FR2538386A1

FR2538386A1 - Nouveaux amides et imides carboxyliques procedes pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant

Info

Publication number: FR2538386A1
Application number: FR8320864A
Authority: FR
Inventors: Yasuji Harigaya; Hiroo Ogura; Mitsuo Mihara; Motosuke Yamanaka; Kiyomi Yamatsu
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1982-12-27
Filing date: 1983-12-27
Publication date: 1984-06-29
Also published as: ES8608486A1; FR2538386B1; PH19459A; IT1170275B; DK596083A; ES543810A0; IT8324351A0; KR840007714A; AU2253183A; JPS59118750A; BE898570A; GB2133006B; SE8307119L; US4661630A; NL8304406A; ES528409A0; HU189799B; CH656875A5; JPH0136819B2; GB8333713D0

Abstract

L'invention concerne de nouveaux amides et imides carboxyliques utiles comme médicaments et des procédés pour leur préparation. Les composés de l'invention sont représentés par la formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Z a des significations définies et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces composés sont utiles notamment comme médicaments pour le traitement et/ou la prévention de disfonctionnements cérébraux et de divers symptômes apparentés.

Description

La présente invention concerne de nouveaux amides

et imides carboxyliques, des procédés pour leur prépara-

tion et les médicaments les contenant.

Plus particulièrement, l'invention concerne des amides ou imides carboxyliques représentés par la formule générale: C Fj

J

F 3 C Z

et leurs sels; o Z représente un groupe de formule:

O A

I -NH-C) ( 1) ou o COOH un groupe de formule:

O O

Ii NX i I

11

O

dans lesquelles A représente avec les deux atomes de car-

bone représentés respectivement par a et B un groupe de formule: un groupe de formule: a un groupe de formule: un groupe de formule a un groupe de formule: un groupe de formule /D, un groupe de formule: CH 3 ou un groupe de formule:,et désigne une simple liaison ou une double liaison; ainsi que des procédés pour leur préparation et des médicaments les contenant. Dans la définition de A dans la formule générale

(I) ci-dessus, dans laquelle A représente un groupe de for-

mule a, un groupe de formule: un groupe de formule: a, ou un groupe de formule

ces groupes peuvent exister sous des formes stéréo-isome-

res et existent souvent sous les formes exo et endo et les formes cis et trans et l'invention englobe donc tous

ces stéréo-isomères.

Les sels des composés selon l'invention compren-

nent par exemple les sels de sodium, potassium, calcium-

et magnésium.

3- Les amides carboxyliques de l'invention sont de nouveaux composés qui n'ont jamais été décrits dans la littérature et la Demanderesse a découvert que ces composés

ont d'excellentes activités anticonvulsivantes, antihypoxi-

ques, anxiolytiques et sédatives et sont par conséquent uti-

les comme agents de traitement, de prévention et d'amélio-

ration dans des affections liées à un disfonctionnement-

cérébral, telles que l'épilepsie, les séquelles des mala-

dies cérébro-vasculaires, les séquelles des traumatismes crâniens et similaires De plus, ces composés sont utiles comme agents de traitement, de prévention et d'amélioration de divers symptômes provoqués par des maladies liées à un disfonctionnement cérébral, telles que l'épilepsie, les séquelles des maladies cérébro-vasculaires, les séquelles des traumatismes crâniens et similaires, lesdits symptômes comprenant les convulsions, les troubles de la conscience, les altérations de la mémoire ou les troubles moteurs De

plus, les composés de l'invention ont également des acti-

vités anti-ulcéreuses, anti-asthmatiques, hypocholestéro-

lémiques et anti-inflammatoires et, par conséquent,-sont

aussi utiles comme médicaments anti-ulcéreux, anti-asthma-

tiques, hypocholestérolémiques et anti-inflammatoires La

Demanderesse a découvert que ces composés présentent de fa-

çon inattendue les excellentes activités précitées èt l'in-

vention en découle.

