FR2690917A1 - Aminoesters, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. - Google Patents

Aminoesters, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Download PDF

Info

Publication number
FR2690917A1
FR2690917A1 FR9205518A FR9205518A FR2690917A1 FR 2690917 A1 FR2690917 A1 FR 2690917A1 FR 9205518 A FR9205518 A FR 9205518A FR 9205518 A FR9205518 A FR 9205518A FR 2690917 A1 FR2690917 A1 FR 2690917A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
methyl
alkyl
lower alkyl
aminoesters
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9205518A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2690917B1 (fr
Inventor
Aubard Gilbert
Bure Jacques
Calvet Alain Pierre
Gouret Claude
Grouhel Agnes Genevieve
Junien Jean-Louis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut de Recherche Jouveinal
Original Assignee
Institut de Recherche Jouveinal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut de Recherche Jouveinal filed Critical Institut de Recherche Jouveinal
Priority to FR929205518A priority Critical patent/FR2690917B1/fr
Priority to US08/058,698 priority patent/US5348980A/en
Publication of FR2690917A1 publication Critical patent/FR2690917A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2690917B1 publication Critical patent/FR2690917B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Aminoesters de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle, R1 est H, alkyle inférieur, R2 est alkyle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle inférieur, ou R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle saturé de 5 à 7 atomes, R3 est alkyle, cycloalkyle, phénylcycloalkyle, diphénylalkyle, phénylakényle inférieur mono di ou trisubstitués et leurs sels d'addition. Médicaments actifs sur le système nerveux central.

