DE2321786A1 - S hoch iv -benzo-1,2,4-thiadiazine - Google Patents

S hoch iv -benzo-1,2,4-thiadiazine

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DE2321786A1 DE2321786A DE2321786A DE2321786A1 DE 2321786 A1 DE2321786 A1 DE 2321786A1 DE 2321786 A DE2321786 A DE 2321786A DE 2321786 A DE2321786 A DE 2321786A DE 2321786 A1 DE2321786 A1 DE 2321786A1
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    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Description

SIV-Benzo-1,2,4-thiadiazine
Gep;enstand der Erfindung sind S -Benzo-1,2,4-thiadiazine der allgemeinen Formel
(D
in der
R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe,
p
R eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, Methoxyalkylo ler Cycloalkylgruppe bedeuten, oder
1 2
R und R zusammen mit dem Stickstoff einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholino-Rest bilden,
R' Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, Nitro- oder Aminogruppe und
R Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, Methoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeuten
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen antihypertensive und spasmolytische Eigenschaften sowie eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Bei Mäu-
- 2 409845/1060
sen hemmen sie beispielsweise die motorische Aktivität, verlängern den durch Pentobarbital hervorgerufenen Schlaf und wirken antikonvulsiv.
Die Substanzen können als solche, vorzugsweise ,jedoch in Form ihrer gut kristallisierenden Säureadditionssalze, gegebenen-'falls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Intiektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Pillen oder Tabletten, verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ können durch Umsetzung von 2-Chloracetamino-diphenylsulfoxiden der Formel II,
(H)
■NH-COCHC1
in der R* und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Stickstoffwasserstoffsäure und konz. Schwefelsäure unter gleichzeitiger Cyclisierung zu den 3-Chlormethyl-1,2,4~benzothia(IV)-· diazin-1-oxiden der Formel III
CH2Cl
(III)
409845/1060
und anschließende Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin IV,
R1
^ ρ ' ' (IV)
Ί 2
in dem R und R die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen III mit den Aminen IV zu den erfindungsgemäßen Substanzen wird vorteilhafterweise in Methanol unter Zusatz von Dimethylformamid bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeiten sind dabei in erster Linie vom verwendeten Amin abhängig; sie variieren zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen. Die isolierten Öligen Basen werden anschließend in Äthanol gelöst und nach Zusatz von äthanol. Salzsäure in die gut kristallisierenden Dihydrochloride - meist unter Einschluß von Kristallwasser bzw. Alkohol - überführt.
Die Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel in denen R* eine Aminogruppe bedeutet, erfolgt durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung mit Wasserstoff und Ra-Nickel.
Zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel II werden die entsprechenden 2-Chloracetamino-diphenylsulfide, welche nach bekannten Methoden erhalten werden, mit HpOp in Eisessig bei Raumtemperatur umgesetzt und das SuIfoxid durch Eintropfen der Reaktionslösung in Eiswasser ausgefällt.
Die anschließende Ringschlußreaktion zu den Verbindungen gemäß Formel III wird vorzugsweise mit üiatriumazid in einem Schwefel säure/Chloroform-Gemi sch bei 40-500C ausgeführt.
409845/106 0
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend beispielsweise erläutert:
Beispiel 1
7-Chlor-3-di-(n-propyl)aminomethyl-1-phenyl-benzo-1,2,4-thiadiazin-1-oxid
5-Chlor-2-chloracetamino-diphenylsulfoxid: 93,6 g (0,3 Mol) 5-Chlor-2-chloracetamino-diphenylsulfid, in 2 1 Eisessig gelöst, werden bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,4-5 Mol R?®? versetzt. Die Reaktionslösung wird 18 Stdn. bei 25 gerührt und danach in Eiswasser eingetropft. Das leicht mit SuIfon verunreinigte SuIfoxid fällt aus und wird nach dem Trocknen ungereinigt für die Synthese des Benzothiadiazins verwendet. Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Äthanol: 130-32°.
