FR2548180A1 - Amides d'acides carboxyliques et leurs derives, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Amides d'acides carboxyliques et leurs derives, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX AMIDES D'ACIDES CARBOXYLIQUES OU CARBOXIMIDES REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE Z REPRESENTE UN GROUPE DE FORMULE (1) OU (2): (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R ET R REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE METYLE; X REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALCOYLE INFERIEUR, ALCOXY INFERIEUR, HALOGENO OU HALOGENURE D'ALCOYLE, ET N REPRESENTE UN NOMBRE ENTIER DE 0 A 2, ET LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES; UN PROCEDE POUR LEUR PRODUCTION. APPLICATION COMME MEDICAMENTS.

Description

2548 180
La présente invention concerne de nouveaux amides d'acides carboxyliques ou des carboximides doués d'excellentes activités en tant que médicaments, des procédés pour
leur fabrication et des médicaments les contenant.
Plus particulièrement, la présente invention concerne des amides d'acides carboxyliques ou des carboximides représentés par la formule générale (I) : Don z (I) dans laquelle Z représente un groupe de formule ( 1): o
À NH C
( 1 J dans laquelle R et R représentent groupe méthyle, respectivement, ou un groupe de formule( 2): o R 1 N B o\ C R 2 de l'hydrogène ou un ( 2; dans laquelle R 1 et R représentent respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; les symboles X, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno ou halogénure d'alcoyle, respectivement, et n représente un nombre entier de O à 2,
et leurs sels.
L'invention concerne aussi un procédé pour leur
fabrication et les médicaments les contenant.
Tel qu'on l'utilise dans la présente invention, le terme "sels" désigne un sel pharmaceutiquement acceptable et les sels comprennent, par exemple, les sels de Na,
K, Ca et Mg.
Les amides d'acides carboxyliques fournis par la 15 présente invention sont des composés nouveaux qui n'ont pas encore été décrits dans la littérature, et on a maintenant découvert que ces composés étaient doués d'une excellente activité antispasmodique, anti-hypoxique, tranquillisante et sédative, et ils sont donc utiles comme agents de trai20 tement, de prévention et d'amélioration de maladies telles que l'épilepsie, les séquelles de lésions cérébro-vasculaires, les séquelles de traumatismes céphaliques, s'accompagnant de convulsions, et en outre, ils sont utiles comme agents de traitement, de prévention et d'amélioration de 25 divers sympt 6 mes provoqués par les maladies s'accompagnant
de troubles cérébraux tels que l'épilepsie, les séquelles de maladies cérébro-vasculaires, les séquelles de traumatismes crâniens, etc, ces symptômes comprenant les convulsions, les troubles de la conscience, les pertes de mémoire 30 ou les troubles moteurs.
En outre, les amides d'acides carboxyliques selon la présente invention révèlent une excellente activité sur la motilité du tube digestif et un effet normalisateur sur les lésions de la faculté motile de l'ensemble de l'appa35 reil digestif et un effet d'amélioration de la fonction digestive Par conséquent, les composés de la présente invention sont utiles comme régulateurs de la motilité des organes digestifs, ces médicaments étant basés sur les effets ci-dessus Plus particulièrement, les composés de 5 la présente invention sont utiles, par exemple, pour améliorer la névrose gastro-intestinale, les symptômes subjectifs tels que l'iléus, les diverticules, les séquelles de la gastrectomie, les douleurs abdominales s'accompagnant de lésions de la fonction gastro- intestinale post-opéra10 toires, de nausées, de vomissements, de malaise abdominal, de ballonnement abdominal, de perte d'appétit, etc; et dans letraitement et la prophylaxie de diverses constipations telles qu'une constipation opiniâtre, une constipation diabétique, la constipation des vieillards, l'ataxie 15 nerveuse autonome, etc grâce à l'activité pharmacologique qui accélère la normalité de la motilité de l'estomac et
la motilité du tube digestif secondaire situé dans la partie inférieure du duodénum.