Description

1 - Aminoesters, leur procédé de préparation et leur application en
thérapeutique. La présente invention concerne de nouveaux esters dérivés de l'amino-2-(dichloro-3,4-benzyl)-2-propanol-1, leur procédé de préparation et leurs applications particulièrement en thérapeutique. Au brevet britannique No 1 434 826, on décrit une invention relative à des esters et des carbamates d'amino alcools Les
composés inhibent les spasmes et le péristaltisme gastro-
intestinal et certains d'entres eux montrent également des
propriétés analgésiques.
Dans son aspect le plus large les composés sont inclus dans la formule: Ri R 4 R 2 '3 (CH 2) x (CH 2)y -CH 2 -O -COP 7 (CH 2)z N / \ GB n 1 434 826 R 5 R 6 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont l'hydrogène, alkyle, hydroxyalkyle, trifluorométhyle ou halogène, R 4 est hydrogène, alkyle, cycloalkyle ou aryle, R et R 6 sont l'hydrogène, alkyle, arylalkyle ou forment ensemble une structure hétérocyclique, et x, y, et z sont zéro ou un, R 7 étant alkyle, arylalkyle, aryle, arylalkènyle, diarylalkyle, arylcycloalkylalkyle, hétéroaryle,
amino ou aminosubstitué.
En fait, dans cette formule générale abusivement étendue au
regard de la description de l'invention, le breveté a
sélectionné particulièrement: des aminoesters dans lesquels: x, y et z ont pour valeur zéro, qui sont présentés dans une formule restreinte (II), et qui sont annoncés entre autres activités, inhibiteurs du péristaltisme gastro-intestinal, anesthésiques locaux et ce en étant remarquablement inactifs sur le système nerveux 2 - central. En outre, certains de ces esters montrent aussi des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires, des aryl carbamates dans lesquels R 7 représente un groupe NH'-R" 7, R" 7 étant essentiellement alkyl, hétéroaryl ou aryl Les composés sont présentés dans une autre formule restreinte (III) et sont annoncés être particulièrement analgésiques. Or, de façon inattendue et en opposition avec ce qu'enseigne cet état de la technique, il vient d'être trouvé que des esters
dérivés d'amino-2-(dichloro-3,4-benzyl)-2-propanol-1-N-
substitués, montrent des propriétés analgésiques mais sont essentiellement actifs sur le système nerveux central (SNC),
tout en étant dépourvus d'effets sur le tractus gastro-
intestinal.
Bien qu'inclus dans l'abusive formule générale du brevet
britanique N 1 434 826, ce groupe d'aminoesters est nouveau.
En toute rigueur, ils sont différents des aminoesters préférés de la formule (II) dudit brevet par le fait essentiel qu'ils présentent le radical 3,4-dichlorobenzyl au lieu d'un groupe phényl diversement substitué comme il est indiqué au brevet britanique. L'invention a donc pour objet de nouveaux aminoesters de formule: ci
/<N-_R
CH 3 I R 2
(I) R 1
R
dans laquelle: R 1 est H ou alkyle inférieur, R 2 est alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, cycloalkylalkyle inférieur; ou encore R 1 et R 2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé de cinq à sept chaînons pouvant comprendre un second hétéroatome comme l'oxygène non juxtaposé à l'azote, 3 - R 3 est alkyle inférieur, cycloalkyle ou phénylcycloalkyle inférieur, pyridyle, diphénylalkyle inférieur éventuellement hydroxylé, ou encore phényle, phénylalkyle inférieur, phénylalkènyle inférieur dans lesquels le cycle phényle est éventuellement mono, di ou trisubstitué par des atomes de chlore, des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou
encore des radicaux trifluorométhyl, acétamido ou acétyloxy.
Plus précisément, les radicaux alkyle et alkoxy inférieurs sont linéaires ou ramifiés et comportent de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux alkènyle de 2 à 5 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone Les radicaux
alkoxy sont notamment des méthoxy.
L'invention concerne aussi les sels d'addition avec les acides
des esters de l'invention de formule (I).
Parmi ces acides, notamment ceux thérapeutiquement acceptables, on cite à titre d'exemples des acides minéraux ou organiques, tels que les acides acétique, benzènesulfonique, camphosulfonique, citrique, éthane-sulfonique, fumarique, bromhydrique, chlorhydrique, lactique, maléique, malique, méthanesulfonique, nitrique, pamoïque, phosphorique,
salicylique, stéarique, succinique, sulfurique et tartrique.
On préfère les composés dans lesquels, R 1 est méthyle, R 2 est alkyle inférieur et R 3 est alkyle inférieur, phényle, phényle substitué ou pyridyle, et plus particulièrement les esters (I) suivants:
le 1-acétyloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-3-( 3,4-
dichlorophényl)-n-propyle, le 1-( 3, 4, 5-triméthoxy)benzoyloxy-2-méthyl2 diméthylamino-3-( 3, 4-dichlorophényl)-n-propyle, le 1-( 3pyridyl)carbonyloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-3 ( 3, 4-dichlorophényl)-npropyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des aminoesters (I) à partir d'aminoalcools (II) Ci
_
CI CH,\ /CHOH
(I 1) R 1
4 - par réaction d'alcoolyse sur un dérivé d'acide R 3-CO-R 6 en procédant: soit par réaction d'alcoolyse sur un dérivé carbonylé R 3-CO- R 6, dans lequel R 3 est un radical tel que défini pour les esters (I), soit par alcoolyse d'un halogénure R 3-COX (III) dans lesquel R 6 est X qui est le chlore ou le brome par un aminoalcool (II) selon le mode opératoire A, soit par alcoolyse d'un ester R 3-COOR 5 (IV) dans lesquel R 6 est OR 5, R 5 étant alkyle inférieur, par un amino alcool (II) selon le mode opératoire B. D'une façon plus précise, le mode opératoire A consiste à obtenir les aminoesters (I) par alcoolyse des halogénures d'acycle (III) sous l'action des aminoalcools (II) selon des techniques connues (Sonntag, Chem Rev 52, 237-416 ( 1953)
pages 312 à 324).
Les aminoalcools (II) sont préparés et décrits au brevet français N 86 01 295 Les halogénures (III) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par réaction d'halogénures d'acides minéraux comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore sur des acides
R 3-COOH.
La réaction consiste à faire réagir les composés (II) et (III) dans un solvant anhydre aprotique tel que le benzène, le toluène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétone, l'acétonitrile, la pyridine, le diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou encore le chloroforme qui est le
solvant préféré.
Optionnellement, un agent accepteur d'acide peut être ajouté au milieu réactionnel Cet agent peut être minéral ou organique On utilise les carbonates de sodium ou potassium, les bicarbonates correspondants, la triéthylamine ou la pyridine. Dans le cas particulier d'aminoalcools (II) faiblement réactifs, une méthode alternative consiste à préparer préalablement "in situ" les alcoolates métalliques de (II), qui - sont ensuite soumis à la réaction avec les composés (III) les alcoolates métalliques sont préparés par action de métaux alcalins comme le sodium et de leurs dérivés comme l'hydrure, l'amidure, l'éthylate de sodium ou le tertiobutylate de potassium en présence d'un solvant compatible inerte, par exemple la réaction de métallation consiste à faire réagir 1 mole d'aminoalcool (II) en solution dans 5 à 20 parties de diméthylformamide avec de 0,9 à 1,1 mole d'hydrure de sodium, la réaction de formation de l'alcoolate étant généralement complète entre 1 à 3 heures et à une température comprise entre
