DE2141640A1 - l,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure-Derivate - Google Patents

l,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure-Derivate

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DE2141640A1
DE2141640A1 DE19712141640 DE2141640A DE2141640A1 DE 2141640 A1 DE2141640 A1 DE 2141640A1 DE 19712141640 DE19712141640 DE 19712141640 DE 2141640 A DE2141640 A DE 2141640A DE 2141640 A1 DE2141640 A1 DE 2141640A1
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tetrahydrocarbazole
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Bernard Dr. Eragny sur Epte Oise Lacoume (Frankreich)
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen mit entzündungshemmender Wirkung. Sie betrifft die Herstellung neuer entzündungshemmender Substanzen und ein Verfahren, um Tetrahydrocarbazolderivate in eine Form zu bringen,, die zur therapeutischen Verabreichung geeignet ist«
In J. Het. Chem. I9 239 (1970) beschreibt*G«R· Allen die Herstellung einiger weniger 1,2 9 3,4-T©trahydrocarbazol-Derivate einschließlich 1,2,3,4-Teträhydro°6=methoxy-carbazol-2-carbonsäure. Von diesen bekannten Substanzen ist bisher nicht über eine biologische Wirksamkeit berichtet«,
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21416Ap
1A-39 984
Aus der GB-PS 1 183 093 ist bekannt, daß bestimmte 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-Derivate, die am Stickstoffatom durch eine Acylgruppe, besonders eine p-Chlorbenzoyl-Gruppe substituiert sind, eine entzündungshemmende Wirkung besitzen. Es hat sich jedoch gezeigt, daß diese Derivate, die eine Carbonsäure in 2-Stellung besitzen, eine verhältnismäßig geringe entzündungshemmende Wirkung besitzen.
Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß die am Stickstoffatom nicht-acyl/ierten Derivate der 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure, die leicht aus den Handel erhältlichen Ausgangssubstanzen hergestellt werden können, eine bedeutend bessere entzündungshemmende Wirkung besitzen als die entsprechenden N-acylierten Verbindungen.
Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel
(CH2Jn-COOH
in der η 0, 1 oder 2,
E^ und Rp jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro- oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe oder zusammen oder getrennt eine Alkylendioxygruppe bedeuten, wobei R und R2 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind sowie deren Salze^ niederen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Ester und deren Amide, eine sehr gute entzündungshemmende Wirkung besitzen, verglichen mit derjenigen der stark
*** 3 ™
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entzündungshemmenden Substanzen wie Phenylbutazon^ jedoch günstigerweise keine ulcerogene Wirksamkeit aufweisen«,
■Diese Kombination von Eigenschaften ist sehr vorteilhaft, da die Verbindungen der allgemeinen Formel.I in sehr viel höheren Dosen verabreicht werden können und daher eine stärkere entzündungshemmende Wirkung besitzen, da im Gegensatz zu Phenylbutazon keine ulcerogene Wirkung auftritt« Darüberhinaus hat es sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I eine deutlich längere Wirksamkeit besitzen, verglichen mit Phenylbutazon, besonders wenn sie parenteral verabreicht werden. Diese Wirkung geht aus den weiter unten angegebenen pharmakologischen Versuchen hervor.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung entzündungshemmender Zubereitungen, bei dem man Verbindungen der Formel I in eine Form bringt, die zur therapeutischen Verabreichung geeignet ist. Vorzugsweise werden die freien Säuren oder Salze einschließlich der Säure™ additionssalze der Verbindungen der Formel I verwendet, da diese im allgemeinen ein günstigeres Wirkungsschema besitzen als die Ester oder Amide. Insbesondere werden die freien Säuren der 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure-Derivate verwendet. Verbindungen, die besonders günstig für die erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden können, sind unter anderems
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxycarbazol-2-carbonsäur@, 1,2,3, 4-Tetrahydro-6-methoxycarbazol-2-methylcar bonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylcarbazol-2-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylcarbazol-2-methylcarbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methylcarbazol-2-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydro-7-chlorcarbazol-2-carbonsäure,
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2H1640
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1 ν£,3,4-Tetrahydro-6,T-dimethoxycarbazol-a-carbonsäure, 1*2,3,4-Tetrahydro-6-chlorcarbazol-2-carbonsäure, 1, Γ: a 3, 4-Tetrahydro-6,7-methylendioxycarbazol-2-carbonsäure, 1,S^^-Tetrahydro-o-methoxy-T-chlorcarbazol-^-carbonsaure.