La demanderesse a découvert que ces composés pré20 sentent, de façon inattendue, les excellentes activités susmentionnées et elle a ainsi mis au point la présente invention. La présente invention se propose donc de fournir de nouveaux composés qui sont utiles comme médicaments dans 25 le traitement, la prévention et l'amélioration de maladies comprenant l'épilepsie, les séquelles de lésions cérébrovasculaires, les séquelles de traumatismes céphaliques, s'accompagnant de convulsions; comme agents de traitement, de prévention et d'amélioration de troubles de la conscien30 ce, des pertes de mémoire et de défaillances de la coordination musculaire dus à ces maladies; comme médicaments
anti-ulcéreux; et comme régulateurs de la fonction gastrointestinale.
La présente invention se propose encore de four35 nir des procédés de production des nouveaux composés utiles
comme médicaments de ce type.
Un autre but de la présente invention est de fournir de nouveaux agents pour le traitement, la prévention et l'amélioration de maladies telles que l'épilepsie, les séquelles de lésions cérébro-vasculaires, les séquelles de traumatismes céphaliques, s'accompagnant de convulsions: des agents de traitement, de prévention et d'amélioration de divers symptômes provoqués par ces maladies, s'accompagnant de troubles cérébraux tels que l'épilepsie, les se10 quelles de maladies cérébro-vasculaires, les séquelles de traumatismes crâniens, etc, ces symptomes comprenant les convulsions, les troubles de la conscience, les pertes de mémoire ou les troubles moteurs; et un régulateur de la
fonction gastro-intestinale.
is Les composés (I) de la présente invention peuvent être produits par divers modes opératoires, dont on décrit ci-après quelques exemples représentatifs couramment utiliss:s 1) Lorsque Z de la formule (I) représente un 20 groupe de formule: R 1 O R 2 NH C COOH dans laquelle R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, respectivement, la réaction est ef30 fectuée suivant le schéma:
O N < 3 XNH 2 \,,, OC N R'
N a R R' DO-t 1 \NH 2 ROC R 1 n NH-CO COOH II) c'est-à-dire qu'on fait réagir une aniline de formule (II) avec un anhydride carboxylique de formule (III) d'une manière classique pour obtenir un composé désiré (I) Dans ce cas, la réaction est conduite sous chauffage, généralement à la température ambiante ou à une température 20 d'environ 150 C ou moins, et dans un solvant tel que,
par exemple, le benzène, le chloroforme, le toluène, l'éther d'isopropyle et l'acétonitrile.
2) Lorsque Z de la formule (I) représente un groupe de formule: 25 o O -N C C N Ca l R 2
O
dans laquelle R 1 et R 2 sont comme défini ci-dessus, en d'autres termes, lorsque le composé (I) est un amide d'acide carboxylique, l'amide d'acide carboxylique (I), 35 par exemple, obtenu dans le procédé 1), est déshydraté par chauffage jusqu'à une température de 180 à 2200 C en l'absence de solvant, ou chauffé au reflux avec plusieurs additions de chlorure de thionyle dans un solvant non protonique tel que le benzène et le toluène A la fin de la réaction, le solvant est chassé par évaporation en donnant
un imide brut.
3) Lorsque Z du composé de la présente invention représente un groupe de formule:
, R
-NH -C R 2
COOH dans laquelle R 1 et R sont comme défini ci-dessus, en d'autres termes, lorsque le composé de la présente invention est un amide d'acide carboxylique, on peut facilement le transformer en ses sels pharmaceutiquement acceptables Les sels représentatifs comprennent les sels de 20 métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que les sels de
Na; K, Ca et Mg.
On peut produire un sel métallique du composé,
par exemple par les procédés suivants.
Un sel de sodium du composé peut être produit
par l'addition d'un équivalent molaire d'hydroxyde de sodium à un amide d'acide carboxylique correspondant.
De même, on peut également obtenir un autre sel de métal alcalin ou alcalino-terreux du composé en utilisant un hydroxyde ou oxyde correspondant En variante, on peut également l'obtenir en dissolvant un amide-carboxylate de sodium ou de potassium dans l'eau, puis en ajoutant un
autre chlorure métallique en vue d'une substitution.