Un des buts de l'invention est de fournir de nou-

veaux composés qui sont utiles comme médicaments en tant qu'agents de traitement, de prévention et d'amélioration de maladies liées à un disfonctionnement cérébral, telles

que l'épilepsie, les séquelles des maladies cérébro-vascu-

laires, les séquelles des traumatismes crâniens et simi-

laires; et utiles comme médicaments en tant qu'agents de

traitement, de prévention et d'amélioration de divers symp-

tômes provoqués par des affections qui sont liées à un disfonctionnement cérébral, telles que l'épilepsie, les séquelles des maladies cérébrovasculaires, les séquelles des traumatismes crâniens et similaires, lesdits symptômes comprenant les convulsions, les troubles de la conscience,

de la mémoire ou de la motricité et également comme médi-

caments anti-ulcéreux, anti-asthmatiques, hypocholestéro-

lémiques et anti-inflammatoires. Un autre but de l'invention est de fournir des procédés pour la préparation des nouveaux composés utiles

comme tels médicaments Un autre but de l'invention est éga-

lement de fournir de nouveaux agents pour le traitement,

la prévention ou l'amélioration de maladies liées à un dis-

fonctionnement cérébral, telles que l'épilepsie, les sé-

quelles des affections cérébro-vasculaires, les séquelles des traumatismes crâniens et similaires; des agents pour le traitement, la prévention et l'amélioration de divers

symptômes provoqués par des maladies liées à un disfonc-

tionnement cérébral, telles que l'épilepsie, les séquelles

des maladies cérébro-vasculaires, les séquelles des trau-

matismes crâniens et similaires, lesdits symptômes compre-

nant les convulsions, les troubles de la conscience, de la-

mémoire ou de la motricité; et des médicaments anti-ulcé-

reux, anti-asthmatiques, hypocholestérolémiques et anti-

inflammatoires. On peut préparer les composés (I) de l'invention

selon diverses voies dont certains exemples caractéristi-

ques couramment utilisés sont décrits ci-dessous: 1) Lorsque Z, dans la formule (I), représente un groupe de formule:

O A

-NH-C ag.

COOH dans laquelle A est comme défini ci-dessus, on fait réagir la 3,5bistrifluorométhyl aniline de formule (II) avec un

anhydride carboxylique de formule (III) de façon classi-

que pour obtenir le composé désiré (I) CF, (II)(m C 9 s F 3 F NJ Hz O d ' oc, C F 3

A

F 3 C'N NHCO

OOH

Dans ce cas, on effectue la réaction à chaud gé-

néralement à la température ambiante ou à une température d'environ 150 C ou moins et dans un solvant, tel que par exemple le benzène, le chloroforme, le toluène, l'éther

isopropylique et l'acétonitrile.

2) Lorsque Z, dans la formule ( 1), représente un groupe de formule: I c N Es A c on déshydrate l'amide carboxylique (IV),

2538386.

CF 3 i F 3 C NH-C (V a COOH produit par exemple par le procédé 1), par chauffage à une température de 180 à 220 C en l'absence de solvant, ou on le porte à reflux avec du chlorure de thionyle qu'on lui ajoute en plusieurs fois dans un solrant aprotique tel que le benzène ou le toluène Après achèvement de la

réaction, on chasse le solvant par évaporation pour obte-

nir un imide brut.

On peut aussi ajouter l'anhydride carboxylique employé dans le procédé 1) en une quantité équimoléculaire

par rapport à la 3,5-bistrifluorométhyl aniline puis déshy-

drater le composé obtenu par chauffage à une température

d'environ 180 à 220 C en l'absence de solvant.

3) Lorsque l'amide carboxylique de l'invention obtenu dans le procédé 1) ou 2) est sous la forme cis, on peut transformer ce composé en le composé de forme trans

selon le procédé suivant.

On fait réagir à une température de 50 à 100 C le composé de forme cis correspondant dans une quantité quintuple à décuple d'une solution aqueuse d'un alcali,

tel que Na OH et KOH, puis on neutralise avec un acide miné-

ral dilué et on extrait avec un solvant organique appro-

prié On sèche la matière extraite et on chasse le solvant

par évaporation pour obtenir un composé sous la forme trans.

Des composés caractéristiques de l'invention fi-

gurent ci-dessous sans que l'invention leur soit limitée.