0 et 30 WC.
Les aminoesters (I) sont obtenus par réaction d'une mole de (II) ou de son alcoolate en solution dans 5 à 20 parties de solvant approprié avec de 0,6 à 1,8 mole d'halogénure d'acyle (III) Toutefois, les rapports préférés pour une mole de (II) ou de son alcoolate sont de 8 à 15 parties de solvant et de 0,8 à 1,3 mole d'halogénure (III) La réaction est ensuite poursuivie à une température comprise entre 10 et 1100 C durant une période comprise entre 1 et 24 heures D'une façon préférée, la réaction, conduite entre 20 et 600 C durant 3 à 7 heures, permet d'obtenir l'ester (I) avec des rendements satisfaisants. Les composés (I) sont isolés du milieu réactionnel et purifiés par des méthodes conventionnelles telles que des extractions,
cristallisations, chromatographies sur colonnes.
Selon le mode opératoire B l'alcoolyse des esters (IV) précédemment définis par des aminoalcools (II) conduit aux produits de l'invention (I) par transestérification selon la réaction:
(II) + R 3 COOR 5 (IV) -+ (I) + R 50 H.
Ces réactions s'effectuent en solution des solvants aprotiques anhydres en présence de catalyseurs acides ou basiques Elles sont favorisées par l'élimination au cours de la réaction de l'alcool R 50 H formé, ce qui peut être réalisé en ajoutant dans le milieu réactionnel des agents séquestrants de cet alcool comme des tamis moléculaires de porosité appropriée ou encore en éliminant l'alcool au fur et à mesure de sa 6 formation par distillation Cette dernière méthode est préférée et conduit d'une part à utiliser des esters (IV) dans lesquels R 5 est un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone pour obtenir des alcools R 5 OH de bas point d'ébullition comme les alcools méthylique, éthylique, propylique ou isopropylique et d'autre part à utiliser comme solvants réactionnels le benzène, le toluène ou les xylènes qui forment avec les alcools
précédemment cités des azéotropes de bas point d'ébullition.
Les catalyseurs acides ou basiques peuvent être de nature minérale et/ou organique Les catalyseurs basiques sont toutefois préférés, comme les métaux alcalins ou non et leurs dérivés tels que par exemple le tertiobutylate de potassium, le triisopropylate d'aluminium, le méthylate de magnésium, le sodium, l'hydrure de sodium, l'éthylate et le méthylate de
sodium, ces deniers alcoolates étant les plus utilisés.
Pratiquement les réactions consistent à dissoudre une mole d'aminoalcool (II) dans 10 à 50 parties en poids du solvant approprié, puis à ajouter à la solution de 1,1 à 2,0 moles d'ester (IV) Après addition de 0,25 à 0,05 mole de catalyseur, le mélange est chauffé à une température suffisante pour éliminer par distillation l'alcool formé ou son azéotrope avec le solvant Cette température peut être comprise entre 50 et 1300 C et être maintenue entre 1 à 6 heures pour obtenir un résultat satisfaisant Il est également possible d'ajouter le catalyseur par fractions ou en continu au cours de la réaction et également dans le cas d'une distillation azéotropique d'ajouter durant la réaction du solvant neuf pour compenser la
perte causée par distillation.
Les conditions préférées consistent à dissoudre 1 mole d'alcool (II), 1,25 à 1,75 mole d'ester (IV) dans lequel R 5 est méthyle dans 25 à 35 parties en poids de toluène par rapport à
la quantité de (II) engagée La solution est chauffée à 65- 75 C, on ajoute de 0,025 à 0,05 mole de méthylate de sodium et distille lentement durant 1 à 2 heures l'azéotrope toluène-
méthanol formé On ajoute à nouveau de 0,0125 à 0,025 mole de méthylate de sodium et distille durant 30 minutes à 1 heure et renouvelle encore -une fois cette dernière opération Les 7 - produits de la réaction sont ensuite isolés et purifiés selon
les techniques précédemment citées.
L'invention est illustrée de façon non limitative par les exemples suivants qui font appel aux modes opératoires A et B précédemment décrits.
La pureté, l'identité et les caractéristiques physico-
chimiques des produits de l'invention sont déterminées, ainsi: la pureté est vérifiée par chromatographies sur couches minces de gel de silice 60 F 254 avec pour solvants d'élution les mélanges suivants: A Chlorure de méthylène-acétone 50-50 (v/v) B Chlorure de méthylène- méthanol 80-20 (v/v) C Butanol-acide acétique-eau 80-20-20 (v/v/v) après migration, l'état de pureté est apprécié par observation des plaques sous lumière ultraviolette de 254 nm et après pulvérisation du réactif de Dragendorff Le Rf approximatif dans le mélange de solvant utilisé est rapporté dans les
exemples.
L'identité des produits obtenus avec les structures proposées est vérifiée par leur spectre de résonance magnétique nucléaire du proton à 60 M Hz, les produits étant dissous dans le deutérochloroforme avec le tétraméthylsilane comme référence interne La nature des signaux, leurs déplacements chimiques en ppm ainsi que le nombre de protons qu'ils représentent sont notés. Pour les produits obtenus sous forme cristalline le solvant de cristallisation est indiqué, ainsi que la valeur du point de fusion, non corrigée, déterminée par la méthode au
tube capillaire.
Les analyses élémentaires effectuées ne sont pas reportées, leurs résultats étant en accord avec les normes
usuelles (théorie 0,4 %).
EXEMPLE 1
1-acétyloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-3-( 3,4-dichlorophényl)-n- propyle.
(R 1 = R 2 = R 3 = CH 3) Mode opératoire A. 8 - Dans un réacteur de 500 ml protégé de l'humidité, 21,0 g
( 80 mmol) de 2-(dichloro-3,4-benzyl)-2-diméthylamino-2-
propanol-1) sont solubilisés dans 200 ml de chloroforme anhydre Sous agitation en 15 minutes environ et à 20 C, 7,5 g ( 96 mmol) de chlorure d'acétyle sont introduits. La solution est chauffée 5 h au reflux Après distillation sous vide et sur bain-marie le résidu est dissous à froid dans 200 ml de solution d'acide chlorhydrique 2 N La solution est
extraite à trois reprises successives par 70 ml d'éther.
Les phases éthérées sont écartées; la phase acide est alcalinisée jusqu'à p H 12 à 5 C avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium (d = 1,33), puis extraite à trois
reprises par 100 ml d'éther.
Les phases éthérées réunies sont lavées par extraction avec une solution saturée en chlorure de sodium puis desséchées sur
SO 4 Na 2.
Après évaporation de l'éther, le produit huileux obtenu ( 23,4 g) est purifié par chromatographie sur colonne ( 650 g,
Kieselgel (R) 60, référence 9385, Merck).
L'élution par un mélange chlorure de méthylène-acétone 1-1 (v/v) permet d'obtenir le produit purifié sous forme d'huile visqueuse. Poids = 21,8 g Rendement = 89,5 % Equivalent molaire = 300,20 (théorie 304,23)
CCM: A; 0,35-0,40
1 H-RMN 0,95 (s, 3 H); 2,10 (s, 3 H); 2,35 (s, 6 H); 2,75 (s,
2 H) 3,90 (s, 2 H); 6,90-7,40 (m, 3 H).
Chlorhvdrate Dans 200 ml de chloroforme anhydre, 20,0 g ( 66 mmol) du produit précédent sont dissous A une température inférieure à
C, 70 ml de solution d'éther chlorhydrique 3 N sont ajoutés.
La solution est agitée 2 h à la température ambiante, puis les solvants évaporés sous vide et sur bain-marie Le résidu repris par 150 ml de chloroforme est traité à nouveau de façon identique par 45 ml de solution d'éther chlorhydrique 3 N. Le résidu brut est purifié par cristalisation dans 200 ml de
mélange acétone-éther 1-1 (v/v).
