DE3346814A1 - Carbonsaeureamidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Carbonsaeureamidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3346814A1
DE3346814A1 DE19833346814 DE3346814A DE3346814A1 DE 3346814 A1 DE3346814 A1 DE 3346814A1 DE 19833346814 DE19833346814 DE 19833346814 DE 3346814 A DE3346814 A DE 3346814A DE 3346814 A1 DE3346814 A1 DE 3346814A1
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cooh
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DE19833346814
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Yasuji Funabashi Chiba Harigaya
Mitsuo Tsuchiura Ibaraki Mihara
Hiroo Ibaraki Ogura
Motosuke Abiko Chiba Yamanaka
Kiyomi Kamakura Kanagawa Yamatsu
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Eisai Co Ltd
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    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Description

Carbonsäureamidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue Carbojnsäureamidverbindungen oder Carboximidverbindungen, ein Verfahren zu de-
ren Herstellung und Arzneimittel ,■ welche diese enthärten.
Die Erfindung betrifft insbesondere Carbonsäureamidverbindungen oder Carboximidverbindungen der allgemeinen Formel
CF3
33468H
sowie deren Salze, worin Z bedeutet: eine Gruppe der allgemeinen Formel
COOH
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
I!
-N
(D (2)
C Il 0
worin A zusammen mit den beiden mit ^ und ß bezeichneten Kohlenstoffatomen eine Gruppe der Formel
33A68U
, eine Gruppe der Formel
eine Gruppe der Formel
Formel
, eine Gruppe der
, eine Gruppe der Formel et
eine Gruppe der Formel
Formel
eine Gruppe der
CH3 , oder eine Gruppe der Formel
und
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel welche diese enthalten.
A in der allgemeinen Formel (I) bedeutet eine der nachfolgenden Gruppen
oder
33468U
wobei diese Gruppen in stereoisomeren Formen vorliegen können und häufig als Exo- und Endoformen und als Cis- und Transformen vorliegen. Alle solche Stereoisomere sind durch die vorliegende Erfindung umfasst. 5
Salze der erfindungsgemässen Verbindungen schliessen beispielsweise Salze von Na, K, Ca und Mg ein.
Die erfindungsgemässen Carbonsäureamidverbindungen sind neue bisher nicht in der Literatur beschriebene Verbindungen, von denen jetzt festgestellt wurde, dass sie ausgezeichnete krampflösende, antihypoxische, angstlösende und sedative Aktivitäten aufweisen und deshalb zur Behandlung, Vorbeugung und Verbesserung von cerebralen Disfunktionen, wie Epilepsie oder den Folgeerscheinungen von cerebrovaskularen Erkrankungen, den Folgeerscheinungen von Kopfverletzungen und dergleichen geeignet sind. Darüber hinaus sind diese Verbindungen zur Behandlung, Vorbeugung und Verbesserung von einer Reihe von durch die Krankheiten verursachten Symptomen geeignet, wobei diese Symptome Krämpfe, Verwirrung und Bewusstlosigkeit, Gedächtnisschwäche und Unsicherheit bei Bewegungen einschliessen. Weiterhin haben die erfindungsgemässen Verbindungen auch eine Antiulcus-, antiasthmatische, Hypocholesterin- und entzündungshemmende Aktivität und sie sind als Antiulcusmittel, Antiasthmamittel, als Hypocholesterinmittel und als entzündungshemmende Mittel geeignet. Es wurde festgestellt, dass die vorerwähnten Verbindungen überraschenderweise die vorerwähnten Aktivitäten aufweisen.
* w ♦
33468U
- 17 -
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Arzneimittel für die Behandlung, Vorbeugung und Verbesserung von Cerebralerkrankungen geeignet sind, wie Epilepsie, Folgeerscheinungen von cerebrovaskularen Erkrankungen, Folgeerscheinungen von Kopfverletzungen und dergleichen, und die auch als Arzneimittel zur Behandlung, Vorbeugung und Verbesserung von einer Reihe von Symptomen, die durch Krankheiten verursacht werden, geeignet sind, z.B. bei Epilepsie, den Folgeerscheinungen von cerebrovaskularen Erkrankungen, Kopfverletzungen und dergleichen, und wobei diese Symptome Krämpfe, Bewusstseinsstörungen, Gedächtnisschwäche oder Bewegungsunsicherheit einschliessen. Weiterhin sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch als Antiulcusmittel, Antiasthmatika, Hypocholesterinmittel und entzündungshemmende Mittel geeignet.