Acide ci-5-2- ( 3,5-bistrifluorométhyl -phényl)-amino erbonyli cyclohexanecarboxylique Acide trans-2-i-( 3,5-biàtrifluorométhyl phényl)aminozajbonyl_ 7 -cyclohexanecarboxylique Acide c-s'6-1 '( 3,5bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl 7 -3-cyclohexène Qarboxyliqẻ

Acide 2-Z'( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbon- -12-1-

cyclohexènecarboxylique

Ar-ide 2-/( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocàrbon- l 7-

benzoîque Acide c-Ls-2-4 ( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminoca_-bonyll -cyclobutanecarboxylique Acide trans-2-f( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)Lminoza-rbon-yl Z -cyclobutanecarboxylique

Acide ci-5-endo-3 C( 3,5-bi:gtrifluorométhyl phényl)-amf-no-

carbonyl-7 5-bicyclo-1-2 2,17 heptène--carboxylique Acide trans-3-,C( 3, 5 -bistrifluorométhyl phényl)-amino:arbonyl-7 -5-bicyclo-2 2 1)-heptène2-carboxylique

Acide cis-endo-3-Z( 3,5-bîstrifluorométhyl phényl)-aminocarbo-

nyl-7-bicyclo Z 2 2 17 heptane-2-carboxylique Acide trans-3-Z-( 3,5bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl 1 -bicyclo-( 2 2 1)-heptane-2carboxylique Acid e cis-2-,C( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)aminocarbonyl-7 -4 ( 5)-méthyl-cyclohexanecarboxylique Acidetrans' 2-t( 3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl,7 -4 ( 5)-mét hylcyclohekanecarboxylique

N-( 3,5-bistrifluoromét hyl-phényl)-cis-cyclo' exane-

1,2-dicarboximide

N-( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-4-cyclohexène-

1,2-dicarboximide

N-( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-l-cyclohexene-

1,2-dicarboximide'

N-( 3,5-bistrifluorométhyl phènyl)-trans-cyc-ohe-

xane-1,2-dicarboximide

N ( 3,5-bistrif luromét-liyl phényl) cis-endo-t -i'C-Yclo-

( 2.2 ' l)-hèpta:ne-2,3-'dicarboximide

N-( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-cis-endo-5-

bicyclo-( 2,2,1)-heptène-2,3-dicarboximide

N-( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-cis-cyclobutane-

1,2-dicarboximide N-( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-phtalimide

N-( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-4 ( 5)-méthyl-

cyclohexane-1,2-dicarboximide Les exemples expérimentaux qui suivent illustrent

de façon plus détaillée les effets des composés selon l'in-

vention.

Expérience

1) Activité d'antagonisme des convulsions provo-

quées par un électrochoc

Les effets des composés caractéristiques de l'in-

vention sur les contractures maximales provoquées par un

électrochoc chez la souris ont été déterminés selon la mé-

thode de Goodman et coll /Goodman L S, Singh M, Brown

W.C et Swinyard E A, J Pharmacol, Exp Ther, 108, 168-

176 ( 1953)/ Deux heures après l'administration orale des composés étudiés, on applique un courant ( 25 m A, 0,25 s) aux animaux avec un dispositif à électrochoc (fabriqué par

Unique Medical) Les résultats figurent dans le tableau 1.

Composés étudiés Composé A: Acide cis-2-ú( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)aminocarbonyl /-cyclohexanecarboxylique (Exemple 1)

Composé B: Acide trans-2-/( 3,5-bistrifluoromé-

thyl phényl)-aminocarbonyl 7-cyclohexanecarboxylique (Exem-

ple 2) Composé C: Acide cis-6-l( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)aminocarbonylî-3-cyclohexènecarboxylique (Exemple 3) Composé D: Acide 2f( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl/-lcyclohexènecarboxylique (Exemple 4)

Composé E: Acide cis-endo-3-1 ( 3,5-bistrifluoro-

méthyl phényl)-aminocarbonyl/-bicyclo 02 2 l Zheptane-2-

carboxylique (Exemple 10) Composé F Acide cis-2-/(( 3,5 bistrifluor'cz=zhyl phényl)-ami nocarbonyl I 7-4 ( 5)-méthylcyclohexaneca-rb-ox- Q'i que