7-Chlor-3-chlormethyl-1-phenyl-benzo-1,2,4~thiadiazin-1-oxid: 84,0 g (0,256 Mol) 5-Chlor-2-chloracetamino^-diphenylsulfoxid werden in 1 1 CHCl, gelöst, mit 650 ecm konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren auf 40° erwärmt. Zu diesem Gemisch gibt man portionsweise 33,3 g (0,512 Mol) NaN^, wobei die Temperatur 50° nicht überschreiten darf. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 4 Stdn. auf 4-0-50° erwärmt, über Nacht stehengelassen und die Schwefelsäurephase in 5 1 Eiswasser eingetropft. Das ausfallende öl wird mit CHCl-, extrahiert. Die CHCl,-Phase wird mit
3 3
MgSO^ getrocknet, eingeengt und aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 128-1290C
7-Chlor-3-di-(n-propyl)aminomethyl-1-phenyl-benzo-1,2,4—thiadiazin-1-oxid: 5 g 7-Chlor-3-chlormethyl-1-phenyl-benzo-1,2,4— thiadiazin-1-oxid und 20 g Di-n-propylamin werden in*80 ml Methanol gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
4098 4 5/1060
Danach, wird die Lösung eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wird mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, eingedampft und die Base (öl) in Äthanol gelöst. Nach Zusatz von äthanol. Salzsäure fällt das Dihydrochlorid aus. Fp. 192-195° (Z.).
Beispiel 2
3-Di-(n-propyl)-aminomethyl-1-(4*-aminophenyl)~ benzp-1,2,4—thiadiazin-1-oxid
2,5 g 3-Di-(n-propyl)-aminomethyl-1-(4-nitrophenyl)-benzo-1,2,4-thiadiazin-1-oxid (Beispiel 17) werden in 50 ml Äthanol/Wasser (1:1) gelöst und unter gelinden Bedingungen mit Pd/C reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der sirupöse Rückstand wird in äthanol. Salzsäure gelöst und eingeengt. Man erhält eine stark hygroskopische Substanz, Es handelt sich um das Dihydrochlorid + 2HpO mit einem Schmelzpunkt ab 1200G (Z.).
409845/1060
Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
Beispiel
Nr.
H-
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids C(Z.).
3 - 0 C2H5 H I-ITT > _ CH2CH2OH 4 H 7-Cl 205-10 (1/2 H2O)- C2H5OH) H2O) I
4 -CH2CH2O- CH,
0 		ΟαΒγ C2H5 H 7-ci 208-11 (1/2 H2O) H2O)
5 - (( H CH2CH2- CH2CH2OCH5 H 7-ci 190-5 (1/2 H2O) (C2H5OH)
6 CH,
t> 		CHpCHpCH, 4 H 7-ci. 204-6 (1/2 C2H5OH) (1/2 H2O)
7 CH2CH2OH CH2CH2OH 4 H 7-Cl 182-5 (1/2 H2O) (1/2
8 CH5 CH0CH0CH,
d d y 		4 H 7-ci 210-5 (1/2 C2H5OH)
9 CH0CH0OCH,
d d O 		CH0CH0CH,
dd5 		H 7-ci 140-5 (1/2
10 CH2CH2OH CH2CH2OH H 7-Cl 170-5 · (1/2 H2O)
11 - (CH2)6 - CH2CH2CH5 H 7-Cl 125-30 (H2O^
12 CH2CH2OH CH2CH2OH H 7-Cl ■ 180-5 (C2H5OH)
13 H CHpCHpCH, H 7-Cl 145-50 (1/2
14 CH,
0 		H 7-Cl 180-85
15 CH OCH OCH,
d d ο 		H 6-CH, 184-86
16 H H 6-CH5 158-60
17 CHpCHpCH, '-NO2 H 164-5
18 CH2CH2CH5 H H 198-200
19 H H H 178-80
20 CH0CH0CH,
d d 0 		'-Cl H 214-15
21 H '-Cl H 190
22 CH pOHpGH , '-Cl 7-ci 165-71
23 CH2CH2CH5 CH2CH2CH5
24 CH2CH2CH5 CH2CH2CH5
25 CH2CH2CH5 CH2CH2CH5
3'-CH5 7-Cl 175-180
4'-Cl 8-01 186-89
4'-Cl 7-OH, 210-215 7
(0,25
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    der -R
    Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe,
    eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, Methoxyalkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeuten, oder
    und R zusammen mit dem Stxckstoff einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine- oder Morpholino-Rest bilden,
    Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl-, Nitro- oder Aminogruppe und
    Wasserstoff—, Halogen, eine niedere Alkyl-, Methoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeuten
    sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nnch Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an Rieh bekannter Weise 3-Chlormethyl-1,2,4-TDenzothia(IV)diazin-1-oxide der allgemeinen Formel
    CH2Cl
    409845/1060
    ■χ 4 . .
    in der Hy und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
    1
    R
    1 2
    in der R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
    3>. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem S -Benzo-1,2,4-thiadiazin oder dessen Säureadditionssalz gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    409845/1060
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