Die entzündungshemmenden Verbindungen der Formel I können oral, parenteral und lokal verabreicht werden. Zu diesem Zweck können sie in eine geeignete Form gebracht werden, z.B. in Form von Tabletten, Pillen, Suppositorien, Dragees, Körnern, Pulver und Kapseln oder in Form einer Flüssigkeit wie einer Lösung, Suspension oder Emulsion oder in Form einer Salbe oder eines Sprays, gegebenenfalls im Gemisch mit einem festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen Träger.
Diese Verabreichungsformen können, wenn erforderlich, sterilisiert werden und sie können Zusätze wie Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel oder Lösungsmittel sowie Puffer oder Mittel zur Einstellung des osmotischen Drucks enthalten.
Träger, die für die erfindungsgemäßen Zubereitungen günstigerweise verwendet werden können, sind pharmazeutisch geeignete Substanzen, die mit der aktiven Verbindung nicht " reagieren, wie Gelatine, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gummen, Pflanzenöle und Polyalkylenglykole. Injezier- bare Zubereitungen sollten vorzugsweise steriles destilliertes Wasser; das keine fieberregenden Substanzen enthält, oder Öl als Träger enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, sollten vorzugsweise 5 bis 500 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit und injezierbare Zubereitungen, vorzugsweise 10 bis 500 mg aktive Substanz
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pro ml enthalten,, Die für die lokal® Anwendung geeigneten Zubereitungen sollten vorzugsweise Oj1 bis 50 Gewo=~% an aktiver Substanz enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch mit anderen aktiven Bestandteilen, z„B<, mit Antibiotika wie Bacitracin, Neomycin, Tetracyclin und Oxytetracyclin oder Antiseptika wie Chlorhexidin und Hexachlorophen vermischt werden«
Die Erfindung betrifft auch ein ¥erfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3»4^Tetrahydrocarbazol~2-(alkyl)-carbonsäure-Derivaten,das dadurch gekennzeichnet istg daß man Yerbindungen der allgemeinen Formel
in der η und R2 die oben angegebene Bedeutung haben una A die Bedeutung von R^ in Formel I hatg außer daß ®ss wenn η = 0 istj keine 6-Methoxygruppe bedeutet sowi® die Salse8 niederen aliphatischen^aromatisohen oder araliphatischen, Ester und der©n Amid,® auf üblich® ¥©ia@ herst
jeg®]3©n@n ITerlblndOngen werdsa vo^^ugsweis hergestellt durch Hingschluß in elntr VtsfMsdimg ä®r all| meinen Formel
■')■-. &:■ ,-■■"■_
- 6 - 1A-39 984
■» A
III
(CH2Jn-COOH
in der η, A und JL, die oben angegebene Bedeutung haben oder deren niedrigen aliphatischen^ aromatischen oder araliphatischen Estern in saurem Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Metallsalzes als Katalysator und/oder Cyklisierungsmittel Die entstehende Säure kann anschließend in ein Salz oder
en /
ein Elster übergeführt werden oder der entstehende Ester kann durch Hydrolyse in die freie Säure oder durch Aminolyse in das entsprechende Amid umgewandelt werden.
Wie oben angegeben, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise durch die Fischersche Indolsynthese hergestellt, die in den bekannten chemischen Handbüchern beschrieben ist«.
Die Fischer5sehe Indolsynthese umfaßt die Indolisierung (C-jklisierung) eines Phenylhydrazons einer 3-Ketocyclohexan-(alkyl)-carbonsäuree Dieses Phenylhydrazon wird leicht durch umsetzung sines substituierten oder unsubstituierten Phenylhydrazins mit 3-Ketocyclohexan-(alkyl)-carbonsäure erhalten. Is ist offensichtlich, daß die Carbonsäuregruppe vor der Reaktion verestert werden kann, sie kann jedoch auch während der Reaktion verestert werden. Die Indolisierung läuft durch selektiven Ringschluß, vorzugsweise in saurem Medium, glatt ab. Dss» RiBgsehluS kann durch Zugab© eines Katalysators, z.B.eines Ilsiksalzes und/öder eines Cyklisierungsmittels wie Polyphosphor- ©d©r Phosphoroxychlorid beselileunigt werden.