(Exemple 12)

Composé G: N-( 3,5-bistrifluorométhyl chéni::L)-

cyclohexane-1,2-dicarbôximide Composé H:N-( 3,5-bistrifluorométhyl cyclohexène-1, 2-dicarboximide

TABLEAU i

Activité d'inhibition des convulsions par un électrochoc Drcvz-zuees Dose Inhibition (%) de l'extension tzni-aue oe(mg/kg (n = 8) P,.o) ___ Cotps 320 80 40 20 -' composé A 100 100 100 50 25 Composé B 100 O Composé C 100 100 100 100 12 5 Composé D 100 O composé E 100 0 composé F 100 100 50 composé G L,00 100 25 composé H 87, 50

2) Activité anti-métrazole, activité antihypoxi-

que et toxicité aiguë

a) L'activité anti-métrazole des composés de l'in-

vention a été étudiée chez-des souris mâles STD-dd Y Le composé A et le composé C qui sont des composés caractéris- tiques choisis parmi les composés de l'invention, à des doses orales de 20 à 80 mg/kg, exercent un antagonisme lié

à la dose vis-à-vis de la mort provoquée par des convul-

sions au métrazole.

b) L'activité d'antagonisme que présentent les

composés de l'invention relativement à la mortalité provo-

quée par le cyanure de potassium a été étudiée chez des souris mâles STDdd Y Le composé A ainsi que le composé C présentent une activité antihypoxique puissante dans une

gamme des doses de 10 à 20 mg/kg per os.

c) La toxicité aiguë des composés de l'invention est relativement faible Les DL 50 orales du composé A et du composé C chez la souris sont comprises entre 1 000 et

2 000 mg/kg.

Comme le montrent les résultats ci-dessus, les

composés de l'invention ont d'excellentes activités anti-

convulsivantes et antihypoxiques et on peut également pré-

voir qu'ils aient une activité tranquillisante On comprend

donc qu'ils soient évidemment utiles comme agents de trai-

tement, de prévention et d'amélioration dans des maladies

liées à un disfonctionnement cérébral, telles que l'épilep-

sie, les séquelles des maladies cérébro-vasculaires, les

séquelles des traumatismes crâniens et similaires.

Les composés de l'invention ont une faible toxi-

cité et une grande marge de sécurité et on peut donc les

administrer en continu pendant une période prolongée L'in-

vention est donc très utile.

Pour administrer les composés de l'invention à des sujets atteints des maladies précitées, la posologie varie beaucoup selon la nature de la maladie, la gravité il

de l'état du malade, la nature du composé et l'âge du ma-

lade, mais elle peut être comprise dans la gamme d'env;i-

ron 10 mg à 1 000 mg, de préférence d'environ 50 mga à

300 mg par jour pour un adulte humain pour l'adminiszra-

tion orale ou parentérale Les préparations des composés

de l'invention peuvent être obtenues sous forme par exem-

ple de poudres, de granulés, de particules, de comprimés, de gélules et de compositions injectables avec un véhicule

habituel selon la pratique pharmaceutique classique.

Plus particulièrement; pour préparer les prepara-

tions solides orales, on mélange le médicament prinzipal avec un excipient et, de plus, s'il est nécessaire, un liant, un désintégrant, des lubrifiants, des colorants, un arôme, etc puis on façonne en comprimés, comprimés enrobés,

particules, poudres, gélules, etc de façon classique.

Comme excipients, on peut utiliser par exezple le lactose, l'amidon de mais, le sucre raffiné, le gluzose,

le sorbitol, la cellulose cristalline, le dioxyde de sili-

cium, etc Comme liants, on peut utiliser par exemple un

alcool polyvinylique, un éther polyvinylique, l'éthylcellu-

lose, la méthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adra-

gante, la gélatine, la gomme-laque, l'hydroxypropylcellulo-

se, l'hydroxypropylamidon, la polyvinylpyrrolidone, etc. Comme désintégrants, on peut utiliser par exemple l'amidon, la gélose, la poudre de gélatine, la cellulose cris:alline,

le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le ci-

trate de calcium, la dextrine, la pectine, etc Comme lu-

brifiants, on peut utiliser par exemple le stéarate de ma-

gnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice, les huiles végétales durcies, etc Comme colorants, on peut

utiliser ceux autorisés comme additifs des médicaments.

