umkristalli-

C	,92	H	,20	N	,56	S	,17
36	,76	6	,33	16	,97	15	,54
36	6	16	15

sation aus 50 % Methanol/Äthylacetat ergibt ein Produkt mit Fp. 210-221 °C (Zers.).

Analyse für

berechnet: gefunden:

B. 3ⁱ-Amino-4{2-ί (S-dim^thylaminomethyl-^-methyl-^- thienyl) -methylthio] athylamiHo) -1,2,5-thiadiazOl

Zu einer gerührten Suspension von 6,34 g (15,0 mMol) N- {2- ί (S-Dimethylaminömethyl^-methyl-^-thiehyl) methylthio] äthyl}· äthandiimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Stufe A] in 60 ml DMf gibt man 6,1 g (45,0 mMol) Schwefelmonochlorid, rührt für 4 Stunden bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung in 800 ml Wasser, macht mit KjCO- basisch und extrahiert verschiedene Male mit 100 ml Methylen-· chlorid. Die Extrakte trocknet man über MgSO₄, filtriert und konzentriert, wobei man 3,4 g eines , schwarzen, gummiartigen Produktes erhält. Dies reinigt man durch präparative HPLC^Chromatographie auf Silica, wobei man CH₂Cl₂(IOO) :2-Propanol(10): NH.OH(O,5) als mobile Phase verwendet. .

3Q Eine weitere Reinigung erreicht man durch zusätzliche HPLC-Chromatographie auf Silica, wobei man CH₂Cl₂(IOO) :CH₃OH(2,5):NH₄OH(0,5) als mobile Phase verwendet. Die geeigneten Fraktionen ergeben die Titelverbindung (Reinheit <v98 %) . Die Behandlung

3g des Produktes mit einer äquivalenten Menge'2N HCl ergibt das Hydrochloridsalz der Ti te !verbindung.

Analyse für C₁,H₉₁N₁-S, *HCli

C H N S

berechnet: 41,09 5,84 18,43 25,32 %

gefunden: (korr. für

0,51 % H₂O) " 40,78 5,63 18,31 s5,44 % 10

Beispiel 4

3-Amino-4- [3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propylamino] 1 , 2,5-thiadiazol __j

A. N-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy) propyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid '

Eine Suspension von 13,4 g , (38,3 mMol) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethyl-phenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid {hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 350 ml Methanol behandelt man mit 25,5 ml konz. HCl, rührte die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt dann das Wasser azeotrop mit absolutem Äthanol, wobei man das Produkt erhält. Den kristallinen Rückstand verreibt man mit 150 ml absolutem Äthanol, filtriert und trocknet, wobei man 10,8-g der. Titelverbindung "erhält, Fp. 195-203 ⁰C (zers.) .

Analyse für	^C16^H2	5N₅O'3HCl:	H	,84	N	,92
		C	6	,93	16	,93
berechnet:		46,55	6		16
gefunden:		46,55

B. 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylarhino]^ 1,2,5-thiadiazol ^ ,

Eine gerührte Suspension von 8,25 g (20,0 mMOl) N-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propyl]äthandiimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Stufe A] in 80 ml DMF behandelt man rait 5,4 g (40,0 mMol) SchwefelmonoGhlorid, rührt 3 Stunden unter Stickötoffatmosphäre und konzentriert die Reaktionsmischung, Wobei man ein dunkles, gummiartiges Produkt erhält, das man in 500 ml Wasser suspendiert* Dann macht man mit K₅CO₃ basisch, extrahiert mit 3 χ 100 ml Methylenchiorid, trocknet die Extrakte über MgSO>, filtriert und konzentriert, wobei man 7,5 g eines dunklen gummiartigen Produktes erhält. Dies reihigt man mittels apparativer HPLC-Chromatographie auf Silica, wobei man CH₂Cl₂(IOO):2-Propanol(5)VNH₄OH(0,5) als mobilde Phase verwendet. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen-vereinigt man und konzentriert, wobei man 1,64 g (24,6 %) der ge-* reinigten Titelverbindung erhält. Die Behandlung des Produktes in absolutem Äthanol mit einer äquivalenten Menge 2N HCl gibt das Hydrochloridsalz der Titelverbindung. (1,13 g) , Fp. 138M40°C.

Analyse für C_lgH	3N₅OS-HC	,95	H	,54	N	,93	S	,67
	C	,97	6	,36	18	,63	8	,76
berechnet:	51		6		18		8
gefunden:	51

Beispiel 5 5

Man wiederholt das in Beispiel 1, Stufen A und B beschriebene Verfahren, wobei man das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1 ,2,5-thiadiazoi -1-oxid durch eine äquimolare Menge von:

(a) 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino] -1 ,2 ,5-thiadiazol-i-oxid,

(b) 3-Amino-4-[3-(3-diä thy lairiinome thy !phenoxy)propylamino] -1 ,2,5-thiadiazol-i-oxid, .