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Nach dem Ringschluß kann die erhaltene Säure auf übliche Weise in ein Salz oder ein/^Ester umgewandelt werden. Es ist auch möglich, den durch den Ringschluß direkt erhaltenen Ester durch Hydrolyse in die entsprechende Säure oder durch Aminolyse in das entsprechende Amid umzuwandeln«
Die Substituenten A und R2 sind schon in dem als Ausgangssubstanz verwendeten Phenylhydrazin vorhanden. Abhängig von anderen reaktionsfähigen Gruppen in dem Molekül ist es jedoch auch möglich, die Substituenten A und R2 nach der Indolisierung zu verändern. So kann z.B. jede schon vorhandene Hydroxylgruppe in an sich bekannter V/eise in eine Alkoxygruppe, eine Dihydroxyverbindung in eine Alkylendioxyverbindung, eine Aminoverbindung in eine Halogenverbindung oder eine Aminoverbindung in eine substituierte Aminoverbindung übergeführt werden.
Die Gruppe der neuen Tetrahydrocarbazol-2-methyl-, -2-äthyl-und 2-pröpylcarbonsäuren kann auch aus der entsprechenden Tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure auf eine zur Verlängerung einer Kohlenstoffkette bekannte Weise hergestellt werden.
Es ist offensichtlich, daß das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel II auch durch eine Fischer'sehe Indolkondensationsreaktion aus einem N-Acylphenylhydrazin und einer 3-Ketocyclohexan-(alkyl)-carbonsäure erhalten werden kann. Das entstehende 9-(N)-Acyl-tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure-Derivat kann in das Endprodukt der allgemeinen Formel I durch Abspaltung der Acylgruppe (Hydrolyse) umgewandelt werden. .
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Die Strukturformel der Tetrahydrocarbazol-Derivate (Jrsrmsl-I oder II) zeigt, daß sich in 2 -Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom befindet, so daß optische Antipoden auftreten, die für die erfindungsgemäßen Zwecke ebenfalls verwendet werden können. Diese optischen Isomere werden auf übliche Weise aus dem Racemat isoliert.
Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dl3 für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet werden können, sind niedere aliphatische Ester, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Isobutylester und aromatische Ester wie Phenyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Aminophenylester und niedere araliphatisch^ Ester wie Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, Phenyläthyl- und Phenylpropylester.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die verwendet werden können, sind unter anderem Natrium7 Kalium? Magnesium; Calcium-oder Zinksalz oder ein Salz, das durch Umsetzung der Säure mit Ammoniak oder einem primären, sekundären oder tertiären Amin wie Aminoäthanol und Dimethylaminoäthanol erhalten worden ist.
Biologische Aktivität
A) Rattenpfotea-Öiemte st
Die entzündungswidrige Wirkung verschiedener Verbindungen wurde nach dem Rattenpfoten-Caragenintest bestimmt.
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- 9 ■- ■ 1A-39 984
prozen«
Verfoindung orale Dosis tuale Hemin mung der
Ödembildung
carbonsäure 100 18
2) 1,2,3,4-Tetrahydro-9-()P
benzoylcarbazol-^-carbonsäure 100 6
3) 1,2,3,4-Tetrallydro-9-(N)~p»chlor»> benzoyl-e-methoxy-carbazol-Z
carbonsäure
4) 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxycarbazol-2-carbonsäure 60 45
5) 1,2,3,4-Tetrahydro-7-chlor~
carbazol-2-carbonsäure : 60 · 50
Dabei sind die Verbindungen 2 und 3fäer oben angegebenen britischen Patentschrift beschrieben, während die Verbindungan 4 und 5 erfindungsgemäße neue Verbindungen sind»
Die bekannte entzündungshemmende Substanz Phenylbutazon zeigte eine mittlere Hemmung von ungefähr 50 % bei dem oben angegebenen Test bei einer Dosis von 60 mg/kg.