Ein weiteres Ziel der Erfindung i|st es, Verfahren zur Herstellung der neuen, als Arzneimittel geeigneten Verbindungen zu zeigen. |
j I
J Einbezogen in die Aufgabe ist es jauch, Arzneimittel herzustellen, welche die vorgenannten Verbindungen enthalten, die die vorerwähnte A)j:zneimittelwirkung aufweisen.
Die Verbindungen (I) gemäss der Erfindung können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Beispiele für geeignete Herstellungsverfahren werden nachfolgend beschrieben:
(1) Bedeutet Z in der Formel (I) eine Gruppe der allgemeinen Formel
NH-C
COOH
worin A die vorher angegebene Bedeutung hat,
F3C
+ σ
(H)
CF3
NHCO
0OH
so wird 3, 5-Bistrifluormethylanilin der Formel (II) mit einem Carbonsäureanhydrid der Formel (III) in üblicher Weise unter Erhalt der gewünschten Verbindung (I) umgesetzt. Dabei erfolgt die Umsetzung in der Wärme, gewöhnlich bei Raumtemperatur oder bei
33A68U
Temperaturen von etwa 1500C oder weniger, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol Chlor, Toluol, Isopropylether oder Acetonitril.
(2) Bedeutet Z in der Formel (I) eine Gruppe der allgemeinen Formel
so wird das Carbonsäureamid (IV)
CF3
(IV)
COOH
das im Verfahren (1) hergestellt wurde, dehydratisiert, indem man es auf eine Temperatur von 180 bis 2200C in Abwesenheit eines Lösungsmittels erwärmt oder indem man es mit Thionylchlorid eine Zeit lang in einem nicht-protonischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, rückflussbehandelt· Nach Beendigung der Umsetzung wird
33468U
das Lösungsmittel verdampft, wobei man die rohe Imidverbindung erhält.
Alternativ gibt man das beim Verfahren (1) verwendete Carbonsäureanhydrid in einer äquimolaren Menge zu 3,5-Bistrifluormethylanilin und die erhaltene Verbindung wird dann dehydratisiert, indem man sie in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf eine Temperatur zwischen etwa 180 und 2200C erwärmt.
(3) Liegt die Carbonsäureamidverbindung gemäss der Erfindung, erhalten nach den Verfahren (1) oder (2), in der cis-Form vor, so kann man die Umwandlung dieser Verbindung in die trans-Form in folgender Weise durchführen:
Die entsprechende cis-Verbindung wird bei einer Temperatur von 50 bis 1000C 5 bis 10 Mal in einer wässrigen alkalischen Lösung, wie NaOH oder KOH, umgesetzt und dann mit verdünnter Mineralsäure neutralisiert und anschliessend mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Das extrahierte Material wird getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man die gewünschte trans-Form erhält.
Typische erfindungsgemässe Verbindungen sind nachfolgend aufgeführt, ohne dass dadurch eine Beschränkung erfolgen soll:
Cis-2-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl?- cyclohexancarbonsäure
Trans-2-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbony]^- cyclohexancarbonsäure
C1S-6-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonylj-S-cyclohexencarbonsäure
2-/T3 ,5-bistrif luormethylphenyl) -aminocarbonyl.7-1-cyclohexencarbonsäure
2-/T3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl?- benzoesäure
C1S-2-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl?- cyclobutancarbonsäure 15
Trans-2-/T3 ,5-bistrif luormethylphenyl) -aminocarbonyl.7-cyclobutancarbonsäure
Cis-endo-3-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl7-5-bicyclo-(2,2,1) -hepten-2-rcarbonsäure
Trans-3-/(3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl/-5-bicyclo-(2,2,1)-hepten-2-carbonsäure
Cis-endo-3-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl?· bicyclo-(2,2,1)-heptan-2-carbonsäure
Trans-3-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl?- bicyclo-(2,2,1)-heptan-2-carbonsäure 30
Cis-2-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl7-4(5)-methyl-cyclohexancarbonsäure
Cis-2-/l3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl?- 4(5)-methyl-cyclohexancarbonsäure
N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarboximid
N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-1-cyclohexen-i,2-dicarboximid
N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-trans-cyclohexan-1,2-dicarboximid 15
N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-cis-endo-bicyclo-(2,2,1)-heptan-2,3-dicarboximid
N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-cis-endo-5-bicyclo-(2,2,1)-hepten-2,3-dicarboximid
N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-cis-cyclobutan-1,2-dicarboximid
N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-phthalimid
N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-4(5)-methyl-cyclohexan-1,2-dicarboximid.
Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird in den nachfolgenden Versuchen näher erläutert.
BAD tNAt"
.:-:-3-34 68 U"
VERSUCHE
(D
Aktivität gegen durch Elektroschock verursachte Krämpfe
Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen bei elektroschockbehandelten Mäusen wurde nach der Methode von Goodman et al (Goodman L.S., Singh Grewal M., Brown W.C. und Swingyard E.A., J. Pharmacol. Exp. Ther., 108, 168-176 (1953)) durchgeführt. 2 Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindungen wurde ein Strom (25 mA, 0,25 sek.) mit einer Elektroschockvorrichtung (hergestellt von Unique Medical) an die Tiere angelegt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Verbindung A: Cis-2-/73,5-bistrJLf luormethyl) -phenylaminocarbonyiy-c
(Beispiel 1)
cy<J3 lohexancarbonsäure
Verbindung B: Trans-2-/"(3 ,5-bisjtrif luormethyl)-phenylaminocarbonylj-cyclohexancarbonsäure (Beispiel 2)
Verbindung C: Cis-6-/73,5-bistrifluormethyl-phenyl)-aminocarbonylV'-S-cyclohexencarbonsäure (Beispiel 3)
Verbindung D: 2-/73,5-bistrifluormethyl-phenyl)-aminocarbonyl?-1-eyelohexencarbonsäure (Beispiel 4)
BAD ORIGINAL
Verbindung E: Cis-endo-3-/(3,5-bistrifluormethyl-
phenyl)-aminocarbonylj-bicyclo-(2,2,1) heptan-2-carbonsäure (Beispiel 10)
Verbindung F: Cis-2-/73,5-bistrifluormethyl-phenyl)-aminocarbonyl7-4(5)-methyl-cyclohexancarbonsäure (Beispiel 12)
Verbindung G: N-(3,4-Bistrifluormethylphenyl)-cyclohexan-1,2-dicarboximid
Verbindung H: N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
Tabelle
AKTIVITÄT GEGEN DURCH ELEKTROSCHOCK VERURSACHTE KRÄMPFE
Dosis mg/kg
Testverbindung		 A Inhibierung
320 80		 100 (%) der
(n = 8)
40		 i
Tonusextension
i
20 10
Verbindung B 100 0 100 50 25
Verbindung C 100 100
Verbindung D 100 0 100 100 12,5
Verbindung E 100 0
Verbindung F 100 100
Verbindung G 100 100 50
Verbindung H 100 50 25
Verbindung 87,5
BAD ORIGINAL
(2) Anti-Metrazol-Aktivität, Anti-Hypoxie-Aktivität und akute Toxizität
(a) Die Anti-Metrazol-Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an männlichen
STD-ddY-Mäusen untersucht. Die Verbindungen A und C, welche repräsentative Verbindungen der erfindungsgemässen Verbindungen sind, zeigten in Dosen von 20 bis 80 mg/kg einen dosisabhängigen Antagonismus gegenüber metra
zolinduziertem Krampftod.
(b) Die antagonistische Aktivität der erfindungs gemässen Verbindungen gegenüber der durch * Kaliumcyanid verursachten Mortalität wurde
an männlichen STD-ddY-Mäusen untersucht. Sowohl Verbindung A als auch Verbindung C wiesen eine wirksame anjtihypoxische Aktivität in einem Dosisbereidh von 10 bis 20 mg/kg p.o. auf.
(c) Die akute Toxizität jder erfindungsgemässen
Verbindungen ist ver,hältnismässig niedrig.
Die Werte für die orale LD50 beträ9t bei
Verbindungen A und C bei Mäusen zwischen
1.000 und 2.000 mg/kg.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen sehr gute Anti-Krampf-Aktivität und antihypoxische Aktivität aufweisen und dass man daher
BAD ORIGINAL
annehmen kann, dass sie eine Tranqulizerwirkung haben. Es liegt daher auf der Hand, dass sie offensichtlich für die Behandlung, Vorbeugung und Verbesserung von Krankheiten geeignet sind, bei denen cerebrale Disfunktionen vorliegen, wie bei Epilepsie sowie bei den Folgeerscheinungen von cerebrovaskularen Erkranken und den Folgen von Kopfverletzungen und dergleichen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine niedrige Toxizität und eine hohe Sicherheit und können deshalb kontinuierlich über längere Zeiträume verabreicht werden. Daher ist die vorliegende Erfindung auch unter diesem Gesichtspunkt sehr nützlich.