Comme agents d'aromatisation, on peut utiliser-des poudres de cacao, du menthol, des acides aromatiques, de l'essence de menthe, du camphol, de la poudre de cannelle, etz Ces comprimés, particules, etc peuvent bien sûr être revêtus de façon appropriée de sucre, de gélatine ou similaires

s'il est nécessaire.

Pour préparer une solution injectable, on mélange le médicament principal avec un agent d'ajustement du p H; un tampon, un stabilisant, un agent solubilisant, etc si nécessaire et on transforme en compositions pour les injec- tions sous-cutanées, intramusculaires, intraveineuses, etc.

de façon classique.

On trouvera ci-après un exemple de préparation

contenant comme ingrédient actif l'acide cis-2-Z( 3,5-bis-

trifluorométhyl phényl)-aminocarbonyli-cyclohexanecarboxy-

lique (qu'on appelle ci-après médicament principal) qui est

un exemple caractéristique des composés selon l'invention.

Exemple de préparation (comprimé) Médicament principal 10 g Cellulose cristalline 90 g Amidon de mais 66 g Hydroxypropylcellulose 10 g Stéarate de magnésium 4 g On façonne le mélange constitué des composants ci-dessus en comprimés (pesant chacun 180 mg) de façon

classique conformément à la formule de composition mention-

née ci-dessus.

L'invention est de plus illustrée par les exem-

ples non limitatifs suivants.

Exemple 1

Acide cis-2-/( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl -

cyclohexanecarboxylique

On agite dans l'éther isopropylique à la tempé-

rature ordinaire un mélange de 2,3 g (O,01 mole) de

3,5-bistrifluorométhyl aniline et 1,5 g ( 0,01 mole) d'anhy-

dridecis-cyclohexane-l,2-dicarboxylique On sépare par fil-

tration les cristaux précipités pour obtenir 3,0 g du com-

posé du titre.

Rendement: 80 %; point de fusion: 169-170 C

(décomposition).

Analyse élémentaire pour C 16 H 15 NO 3 F 6

C H N

Théorique (%): 50,26 3,70 3,66 Trouvée (%): 50,27 3,92 3,-3

Exemple 2

Acide =rans-2-/( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminccarbo-

nyl -cvclohexanecarboxylique En utilisant comme matières de départ 2,3 g de

3,5-bistrifluorométhyl aniline et 1,5 g ( 0,01 mole) d'a-

nhydride transcyclohexane-1,2-dicarboxylique, on ob:ient

le composé désiré de la même façon que dans l'exemple 1.

Point de fusion-: 177 179 C Analyse élémentaire pour C 16 H 5 NO 3 F 6

C H N

Théorique (%): 50,26 3,70 3,66 Trouvée (%): 50,36 4,01 3,52

Exemple 3

Acide zis-6-l( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyll-

3-cyclohexènecarboxylique En utilisant comme matières de départ 2,3 g de

3,5-bis-trifluorométhyl aniline et 1,5 g d'anhydride 4-cy-

clohexènedicarboxylique, on obtient le composé désiré de la même façon que dans l'exemple 1 Point de fusion: 166 167 C Analyse élémentaire: pour C 16 H 13 NO 3 F 6

*C H N

Théorique (%): 50,40 3,44 3,67 Trouvée (%): 50,48 3,42 3,59

Exemple 4

Acide 2-l( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl/-

l-cyclohexènecarboxylique En utilisant comme matières de départ 2,3 g de

3,5-bis-trifluorométhyl aniline et 1,5 g d'anhydride 1-cy-

clohexène-l,2-dicarboxylique, on obtient le composé désiré

de la même façon que dans l'exemple 1.

Point de fusion: 112 114 C Analyse élémentaire: pour C 16 H 13 NO 3 F 6

C H N

Théorique (%): 50,39 3,44 3,67 Trouvée (%): 50,29 3,39 3,60

Exemple 5

Acide 2-f'( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyll-

benzoique -En utilisant comme matières de départ 2,3 g de

* 3,5-bistrifluorométhyl aniline et 1,5 g d'anhydride phta-

lique, on obtient le composé désiré de la même façon que

dans l'exemple 1.