B) U.V. Erythemtest
Wenn man enthaarte Haut von Meerschweinchen dem Uo V0 -Licht aussetzt, entvrickslt sich ein roter Fl@ck9 -ein sogenanntes Erythem^ das nach ungefähr 2 h seine maximal® Stärk® besitzt und mindestens 24 h anhältβ Entzündungshemmende Substanzen, dl© vor der Bestrahlung eingenommen oder Injiziert worden sind, verzögern di® Entwicklung ©ines Eryth©mso
Di© Meerschweinchen werden willkürlich Ia Gruppen von Jew®ils 5 Tieren eingeteilt«, Jod© Gruppe wird mit ©In@r 'bestimmten Dosis der %u untersuchend©» Sislsstan J@d@s Msarschw©±nch©n wird an dr©I St@ll@n 5
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2U1640
- 10 - ■ ' 1A-39 984
U.V.-Licht ausgesetzt. An diesen Stellen wird, die Entwicklung eines Erythems nach 2, 3, 4, 6 und 24 h untersucht. Eine Stelle, an der sich ein vollständiges Erythem entwickelt hat, wird mit 1, eine Stelle mit einer teilweisen Erythembildung mit 0,5 und eine Stelle ohne Erythem mit 0 bezeichnet. Wenn folglich eine Gruppe von Meerschweinchen, die mit einer bestimmten Dosis der zu untersuchenden Substanz behandelt worden ist, eine Gesamtbewertung von 15 erreicht, bedeutet es, daß diese Substanz vollständig unwirksam ist oder im Augenblick der Untersuchung ihre Wirksamkeit verloren hat.
Subkutane Verabreichung Bewertung der Erythembildung nach: Verbindung Dosis 2h. 3 h 4 h 6-h 24 h
Blindprobe
Phenylbutazon 12,5 mg/kg A** 12,5 mg/kg " 50,0 mg/kg
'Verbindung A ist 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxycarbazol-2-carbonsäure.
Aus der oben angegebenen Tabelle geht hervor, daß die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen der Formel I praktisch gleich ist wie diejenige von Phenylbutazon, daß jedoch ihre Wirksamkeit wesentlich länger anhält.
C) Ulcarogene Wirkung
Di© zu untersuchende Substanz wird Ratten oral verabreicht, 6 h nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung wird der Magen der Testtiere auf oine ülcusbildung untersucht. Jede Dosiseinheit wurde an 10 Ratten untersucht.
- 11 -
209809/1S?!
7, 5 13,5 14,0 14,5 15,0
o, 5 1,0 2,5 6,5 13,5
2, 0 2,5 4,0 7,5 8,5
0 1,0 2,5 3,0 6,0
Dosis - 11 ~ Anzahl 2U1 640
Anzahl der Ratten 1A-39 984
Verbindung untersuch Ulcus der
ten Ratten 3 mit
100 ing/kg 10 10
Blindprobe 200 mg/kg 10 10
Phenylbutazon 200 mg/kg 10 1
Phenylbutazon 400 mg/kg 10 3
A*) 200 mg/kg 10 1
A*> 400 mg/kg 10 2
B*) 10
B*)
Verbindung A: 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-carbazol-2-
carbonsäure
Verbindung B: 1,2,3,4-Tetrahydro-7-chlorcarbazol-2-
carbonsäure
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert.
■ I ■
Beispiel 1
A) 1,2,3t 4-Tetrahydro-6-methoxycarbazol-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus i> g p-Methoxyphenylhydrazin und 3 g 3-Ketocyclohexancarbonsäure in 25 ml Eisessig wurde über Nacht stehengelassen und während dieser Zeit ab und zu gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert.
Fp.: 223 - 2270C
Analyse: berechnet: C 68,54; H 6,16; N 5,71; 0 19,56 % gefunden: C 68,70; H 6,07; N 5,85; 0 19,51 96
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B) Methyl-1,2,5,4-tetrahydro-6-methoxycarbazol--2--carboxylat
Ein Gemisch aus 3 g p-Methoxyphenylhydrazin und 3 g 3-Ketocyclohexan-carbonsäure in 250 ml Methanol wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Methanol abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser ge-
und .Abziehen waschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat/ des Äthers erhielt man ein rohes Öl, das nach einiger Zeit kristallisierte. Schmelzpunkt des Methylesters 120 bis 1250C.