9- Poids = 21,3 g F = 156 C Rendement = 94,9 %
Apartir de 2-(dichloro-3,4-benzyl)-2-diméthylamino-2-propanol-
1 et des chlorures R 3-CO Cl appropriés, les produits des exemples 2 à 13 sont préparés selon le mode opératoire A de l'exemple 1 précédent.
EXEMPLE 2
1-cyclohexylcarbonyloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-3-
( 3, 4-dichlorophénvl)-n-prop Dyle.
(R 1 = R 2 = CH 3); R 3 = cyclohexyl) Huile visqueuse Rendement = 93,2 % Equivalent molaire = 381,05 (théorie 372,35)
CCM: C; 0,45-0,50
1 H-RMN 1,00 (s, 3 H); 1,10-2,15 (m, 11 H); 2,35 (s, 2 H) 2,75
(s, 2 H) 6,85-7,40 (m, 3 H).
Chlorhydrate Rendement = 83,4 % F = 165 C (acétone)
EXEMPLE 3
1-( 1-Phényl)cyclopentylcarbonyloxv-2-méthyl-2-diméth l
amino-3-( 3,4-dichlorophényl)-n-propyle.
(R 1 = R 2 = CH 3; R 3 = ( 1-phényl)cyclopentyl) Cristaux blancs (hexanes) F = 55 C Rendement = 53,5 % Equivalent molaire = 432,35 (théorie 434,42)
CCM: B; 0,45-0,55
1 H-RMN 0,80 (s, 3 H); 1,80 (s, 6 H); 1,90-2,90 (m, 2 H); 2,25
(s, 6 H); 2,55 (s, 2 H); 3,85 (s, 2 H); 6,55-7,50 (m, 8 H).
Chlorhydrate Rendement = 87,4 % F = 151 C (acétone)
EXEMPLE 4
1-( 3,4,5-triméthoxy)cinnamoyloxy-2-méthyl-2-diméthyl-
amino-3-( 3,4-dichlorophényl)-n-propyle.
(R 1 = R 2 = CH 3; -R 3 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2-CH=CH-)
Huile visqueuse Rendement = 68,6 % Equivalent molaire = 481,60 (théorie 482,42)
CCM: A; 0,60-0,70
l H-RMN 1,00 (s, 3 H); 2,40 (s, 6 H); 2,80 (s, 2 H); 3,90 (s, - 9 H); 4, 05 (s, 2 H); 6,40 (d, 1 H); 6,75-7,45 (m, 5 H); 7,60
(d, 1 H).
Chlorhydrate Rendement = 73,8 % F = 1520 C (acétate d'éthyle)
EXEMPLE 5
1-pivaloyloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-3-( 3, 4-dichloro-
phényl)-n-propyle.
(R 1 = R 2 = CH 3; R 3 = C(CH 3)3).
Huile visqueuse Rendement = 76,5 % Equivalent molaire = 343,42 (théorie 346,31) CCM: B; 0,40-0,60 1 H-RMN 0,95 (s, 3 H); 1,25 (s, 9 H); 2,35 (s, 6 H); 2,75 (s, 2 H) 3,95 (s,2 H); 6,90-7,45 (m, 3 H). Chlorhydrate Rendement = 90,6 % F = 187 C (acétone-éther)
EXEMPLE 6
1-( 3, 4-dichloro)benzoyloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-3-
( 3,4-dichlorophényl)"-n-propyle.
(R 1 = R 2 = CH 3; R 3 = 3,4 (Cl)2-C 6 H 3-) Huile visqueuse Rendement = 44,2 % Equivalent molaire = 428,70 (théorie 435,20)
CCM: B; 0,55-0,65
1 H-RMN 1,05 (s, 3 H); 2,40 (s, 6 H); 2,80 (s, 2 H); 4,20 (s,
2 H) 7,00-7,80 (m, 6 H).
Chlorhydrate Rendement = 92,7 % F = 105 C (hexanes)
EXEMPLE 7
1-( 2-acétoxy)benzoyloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-3-
( 3,4-dichlorophényl)-n-propyle.
(R 1 = R 2 = CH 3; R 3 = 2 (CH 3-COO)-C 6 H 4-)
Rendement = 11,2 % Equivalent molaire = 429,45 (théorie 424,33)
CCM: B; 0,90 0,95
1 H-RMN 1,00 (s, 3 H); 2,35 (s, 9 H); 2,80-(s, 2 H);
4,15 (s, 2 H); 6,90-8,00 (m, 7 H).
Chlorhydrate F = 190 C (éthanol) Rendement = 89 % il -
EXEMPLE 8
1-( 2,6-diméthyl)benzoyloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-3-
( 3,4-dichlorophényl)-n-propyle.
(R 1 = R 2 = CH 3; R 3 = 2,6 (CH 3)2-C 6 H 4-)
Huile visqueuse Rendement = 70,0 % Equivalent molaire = 397,65 (théorie 394,35)
CCM: B; 0,75-0,85
1 H-RMN 1,05 (s, 3 H); 2,30 (s, 6 H); 2,40 (s, 6 H);
2,75 (s, 2 H) 4,20 (s, 2 H); 6,90-7,40 (m, 6 H).
Chlorhydrate Rendement = 86,5 % F = 147 C (acétate d'éthyle)
EXEMPLE 9
1-hexanoyloxv-2-méthyl-2-(N-méthvl,N-éthvl)amino-3-
( 3, 4-dichlorophényl)-n-propyle.
(R 1 = CH 3; R 2 = C 2 H 5; R 3 = -(CH 2)4-CH 3).
Le produit est obtenu par réaction du 2-méthyl-2-(Nméthyl,N-éthyl)amino-3-( 3,4-dichlorophé
nyl)-propanol-1 avec le chlorure d'hexanoyle.
Huile visqueuse Rendement = 63,9 % Equivalent molaire = 375, 58 (théorie 374,36)
CCM: B; 0,70-0,80
1 H-RMN 0,80-1,80 (m, 15 H); 2,15-2,80 (m, 9 H); 3,95,
2 H); 6,90-7,40 (m, 3 H).
Selon l'exemple précédent et à partir des chlorures R 3 CO Cl appropriés, les produits des exemples 10 et 11
sont préparés.
EXEMPLE 10
1-cvclopropylcarbonvloxy-2-méthvl-2-(N-méthyl,N-éthvl)
amino-3-( 3, 4-dichlorophényl)-n-propvle.
(R 1 = CH 3; R 2 = C 2 H 5; R 3 = -CH(CH 2)2)
Huile visqueuse Rendement = 66,6 % Equivalent molaire = 341,36 (théorie 344,29)
CCM: B; 0,65-0,70
1 H-RMN 0,75-1,30 (m, 11 H); 2,35 (s, 3 H); 2,65 (q,2 H);
2,75 (s, 2 H) 4,00 (s, 2 H); 6,95-7,50 (m, 3 H).
12 -
EXEMPLE 11
1-pivaloyloxy-2-méthyl-2-(N-méthyl,N-éthvl)amino-
3-( 3,4-dichlorophényl)-n-propyle.
(R 1 = CH 3; R 2 = C 2 H 5; R 3 = C(CH 3)3).
Huile visqueuse Rendement = 54,7 % Equivalent molaire = 364,72 (théorie 360,34)
CCM: B; 0,50 -0,60
1 H-RMN 0,95-1,35 (m, 15 H); 2,30 (s, 3 H); 2,60 (q, 2 H) 2,75
(s, 2 H) 3,95 (s, 2 H); 6,95-7,45 (m, 3 H).
Hemimaléate Rendement = 87,4 % F = 120 C (eau)
L'application du mode opératoire A selon les exemples précédents permet, à partir d'amino alcools de formule II et de chlorures de formule R 4 CO Cl appropriés, de préparer les15 produits des exemples 12 et 13.
EXEMPLE 12
1-héxanoyloxy-2-méthyl-2-( 1-pipéridyl)-3-( 3 4-dichloro-
phényl) -n-propyle.
(R 1-R 2 = -(CH 2)5; R 3 = -(CH 2) 4-CH 3)
Huile visqueuse Rendement = 68,5 % Equivalent molaire = 396,50 (théorie 400,40)
CCM: B; 0,75-0,80
1 H-RMN 1,00-1,25 (m, 6 H); 1,25-1,95 (m, 12 H); 2,20-3,00 (m,
8 H); 4,10 (s, 2 H) 7,10-7,60 (m, 3 H).
Chlorhydrate Rendement = 88,3 % F = 132 C (acét d'éthyle-éther)
EXEMPLE 13
1-p méthylcinnamoyloxy-2-méthyl-2-( 4-morpholinvl)-3-
( 3,4-dichlorophényl-n-propyle.
(R 1-R 2 =-(CH 2)2-0-(CH 2)2; R 3 = p-CH 3-C 6 H 3-CH=CH-) Huile visqueuse Rendement = 49,0 % Equivalent molaire = 457,60 (théorie 448,40)
CCM: B; 0,60-0,65
1 H-RMN 1,00 (s, 3 H); 2,35 (s, 3 H); 2,55-2,90 (m, 6 H); 3,50-3,90 (m, 4 H); 4,10 (s, 2 H); 7,00 (q, 2 H);
6,90-7,50 (m, 7 H).
Chlorhydrate 13 - Rendement = 77,4 % F = 113 C (éthanol- éther)
EXEMPLE 14
1-acétyloxy-2-méthyl-2-méthylamino-3-( 3, 4-dichlorophé
nyl) -n-propyle.
(Rl = H; R 2 = R 3 = CH 3) Dans un réacteur de 250 ml protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote, 20,8 g ( 84 mmol) de 2-méthyl -2méthylamino-3-( 3,4-dichlorophényl) (propanol-1) sont ajoutés par portions en 20 minutes dans une suspension de 2,88 g d'hydrure de sodium à 70 % ( 84 mmol) et de
ml de diméthylformamide.
L'addition est faiblement exothermique La suspension verdâtre obtenue est agitée une heure à 20-259 C puis on ajoute à 20 C et en 15 minutes environ, 5,4 ml ( 76 mmol) de chlorure d'acétyle pur Au cours de l'addition un
précipité beige se forme.
Le mélange est agité une heure à la température
ambiante puis-précipité dans un litre d'eau glacée.
La suspension aqueuse est amenée à p H 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré, puis extraite à trois
reprises successives par 260 ml d'éther.
Les phases éthérées sont écartées La phase aqueuse acide est alcalinisée à froid jusqu'à p H 12 par addition de solution concentrée d'hydroxyde de sodium (d = 1,33), puis extraite à trois reprises par 300 ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées par extraction avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur SO 4 Na 2 Après évaporation de l'éther, le
résidu d'un poids de 22,0 g est purifié par chromato-
graphie sur colonne ( 700 g, Kieselgel 60, référence 9385, Merck) L'élution par un mélange chlorure de méthylène-acétone 95-5 (v/v) permet d'obtenir le
produit purifié sous forme d'huile visqueuse.
Poids = 14,7 g Rendement = 60,3 % Equivalent molaire = 285,75 (théorie 290,10)
CCM: B; 0,60-0,70