Bei der Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen an Patienten mit den vorerwähnten Erkrankungen können die Dosen in einem grossen Bereich variieren, je nach der Art der Erkrankung, dem Zustand des Patienten, der Art der Verbindung und dem Alter des Patienten. Im allgemeinen reicht eine Menge von etwa 10 bis 1.000 mg und vorzugsweise von etwa 50 bis 300 mg pro Tag für einen Erwachsenen bei oraler oder parenteraler Verabreichung aus. Arzneimittel, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, können als Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln oder als injizierbare Zusammensetzungen unter Verwendung von üblichen Trägern nach üblichen pharmazeutischen Methoden hergestellt werden.
Zur Herstellung von festen oralen Zubereitungen wird das Arzneimittel mit einem Trägerstoff vermischt und
'3-3468U
gegebenenfalls gibt man ein Bindemittel/ ein Zerfallsmittel, ein Schmiermittel, einen Farbstoff, einen Geschmacksstoff etc., dazu und bildet dann in üblicher Weise Tabletten, beschichtete Tabletten, Pulver, Kapsein oder dergleichen aus.
Als Trägermittel kommen beispielsweise Lactose, Maisstärke, weisser Zucker, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose, Siliciumdioxid etc., in Frage. Geeignete Binder sind beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummiarabikum, Tragacanth, Gelatine, Shellac, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon etc.. Geeignete Zerfallsmittel, die man verwenden kann, sind beispielsweise Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pectin etc.. Als Schmiermittel kommen beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid, gehortete Pflanzenöle etc., in Frage. Als Farbstoffe können solche verwendet werden, die als Additive zu Arzneimitteln zugelassen sind. Als Geschmacksstoffe kann man beispielsweise Kakaopulver, Menthol, aromatische Säuren, Minzöl, Kampfer, Zimtpulver etc., verwenden. Tabletten und dergleichen können selbstverständlich in geeigneter Weise mit Zucker, Gelatine oder dergleichen überzogen sein, sofern dies erforderlich ist.
Zur Herstellung einer injizierbaren Lösung wird der Wirkstoff mit einem pH-Einstellungsmittel, einem Puffer, einem Stabilisator, einem löslichmachenden
BAD
r 28 -
Mittel etc., soweit erforderlich, vermischt und dann für subkutane, intramuskuläre, intravenöse Injektionen usw., in üblicher Weise zubereitet.
Nachfolgend wird ein Beispiel für eine Arzneimittelzubereitung gegeben, die als aktiven Bestandteil Cis-2-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl?- cyclohexancarbonsäure enthält. Diese wird später als Wirkstoff bezeichnet und stellt eine repräsentative erfindungsgemässe Verbindung dar.
Zubereitungsbeispiel (Tablette)
Wirkstoff 10 g
kristalline Cellulose 90 g
Maisstärke 66 g
Hydroxypropylcellulose 10 g
Magnesiumstearat 4 g
Eine Mischung der obigen Komponenten wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 180 mg in üblicher Weise verarbeitet.
Die Erfindung wird weiterhin in den Beispielen beschrieben.
BAD ORIGINAL
- 29. -
Beispiel
Eine Mischung aus 2,3 g (0,01 Mol) 3,5-Bistrifluormethylanilin und 1,5 g (0,01 Mol) Cis-Cyclohexan-1,2· dicarbonsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur in Isopropylether gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei man 3,0 g der Titelverbindung erhielt.
Ausbeute: 80 %
Schmelzpunkt: 169 bis 17O0C (Zersetzung) 15
Elementaranalyse für C16H15NO3Fg
Berechnet (%): C 50,26 H 3,70 N 3,66 Gefunden (%): 50,27 3,92 3,63 ι
Beispiel 2
T
Man arbeitet wie in Beispiel 1, verwendet jedoch als Ausgangsmaterial 2,3 g 3,5-Bistrifluormethylanilin und 1,5 g (0,01 Mol) Trans-cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid. Dabei erhält man die Titelverbindung.