Der oben angegebene Methylester wurde in methanolischer Kalilauge und Wasser unter Rückfluß erhitzt. Das entstehende Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt und mit Äther extrahiert, wobei man die freie Säure erhielt. Fp. 224 bis 227°C Beim Vermischen dieser Säure mit der in Beispiel 1 A erhaltenen Säure ergab sich keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 2
1,2,5,4-Tetrahydro-6-methylcarbazol-2--carbonsäure
Ein Gemisch aus 12,5 g p-Methylphenylhydrazin und 15 g S-Ketocyclohexancarbonsäure in 50 ml Eisessig wurde 24 Ii bei Raumtemperatur stehengelassen. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem 50 %-igen Gemisch aus Wasser und Essigsäure umkristallisiert. Zum weiteren Reinigen wurde die Substanz sublimiert. Fp. 262 bis 2660C (Zers.).
Das gleiche Ergebnis erhielt man, wenn man die Substanz 5 h unter Rückfluß erhitzte und die Reaktion in 200 ml Essigsäure durchführte, die 1 g Zinkchlorid enthielt.
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Beispiel-3
A) 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methylcarbazol-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus 10 g m-Tolylhydrazin · HCl und 9 g Cyclohexanon-o-carbonsäure in 50 ml Essigsäure wurde 24 h auf 400C gehalten. Der entstehende Niederschlag wurde abgekühlt und abfiltriert und aus Äther umkristallisiert.. Fp. 232 bis 235°C. · '
B) Äthyl-1,2,3,4-tetrahydrO"7~methvlcarbazol~2-carboxylat
t,5 g der oben erwähnten Säure wurden zu 100 ml Äthanol, das 1 ml Salzsäure enthielt, zugegeben und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft bis sich ein Niederschlag zu bilden begann und anschließend wurde der Rückstand mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde abgekühlt und abfiltriert, wobei man den Methylester erhielt. Fp. 114 bis 1170C. Das I.R. Spektrum in Methylenchlorid besaß charakteristische Banden bei 1725 cm""1 und 3470 ein"1.
Auf die gleiche Weise wird der Benzylester erhalten, der charakteristische Banden im I.R. Spektrum bei 1725 und 3465 cm besitzt.
Beispiel 4
1,2,3,4~Tetrahydro~6-chlorcarbazol-»2-carbonsäure und-äthy!ester
Ein Gemisch aus 10 g p-Chlorphenylhydrazin · HCl und 8 g 3-Ketocyclohexancarbonsäure in 50 ml Essigsäure wurde 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Der gebildete Nieder-
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schlag von Hydrazon (Fp. 178 bis 1800C) vnirde abfiltriert und in heißer Essigsäure gelöst. Das Indolderivat kristallisierte aus. Fp. 2590C.
Der Äthylester wurde nach dem in Beispiel 3 B beschriebenen hren hergestellt
(in Methylenchlorid).
Verfahren hergestellt. Fp. 136 bis 14O°C. I.R.: 1725 cm"1
Ausgehend von m-Chlorphenylhydrazin · HCl und 3-Ketocyclohexancarbonsäure wurde 1,2,3,4-Tetrahydro-7-chlor- w carbazol-2-carbonsäure nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten. Fp. 255 bis 257°C. Aus dem Gemisch der optischen Isomer ei wurden die optischen Antipoden auf übliche Weise iso liert. Die linksdrehende Verbindung besitzt eine spezifische Drehung von (pt)jf = -18° und einen Schmelzpunkt von 259 bis
2600C und die rechtsdrehende Verbindung eine spezifische Drehung von GO ρ = +18° und den gleichen Schmelzpunkt.
Auf die gleiche Weise erhält man 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-methylendioxycarbazol~2-carbonsäure, Fp. 258 bis 2700C.
Beispiel 5
Auf ähnliche Weise wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, können viele neue am aromatischen Kern substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-2-(alkyl)-carbonsäure-Verbindungen hergestellt werden. Sie sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt und durch ihren Schmelzpunkt (Fp.) und die Bedeutung der Substituenten R^, Rp und η entsprechend der Formel I charakterisiert.