14 - 1 H-RMN 1,00 (s, 3 H); 1,85 (s, large, 1 H échangeable avec D 20); 2,05 (s, 3 H); 2,35 (s, 3 H); 2,65 (s, 2 H)
3,85 (s, 2 H); 6,85-7,45 (m, 3 H).
Les produits de l'invention des exemples 15 à 20 qui suivent illustrent la méthode de préparation par la méthode dite de transestérification = mode opératoire B.
EXEMPLE 15
1-( 3,4,5-triméthoxy)benzoyloxy-2-méthyl-2-diméthyl amino-3-( 3,4dichlorophényl)-n-propyle
(R 1 = R 2 = CH 3; R 3 = 3,4,5,(CH 3 O)3-C 6 H 2-)
Dans un réacteur de 3 litres protégé de l'humidité, on introduit successivement 1,6 1 de toluène anhydre,
52,4 g g ( 200 mmol) de 2-méthyl-2-diméthylamino-3-( 3,4-
dichlorophényl)-propanol-1 et 68,0 g ( 300 mmol) de
3,4,5-triméthoxybenzoate de méthyle.
Le mélange est agité et après dissolution des réactifs porté à 65-70 C Goutte à goutte, 4,8 ml de solution méthanolique de méthylate de sodium 4,45 M ( 21,36 mmol) sont ajoutés Durant une heure, le mélange réactionnel est chauffé progressivement de façon à assurer une lente distillation Le mélange est refroidi vers 60 C, 2,4 ml ( 10,68 mmol) de solution de méthylate de sodium sont ajoutés et l'opération de distillation
recommencée.
Un troisième et dernier ajout de 2,4 ml de solution de méthylate est effectué suivi d'une période de lente
distillation durant 30 minutes.
Après refroidissement à 20 C, le mélange est extrait à trois reprises par une solution d'acide chlorhydrique
2 N ( 250-125-125 ml).
Les phases acides réunies sont alcalinisées à 102 C jusqu'à p H 12 par addition de solution concentrée d'hydroxyde de sodium (d = 1,33), puis extraites à trois reprises par 200 ml d'éther Les phases éthérées réunies sont lavées par extraction avec une solution
saturée en chlorure de sodium puis séchées sur SO 4 Na 2.
- Après évaporation de l'éther, le produit brut ( 86,5 g)
est purifié par chromatographie sur colonne ( 1200 g -
Kieselgel (R) 60 référence 9385 Merck) L'élution par le mélange chlorure de méthylène-acétone 90-10 (v/v) permet d'obtenir le produit pur sous forme
d'huile d'aspect vitrifié.
Poids = 56,8 g Rendement = 62,2 % Equivalent molaire = 465,70 (théorie 456,38)
CCM: A; 0,6-0,7
1 H-RMN 0,95 (s, 3 H); 2,35 (s, 6 H); 2,75 (s, 2 H);
3,80 (s, 9 H); 4,15 (s, 2 H); 6,85-7,30 (m, 5 H).
Chlorhydrate Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, le produit est purifié par recristallisation dans
l'acétone.
Rendement = 64,4 % F = 121 c Les produits des exemples 16 à 20 sont préparés selon le mode opératoire décrit à l'exemple précédent à partir des amino alcools (II) et des esters R 3-COOR 5
appropriés.
EXEMPLE 16
1-(a-hydroxvdiphénvl)acétvloxy-2-méthyl-2-diméthyl
amino-3-( 3, 4-dichlorophényl)-n-propvle.
(R 1 = R 2 = CH 3; R 3 = (C 6 H 5)2 (OH)-C)
Cristaux blancs (hexane) F = 120 C Rendement = 23,7 % Equivalent molaire = 468,05 (théorie 472,43)
*CCM: B; 0,50-0,60
1 H-RMN 0,80 (s, 3 H); 2,15 (s, 6 H); 2,45 (s, 2 H);
4,00 (q, 2 H) 4,55 (s, H); 6,45-7,55 (m, 13 H).
Chlorhydrate Rendement = 92,8 % F = 151 C (acétone-éther)
EXEMPLE 17
1-( 3-pyridyl)carbonvloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-3-
( 3 4-dichlorophényl)-n-propyle.
(R 1 = R 2 = CH 3; R 3 = 3-pyridyl) Huile visqueuse Rendement = 69,0 % 16 - Equivalent molaire = 362,95 (théorie 367,29)
CCM: C; 0,20-0,30
1 H-RMN 0,70 (s, 3 H); 2,05 (s, 6 H); 2,45 (s, 2 H);
3,85 (s, 2 H) 6,55-7,15 (m, 4 H); 7,70-8,90 (m, 3 H).
Dichlorhydrate Rendement = 52,8 % F = 212 C (éthanol)
EXEMPLE 18
1-(p-tertiobutyl)benzoyloxy-2-méthyl-2-( 2,2-diméthyl)
propylamino-3-( 3,4 dichlorophényl)-n-propyle.
(R 1 =H; R 2 =CH 2-C(CH 3)3; R 3 = p (CH 3)3 C-C 6 H 4-) Huile visqueuse Rendement = 83,3 % Equivalent molaire = 462,80 (théorie 464,50)
CCM: B; 0,45-0,50
1 H-RMN 0,90 (s, 9 H); 1,10 (s, 4 H dont 1 H échangeable avec D 20); 1,35 (s, 9 H); 2,40 (s, 2 H); 2,80 (s, 2 H) 4,10 (s, 2 H); 6,95-8,10 (m, 7 H) Chlorhydrate Rendement = 86,9 % F = 148 C (éthanol)
EXEMPLE 19
1-( 4-acétamino)benzoyloxv-2-méthyl-2-cyclopropanemé
thylamino-3-( 3,4-dichlorophényl)-n-propyle.
(R 1 =H; R 2 =-CH 2-CH(CH 2)2 R 3 = p CH 3-CO-NH-C 6 H 4-) Huile visqueuse Rendement = 12,9 % Equivalent molaire = 459, 70 (théorie 449,39)
CCM: B; 0,80 0,85
1 H-RMN 0,25-0,70 (m, 4 H); 1,10 (s, 3 H); 1,55 (s, 1 H échangeable avec D 20); 2,20 (s, 3 H); 2,50 (d, 2 H);
2,75 (s, 2 H); 4,10 (s, 2 H); 6,90-8,10 (m, 9 H).
EXEMPLE 20
1-( 4-trifluorométhyl)phenvlacétvloxy-2-méthyl-2-( 2-
phényvl)é thylamino-3-( 3, 4-dichlorophényl)-n-propyle (R 1 =H; R 2 =CH2-CH 2-C 6 H 5; R 3 = p F 3 C-C 6 H 4-CH 2-) Huile visqueuse Rendement = 41,3 % Equivalent molaire = 532,80 (théorie 524,43)
CCM: B; 0,70 0,75
1 H-RMN 0,90 (s, 3 H); 1,00 (s, 1 H échangeable avec D 20) 2,45 (s, 2 H) 2,70 (s, 4 H); 3,55 (s, 2 H); 3,80 (s, 17 -
2 H); 6,60-7,70 (m, 12 H).
Chlorhydrate Rendement = 84,7 % F = 1730 C (éthanol-éther) Chez l'animal, la toxicité aig e des produits s'avère être faible Leur étude pharmacologique met en évidence leur activité sur le système central (SNC) accompagné d'un effet analgésique intéressant Ces propriétés permettent d'envisager l'utilité des produits de l'invention en tant que psychotropes pour leur action
principale.
Ainsi leur toxicité aig e a été étudiée par voie orale
chez la souris mâle.
Pour cela, les produits ont été administrés en solution
aqueuse à raison de 2 ml pour 100 g de poids corporel.
Les animaux ont été observés durant les trois heures qui suivent l'administration puis quotidiennement durant 14 jours, après quoi ils ont été sacrifiés et autopsiés. Les DL 50 (doses léthales provoquant la mort de 50 % des -20 animaux) ont été calculées selon la méthode de Reed J.L et Muench H (Am J Hyg 1939, 27, p 493) et ne sont pas inférieures à 1000 mg/kg pour les produits de l'invention. Leur activité analgésique a été recherchée et déterminée sur la souris par le test à l'acide acétique réalisé selon une technique dérivée de celle de Troster
R (Fed Proc 1959, 18, 412).
Vingt heures avant le test, les animaux sont mis à jeun de nourriture et de boisson Ils reçoivent alors par voie orale et en solution aqueuse les produits à étudier à raison de 2 ml de solution par 100 g de poids corporel, puis 30 minutes après une injection intrapéritonéale de 0,25 ml d'une solution d'acide acétique à 0,25 % (p/v) maintenue à 370 C. Trois minutes après cette injection, le nombre de crampes abdominales présentées par les animaux commence
à être compté et ce durant 10 minutes.
18 - Les animaux sont considérés comme analgésiés, lorsqu'ils présentent un nombre de crampes inférieur à la moitié de la moyenne des crampes présentées par les
animaux du lot témoin.
Les produits ont été administrés à la dose de 30 mg-kg-1 et les résultats sont présentés en pourcentage
d'animaux analgésiés.
Les résultats sont présentés au tableau 1 qui suit.
i Composé Animaux analgésiés Tableau 1 Résultats d'activité analgésique Par ailleurs, leur activité sur le S N C a été recherchée chez la souris par le test du désespoir comportemental, qui permet de déterminer les composés potentiellement antidépressifs et également dans le test de la potentialisation des tremblements de la tête induits par le 5-hydroxytryptophane ( 5-HTP), qui permet de déterminer, entre autres composés, ceux ayant une activité antidépressive par leur action sur le système sérotoninergique. Le test du désespoir comportemental est effectué avec des lots de 10 souris mâles selon une technique