— " ' 33A68U
Schmelzpunkt: 177 bis 1790C Elementaranalyse für C16H1
Berechnet (%): C 50,26 H 3,70 N 3,66 Gefunden (%): 50,36 4,01 3,52
Beispiel 3
Man arbeitet wie in Beispiel 1, verwendet jedoch als Ausgangsmaterial 2,3 g 3,5-Bistrifluormethylanilin und 1,5 g 4-Cyclohexendicarbonsäureanhydrid. Man erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 166 bis 1670C
Elementaranalyse für C1^H1-NO0F,.
Berechnet (%): C 50,40 H 3,44 N 3,67 Gefunden {%): 50,48 3,42 3,59
Beispiel 4
2-/l3x5-
Man arbeitet wie in Beispiel 1, verwendet jedoch als Ausgangsmaterialien 2,3 g 3,5-Bistrifluormethylanilin und 1,5 g 1-Cyclohexen-1,2-dicarbonsäureanhydrid, wobei man die Titelverbindung erhält. 10
Schmelzpunkt: 112 bis 114"0C
Elementaranalyse für C-H10NO-F^
Berechnet (%): C 50,39 H 3,44 N 3,67 Gefunden (%): 50,29 3,39 3,60
Beispiel 5 j
2-/T3^ö^BistrifluormethYlghen^ll·^aminocarbony^^benzoesäure
i Man arbeitet wie in Beispiel 1, verwendet jedoch als Ausgangsmaterial 2,3 g 3,5-Bistrifluormethylanilin und 1,5 g Phthalsäureanhydrid, wobei man die Titelverbindung erhält.
Schmelzpunkt: 1860C (Zersetzung)
■:-'*·' ■·" " 33A68U
r 32 -
Elementaranalyse für C1 ,.H0NO0F,
Toy j
Berechnet (%): C 51, 05 H 2 ,39 N 3, 66
Gefunden (%) : 50, 93 2 ,40 3, 71
5
Beispiel 6
O Cis-2-/T3 5-bis ;trii :luo rmet hylf >h eny_l^ Lno carbon
cy_clobutan carbc ire
Man arbeitet wie in Beispiel 1 und erhält aus 2,3 g 3,5-Bistrifluormethylanilin und 1,1 g Cyclobutan-1,2 dicarbonsäureanhydrid als Ausgangsmaterial die Titel verbindung.
Schmelzpunkt: 217°C (Zersetzung) Elementaranalyse für C14H11NO3F6
Berechnet (%): C 47 ,32 H 3 ,12 N 3 ,94
Gefunden (%): 47 ,10 3 ,05 3 ,84
Beispiel 7
5,0 g Cis-2-/73,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonylZ-cyclobutancarbonsäure wurden bei 500C während 3
Stunden in 10 %-iger wässriger Natronlauge behandelt. Anschliessend wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert und das erhaltene Produkt aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 3,4 g der Titelverbindung erhielt.
Ausbeute: 68 %
Schmelzpunkt: 170 bis 1710C
Elementaranalyse für
Berechnet (%) : C 47 ,32 H 3 ,12 N 3 ,94
Gefunden (%): 47 ,36 3 ,14 3 ,92
Beispiel 8
Ausgehend von 2,3 g 3, 5-Bistrifjluormethylanilin und 1,6 g Cis-endo-5-norbornen-2,3-'carbonsäureanhydrid, erhält man nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 169,5 bis 1710C
Elementaranalyse für C17H1
30
Berechnet (%): C 51 ,91 H 3 ,34 N 3 ,56
Gefunden 52 ,18 3 ,33 3 ,56
Beispiel 9
4,5 g Cis-endo-3-/T3,5~bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyiy-S-bicyclo-(2,2,1)-hepten-2-carbonsäure wurden bei 800C 2 Stunden in 5 %-iger wässriger Natronlauge umgesetzt. Das Produkt wurde mit verdünnter SaIzsäure neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert und dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 2,2 g der Titelverbindung erhielt.
Schmelzpunkt: 212 bis 2130C
15
Elementaranalyse für C1-H1 .,NO-F,
1/ Io ob
Berechnet (%): C 51,91 H 3,34 N 3,56 Gefunden (%): 51,93 3,30 3,60 20
Beispiel 10
25
-.2 -carbonsäure
Ausgehend von 2,3 g 3,5-Bistrifluormethylanilin und 1,6g Cis-endo-bicyclo-(2,2,1)-heptandicarbonsäureanhydrid wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten.