- 15 209809/1*71
is
R2 η Fp-. c ι
, \ 		190° .
H 7-F ' 0 2*50° ! 196°
6-Cl 7-C.l 0 290° (Zere.)- 237°
6-CH3O H 1 180 - 228°
R 8 Br. 0 195 - 194° .
6-Br. H 0 235 - 253°
6-Cl 8-Cl 0 226 - 201° (Zera,.?-
H 7-Cl 1 192 - 267°
7-CH3 8-CH3 0 251 - 262°
i H 7-CH3O 0 200 - 258°
j 5-Cl 7-Cl 0 265 - 212° (Zers.) "
j 6-F H 0 260 - 272°
j
; Η"		 7-OH 0 250 - 209°
H 7-Br. 0 209 - 236°
6-NO2 H 0 269 - 195°
H 8-CH3O 0 205 - 228° (Zers.),
H 8-CH3 0 234 - 260°
H 8-Cl 0 194 - 214° ·.
H 8-NO2 0 223 - 248°
6-CH3 7-CH3 0 258 - 185°
. 7-Cl 8-CH3 0 205 τ 160°
6-C3H5O H 0 245 - 160.5°
6-CH3O H 2 180 - 160°
H 7-Cl 3 158 - 205°
6-Cl H 3 157 - 214° .,
6-CH3O H 3 158 - 264°
.. 5-01
ι		 H 0 204 -
'■ 6-CH..S
I J 		H 0 210 -
I
! 6-CH,0
I 5 		7-Cl 0 26Ο -
1A-39 984
209809/1671
- 16 - 1A-39 984
Beispiel 6 '
67125 kg Lactose wurden mit 1,75 kg feinpulverisiertem Amylopectin vermischt. Das Gemisch wurde in eine Knetmaschine gegeben und anschließend wurden 4 kg Wasser zugegeben und das Gemisch geknetet. Die entstehende Masse wurde durch eine Hammermühle gegeben. Die gemahlene Masse wurde unterhalb von 6O0C getrocknet und gesiebt. Das entstehende Gemisch (69 kg) wurde in einer Mischvorrichtung mit 10 kg Stärke und 20 kg 1,2,3,4-Tetrahydro-6-chlorcarbazol-2-carbonsäure ver-" mischt und anschließend wurde 1 kg Magnesiumstearat zugegeben. Die Masse wurde dann zu Tabletten von 100 mg geformt, die 20 mg der aktiven Substanz enthielten. .
Patentansprüche
209809/1671

Claims (5)

1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-2-carbpnsäure-Derivate der allgemeinen Formel . ; .
(CH2Jn-COOH
in der η 0, 1, 2 oder 3, A und R2 jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro- oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe bedeuten oder entweder zusammen oder getrennt eine Alkyl endioxygrupp e bilden, wobei A, wenn η 0 und R« ein Wasserstoffatom ist, keine 6-Methoxygruppe bedeutet und wobei A und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind . sowie deren Salze, niedere aliphatische,aromatische oder araliphatische Ester sowie deren Amide.
2. Entzündungshemmende Mittel, enthaltend die üblichen Träger und gegebenenfalls Zusätze, dadureh g e k e η η - zeichnet, daß sie alg Wirkstoff der allgemeinen Formel
:j;.frl·® ?v^vvi'W
1If
1A-39 984
(CH2Jn-COOH
in der η θ', 1, 2 oder 3, R1 und Rp jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro- oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe bedeuten oder entweder zusammen oder getrennt eine Alkylendioxygruppe bilden, wobei R,. und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind sowie deren Salze, niedere aliphatische, aromatische oder araliphatische Ester sowie deren Amide.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung in Form der freien Säure enthalten· '
4. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein Derivat der 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-2-carbonsäure ist.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz 1,2,3,4-Tetrahydro-e-alkoxycarbazol^-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydro-7-chlorcarbazol-2-carbonsäure und 1,2,3» 4-Tetrahydro-6-methoxy-7-chlorcarbazol-2-carbonsäure ist.
\ ί 6292
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