inspirée de celle décrite par Porsolt et coll (Arch.
Int Pharmacodyn Ther 1977, 229, p 327-36) Il consiste, dans les conditions des essais, à administrer aux animaux, par voie orale, les produits à étudier en
solution aqueuse à raison de 128 mg par kg d'animal.
Exemple 1 70 % Exemple 2 50 % Exemple 3 38 % Exemple 4 75 % Exemple 15 75 % Exemple 16 50 % Exemple 17 75 % 19 - Puis, une heure après cette administration, à suspendre les animaux par la queue et à comptabiliser leur temps
d'immobilité à l'aide d'un dispositif informatisé.
L'activité des produits testés est alors exprimée par le pourcentage de diminution du temps d'immobilité significatif de l'activité antidépressive pour les animaux traités, par rapport à un lot témoin d'animaux
n'ayant reçu que de l'eau distillée.
Le second test est effectué selon une technique
inspirée de celle décrite par A W Lessin (Bioch.
Pharmacol 1959, 3, p 290-98) Les souris reçoivent le produit à tester, à raison de 128 mg par Kg en solution aqueuse et par voie orale, et ce une heure avant l'injection par voie intapéritonéale d'une solution aqueuse de 5-HTP à raison de 200 mg par kg Durant une période de dix minutes après cette injection on observe les animaux qui présentent des tremblements ou mouvements saccadés de la tête Leur pourcentage par
rapport au total des animaux du lot est déterminé.
Par ailleurs, un lot d'animaux témoins n'ayant reçu que du 5-HTP présente un pourcentage nul Dans ces conditions le produit testé est d'autant plus actif que
le pourcentage déterminé dans l'essai est plus élevé.
Les résultats de ces essais ainsi que ceux obtenus avec la Clomipramine (DCI), produit utilisé comme référence
sont présentés au tableau 2.
Ces résultats sont démonstratifs des intéressantes propriétés psychotropes antidépressives des produits de l'invention testés On peut constater que leur activité est supérieure et au moins égale à la référence reconnue et commercialisée pour ses propriétés
antidépressantes non sédatives.
-
NT = non teste.
Tableau 2 Résultats d'activité sur le S N C. Plus particulièrement pour les composés préférés de l'invention:
À le 1-acétyloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-3-( 3,4-
dichlorophényl)-n-propyle, décrit à l'exemple 1, À le 1-( 3,4,5triméthoxy)benzoyloxy-2-méthyl-2 diméthylamino-3-( 3,4-dichlorophényl)-npropyle, décrit à l'exemple 15,
À le 1-( 3-pyridyl)carbonyloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-
3-( 3,4-dichlorophényl)-n-propyle décrit à l'exemple 17.
On a recherché l'effet provoqué sur le transit gastro-
intestinal par la technique du repas au charbon selon
A F GREEN (Br J Pharmacol, 1959, 14: 26-34).
L'essai est réalisé sur des lots de 5 rats de 160-180 g mis à jeun de nourriture solide 24 heures avant le test. Le jour du test les animaux de l'essai recoivent par voie sous cutanée les composés en solution aqueuse à raison de 10 et 30 mg/kg puis une heure après on leur Désespoir Test au comportemental 5-HTP Exemple 128 mg-Kg'1 128 mg-Kg'
1 76 % 100 %
80 % NT
6 62 % 90 %
7 60 % 70 %
8 NT 100 %
11 68 % NT
76 % 90 %
17 73 % 90 %
CLOMIPRAMINE (DCI) 54 % 80 %
21 - administre par tubage gastrique 2 ml d'une suspension aqueuse de charbon végétal et de farine (charbon 5 g + farine de blé 10 g + eau distillée 30 ml)> Quinze minutes plus tard, les animaux sont tués par élongation, leurs intestins sont prélevés rapidement, et la longueur parcourue par le charbon, ainsi que la longueur totale des intestins sont immédiatement
mesurées à partir de l'extrémité pylorique.
Le transit est déterminé comme étant le pourcentage moyen (m e s m) de longueur d'intestin parcourue par le charbon La comparaison statistique des lots traités par rapport au lot témoin est pratiquée à l'aide du test t de Student et l'activité des molécules est évaluée en pourcentage de variation du lot traité par
rapport au lot de contrôle.
Les résultats des essais sont présentés au tableau 3.
Quel que soit le produit administré, on ne constate aucune différence statistiquement significative (p = 0.05) entre les lots d'animaux traités et ceux du lot
contrôle.
Cet essai est considéré comme probant de l'inactivité
des composés de l'invention sur le transit gastro-
intestinal.
PRODUITS DOSES N LONGUEUR ACTIVITE
SC RAT D'INTESTIN
PARCOURUE (%)
CONTROLES 15 41 8 + 2 6
Pdt Ex 1 10 5 47 8 + 1 7 + 14 3
5 46 4 1 4 + 11 0
Pdt Ex 15 10 5 39 7 + 4 5 5 0
5 44 8 + 2 3 + 7 2
Pdt Ex 17 10 5 37 2 + 3 2 11 0
5 40 3 + 3 1 3 6
Tableau 3 Résultats d'essais sur le transit craâtro-
intestinal 22 - Sous forme de médicaments les produits de l'invention apparaissent donc particulièrement utiles à la thérapeutique humaine ou vétérinaire visant certains troubles nerveux ou du comportement notamment dans les états dépressifs, les névroses, les perturbations de l'humeur Ils peuvent être également utiles lors d'état
migraineux, insomniaques ou nauséeux.
Les produits de l'invention ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont administrés sous forme de compositions appropriées et compatibles aux voies adaptées à la nature et à l'importance de
l'affection à traiter.
La posologie journalière chez l'homme est habituellement comprise entre 0,010 et 0,500 g de produit pouvant être réparti en plusieurs prises, toutefois et en cas de nécessité cette posologie peut
être portée à 1 gramme de produit par jour.
Les compositions sont préparées sous des formes compatibles avec la voie d'administration envisagée, comme par exemple les comprimés, dragées, capsules, poudres, des suppositoires, des gels, des suspensions
ou encore des solutions injectables ou buvables.
Ces compositions sont préparées par des méthodes courantes à l'homme de l'art et comprennent de 1 à 50 % en poids de principe actif constitué par un ou plusieurs composés de formule (I) ou de leurs sels et 99 à 50 % en poids de véhicule pharmaceutique approprié et compatible avec les principes actifs et la forme
physique de la composition envisagée.
A titre d'exemples non limitatifs la préparation de comprimés et de solutés isotoniques injectables avec
les composés de l'invention est présentée.
Comprimés Formule Substance active selon l'exemple 1 5 à 75 mg Polyvinylpyrrolidone 2 mg Carboxyméthylamidon 8 mg 23 - Stéarate de magnésium 3 mg Lactose 60 à 76 mg Cellulose monocristalline 122 à 76 mg
pour un comprimé de 200 mg.
Fabrication. Dissoudre la polyvinylpyrrolidone à raison de 0,1 à 1,0 % en poids dans l'eau, un alcool de bas poids moléculaire comme l'éthanol ou un mélange hydroalcoolique. Par ailleurs mélanger intimement la substance active, le lactose, la moitié de la quantité de cellulose et du carboxyméthylamidon et humidifier ce
mélange avec la solution obtenue précédemment.
Granuler la pâte, sécher les granulés pour les calibrer sur tamis Ajouter le reste des composants, mélanger intimement puis comprimer à raison de 200 mg
par unité.
Soluté isotonigue injectable Formule Substance active de l'exemple 17 10 Dg Chlorure de sodium 9 rq Eau distillée en quantité suffisante pour 1,0 ml Le soluté est réparti en ampoules qui sont après scellement stérilisées par les moyens thermiques habituels; le soluté peut également être stérilisé par filtration, réparti en ampoules qui sont ensuite scellées, ces opérations étant effectuées en atmosphère stérile. 24 -