Point de fusion: 186 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C 16 H 9 NO 3 F 6

C H N

Théorique (%): 51,05 2,39 3,66 Trouvée (%): 50,93 2,40 3,71

Exemple 6

Acide cis-2-/( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbo-

nyl/-cyclobutanecarboxylique En utilisant comme matières de départ 2,3 g de

3,5-bis-trifluorométhyl aniline et 1,1 g d'anhydride cy-

clobutane- 12-dicarboxylique, on obtient le composé dé-

siré de la même façon que dans l'exemple 1.

Point de fusion: 217 C (décomposition) Analyse élémentaire: pour C 14 Hll NO 3 F 6

C H N

Théorique (%): -47,32 3,12 3,94 Trouvée (%): 47,10 3,05 3,84

Exemple 7

Acide trans-2-/( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbo-

nyll-cyclobutanecarboxylique On fait réagir à une température de 50 C pendant

3 heures 5,0 g d'acide ci s-2-r( 3,5-bistrifluorométhyl phé-

nyl)-aminocarbonyl/-cyclobutanecarboxylique dans une solu-

tion aqueuse de soude caustique à 10 '% On neutralise le produit avec de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait avec de l'acétate d'éthyle puis on recristallise dans l'a- cétonizrile pour obtenir 3,4 g du composé désiré (rendement: 68 %) Point de fusion: 170 171 C Analyse élémentaire pour: C 14 Hll NO 3 F 6

C H N

Théorique (%): 47,32 3,12 3,94 Trouvée (%): 47,36 3,14 3,92

Exemple 8

Acide zis-endo-3-/13,5-bistrifluorométhyl phényl)-amino-

carbon; 12-5-bicycloú 2 2 1/heptène-2-carboxylique

A partir de 2,3 g de 3,5-bistrifluorométhyl ani-

line et 1,6 g d'anhydride cis-endo-5-norbornène-2,3-carbo-

xylique, on obtient le composé désiré de la même façon que

dans l'exemple 1.

Point de fusion: 169,5 171 C Analyse élémentaire: pour C 17 H 13 NO 3 F 6

C H N

Théorique (%): 51,91 3,34 3,56 Trouvée (%): 52,18 3,33 3,56

Exemple 9

Acide trans-3-l( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-amino-

carbonyll-5-bicyclo/2 2 1/heptène-2-carboxylique On fait réagir à une température de 80 C pendant 2 heures 4,5 g d'acide cis-endo-3-f( 3,5bistrifluorométhyl

phényl)-aminocarbonyli-5-bicyclof 2 2 17 heptène-2-carboxy-

lique dans une solution aqueuse à 5 % de soude caustique.

On neutralise le produit avec de l'acide chlorhydrique

dilué, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et on récris-

tallise dans l'acétonitrile pour obtenir 2,2 g du composé désiré. Point de fusion: 212 213 C Analyse élémentaire: pour C 17 Hi 3 NO 3 F 6

C H N

Théorique (%): 51,91 3,34 3,56 Trouvée (%): 51,93 3,30 3,60

Exemple 10

Acide cis-endo-3-l( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-amino-

carbony 11-bicycloú 2 2 1/heptane-2-carboxylique A partir de 2,3 g de 3,5bistrifluorométhyl aniline

et 1,6 g d'anhydride cis-endo-bicyclo/2 2 1/heptanedicarbo-

xylique, on obtient le composé désiré de la même façon que

dans l'exemple-1.