• A
-35 -
Schmelzpunkt: 169 bis 170°C Elementaranalyse für C17H1^
Berechnet (%) : C 51,91 H 3,34 N 3,56 Gefunden (%): 51,93 3,30 3,50
Beispiel 11
3-/T3x5-bistriflugrmethYlghenYl^-aminocarbonyl?-
Ausgehend von 2,3 g 3,5-Bistrifluormethylanilin und 3,5 g Cis-endo-2-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonylV-bicyclo-(2,2,1) -(heptan-2-carbonsäure wurde nach der Arbeitsweise de^ Beispiels 7 die Titelverbindung erhalten. I j ' Schmelzpunkt: 238 bis 2390C i
Elementaranalyse für C1-H11-NO-F,-
Berechnet (%): C 51,65 H 3,83 N 3,54 Gefunden (%): 51,87 3,81 3,56 ·
Beispiel 12
Ausgehend von 2,3 g 3,5-Bistrifluormethylanilin und 1,6g 4-Methylcyclohexancarbonsäure wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 die Titelverbindung erhalten.
10
Schmelzpunkt: 174 bis 1750C
Elementaranalyse für C17H -NO-F-
Berechnet (%): 51,38 H 4,32 N 3,52 Gefunden (%): 51.49 4,34 3,49
Beispiel 13
carboxxmld
7,3g der in Beispiel hergestellten Amidcarbonsäure wurden bei einer Temperatur von 18O0C während 2 Stunden dehydratisiert. Das Produkt wurde aus einem Lösungsmittelgemisch (1:1) von Isopropylether und η-Hexan umkristallisiert, wobei man 3,5 g der Titel-Verbindung erhielt.
Schmelzpunkt: 85 bis 870C
Elementaranalyse für C1^H10NO0F,.
Io Ij ί D
Berechnet {%): C 52,60 H 3,59 N 3,83 ,Gefunden (%) : 52,63 3,62 3,83
Beispiel 14
cLicarboximid
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 13 wurde die Titelverbindung erhalten. \
Schmelzpunkt: 150 bis 1520C Elementaranalyse für C16H11
Berechnet (%): C 52,89 H 3,05 N 3,85 Gefunden (%): 53,03 3,13 3,83
Beispiele 15 bis 19
In diesen Beispielen warden die Herstellung der erfindungsgemässen Metallsalze und deren Eigenschaften beschrieben
10 mMol Cis-2-^l3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl7-cyclohexancarbonsäure wurden in 100 ml 0,1 N NaOH-Methanol-Lösung gelöst. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft, wobei man Natriumcis-2-/73,5-bistrifluormethy!phenyl)-aminocarbonyljcyclohexancarboxylat erhielt. Schmelzpunkt 259-2600C (Zersetzung).
10
Ausgehend von der entsprechenden Amidcarbonsäure wurden folgende Verbindungen erhalten:
Natrium-trans-2-/73,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl7-cyclohexancarboxylat, Schmelzpunkt oberhalb 28O0C;
Natrium-cis-6-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonylJ-S-cyclohexancarboxylat, Schmelzpunkt 226 bis 227°C (Zersetzung);
Natrium-2-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl/-1-cyclohexancarboxylat, Schmelzpunkt 125 bis 1270C;
Natrium-cis-2-/T3,5-bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl7-4(5)-methyl-cyclohexancarboxylat, Schmelzpunkt 1650C (Zersetzung).

Claims (1)

  1. HOFFMANN
    PATENT- UND RECHTSANWÄLTE
    PATENTANWÄLTE DIPL.-INQ. W. EITLE . DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-INQ. W. LEHN
    DIPL.-INQ. K. FÖCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS . DIPL.-INQ. K. QORQ
    DIPL.-INQ. K KOHLMANN . RECHTSANWALT A. NETTE
    39 614 o/wa
    EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN
    Carbonsäureamidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
    PATENTANSPRÜCHE
    Carbonsäureamidderivat der allgemeinen Formel (I)
    (D
    worin Z: eine Gruppe der allgemeinen Formel
    10
    -NH-C
    (D
    COOH
    RABELLASTRASSE 4 . D-8OOO MDNOHEN BI . TELEFON CO8OJ Ο11Ο87 · TELEX 8-2OÖ1O CPATHEJ ■ TELEKOPIERER 018383
    33468H
    oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    0 It C
    -N,
    (2)
    Il
    worin A zusammen mit den beiden mit qO und ß bezeichneten Kohlenstoffatomen eine Gruppe der Formel
    , eine Gruppe der Formel
    eine Gruppe der Forrael
    Formel
    , eine Gruppe der
    , eine Gruppe der Forrael a
    eine Gruppe der Formel
    Formel
    r eine Gruppe öer
    CH3 t oder eine Gruppe der Formel
    eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, sowie Salze davon.