(c) 3-Amino-4-£.3-[3-(2-methylpyrrolidino)methylphenoxy~ propylaminoJ-1 ,2,5, thiadiazol-1 -oxid

(d) 3-Amino-4-{3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphenoxy3-propylamino}-1 ,2,5-thiadiazol-1 -oxid,

(e) 3-Amino-4-{3- [3-(4-methylpiperidino) methylphenöxy] propylamihoj-1 ,2 ,5-thiadiazol-1 -oxid,

(f) 3-Ainino-4-{3-(3-morpholinomethylphenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,

(g) 3-Amino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy] ™ propylaminojl-1,2 ,5-thiadiazol-i-oxid,

(h) 3-Amino-4- [3-(3-diallylaminomethylphenoxy) propylaraino]-

1 ,2,5-thiadiazol-i-oxid, (i) 3'Amino-4~ [3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy) prOpyl™ amino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, (j) 3-Amino-4- [3- (3-heptamethylen-iminomethy!phenoxy) -

propylamino] -1,2 ,5-thiadiazol-1 -oxid, (k) 3-Ainino-4—{"3-[3-(3-azabicyclo [3.2.2] non-3-yl)-methyl~ phenoxy]-propylaminoJ-1 _y2,5-thiadiazol-1-oxid oder (1) 3-Amino-4-{3-[3-(3-pyrrolino)methylphenoxy]propylaminoj-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

ersetzt. Dabei erhält man

(a) 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(b) 3-Amino-4-[3-(3-diäthylamihomethylphenoxy)propylamine] 1,2,5-thiadiazol,

(c) 3-Amino-4- {3-[3-(2-methy!pyrrolidino)methylphenoxy]'·*' propylarainoJ-1 ,2,5-thiadiazol,

(d) 3-Amino-4-f3- [3- (3-methy!pyrrolidino)methylphenoxy]-propylaminq}-1,2,5-thiadiazol,

(e) 3-Amino-4-t3-[3-(4-ⁱmethylpiperidino)methylphenoxy]-propylattiino}-1,2,5-thiadiazol,

(f) 3-Amino-4- [3-(3^-morpholi'nomethylphenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(g) 3-Atnino-4--f3- [3-(N-methylpiperazino)inethylphenoxy] propylamino}-1,2,5-thiadiazol,

(h) 3-Amirio-4·⁴-[3-(3-diallylaminomethylphenoxy) propylattiino]-1,2,5-thiadiazol, (i) 3-Amino-4-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)propyl-

amino]-1,2,5-thiadiazol, (j) 3-Amino-4-[3-(3-heptamethyleniminOmethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(k) 3-Amino-4-{3-[3-(3-azabicyCIo13.2.2]non-3^yI)methylphenoxy]propylaminoJ-1»2,5-thiadiazol

oder (1) 3-Amino-4- {3-[3-(3-pyrrolino)methy!phenoxy]propylaminoJ-1,2,5-thiadiazol.

Beispiel 6

3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-T , 2,5-thiadiazol

Dies stellt eine Abänderung der Stufe B des Beispiels dar, wobei man weniger Schwefelmonochlorid verwendet und eine kürzere Reaktionszeit wählt.

Zu einer gerührten Suspension von 12,08 g (28,3 mMol) N-[3-{3-Piperidinomethylpheno'xy) propyl] äthandiimidamidtrihydrochlorid in.120 ml DMF gibt man 7,64 g (56,6 mMol) Schwefelmonochlofid, rührt die Mischung .3 Stunden unter N„ Atmosphäre und entfernt das DMF bei vermindertem Druck, wobei man ein schwarzes, gummiartiges Produkt erhält/ dieses suspendiert man in Wasser, macht mit K₂CO₃ basisch und extrahiert mit 3 χ 100 ml CH₂Cl₂. Die vereinigten Extrakte trocknet man über MgSO₄, filtriert und konzentriert, wobei man ein schwarzes, gummiartiges Produkt erhält. Dieses gummiartige Produkt reinigt man mittels präparativer HPLC-Chromatographie auf Silica, wobei man CH₂Cl₂(IOO):2-Propanol(5);NH₄OH(o,5) als mobile Phase verwendet. Die geeigneten Fraktionen ergeben 3,1 g der Titelverbindung als dunkles öl, das mit Fumarsäure in n-Propanol 2,66 g (23,2 %) der Titelverbindung als kristallines Fumaratsalz ergibt, Fp. 186-186,5 °C. Reinheit nach HPLC 99 %.