Point de fusion: 169 170 O c Analyse élémentaire: pour C 17 H 13 NO 3 F 6

C H N

Théorique (%): 51,91 3,34 3,56 Trouvée (%): 51,93 3,30 3,60

Exemple ll

Acide trans-3-l( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbo-

nyll-bicyclo 2 2 1 lheptane-2-carboxylique

A partir de 2,3 g de 3,5-bistrifluorométhyl anili-

ne et 3,5 g d'acide cis-endo-2-l( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)aminocarbonyll-bicyclol 2 2 1 Zheptane-2-carboxylique,

on obtient le composé désiré de la même façon que dans l'e-

xemple 7 -

Point de fusion: 238 239 C Analyse élémentaire: pour C 17 H 15 NO 3 F 6

C H N

Théorique (%): 51,65 3,83 3,54 Trouvée (%: 51,87 3,81 3,56

Exemple 12

Acide cis-2-r( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbo-

ny 12-4 ( 5)-méthyl-cyclohexanecarboxylique A partir de 2,3 g de 3,5bistrifluorométhyl aniline

2538386-

et 1, g d'acide 4-méthyl cyclohexanecarboxylique, on ob-

tient le composé désiré de la même façon que dans l'exem-

ple 1.

Point de fusion: 174 175 C Analyse élémentaire: pour C 17 H 17 NO 3 F 6

C H N

Théorique (%): 51,38 4,32 3,52 Trouvée (%): 51,49 4,34 3,49

Exemple 13

N-( 3,%-bistrifluorométhyl phényl)-cyclohexane-1,2-dicarbo-

ximide

On déshydrate 7,3 g de l'amide carboxylique pré-

paré fans l'exemple 1 par chauffage à la température de o C pendant 2 heures On recristallise le produit dans

un mélange solvant ( 1/1) d'éther isopropylique et de n-he-

xane pour obtenir 3,5 g du composé désiré.

Point de fusion: 85 87 C Analyse élémentaire: pour C 16 H 13 NO 2 F 6

C H N

Théorique (%): 52,60 3,59 3,83 Trouvée (%): 52,63 3,62 3,83

Exemple 14

N-( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-4-cyclohexane-1,2-dicar-

boximide

On obtient le composé désiré selon un mode opéra-

toire semblable à celui de l'exemple 13.

Point de fusion: 150 152 C Analyse élémentaire: pour C 16 Hll NO 2 F 6

C H N

Théorique (%): 52,89 3,05 3,85 Trouvée (%): 53,03 3,13 3,83 Exemples 15 à 19 Un procédé de préparation des sels métalliques de

l'invention et leurs caractéristiques figurent ci-après.

Procédé de préparation

On dissout 10 millimoles d'acide cis-2-( 3,5-bis-

trifluorométhyl phényl)-aminocarbonyll-cyclohexanecarboxy-

lique dans 100 ml d'une solution 0,1 N d'hydroxyde de so-

dium dans le méthanol On chasse le solvant par évaporation

à sec pour obtenir le cis-2-(( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-

aminocarbony 11-cyclohexanecarboxylate de sodium

point de fusion: 259-260 C (décomposition)Z.

De façon semblable, en partant des amides carboxy-

liques correspondants, on obtient les composés suivants.

trans-2-/( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-amino-

carbonyll-cyclohexanecarboxylate de sodium Point de fusion: supérieur à 280 C

cis-6-t( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbo-

nyl Z-3-cyclohexanecarboxylate de sodium Point de fusion; 226 227 C (décomposition)

2-E( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl I-

l-cyclohexènecarboxylate de sodium Point de fusion: 125 127 C

cis-2-E( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbo-

nyl 1-4 ( 5)-méthyl-cyclohexanecarboxylate de sodium Point de fusion: 165 C (décomposition)