Claims (4)

REVENDICATIONS
1) Aminoesters de formule (I) CI
CI CH 2 \ /CH 2-0-CO-R 3
/CH N_-R 2
CH 3 I
(I) R 1
dans laquelle, R 1 est H ou alkyle inférieur, R 2 est alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, cycloalkylalkyle inférieur, ou encore R 1 et R 2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé de cinq à sept chaînons comprenant un second hétéroatome comme l'oxygène non juxtaposé à l'azote, R 3 est alkyle inférieur, cycloalkyle ou phénylcycloalkyle inférieur, pyridyle, diphénylalkyle inférieur éventuellement hydroxylé, ou encore phényle, phénylalkyle inférieur, phénylalkényle inférieur, dans lesquels le cycle phényle est éventuellement mono, di ou trisubstitué par des atomes de chlore, des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou encore des radicaux trifluorométhyl, acétamido ou acétyloxy et
leurs sels d'addition avec des acides.
2) Aminoesters suivant la revendication 1, caractérisés
en ce que R 1 est méthyle.
3) Aminoesters suivant la revendication 1, ou 2,
caractérisés en ce que R 1 est méthyle ou hydrogène.
4) Aminoesters suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que R 3 est alkyle inférieur, phényle,
phényle mono, di ou tri substitué ou encore pyridyle.
) Aminoesters qui sont plus particulièrement:
a) le l-acétyloxy-2-méthyl-2-diméthylamino-3-( 3,4-
dichlorophényl)-n-propyle et ses sels,
b) le 1-( 3,4,5-triméthoxy)benzoyloxy-2-méthyl-2-
diméthylamino-3 ( 3,4-dichlorophényl)-n-propyle et ses - sels,
c) le l-( 3-pyridyl)carbonyloxy-2-méthyl-2-
diméthylamino-3-( 3,4-dichlorophényl)-n-propyle et ses sels. 6) Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à alcoolyser un composé de formule
R 3-CO-R 6
dans laquelle R 3 est tel que défini à la revendication 1 et R 6 étant le chlore ou le brome, ou -O Rs, R 5 étant un radical alkyle inférieur, par un aminoalcool de formule Ci Ci CH\ /CH 2 H /N R
CH 3 'R 2
(I I)R 1
dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations indiquées
à la revendication 1.
7 Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir les composés obtenus selon le procédé de la revendication 6 avec des acides
pour obtenir leurs sels d'addition.
8 Médicament actif sur le système nerveux central, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe
actif, un aminoester suivant l'une des revendications
1 à 5.
FR929205518A 1992-05-05 1992-05-05 Aminoesters, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. Expired - Fee Related FR2690917B1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR929205518A FR2690917B1 (fr) 1992-05-05 1992-05-05 Aminoesters, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US08/058,698 US5348980A (en) 1992-05-05 1993-05-03 Enantiomers derived from (S)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl)-1-propanol, their use and method of preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR929205518A FR2690917B1 (fr) 1992-05-05 1992-05-05 Aminoesters, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2690917A1 true FR2690917A1 (fr) 1993-11-12
FR2690917B1 FR2690917B1 (fr) 1994-06-17