Analyse für (C₁₇H₂₅N₅OS)₂-C₄H₄O₄: .

35 berechnet: gefunden:

C	/27	H	/71	N	/27	S	,90
56	,27	6	/96	17	/31	7	,98
56	6	17	7

Beispiel 7

'5. ' - ' ' ; 3-Amino~4- [3- (3~piperidinomethylphenoxy) propylamino] 1 ,2^-thiadiazol .

Dies stellt eine Abänderung der Stufe B des Beispiels 1 dar, wobei man Schwefeldichlorid anstelle von Schwefelmonochlorid verwendet.

Zu einer gerührten Suspension von 854 mg (2 mMol) N-[3-(S^Piperidinomethylphenoxy) propyl] äthandiidmidamidtrihydrochlorid in 6 ml DMF in einem Eisbad gibt man unter N_ 206 mg (2 mMol) SCl₃ in 2 ml DMF zu, rührt die erhaltene!- Mischung bei Raumtemperatur und erhält die Titelverbindung.

Beispiel 8

*.

3-Methylamino-4- [3- (3-piper idinome thy lphenoxy) propy 1-amino]-1₇2_f 5-thiadiazol

' '" ... · ./ . · .; A. N-Methyl-N¹ -[3- (3-piper idinome thy lphenoxy) pröpyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid

. Man versetzt eine Suspension von 4,13 g (10,9 mMol) 3-Methy lamino-4- [3- (3-piper idinome thy lphenoxy) -propy lamino]-1,2,5-thiadiazol-1 -oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 95 ml Methanol^mit 7,2 ml konzentrierter HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Dann filtriert man und trocknet, wobei man 4,35 g (90,4 %) des gewünschten Produktes erhält. Eine Probe davon kristallisiert man aus wässrigem Isopropyl-

alkohol um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 207 - 225 °C (Zers.).

Analyse für C₁₈H₂₉N₅O'

C H N berechnet: 49,03 7,33 15,89 %

gefunden(korr. für 49,37 7,35 15,71 %'" 0,94 % H₂O)

B. 3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino] -1,2,5-thiadiazol* ;

Eine Mischung von 3,74 g (8,47 mMol) N-Methyl-N¹-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Stufe A], 34 ml CH_C1₂ und 3,5 ml Triäthylamin behandelt man

mit 3,36 g (8,46 mMol) N,N¹-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) und rührt 1 Stunde. Die Mischung wäscht man dann mit 30 ml 10 %-iger KOH, trocknet (MgSO.) verdünnt mit Toluol und konzentriert, wobei man 3,6 g des Produktes erhält. Man reinigt dieses Produkt durch "Flash"-Chromatographie auf 90 g Silicagel (63r38 um, (230 bis 400 mesh)) wobei man Äthylacetat-Methanol (95:5) als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 1,9 g (62 %) der Titelverbindung. Die Behandlung dieses Produktes mit einer äquivalenten Menge wäßriger

HCl in 1-Propanol ergibt das Hydrochloridsalz der Titelverbindung, Fp. 163,5 bis 164,5 ⁰C.

Analyse für C₁₈H₂₇N₅OS-HCl:

	C	,32	H	-·	N	,60	S	,06	Cl	91
berechnet:	54	,35	7	,04	17	,64	8	,36	8,	86
gefunden:	54	7	,07	17	8	8,

Beispiel 9 5

3-Benzylamino^4-[3^(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino] -1 ,2,5-Thiadiazol

A. N-Benzyl-N·-[3-(3-piperidihomethylphenoxy)propyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid __

Man versetzt eine Suspension von 5,14 g (11,3 mMol) 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiädiazol-1-oxyd [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 100 ml Methanol mit 7,5 ml konz* HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Dann filtriert man und trocknet, wobei man 5,16 g (88 %) der Titelverbindung erhält, Fp. 187-205 °C (Zers.)

Analyse für C-.Η--N₁-O-3HCl: 24 33 5

•	berechnet:	C	,75	H	,03	N	,55	Cl	,57
gefunden:	55	,88	7	,75	13	,33	20	,20
54	6	13	20

B. 3-Benzylamino-4- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) *· propylamino] -1,2,5-thiadiazol .

Mari.versetzt eine Mischung aus 4,73 g (9,16 mMol) N-Benzyl-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Stufe A], 45 ml CH₃Cl₂ und 3,8 ml Triäthylamin

mit 3,64 g (9,16 mMol) Ν,Ν'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) und rührt eine Stunde. Dann wäscht man

die Mischung mit 44 ml 10 %-iger KOH, trocknet (MgSO.) , filtriert, verdünnt mit Toluol und konzentriert. Den Rückstand chlromatographiert man mittels "Flash"-Chromatography auf 110 g Silicagel (63-38 μπι, (230 - 400 mesh)), wobei man Äthylacetat als Eluierungsmittel ver-

wendet. Man erhält 3,1 g (77 %) der Titelverbindung., Die Behandlung dieses Produkts mit einer äquivalenten Menge wäßriger HCl in 2-Propanol ergibt das Hydrochloridsalz der Titelverbindung, Fp. 138-141 ⁰C.

Analyse C₂₄H₃₁N₅OS

	berechnet:	1	O	C	,80	H	,80	1	N	,77	6	S	Cl	48
	gefunden:		60	,53	6	,64	1	4	,99	6	,76	7,	47
	i s ρ i e 1		60		6			4			,91	7,
B e

3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol

Dieses Beispiel stellt eine Abänderung der Stufe B des Beispiels 1 dar, wobei man NjN'-Thiobisphthalimid anstelle von Schwefelmonochlorid verwendet.

Eine Lösung von 27,3 g (64,0 mMol) N-l3-(3-Piperidinomethy!phenoxy) propyl] -äthandiimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Beispiel 1, Stufe Al , 250 ml CH₂Cl₂ und 26,6 ml (192,mMol) Triäthylamin behandelt man portionsweise mit Ν,Ν'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat)(25,4 g, 64,0 mMol), rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, wäscht die Mischung mit 120 ml KOH, trocknet (auf MgSO₄) filtriert unä konzentriert.

Dann nimmt man in 150 ml Toluol auf und konzentriert wieder. Das Produkt nimmt man dann in 250 ml 1-Propanol und 10,7 ml 6N HCl auf, behandelt mit Entfärbungskohle und filtriert durch Celite. Diese Lösung engt man auf 100 ml ein, verdünnt mit 175 ml trockenem 1-Propanol und bewahrt sie bei 0 ⁰C auf, wobei man 20,2 g (82,1 %) des kristallinen Hydröchloridsalzes der Titelverbindung erhält., Fp. 137-138 ⁰C.

Analyse für C--I	I₂₅N₅OS	,18	H	,83	N	,24	S	35
	C	,78	6	,74	18	,52	8,	66
berechnet:	53		6		18		8,
gefunden:	52

Beispiel 11 . , .; ......'V''':. ' '·.

3-Amino-4- [3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propylaminol-1,2,5-thiadiazol ,:^: ..·-;.· _: .- . .-. , ,

ν'Γ:'y..: ''!\p:'^r^f:j^:M'-^::^'^: '' ' ' - ^;"··· '·". " ' " ' '" ' ^v- ' / .· Dieses Beispiel stellt eine Abänderung des Beispiels 4, Stufe B dar, wobei man Ν,Ν'-Thiobisphthalimid anstelle von Schwefelinonochiorid verwendet.

Eine Mischung aus 22,0 g (53,0 mMol) N-[3-(3-Pyyrolidinomethylphenoxy) propyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Beispiel 4_# Stufe A] , 200 ml CH₉Cl und 22 ml Triäthylamin versetzt man mit 21,2 g (53,0 mMol) Ν,Ν'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat) , rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wäscht die Mischung mit 100 ml 20 %-iger KOH, trocknet (MgSO₄), filtriert. Verdünnt mit 100 ml Toluol und konzentriert.

Das Produkt behandelt man mit 1 Äquivalent wäßriger HCl in 1-Propanol, wobei man 13,2 g (67 %).des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung erhält

	Fp. 135-137	⁰C.	₂₃N₅O	95	H	54	N	/93	S	/67
	Analyse für	C₁₆H.		92	6/	55	18	/30	8	/06
10			C		6,		19		9
			51/
	berechnet:		51/
	gefunden:
15			12
	B e i s ρ i	e 1

3-Amino-4- {2-[(5~dimethylaminomethyl-3-thienyl)methyl- thioj -äthylamino j* -1 , 2 ,5-thiadiazol

A. N- -[2-[ (5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]--äthyl}-äthandiimidamid-trihydrochlorid

Eine Suspension von 7,8 g (22,6 mMol) 3-Amino-4- £2-t(5-Dimethylamihomethyl-3-thienyl)methylthio]- äthylaminoj—1,2,5-Thiadiazol-i-oxid [hergestellt . gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 o67 987] in 150 ml Methanol versetzt man mit 115,0 ml konz. HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und konzentriert-dann die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 7,38 g (80 %) des Produkts erhält. Eine Probe kristallisiert man aus Methanol-Aceton um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 190-205 ⁰C, (Zers.).

Analyse C₁₇N	21^N5^S2	•3HCl:	,25	H	,92	N	,13
		C	,03	5	,93	17	,39
berechnet:		35		5		17
gefunden:		35

B. 3-Amino-4-{2-[ (S-dixnethylaminomethyl-S-thienyl) *-' methylthio] äthy!amino}-1,2,5-thiadiazol

Eine Mischung aus 6,13 g (15,0 mMol) N-"f2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio] äthyl}-äthandiimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Stufe A] , 60 ml CH₂CO₂ und 6,3 ml Triäthylamin behandelt man mit 5,96 g (15,0 mMol) Ν,Ν'-ΤΙιίο-bisphthalimid (DMF-Solvat) , rührt 1 Stunde, wäscht die Mischung mit 100 ml 10 %-iger KOH, trocknet ^^M9^SO4^' filtriert, verdünnt mit Toluol und konzentriert, wobei man 5,1 g des Produktes erhält. Man behandelt das Produkt mit 0,5 Moläquivalenten Fumarsäure in 1-Propanol, wobei man das Fumarsäuresalz der Verbindung erhält, Fp. 141-143 °C.

Das NMR-Spektrum in DMSO-dg zeigt die Anwesenheit von ungefähr 0*12 Molen 1-Propanol.

Analyse für (C₁₂H₁₉N₅S₃)₂-C₄H₄O₄-0,12C₃HgO: 30

. . . ' " '.	::^: : .' ' C	,68	H	,61	N	,75	S	,38
berechnet:	43	,41	5	,53	17	,54	24	,24
gefunden:	43	5	17	24

Beispiel 13 5

3-Amino-4-{2-[(S-piperidinomethyl-S-thienyl)methylthio]-äthy !amino j -1 , 2,5-thiadiazol '-

A. N-f2-[(S-Piperidinomethyl-S-thienyl)methylthio]-äthyi} -äthan-diimidainiä-trihydrochlorid

Eine Suspension von 6,1 g (15,8 mMol) 3-Amino-4-{2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylaminq}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] in 80 ml Methanol behandelt man mit 10,5 ml konz. HCl, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und konzentriert dann die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 50 ml 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 5,86 g (83 %) des Produktes erhält. Eine Probe kristallisiert man aus Methanol/ Aceton um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 201-214 ⁰C (Zers.).

Analyse C₁₅H₃₅N₅S₂*3HCl:

	C	,13	H	,29	N	,60	S	,29
berechnet:	40	,97	6	,47	15	,28	14	,63
gefunden:	39	6	15	14

B. 3-Amino-4-{2-[ (5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio] äthylaminJ-1 ,2,5-thiadiazol .^_-

Eine Mischung aus 5,17 g (11,5 mMOl) N-{2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl) -methylthio] äthyl}-äthandimidamid-trihydrochlorid [hergestellt in Sfcife A],

48 ml CH Cl_ und 4,8 ml Triäthylamin versetzt man mit 4,57 g (11,5 mMol) Ν,Ν'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat), rührt 1 Stunde, wäscht die Mischung mit 90 mlg 10 %-iger KOH, trocknet (MgSO₄), filtriert, verdünnt mit Toluol und konzentriert, wobei man 4,5 g des Produktes erhält. Die Behandlung des Produktes mit 1 Äquivalent Cyclohexylsulfamidsäure in Methanol ergibt das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung, Fp. 142-143 ⁰C.

Analyse für C 5H₃₃N₅S₃' 15

	C	,96	H	,61	N	,31	S	,38
berechnet:	45	,61	6	,41	15	,46	23	,48
gefunden:	45	6	15	23

' Bei spiel 14 ; . \ . .^::;:, ' :; . :\ .'..;- ';> .

Man wiederholt die allgemeinen Verfahren des Beispiels 1, Stufe A, und dann entweder des Beispiels 1, Stufe B, oder des Beispiels 10, wobei man das dort verwendete 3-Amino^4ⁱ-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-öxid ersetzt durch eine äquimolare Menge ; ' an: .", ' ' '._: .:.; ' / ' . , '

(a) 3-Äthylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenOxy)propyi-

amino]-1,2,5-thiadiazol-i—oxid, .

(b) 3-Allylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-Thiadiazol-1-oxid,

(c) 3-(2-Propynyl)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,

(d) 3-(3-Pyridylmethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,

(e) 3-(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid oder

(f) 3-(3,4-Methylendioxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

so erhält man

(a) 3-Ethylamino-4- f3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(b) 3-Allylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1_#2,5-thiadiazol,

" '. - . *

(c) 3-(2-Propynyl)-4-[3-{3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2#5-thiadiazol,

(d) 3-(3-Pyridylmethylamino)-4-[3-(3-piperidihOmethylphenoxy)^-propylaminoj-1,2,5-thiadiazol, .

(e) 3-.(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino-4-[3-(3-piperidonomethylphehoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol oder

(f) 3-(3,4-Methylendioxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidinomethy lphenoxy) propylamino] -1,2,5-thiadiazo3..

.

Beispiel 15 5

3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamino] ,2,5-thiadiazol

A. 3-AmInO^-[3-(e-piperidinomethyl-^-pyridyloxy) propylamino] -1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Eine Lösung von 4,65 g (18,6 mMol) 3-(6-Pyridinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin [hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 098 988] in 50 ml Methanol setzt man mit 2,74 g (18,6 mMol) 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-i-oxid gemäß dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren um, wobei man eine Lösung erhält, die 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazolr- 1-oxid enthalt. Eine gereinigte Probe schmilzt bei 145 bis 147 ⁰C.

B. N-L3-(6-Piperidihomethyl-2-pyridyloxy)propyl]äthandiimidamid-trihydrochlorid ' - ·.,.,'

Eine methanolische Lösung eines in Stufe A hergestellten Produktes verdünnt man auf 100 ml, gibt dann 12,4 ml konz. HCl hinzu, rührt die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert und löst den Rückstand in 80 ml Wasser. Dann extrahiert man zweimal mit CH₂Cl₂, konzentriert die wäßrige Phase, behandelt mit n-Propanol und konzentriert unter hohem Vakuum, wobei man die Titelverbindung als Schaum erhält.

C. 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol

Eine Mischung des in Stufe B hergestellten Rohproduktes in 80 ml CH CL, die 7,69 ml Triäthylamin enthält, behandelt man mit 7,35 g (18,5 mMol) Ν,Ν'-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat), rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wäscht die Mischung mit 50 ml 4N NaOH, Wasser, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung, trocknet (Na₃SO₄), filtriert und verdampft unter vermindertem Druck, wobei man das Rohprodukt erhält. Man reinigt das Produkt mittels Flash-Chromatographie auf 100 g Silicagel (63-38 μπι (32 - 400 mesh)), wobei man Äthylacetat/Methanol (95:5) als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 3,63 g der Titelverbindung als viskoses öl. Die Behandlung des Produktes mit einem Äquivalent. Cyclohexylsulfamidsäure in Aceton ergibt das Cyclohexylsulfamatsalz der Titelverbindung, Fp. 125,5 - 131 ⁰C.

Analyse für C₁₆	H₂₄N₆O	C · C* U	H	O₃S:	N	58	S	15
	C		7		18,	54	12,	14
berechnet:	50	,07	7	,07	18-,		12,
gefunden:	50	,02	,03

Beispiel 16

3-Amino-4-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)propylamino] -1,2,5-Thiadiazol - ·

Durch Umsetzen einer methanolischen Lösung von 3-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)propylamin.

!hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentahmeldung 2 098 988] mit 3-Amino-4-methoxy^1._/2_/5-thiadiazol-1-oxid gemäß dem in der GB-Patentanmeldung 2 067 987 allgemeinen Verfahren und durch Umsetzen des erhaltenen 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamine·] -1 ,2 ,5-thiadiazol-1 -oxid nacheinander gemäß derm allgemeinen Verfahren beschrieben im Beispiel 1,, Stufe A und dann entweder gemäß Beispiel 1, Stufe B oder gemäß Beispiel C erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 17

3-Amino-4-χ2-ί(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio] äthylamino}-1,2,5-thiadiazol __^____^_^_^__

Wenn man eine Suspension von 3-Amino-4--{2- ί (6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]äthylamihq}-1#2_#5-thiadiazol—1-okid {hergestellt gemäß der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987] nacheinander umsetzt gemäß den Verfahren des Beispiels 1, Stufe A und dann entweder gemäß Beispiel 1, Stufe B Oder gemäß Beispiel 10, dann erhält man die Tite!verbindung.

B e i s pi el 18

3-Amino-4-{2-ί(6-piperidinomethyl-2-pyridyl)methylthioj äthylaminoj~1 , 2,5-thiadiazol

Wenn man eine Suspension von 3-Amino-4-{2-[(6-piperidinomethyl-2-pyridyl) methylthio]äthylamino}-1,2,5-thiadiazol-1-oxid [hergestellt gemäß der veröffentlichten

- 54 1

GB-Patentanmeldung 2 067 987j nacheinander umsetzt gemäß den Verfahren des Beispiels 1, Stufe.A und dann entweder gemäß Beispiel 1, Stufe B oder gemäß Beispiel 10, erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 19

Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 1, Stufe X und dann entweder das Verfahren des Beispiels 1, Stufe B oder des Beispiels 10, wobei man das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid ersetzt durch eine äquimolare Menge an:

( a) 3-Amino-4-l*3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid, Cb) 3-Amino-4-[3-(3-Dimethylaminomethylthiophenoxy) ·"·

propylaminol-i,2,5-thiadiazol-1-oxid, (c) 3-Aminö-4-[3-(3-pyrrolidinomethylthiophenoxy)-

\ . - . ' . *

propylaminö]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,

(d) 3-Amirio-4-t3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-1,2,5~thiadiazol-1-oxid/

(e) 3-Amino-4-t3-(5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-i-oxid,

(f) 3-Amino-4-[3-(5-piperidinomethyl-3-thJLenyloxy)ⁱ propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,

(g) 3-Amino-4-{2-[(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)-methylthio]-äthylaminoj-1,2,5-thiadiazol-i-oxid oder

Ch) 3-Amino-4-{i2-[ (4^piperidinomethyl-2-pyridyl)-methylthio]äthylaminoj-1,2,5-thiadiazol-i-oxid.

- 55 Dabei erhält man^

(a) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(b) 3-Amino~4-[3-(3-dimethylaminomethylthiophenoxy)-propylamino]-1,2,5—thiadiazol,

(c) 3-Ainino-4- [3-(3-pyrrolidinomethylthiophenoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(d) 3-Amino-4-[3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-1/2,5-thiadiazol,

(e) 3-Amino-4-[3-(5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(f) 3-ⁱ-Amino-4-[3-(5-piperidinomethyl-3-thienyloxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol,

(g) 3-Amino-4-{2-[(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)-methylthio]-äthylaminoi-1,2,5-thiadiazol oder (h) 3-Amino-4-{2-[(4-piperidinomethyl-2-pyridyl)-

methylthio]-äthylamino}-1,2,5-thiadiazol* 20

Die oben erwähnten Ausgangsmaterialien stellt man gemäß den in der veröffentlichten GB-Patentanmeläung 2 067 987 beschriebenen allgemeinen Verfahren her. Die Vorläuferverbindungen der Ausgangsmaterialien stellt man gemäß den Verfahren und den analogen Allgemeinverfähren darv die in den GB-Patentanme!düngen 2 067 987, 2 098 988, 2 063 875 und in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 49 . beschrieben sind.

: : ' ' ·. ' ^: '.. ;'' ; . -. . :

Beispiel 20 5

3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamino] -1,2,5-thiadiazol ___ ,___ ..

A. 3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin 10

Folgt man dem in der GB-Patentanmeldung 2 098 988 beschriebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung von 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin, wobei man das dort verwendete 2-Chlor-6-methylpyridin ersetzte durch 2-Brom-4-methylpyridin, dann erhält man die Titelverbindung als ein öl.

Analyse für C₁₄H₅₃N₃O:

20

berechnet·: gefunden:

B. 3-Amiho^4-[3-(4-piperidinomethyl-2--pyridyloxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid

Eine Lösung des Produktes aus der Stufe A (6,5 g, 26,0 mMol) in 90 ml Methanol setzt man mit 3,84 g (26,0 mMol) 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid gemäß den in der GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen allgemeinen Verfahren um, wobei man 6,33 g eines Produktes erhält. Umkristallisation aus Methanol/Acetonitril ergibt die Titelverbindung, Fp. 154-158 ⁰C. Analyse für C₁₆ ¹¹?^

gerechnet: gefunden:

C	,44	H	,30	N	,85
67	,54	9	,98	16	,55
67	8	16

C	,73	H	,64	^N	,06	S	,80
52	,72	6	,30	23	,32	8	#74
52	6	23	8

C. N-[3-(4-Piperidonomethyl-2-pyridyloxy)propyl]-äthandiimidamid-trihydrochlorid ___^

Das Produkt der Stufe B (5,0 g, 13,7 mMol). löst man in 80 ml Methanol, behandelt mit 9,1 ml konz. HCl, rührt 4,5 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann unter vermindertem Druck die Lösung zur Trockne ein, wobei man die Titelverbindung erhält.

10

D. 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-

propylamino]-1,2,5-thiadiazol ,

Eine Mischung des in Stufe C erhaltenen Produkts in 50 ml CH₂Cl₂ und 5,7 ml Triethylamin behandelt man mit 5,44 g (13,7 mMol) N,N·-Thiobisphthalimid (DMF-Solvat), rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wäscht dann die Mischung mit 40 ml 4N NaOH, Wasser, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung, trocknet (Na₂SO₄), filtriert und engt unter vermindertem Druck ein, Wobei man das Rohprodukt erhält. Das Produkt reinigt man durch "Flash"-Chromatographie auf 90 g Silicagel (63 bis 38 Mm (32 bis 400 mesh)), wobei man Äthylacetat/Methanol (96:4) als Eluierungsmittel verwendet. Dabei erhält man 3,44 g der Titelyerbindung als viskoses öl. Die Behandlung des Produktes mit einem Äquivalent Cyclohexylsulfamidsäure in Aceton ergibt das Cyclohexylsulfamat der Titelverbindung Fp. 124,5 -126 °C.

:^;·- ;.' ' ; ^;; - ' ; . .' .' '' · · Analyse für C₁₆H₂₄N₆OS⁴C₆H₁

berechnet: 35 gefunden:

C	,07	H	,07	N	,58	S	,15
50	,47	7	,12	18	,33	12	,87
50	7	18	11

Beispiel 21

3-Amino-4~{3-t3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)methylphenoxy]propylaminoVi ,2,5-thiadiäzol

Man wiederholt das allgemeine Verfahren des Beispiels 15, wobei man das dort verwendete 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin ersetzt durch eine äquivalente Menge an 3- [3-^(1,2,3 ,6^Tetrahydro-1-pyridyl)methylphenoxy]propylamin, Dabei erhält man 2,31 g des Produktes. Umkristallisation aus Toluol ergibt die Titelverbindung, Fp. 99,5 - Ίθ4 ⁰C.

Analyse für C.-H- N₅OS:

C H N S

berechnet: 59,10 6,71 20,27 9,28% gefunden(korr* für

2,19 % H₂O) 58,78 6,71 19,90 9,26 %.

Claims

-^J f ϊ "dung san spruch

\ Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:

A- (CH₉ )_Z (CH₉)N

"fc III A Ii S f

Yt "V

worin R für Wasserstoff, "(niedrig)Alkyl, 2^Fluoräthyl, 2,2,2-Trifluoroäthyl, Allyl, Propargyl,

' ' . '·' ' -,' ' h 3

steht, worin ρ für 1 oder 2 steht, R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niecärig)Alkoxy oder Halogen bedeuten, und wenn

2 ' - ' - ' . '3

R für Wasserstoff steht, R auch Trifluorinethyl

' '' ' '· 2 '

sein kann, oder R und R zusammengenominen

' ''

Methylendioxy bedeuten, und R für Wasserstoff,

(niedrig) Alkyl oder (niedrig) Alkoxy) steht; 35

*. rc: UC. M *Λ FiOOR R

m cine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 ist; η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 ist; Z für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht;

und
A die folgenden Bedeutungen besitzt:

7 f 7

^R\ rK ^R\

oder

worin R für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder

(niedrig)Alkoxy steht, q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 bedeutet und R und R jeweils unabhängig voneinander (niedrig) Alkyl, -(niedrig) -Alkoxy(niedrig)alkyl,worin der (niedrig)Alkoxyrestmindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatomentfernt ist, oder Phenyl(niedrig)alkyl sind, oder wenn R. für Wasserstoff steht, R auch Cyclo (niedrig.)alkyl seih kann, oder R und R , zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Methylpyrrolidino,Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, DimethylpiperidinO, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Oc tame thy lenimino, 3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl Oder 3-Pyrrolino bilden können; oder nicht-toxische , pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate davon.

i ..' ,

gekennzeichnet dadurch, daß man, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und bei Raumtemperatur, eine Verbindung der allgemeinen Formel HI:

worin R , A und Z sowie m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einer starken anorganischen Saure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure,zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II, umsetzt,

oder,

daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:

A-(CH₂)_mZ(CH₂)_nNH₂

25 IV -ΐ·· -':' ;.. '. . "'^: ; ^; ' ' C^;y' ' ,

worin A und Z sowie m und η die oben angegebenen

Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der

allgemeinen Formel V:

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zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:

A-(GH₂I_nZ (CH₂)_nNH_N ,OC

_VI

HN

umsetzt und dann die erhaltene Verbindung der

allgemeinen Formel Vl mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R NH^,

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II
umsetzt, und

daß man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II:

A-(CH₂J_nZ(CH₂J_nNH ,„„I

«Ρ »Η "

wor'in R , A, Z, m und η die oben angegebenen

Bedeutungen besitzen,

vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr o° bis ungefähr 50°C und vorzugsweise in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel
mit mindestens einem molaren Äquivalent, vorzugsweise einem molaren Überschuß und insbesondere bevorzugt einem molaren Überschuß von 2 bis 3 Molen,

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Schwefelmonochlorid, Schwefeldichlorid oder einem chemischen Äquivalent davon, vorzugsweise Schwerelmonochlorid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.