Claims

R E V E N D I C A T I ONS 1 Amide carboxylique représenté par la formule générale (I): CF 3 /t '1 (I) F C Z dans laquelle Z représente un groupe de formule: o ?l a/ -NH-C ou COOH un groupe de formule: O o Il - c, dans Laquelle A constitue, avec les deux 'atomes de carbo ne re:résentés respectivement par a et B, un groupe de formule: -a g ffi, un groupe de formule: 2538386. un groupe de formule: un groupe de formule: ,un groupe de formule: i /,un groupe de J 5| |, un groupe de formule: j / l, un groupe de Si' vz/ formule: J l, un groupe de formule: j H 3 ,3 a ou un groupe de formule:, et désigne une simple liaison ou une double liaison; ou un sel de celuici. 2 Amide carboxylique selon la revendication 1, o Z représente un gro upe de formule: O r A -NH-C A * COOH 3 Imide carboxylique selon la revendication 1, o Z représente-un groupe de formule O ll N X X A i O 4 Amide carboxylique selon la revendication 1, o Z représente un groupe de formlle il c -NH-C s=- COQ COOH et A représente un groupe de formule: Amide o Z représente un carboxylique selon la revendication 1, groupe de formule: o i-NH-C -NH-C PJ COOH et A représente un groupe de formule: 6 Amide carboxylique selon la revendication 1, o Z représente un groupe de formule: o A il a) -NH-C COOH et A représente un groupe de formule: 1 \ 7 Amide carboxylique selon la revendication 17 o Z représente un groupe de formule: O a 4 A Il d NH-C COOH. et A représente un groupe de formule: 3 8 Amide o Z représente un carboxylique selon la revendication 1, groupe de formule: o -N il-C NI C A- COOH et A représente un groupe de formule: 9 Amide carboxylique selon la revendication 1, o Z représente un groupe de formule: 0 A o A -NH-C cool- COOH et A représente un groupe de formule: a Amide carboxylique selon la revendication 1, o Z représente un groupe de formule O Il z -NH-C COOH et A représente un groupe de formule: a | + CH 3 11 Amide carboxylique selon la revendication 1, o Z représente un groupe de formule: 2538386 à et A N grope de COOH et Areprésente ungop eformule 12 Acide cis-2-l( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)- aminocarbonyll-cyclohexanecarboxylique- 13 Acide trans-2-/(< 3,5-bistri-fluorométhyl phé- nyl) -aminocarbonyll-cyclohexanecàrboxylique. 14 Acide cis-6-f ( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)- aminocarbonyll-3-cyclohexanecarboxylique. Acide 2 -(( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)- aminocarbonylj-l-cyclohexènecarboxylique. 16 Acide cîs-endo-3-C( 3,5bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl l-bicyclo'2 2 1 llheptane-2-carboxyli- que. 17 Acide cis-2-f( 13,5-bistri fluorométhyl phényl)- aminocarbonyl 17-4 ( 5) -méthyl-cyclohexanecarboxylique. 18 -N-( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-cyclohe- xane-l,2-dicarboximide. 19 N-( 3,5-bistrifluorométhyl phényl)-4-cyclo- hexène-1,2-dicarboximide. Procédé de préparation d'un amide carboxy- lique représenté par la formule générale C Fi O A F 3 C COOH 2538386 i dans laquelle A constitue, avec les deux atomes de car- bone renrésentés respectivement par a et$, un groupe de :formule a> un groupe de formule -1 'N a un groupe-de formule: a '\ un groupe d Au g un groupe de formule: le formule un groupe de formule: un groupe de un groupe de formule ou un groupe de formule: et désigne une simple liaison ou une double liaison, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de la 3,5- bistrifluorométhyl aniline avec un anhydride carboxylique représenté par la formule générale: oc + jl A oc dans laquelle A a la même signification que ci-dessus. 21 Procédé de préparation d'un carboximide re- présenté par la formule générale: Q_ 2 3, 86 538386 J F. O F 3 C N \ C il dans laquelle A constitue, avec les deux atomes de carbone respectivement représentés par a et B, un groupe de for- a/ mule:, un groupe de formule: un groupe de formule: l, un groupe de formule: un groupe de formule: un groupe de formule: un groupe de formule: B H 3, ou un groupe de formule: et désigne une simple liaison ou une double liaison, caracté- risé en ce qu'il comprend la déshydratation d'un amide carboxylique représenté par la formule générale: CF 3 FC o NH C NH C CO CO(H dans laquelle A a la même signification que ci-dessus. 2538386, 22 Composition pharmaceutique pour le traite- ment et/ou la prévention de maladies liées à un disfonc- tionnement cérébral, et en particulier de troubles tels que l'épilepsie, les séquelles de maladies cérébro-vascu- laires ou de traumatismes crâniens, des convulsions et les troubles de la conscience, de la mémoire ou de la mo- tricité, caractérisé en ce qu'il comprend, comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications

1 à 19 ou un sel pharmaceutiquement acceptabie de celui-ci.