    2. Carbonsäureamid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
    -NH-C
    bedeutet.
    COOH
    Carbonsäureamid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
    bedeutet.
    Carbonsäureamid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
    33468H
    -NH-C
    ß\ . .COOH
    bedeutet und A eine Gruppe der Formel
    bedeutet.
    5. Carbonsäureamid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass Z eine Gruppe der Formel
    o ^-A
    (I
    -NH-C
    COOH
    bedeutet und A eine Gruppe der Formel
    bedeutet.
    Carbonsäureamxd gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
    -NH-C
    . . COOH
    bedeutet und A eine Gruppe der Formel
    7.
    ist.
    Carbonsäureamid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dais Z eine Gruppe der allgemeinen Formel ]
    NH-C
    COOH
    bedeutet und A eine Gruppe der Formel
    33468H
    ist.
    8. Carbonsaureamid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
    COOH
    bedeutet und A eine Gruppe der Formel
    ist.
    9. Carbonsaureamid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
    -NH-C
    COOH
    bedeutet und A eine Gruppe der Formel
    33A68U-
    ist.
    10. Carbonsaureamid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
    NH-C
    COOH
    bedeutet und A eine Gruppe der Formel
    CHe
    ist.
    Carbonsaureamid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
    -NH-C
    COOH
    Q _
    bedeutet und A eine Gruppe der Formel
    J-
    ist.
    12. Cis-2-/T3,5-bistrifluormethyl)-phenyl-aminocarbonyl/-cyclohexancarbonsäure.
    13. Trans-2-/T3,5-bistrifluormethyl)-phenyl-aminocarbonyl/-cyclohexancarbonsäure.
    14. Cis-6-/73,5-bistrifluormethyl-phenyl)-aminocarbonyl7-3-cyclohexencarbonsäure.
    15. 2-/(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-aminocarbonyiy-1-cyclohexencarbonsäure.
    16. Cis-endo-3-/ (3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-aminocarbonyl/-bicyclo-(2 ,2 ,1) -heptan-2-carbonsäure.
    17. Cis-2-/l3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-aminocarbonyl7-4(5)-methyl-cyclohexancarbonsäure.
    18. N-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-cyclohexan-1,2-dicarboximid.
    19. N-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid.
    20. Verfahren zur Herstellung einer Carbonsäureamidverbindung der allgemeinen Formel
    33468U
    F3C
    COOH
    worin A zusammen mit zwei Kohlenstoffatomen, die mit c^ und ß bezeichnet sind, eine Gruppe der Formel
    , eine Gruppe der Formel
    eine Gruppe der Formel j , j , eine Gruppe der
    Formel I , eine Gruppe der Formel
    eine Gruppe äer Formel
    Formel
    eine Gruppe <äer
    ■CH3 , oder eine Gruppe der Formel
    33468U
    21
    - 10 -
    bedeutet und eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,5-Bistrifluormethylanilin mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel
    OC"
    'OC
    in welcher A die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
    Verfahren zur Herstellung einer Carboximidverbindung der allgemeinen Formel
    CF3
    F3C
    O I! C
    worin A zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, die mit ji und ß bezeichnet sind, eine Gruppe der Formel
    , eine Gruppe der Formel
    eine Gruppe der Formel
    Formel
    , eine Gruppe der
    er , eine Gruppe der Formel
    eine Gruppe der Formel
    Formel
    eine Gruppe der
    CH3 , oder eine Gruppe der Formel
    bedeutet und eine Einfaqh- oder Doppelbin
    dung darstellen, dadurch g e; kennzeichne t , dass man eine CarbonBäureamidverbindung der allgemeinen Formel
    CF3
    F3C
    COOH
    33468H
    worin A die vorher angegebene Bedeutung hat, dehydratisiert.
    22. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
    23. Arzneimittel gemäss Anspruch 22 für die Behandlung von cerebralen Disfunktionen und deren Folgeerscheinungen, einschliesslich Epilepsie und den Folgeerscheinungen von cerebrovaskularen Erkrankungen und Kopfverletzungen.
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