Family

ID=9429538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR929205518A Expired - Fee Related FR2690917B1 (fr) 1992-05-05 1992-05-05 Aminoesters, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.

Country Status (2)

Country Link
US (1) US5348980A (fr)
FR (1) FR2690917B1 (fr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995010501A1 (fr) * 1993-10-15 1995-04-20 Institut De Recherche Jouveinal (I.R.J.) Allylaminoesters, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2711137A1 (fr) * 1993-10-15 1995-04-21 Irj Allylaminoesters, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
WO1998017636A1 (fr) * 1996-10-22 1998-04-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Derives de phenylalaninol pour le traitement de troubles du systeme nerveux central

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2760758B1 (fr) * 1997-03-13 1999-04-23 Air Liquide Installation de surveillance d'un appareil de generation d'atmosphere

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2369M (fr) * 1962-10-17 1964-03-02 Jouveinal Lab Nouveau médicament contre les troubles du systeme nerveux central.
US3767810A (en) * 1972-05-17 1973-10-23 Dow Chemical Co Method of inducing anorexia
GB1434826A (en) * 1973-11-14 1976-05-05 Gallardo Antonio Sa Esters and carbamates of aminoalkanols
EP0288352A1 (fr) * 1987-04-10 1988-10-26 Sanofi Dérivés aromatiques, leur préparation et leur utilisation comme antimicrobiens

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2378746A1 (fr) * 1977-01-28 1978-08-25 Synthelabo Derives d'acides a-amines
FR2593499B1 (fr) * 1986-01-30 1988-08-12 Jouveinal Sa Aminoalcools, leur procede de preparation et leurs applications, notamment en therapeutique
US5245080A (en) * 1989-02-20 1993-09-14 Jouveinal Sa (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2369M (fr) * 1962-10-17 1964-03-02 Jouveinal Lab Nouveau médicament contre les troubles du systeme nerveux central.
US3767810A (en) * 1972-05-17 1973-10-23 Dow Chemical Co Method of inducing anorexia
GB1434826A (en) * 1973-11-14 1976-05-05 Gallardo Antonio Sa Esters and carbamates of aminoalkanols
EP0288352A1 (fr) * 1987-04-10 1988-10-26 Sanofi Dérivés aromatiques, leur préparation et leur utilisation comme antimicrobiens

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472970A (en) * 1992-05-05 1995-12-05 Institut De Recherche Jouveinal S.A. Allylaminoesters and their application in therapeutics
WO1995010501A1 (fr) * 1993-10-15 1995-04-20 Institut De Recherche Jouveinal (I.R.J.) Allylaminoesters, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2711137A1 (fr) * 1993-10-15 1995-04-21 Irj Allylaminoesters, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
WO1998017636A1 (fr) * 1996-10-22 1998-04-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Derives de phenylalaninol pour le traitement de troubles du systeme nerveux central

Also Published As

Publication number Publication date
FR2690917B1 (fr) 1994-06-17
US5348980A (en) 1994-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0110781A1 (fr) (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant
EP0046707A1 (fr) Dérivés de l&#39;acide amino-4 butyrique et les médicaments, actifs notamment sur le système nerveux central, en contenant
WO1994015916A1 (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d&#39;indole-piperazine utiles comme medicaments
EP0237366B1 (fr) Aminoalcools, leur procédé de préparation et leurs applications, notamment en thérapeutique
EP0048705B1 (fr) Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthylène)-1-pipéridinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
EP0418933A1 (fr) Dérivés d&#39;alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2643634A1 (fr) Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0037344B1 (fr) Amino-alcoxy pyrazoles, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant
FR2690917A1 (fr) Aminoesters, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
FR2669030A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0173585B1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la pipéridine, nouveaux dérivés de la pipéridine et leurs procédés de préparation
FR2503705A1 (fr) Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0143016A1 (fr) Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0520882B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0061406B1 (fr) Dérivés d&#39;acide benzamido-alkyl-hydroxamique, procédé de préparation et composition thérapeutique
EP0347305B1 (fr) [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif
FR2507180A1 (fr) Nouvelles phenylalkylamines, leur preparation et leur application comme medicaments
EP0820434B1 (fr) Derives de la phenoxyethylamine possedant une haute affinite pour le recepteur 5-ht 1a, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0929525B1 (fr) Heteroaryloxyethylamines comme ligands du recepteur 5-ht1a
WO1995029154A1 (fr) Nouveaux derives de benzylamines, leur procede de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH639374A5 (fr) N-(4-pyrazolidinyl)-benzamides, presentant notamment des proprietes antiemetiques et de vidage gastrique.
EP0569276B1 (fr) Nouvelle application des enantiomères dérivés du (S)-amino-2-dichloro-3,4-benzyl)-2-propanol-1
FR2480602A1 (fr) Hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepines 3-substituees a titre de medicaments
EP0067106A1 (fr) Nouveaux éthers de phénol actifs sur le système cardiovasculaire, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des médicaments

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse