CH660880A5 - Substituierte ethandiimidamide. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Ethandi-imidamide der Formel steht, worin R5 ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, und
1 40 R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl
' " ^ (II) bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebun-
un nu den sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bedeuten, oder worin RSm.Z.n und A die im Patentanspruch 1 angegebenen ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Bedeutungen besitzen. Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Förmel II sind 45 Verbindungen der Formel II die Struktur IIa:
nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel r7^ (^^"1
A-|aiJ,.!lalJlnl"ls /WR> /NCH2 [f I , ,
(I) 50 R6 ^/Soc^CHjCHjNH NKR1
'W /T^V
a HN NH
worin A, m, Z, n und R1 die obengenannten Bedeutungen besitzen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate worin R1 für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht und R6 und und Solvate. Diese Verbindungen sind erhältlich durch eine R7 jeweils Methyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff-
Ringschlussreaktion mit den Verbindungen der Formel II. Die 55 atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidi-
Verbindungen der Formell und ihre pharmazeutisch verträgli- noring bedeuten, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
chen Salze, Hydrate und Solvate sind insbesondere starke Hista- Nach einer bevorzugten Ausführungsform haben die Verbin-min-H2-Rezeptorantagonisten, welche die Magensäuresekretion düngen der Formel II die Struktur inhibieren und bei Behandlung des peptischen Ulkus und anderen pathologischen Hypersekretionen nützlich sind. 60 7 k"
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge die fr 1 \\ i .
substituierten Ethandiimidamide der Formel II gemäss Patentan- 6/'C'2—\ ^ CH2-CI,2 hjnh^_—
spruch 1. r 0 !It; Kli
Die Verbindungen der Formel II können durch verschiedene
Verfahren hergestellt werden. Gegenstand der vorliegenden 65 worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser-
Erfindung sind ebenfalls die in den Ansprüchen 15-17 definier- Stoffatom oder Methyl bedeuten, und R6 und R7 j eweils unabhän-
ten Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel gig voneinander Methyl oder Ethyl bedeuten oder ein Salz,
II. Hydrat oder Solvat davon.
660 880
4
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel II die Struktur
R5
NCH2 -U- JJr— CH2SCH2CH2NH^ -KHR1 (HC)
R6 \S/ V~\\
Ä HN NH
worin R1 und Rs jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel II die Struktur
CH,0 OCH,
3 \ / 3
,c —c
HN
(IV)
(V)
V
A- ( CH.. ) Z ( CM0 ) NH - ~,OCI!
i m 2 n \ / J
o/
OCH,Cil,Cll Uli KU
HN NH
(Ild)
10
15
(VI)
worin R1 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Piperidino bedeuten, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Die bevorzugtesten Verbindungen der Formel II sind:
1)N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]ethandi-imidamid,
2)N-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethyl]-ethandiimidamid,
3)N-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-me-thylthio]ethyl]ethandiimidamid
4)N-[3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propyl]ethandi-imidamid,
5)N-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethyl]-ethandiimidamid,
6)N-[2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethyl]-ethandiimidamid,
7)N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]-ethandi-imidamid, und
8)N-[3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]-ethandi-imidamid oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Die Verbindungen der Formel II können mit Hilfe der nachstehenden Verfahren hergestellt werden. In einem Verfahren wird das entsprechende 3-(Amino- oder substituierte Amino)-4-substituierte Amino-1,2,5-thiadiazol-l-oxid der Formel III mit einer starken Mineralsäure (vorzugsweise HCl) behandelt, um die Verbindungen der Formel II zu erhalten.
A-(CH-) Z{CH,) NH NUR
2 m 2 n \ /
C C
# %
HN NH
(II)
20 Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, und vorzugsweise in Methanol, durchgeführt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel IV sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren leicht hergestellt werden, wie sie beispielsweise in unserer veröffentlichten GB-PS-2 067 987 beschrieben 25 sind.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
30
Beispiel 1
N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]ethandiimida-
midtrihydrochlorid Man versetzt eine Suspension von 17,1 g (47,90 mmol) 3-amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l,2,5-35 Thiadiazol-l-oxid (hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung2 067 987) in 450 ml Methanol mit 38 ml konzentrierter HCl, rührt die erhaltene Lösung während 3 h bei Zimmertemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt das Wasser azeotrop mit absolutem Ethanol, wobei man farblose 40 Kristalle erhält. Diese suspendiert man in 200 ml absolutem Ethanol, filtriert und trocknet im Vakuum, wobei man 16,6 g (82,6%) der Titelverbindung erhält, Fp. 205-220 °C (Zers.). Umkristallisation aus 50% Methanol/Ethylacetat ergibt eine analytische Probe mit Fp. 206-216 °C (Zers.).
Analyse für Ci7H27N50-3HCl:
ber.: C 47,84, H 7,08 N 16,41%
gef.: C 47,56, H 7,18 N 16,75%
45
-ICH.) teil,) NU 3
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N N
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-(CH2)!nZ(C!i2)nKII
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NH
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden und wird bevorzugt in Methanol durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; die Reaktion wird am bevorzugtesten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der Formel III sind bekannt und können leicht mittels Verfahren hergestellt werden, wie sie in der GB-PS-2 067 987 beschrieben sind.
Nach einem Alternativverfahren können die Verbindungen der Formel II nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden.
Beispiel 2
50 N-[2[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethyl]-ethandiimidamid-trihydrochloridhydrat Eine Suspension von 6,59 g (20,0 mmol) 3-Amino-4-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-55 Patentanmeldung 2 067 987) in 200 ml Methanol erwärmt man langsam, um eine völlige Lösung zu erreichen. Dann versetzt man mit 13,3 ml konz. HCl, rührt weitere 2,4 h bei Zimmertemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit 70 ml absolutem Ethanol. Die Kristalle werden abfiltriert und im 60 Vakuum getrocknet, wobei man 4,3 g (52%) der Titelverbindung erhält, Fp. 166-169/ (Zers.).
Analyse für C12H21N50S-3HC1-H20:
ber.: C 35,08, H 6,38, N 17,05, S 7,80 gef.: C 34,85, H 6,24, N 17,45, S 7,97
65
Beispiel 3
N-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-me-thylthio]ethyl]ethandiimidamid-trihydrochlorid:
5
660 880
Man versetzt eine gerührte Lösung von 17,9 g (50,0 mmol) 3-ammo-4-[2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio]ethylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (hergestellt gemäss dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren) in 500 ml Methanol mit 33 ml konz. HCl, rührt für weitere 3 h, konzentriert die Reaktionsmischung und entfernt überschüssiges Wasser durch azeotropes Einengen mit absolutem Ethanol, wobei man einen fast farblosen kristallinen Rückstand erhält. Man verreibt den Rückstand mit 200 ml absolutem Ethanol bei 0 °C, filtriert und trocknet, wobei man 16,9 g (80%) der Titelverbindung erhält, Fp. 206-220 °C (Zers.). Umkristallisation aus 50% Methanol/Ethylacetat ergibt ein Produkt mit Fp. 210-221 °C (Zers.).
Analyse für C13H23N5S2'3HC1:
ber.: C 36,92, H 6,20, N 16,56, S 15,17%
gef.: C 36,76, H 6,33, N 16,97, S 15,54%
Beispiel 4
N-[3-(3-PyrroIidinomethylphenoxy)propyl]-ethandiimid-
amid-trihydrochlorid Eine Suspension von 13,4 g (38,3 mmol) 3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethyl-phenoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987) in 350 ml Methanol behandelt man mit 25,5 ml konz. HCl, rührt die erhaltene Lösung 3 h bei Zimmertemperatur, konzentriert die Lösung und entfernt dann das Wasser azeotrop mit absolutem Ethanol, wobei man das Produkt erhält. Den kristallinen Rückstand verreibt man mit 150 ml absolutem Ethanol, filtriert und trocknet, wobei man 10,8 g der Titelverbindung erhält, Fp. 195-203 °C (Zers.).
Analyse für Ci6H25N50-3HCl:
ber.: C 46,55, H 6,84, N 16,92%
gef.: C 46,55, H 6,93, N 16,93%
Beispiel 5
Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren, wobei man das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-piperidinome-thylphenoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid durch eine äquimolare Menge von
(a)3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propyI-amino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(b)3-Amino-4-[3-(3-diäthylaminomethyIphenoxy)propyl-amino]-l, 2,5-thiadiazol-l-oxid,
(c)3-Amino-4-{3-[3-(2-methylpyrrolidino)methylphenoxy-propylamino}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(d)3-Amino-4-{3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphen-oxyjpropylamino}-!,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(e)3-Amino-4-{3-[3-(4-methylpiperidino)methylphen-oxy]propylamino}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
(f)3-Amino-4-[3-(3-morpholinomethylphenoxy)propyl-amino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(g)3-Amino-4-{3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]-propylamino}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(h)3-Amino-4-[3-(3-diallylaminomethylphenoxy)propyl-amino]-l ,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(i)3-Amino-4-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)pro-pylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(j)3-Amino-4-[3-(3-heptamethylen-iminomethylphenoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(k)3-Amino-4-{3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)-methyl-phenoxy]-propylamino}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid oder
(l)3-Amino-4-{3-[3-(3-pyrrolino)methylphenoxy]propyl-amino}-l,2,5-thiadiazol-l-oxid ersetzt. Dabei erhält man
(a)N-[3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)propyl]-ethandi-imidamid,
(b) N-[3-(3-Diethylaminomethylphenoxy)propyl]-ethandi-imidamid,
(c) N-[3-[3-(2-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]-propyI]-ethandiimidamid,
5 (d) N-[3-[3-(3-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]-propyl]-ethandiimidamid,
(e)N-[3-[3-(4-Methylpiperidino)methylphenoxy]-propyl]-ethandiimidamid,
(f)N-[3-(3-Morpholinomethylphenoxy)propyl]-ethandi-io imidamid,
(g) N-[3-[3-(N-Methylpiperazino)methylphenoxy]-propyl]-ethandiimidamid,
(h)N-[3-(3-Diallylaminomethylphenoxy)propyl]-ethandi-imidamid,
15 (i) N-[3-(3-Hexamethyleniminomethylphenoxy)propyl]-ethandiimidamid,
(j)N-[3-(3-Heptamethyleniminomethylphenoxy)-propyl]-ethandiimidamid,
(k)N-[3-[3-(3-Azabicyclo[3.3.2]non-3-yl)methylphenoxy]-20 propyl]-ethandiimidamid, oder
(l)N-[3-[3-(3-Pyrrolino)methylphenoxy]propyl]-ethandi-imidamid.
Beispiel 6
25 N-Methyl-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl]-ethan-diimidamid-trihydrochlorid Man versetzt eine Suspension von 4,13 g (10,9 mmol) 3-Methylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid (hergestellt gemäss der veröffentlichten 30 GB-Patentanmeldung Nr. 2 067 987) in 95 ml Methanol mit 7,2 ml konzentrierter HCl, rührt 3 h bei Zimmertemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mitAceton.Dann filtriert man und trocknet, wobei 4,35 g (90,4%) des gewünschten Produktes erhalten werden. Eine Probe davon kristallisiert man aus wässrigem Isopropylalkohol um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 207-225 °C (Zers.).
Analyse für C18H29N503HC1:
ber.: C 49,03, H 7,33, N 15,89%
gef.: C 49,37, H 7,35, N 15,71%
40 (korr. für 0,94% H20)
Beispiel 7
N-Benzyl-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl]-ethan-45 diimidamid-trihydrochlorid
Man versetzt eine Suspension von 5,14 g (11,3 mmol) 3-Benzylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxyd (hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung Nr. 2 067 987) in 100 ml Methanol mit 7,5 50 ml konz. HCl, rührt 3 h bei Zimmertemperatur, konzentriert die Lösung und verreibt den Rückstand mit Aceton. Dann filtriert man und trocknet, wobei 5,16 g (88 %) der Titelverbindung erhalten werden, Fp. 187-205 °C (Zers.).
Analyse für Q4H33N5O3HCI:
55 ber.: C 55,75, H 7,03, N 13,55, Cl 20,57%
gef.: C 54,88; H 6,75, N 13,33, Cl 20,20%
Beispiel 8
N-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]-60 ethyl]-ethandiimidamid-trihydrochlorid
Eine Suspension von 7,8 g (22,6 mmol) 3-Amino-4-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamino]-1,2,5-thiadiazol-l-oxid (hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987) in 150 ml Methanol versetzt 65 man mit 115,0 ml konz. HCl, rührt 3 h bei Zimmertemperatur und konzentriert dann die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei 7,38 g (80%) des Produkts erhalten werden. Eine Probe kristallisiert man aus
660 880
Methanol-Aceton um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 190-205 °C (Zers.).
Analyse für C12N2iN5S2-3HCl:
ber.: C 35,25, H 5,92, N 17,13%
gef.: C 35,03, H 5,93, N 17,39%
Beispiel 9
N-[2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethyl]-ethan-diimidamid-trihydrochlorid
Eine Suspension von 6,1 g (15,8 mmol) 3-Amino-4-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid (hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987) in 80 ml Methanol behandelt man mit 10,5 ml konz. HCl, rührt 3 h bei Zimmertemperatur und konzentriert dann die Lösung. Den Rückstand verreibt man mit 50 ml 1-Propanol, filtriert und trocknet, wobei man 5,86 g (83 %) des Produktes erhält. Eine Probe kristallisiert man aus Methanol/ Aceton um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 201-214 °C (Zers.).
Analyse für Ci5H25N5S2,3HCl:
ber.: C40,13, H 6,29, N 15,60, S 14,29%
gef.: C 39,97, H 6,47, N 15,28, S 14,63%
Beispiel 10
Man wiederholt die Verfahren des Beispiels 1, wobei man das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid ersetzt durch eine äquimo-lare Menge an:
(a)3-Ethylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl-amino]-l,2,5-Thiadiazol-l-oxid,
(b)3-Allylamino-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl-amino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(c)3-(2-Propynylamino)-4-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(d)3-(3-Pyridylmethylamino)-4-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(e)3-(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino-4-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)propylamino]-l ,2,5-thiadiazol-l-oxid, oder
(f)3-(3,4-Methylendioxybenzylamino)-4-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid so erhält man
(a)N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propyl]-N'-ethyl-ethandiimidamid,
(b) N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]-N'-allyl-ethandiimidamid,
(c)N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propyl]-N'-(2-Pro-pynyl)-ethandiimidamid,
(d)N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propyl]-N'-3-Pyridi-nylmethyl)ethandiimidamid
(e)N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]-N'-(6-Methyl-3-pyridyl)methyl-ethandiimidamid, oder
(f)N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]-N'-(3,4-Me-thylendioxybenzyl)-ethandiimidamid.
Beispiel 11
A. 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl-amino]-l ,2,5-thiadiazol-l-oxid
Eine Lösung von 4,65 g (18,6 mmol) 3-(6-Pyridinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin (hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung2 098 988) in 50 ml Methanol setzt man mit 2,74 g (18,6 mmol) 3-Amino-4-methoxy-l, 2,5-thiadiazol-l-oxid gemäss dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren um, wobei man eine Lösung erhält, die 3-Amino-4-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)pro-pylamino]-l ,2,5-thiadiazol-l-oxid enthält. Eine gereinigte Probe schmilzt bei 145-147 °C.
B.N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]ethandiimid-amid-trihydrochlorid
Eine methanolische Lösung eines in Stufe A hergestellten Produktes verdünnt man auf 100 ml, gibt dann 12,4 ml konz. HCl hinzu, rührt die Lösung 18 h bei Zimmertemperatur, konzentriert und löst den Rückstand in 80 ml Wasser. Dann extrahiert man zweimal mit CH2C12, konzentriert die wässrige Phase, behandelt mit n-Propanol und konzentriert unter hohem Vakuum, wobei man die Titelverbindung als Schaum erhält.
Beispiel 12
N-[3-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)propyl]-ethan-diimidamid
15 Durch Umsetzen einer methanolischen Lösung von 3-(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)propylamin (hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 098 988) mit 3-Amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid gemäss dem in der GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren und
20 durch Umsetzen des erhaltenen 3-Amino-4-[3-(6-piperidinome-thyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid nacheinander gemäss den Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man die Titelverbindung.
25 Beispiel 13
N-[2-[(6-Dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio]-ethyl]-ethandiimidamid
Wenn man eine Suspension von 3-Amino-4-[2-[(6-dimethyl-
30 aminomethyl-2-pyridyl)methylthio]ethylamino]-l,2,5-thiadia-zol-l-oxid (hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentan-meldung 2 067 987) nacheinander umsetzt gemäss den Verfahren des Beispiels 1, erhält man die Titelverbindung.
35 Beispiel 14
N-[2-[(6-Piperidinomethyl-2-pyridyl)methylthio]-ethyl]-ethandiimidamid
Wenn man eine Suspension von 3-Amino-4-[2-[(6-piperidino-
40 methyl-2-pyridyl)methylthio]-ethylamino]-l ,2,5-thiadiazol-l-oxid (hergestellt gemäss der veröffentlichten GB-Patentanmel-dung 2 067 987) nacheinander umsetzt gemäss dem Verfahren des Beispiels 1, erhält man die Titelverbindung.
45 Beispiel 15
Man wiederholt das Verfahren des Beispiels 1, wobei man das dort verwendete 3-Amino-4-[3-(3-piperidino-methylphenoxy)-propylamino]-l ,2,5-thiadiazol-l-oxid ersetzt durch eine äquimo-lare Menge an:
so (a) 3-Amino-4-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propyl-amino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(b) 3-Amino-4-[3-(3-dimethylaminomethylthiophenoxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(c)3-Amino-4-[3-(3-pyrrolidinomethylthiophenoxy)-pro-
55 pylamino]-l, 2,5-thiadiazol-l-oxid,
(d)3-Amino-4-[3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(e)3-Amino-4-[3-(5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy)-propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
60 (f) 3-Amino-4-[3-(5-piperidinomethyl-3-thienyloxy)-propyl-amino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid,
(g)3-Amino-4-[2-[(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)-methylthio]-ethylamino]-l ,2,5-thiadiazol-l-oxid, oder
(h)3-Amino-4-[2-[(4-piperidinomethyl-2-pyridyl)-methyl-
65 thio]-ethylamino]-l ,2,5-thiadiazol-l-oxid.
Dabei erhält man
(a)N-[3-(3-Piperidinomethylthiophenoxy)-propyl]ethandi-imidamid
7
660 880
(b)N-[3-(3-Dimethylaminomethylthiophenoxy)-propyl]-ethandiimidamid,
(c)N-[3-(3-Pyrrolidinomethylthiophenoxy)-propyl]-ethan-diimidamid,
(d)N-[3-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-ethandiimidamid,
(e)N-[3-(5-Dimethylaminomethyl-3-thienyloxy)-propyl]-ethandiimidamid,
(f)N-[3-(5-Piperidinomethyl-3-thienyloxy)-propyl]-ethandi-imidamid,
(g)N-[2-[(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridyl)-methylthio]-ethyl]-ethandiimidamid, oder
(h)N-[2-[(4-Piperidinomethyl-2-pyridyl)-methylthio]-ethyl]-ethandiimidamid.
Die oben erwähnten Ausgangsmaterialien stellt man gemäss den in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren her. Die Vorläuferverbindungen der Ausgangsmaterialien stellt man gemäss den Verfahren und den analogen Allgemeinverfahren dar, die in den GB-Patentanmel-dungen2 067 987,2 098 988,2 063 875 und in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 49173 beschrieben sind.
Beispiel 16
N-[3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]-ethandiimid-amid
A. 3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin
Folgt man dem in der GB-Patentanmeldung 2 098 988 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 3-(6-Piperidino-methyl-2-pyridyloxy)propylamin, wobei man das dort verwendete 2-Chlor-6-methylpyridin ersetzte, durch 2-Brom-4-methyl-pyridin, dann erhält man die Titelverbindung als ein Öl.
Analyse für C14H23N3O:
ber.: C 67,44, H 9,30, N 16,85%
gef.: C 67,54, H 8,98, N 16,55%
5 B. 3-Amino-4-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl-amino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid Eine Lösung des Produktes aus der Stufe A (6,5 g, 26,0 mmol) in 90 ml Methanol setzt man mit 3,84 g (26,0 mmol) 3-Amino-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-l-oxid gemäss den in der GB-Patent-10 anmeldung 2 067 987 beschriebenen Verfahren um, wobei man 6,33 g eines Produktes erhält. Umkristallisation aus Methanol/ Acetonitril ergibt die Titelverbindung, Fp. 154-158 °C.
Analyse für C16H24N6OS:
ber.: C 52,73, H 6,64, N 23,06, S 8,80%
15 gef.: C 52,72, H 6,30, N 23,32, S 8,74%
C. N-[3-(4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl]-ethandi-
imidamid-trihydrochlorid Das Produkt der Stufe B (5,0 g, 13,7 mmol) löst man in 80 ml 20 Methanol, behandelt mit 9,1 ml konz. HCl, rührt 4,5 h bei Zimmertemperatur und engt dann unter vermindertem Druck die Lösung zur Trockene ein, wobei man die Titelverbindung erhält.
25
Beispiel 17
N-[3-[3-(l,2,3,6-Tetrahydro-l-pyridylmethyl)-phenoxy]-
propyl]-ethandiimidamid Man wiederholt das Verfahren des Beispiels 11, wobei man 30 das dort verwendete 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-pro-pylamin ersetzt durch eine äquivalente Menge an 3-[3-(l ,2,3,6-Tetrahydro-l-pyridylmethyl)-phenoxy]propylamin. Dabei erhält man die Titelverbindung.
M
Claims (15)
- 660 880PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der FormelA_(CH2)nt<CK2)ni;H\ /»'KR1 KN UHworin R1 ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Allyl, Propargyl,
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel(II) 5 ^)nch3(IIa)(CK2'P-(CK2>p"bedeutet, worin p für 1 oder 2 steht, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, Niedrigal-koxy oder Halogenatom bedeuten, und, wenn R2 für ein Wasserstoffatom steht, R3 auch Trifluormethyl bedeuten kann, oder R2 und R3 zusammen Methylendioxy bedeuten, und R4 ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy sein kann; m eine worin R1 für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht, und R6 und io R7 jeweils Methyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidi-noring bedeuten; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel„515 R\ y—CH2SCH,CH2NH.w(IIb)„ ,, ^ j, . ... „ „. _ ,, worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser-ganze Zahl von Null bis einschliesslich 2 ist n eine ganze Zahl von 20Stoffatom oder Methyl bedeuten, und R6 und R7 unabhängig 2 bis einschhesslich 5 ist; Z für Sauerstoff-oder Schwefelatom oder Methylen steht, imd A für„5\n (c:-- )jö'R/rh\\ c/N(CK,)// ! \\voneinander Methyl oder Ethyl bedeuten; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel2<q ^SN.6/CH2SCH2CH2NH(Ile)// wHN NH\N(CH,)2 qN(C«2)q Vsteht, worin Rs ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy ist, q für eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 steht, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander steht für Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, worin der Niedrigalkoxyrest mindestens 2 C-Atome vom Stickstoffatom entfernt ist, oder Phenylniedrigalkyl und, wenn R6 für ein Wasserstoffatom steht, R7 auch Cycloniedrigalkyl sein kann, oder R6 und R7 zusammen mit den Stickstoffatomen, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Methylpyrrolidino-, Dimethylpyrrolidino-, Mor-pholino-, Thiomorpholino-, Piperidino-, Methylpiperidino-,30 worin R1 und R5 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander einen Methyl- oder Ethylrest bedeuten; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel35;:"si ì|-0CH6/Il l»am)und A für die Formeln,540 worin R1 und R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder Methyl stehen, und R6und R7 jeweils unabhängig voneinander für Methyl oder Ethyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidino-Dimethylpiperidino-, N-Methylpiperazino-, 1,2,3,6-Tetrahydro- rest bilden; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.pyridyl-, Homopiperidino-, Heptamethylenimino-, Octamethy- 45 7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(3-(3-Piperidino-lenimino-, 3-Azabicyclo(3.2.2)non-3-yl- oder 3-Pyrrolino-Rest methylphenoxy)propyl)ethandiimidamid oder ein Salz, Hydrat bedeuten, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon. oder Solvat davon.
- 2. Verbindungennach Anspruch 1 der Formein, worinR1ein 8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlichN-(2-((5-Dimethyl-Wasserstoffatom oder Niedrigalkyl ist, m für Null oder 1 steht, n aminomethyl-2-furyl)methylthio)-ethyl)ethandiimidamid, oder für2oder3steht,ZfüreinSauerstoff-oderSchwefelatomsteht, 5« ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
- 9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(2-((5-Dimethyl-aminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio)ethyl)ethandiimi-damid, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
- 10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(3-(3-Pyrrolidi-55 nomethylphenoxy)propyl)ethandiimidamid, oder ein Salz,Hydrat oder Solvat davon.
- 11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(2-((5-Dime-thylaminomethyl-3-thienyl)methylthio)ethyl)ethandiimidamid, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.60 12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(2-((5-Piperi-dino-methyl-3-thienyl)methylthio)ethyl)-ethandiimidamid,oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
- 13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(3-(6-Piperidi-nomethyl-2-pyridyloxy)propyl)ethandiimidamid, oder ein Salz,65 Hydrat oder Solvat davon.
- 14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(3-(4-Piperidi-nomethyl-2-pyridyloxy)propyl)ethandiimidamid, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.„7r'\HC« -c/ 2RI/rn\r6/c-v„7oder r y 2steht, worin R5 für ein Wasserstoffatom oder Methyl steht, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl bedeuten, oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bilden; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.3 660 880
- 15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(3-(3-(l ,2,3,6- Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete Bezeich-Tetrahydro-l-pyridyl)methylphenoxy)-propyl)ethandiimid- nung «Niedrigalkyl» steht für eine geradkettige oder verzweigte amid, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon. Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen. Niedrigalkoxy steht für eine
- 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. II gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5 Cycloniedrigalkoxy steht für eine Cyclo alkylgruppe, welche 3-6 Verbindung der Formel C-Atomen enthält.A-icii ) Z(cii ) Nu nur1 In den Verbindungen der Formel II steht R1 vorzugsweise für2 m n ^r,—r^* Wasserstoff oder Niedrigalkyl, bevorzugter für Wasserstoff oder(I t) (III) Methyl und besonders bevorzugt für Wasserstoff. Der Substitu ts'' io ent A ist vorzugsweise ein substituierter Phenylrest, einsubstitu-o ierter Furylrest oder ein substituierter Thienylrest, besonders worin R1, A und Z sowie m und n die im Anspruch 1 angegebene bevorzugt ein substituierter Phenylrest. Der Substituent Z ist Bedeutung besitzen, mit einer starken anorganischen Säure vorzugsweise ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und wenn Aumsetzt. substituiertes Phenyl ist, ist Z vorzugsweise Sauerstoff. Bevor-
- 17. Verfahrennach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, 15 zugt steht m für Null oder 1 und n für 2 oder 3, und wenn A ein dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei substituierter Phenylrest ist, steht m bevorzugt fürNullundn Zimmertemperatur mit Chlorwasserstoffsäure durchführt. bevorzugt für 3. R5 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl und
- 18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel besonders bevorzugt Wasserstoff. Vorzugsweise steht q für 1. R6 II gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine und R7 sind vorzugsweise Niedrigalkyl oder zusammen mit dem Verbindung der Formel 20 Stickstoff, an den sie gebunden sind, Pyrrolidino oder Piperi-dino. Von der Erfindung umfasst werden ebenso Salze, Hydrate A-(CH2)mZ(CH2)nNH2 (IV) oder Solvate der Verbindungen der Formel II.Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche, worin worin A und Z sowie m und n die im Anspruch 1 angegebene R1 für ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkyl steht, m Null oder 1Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel 25 ist, n für 2 oder 3 steht, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom c„ 0 bedeutet und A fürC!,3°>_C^"3 (V)„7„ 7zu einer Verbindung der Formel
- A-.C.l2)mZ(C„,,nN„Xc_c/OC„ 3 (yl) y ^ *6 V// ^ HN Numsetzt und dann die erhaltene Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel R1NH2 reagieren lässt.K5oderN
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