Des composés représentatifs de la présente invention sont énumérés ciaprès, mais il est évident que la 35 présente invention n'est pas limitée à ces exemples En
outre, bien que tous les composés décrits ci-après soient exprimés sous la formelibre, il est évident qu'ils englobent leurs sels pharmaceutiquement acceptables comme mentionné ci-dessus.
Acide 6-(phényl-aminocarbonyl)-3,4-diméthyl-3-cyclohexènecarboxylique, Acide 6-(phényl-aminocarbonyl)-3-méthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-(phényl-aminocarbonyl)-4-méthyl-3-cyclohexène-car10 boxylique, Acide 6( 4-tolyl-aminocarbonyl)-3,4-diméthyl-3-cycl Ohexèeecarboxylique, Acide 6( 4-tolyl-aminocarbonyl)-3-méthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-( 4tolyl-aminocarbonyl)-4-méthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-_( 3,5bistrifluorométhyl-phényl)-aminocarbonyl 73,4-diméthyl-3-cyclohexènecarboxylique, Acide 6-_( 3,5-bistrifluorométhyl-phényl)-aminocarbony 1720 3-méthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-_( 3,5-bistrifluorométhylphényl)-aminocarbonyll4-méthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-l( 3,5diméthylphényl)-aminocarbonyll-3,4-diméthyl3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-_( 3,5-diméthylphényl)-aminocarbonyl 7-3-méthyl-3cyclohexènecarboxylique, Acide 6-Z-( 3,5-diméthylphényl)-aminocarbonyl 7-4-méthyl3cyclohexène-carboxylique, Acide 6-_( 4-chlorophényl)-aminocarbonyll-3,4diméthyl-330 cyclohexène-carboxylique, Acide 6-_( 4-chlorophényl)aminocarbonyl 7-3-méthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-f( 4chlorophényl)-aminocarbonyl 7-4-méthyl-3-cyclohexène-carboxylique,
Acide 6-_( 3-trifluorométhylphényl)-aminocarbonyl 7-3,4-
diméthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-Z( 3-trifluorométhylpheény 1) -aminocarbonyl J-3-méthyl3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-l( 3trifluorométhylphényl)-aminocarbony 17-4-méthyl5 3-cyclohexènecarboxylique, Acide 6-_( 3,5-dichlorophényl)-aminocarbony 17-3,4diméthyl3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-_( 3,5-dichlorophényl)aminocarbony 17-3-méthyl-3cyclohexène-carboxylique, Acide 6-_( 3,5dichlorophényl)-aminocarbony 17-4-methyl-3cyclohexène-carboxylique, Acide 6 _( 3 _chlorophényl)-aminocarbonyll-3,4-diméthyl-3cyclohexènecarboxylique, Acide 6-_( 3-chlorophényl)-aminocarbony 17-3-meéthyl-3cyclo15 hexène-carboxylique, Acide 6-_( 3-chlorophényl)-aminocarbony 17-4méthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-_( 4-n-propylphényl)aminocarbonyl 7-3,4-diméthyl3-cyclohexène-carboxyliaue, Acide 6-_( 4-npropylphényl)-aminocarbonyl 7-3-méthyl-3cyclohexène-carboxylique, Acide 6_( 4-n-propylphényl)-aminocarbony 17-4-méthyl-3cyclohexène-carboxylique, Acide 6-_( 4-méthoxyphényl)-aminocarbony 17-3,4-diméthyl-325 cyclohexènecarboxylique, Acide 6-_( 4-méthoxyphényl)-aminocarbonyl_-3-methyl-3cyclohexène-carboxylique, Acide 6-Z( 4-méthoxyphényl)-aminocarbonyl Y-4méthyl-3-cyclohèxène-carboxylique, Acide 6-_( 2-chloro-5trifluorométhylphényl)-aminocarbony 173,4-diméthyl-3-cyclohexenecarboxylique, Acide 6-,( 2-chloro-5-trifluorométhylphényl)-aminocarbony 173-méthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-f( 2-chloro-5trifluorométhylphényl)-aminocarbonyl 735 4-méthyl-3-cyclohexènecarboxylique, Acide 6-l( 2-méthyl-4-chlorophényl)-aminocarbony 17-3, 4diméthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-l( 2-méthyl-4-chlorophényl)aminocarbony 17-3-méthyl3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-l( 2-méthyl-4chlorophényl)-aminocarbony 17-4-méthyl3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6l( 3-éthylphényl)-aminocarbony 17-3,4-diméthyl-3cyclohexène-carboxylique, Acide 6-Z( 3-éthylphényl)-aminocarbonyl 7-3-méthyl-3-cyclo10 hexènecarboxylique, Acide 6-Z( 3-éthylphényl)-aminocarbony 17-4-méthyl-3cyclohexène-carboxylique, Acide 6-l( 4-bromophényl)-aminocarbony 17-4méthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-l( 4-bromophényl)-aminocarbony 17-3,4-diméthyl-3cyclohexène-carboxylique, Acide 6-l( 4-n-butylphényl)aminocarbonyl 7-3,4-diméthyl-3cyclohexène-carboxylique, Acide 6-j( 4-nbutylphényl)-aminocarbonyl 7-3-méthyl-3-cyclo20 hexène-carboxylique, Acide 6-l( 2-chiorophényl)-aminocarbonyl 7-3,4-diméthyl-3cyclohexènecarboxylique, Acide 6-Z( 2-chlorophényl)-aminocarbonylj-3-méthyl-3cyclohexène-carboxylique, Acide 6-(( 2-chlorophényl)-aminocarbony 17-4méthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-(( 2-tolyl)-aminocarbonyl 7-3, 4-diméthyl-3-cyclohexène-carboxylique, Acide 6-l( 2-tolyl)-aminocarbonyl 7-3-méthyl-3-cyclohexène30 carboxylique, Acide 6-l( 2-tolyl)-aminocarbony 17-4-méthyl-3-cyclohexènecarboxylique, N-(phényl)-4-méthyl-4-cyclohexène1,2-dicarboximide,
N-(phényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide, 35 N-( 3chlorophényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboxi-
mide, N ( 3-chlorophényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide, N( 4-chlorophényl) -4-méthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboxi5 mide, N-( 4chlorophényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide, N ( 3trifluorométhylphényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène1,2-dicarboximide, N-( 3trifluorométhylphényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-1,2dicarboximide, N ( 3trifluorom'thylphényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène1,2-dicarboximide, N ( 3, 5-diméthylphényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarbo15 ximide, N ( 3,5diméthylphényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide, N-( 3,5dichlorophényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide, N ( 3,5dichlorophényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide, N-( 3,5bistrifluorométhylphényl)-4-méthyl-4-cyclohexène1,2-dicarboximide, N ( 3, 5-bistrifluorométhylphényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohe25 xèe-1,2dicarboximide, N ( 4-tolyl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexèr e-1,2-dicarboximide, N { 4-tolyl)-4-mêthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide, N-( 3,5diméthylphényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2dicarboximide, N ( 3,5diméthylphényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide, N-( 4-npropylphényl) -4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide, N ( 4-npropylphényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarbo35 x/imde, N ( 4méthoxyphényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-l,2-dicarboximide, N-( 4méthoxyphényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-l,2-dicarboximide, N-( 2-chloro-5trifluorométhylphényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide, N-( 2-chloro-5-trifluorométhylphényl)-4-méthyl-4-cycl Ohexène-l,2dicarboximide, N-( 2-méthyl-4-chlorophényl)-4,5-diméthyvl-4-cycl Ohexene10 1,2-dicarboximide, N-( 3-éthylphényl)-4,5-diméthyl-4cyclohexène-1,2-dicarboximide, N-( 4-bromophényl)-4-méthyl-4-cyclohexènel,2-dicarboximide, N-( 2-méthyl-4-chlorophényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-1, 215 dicarboximide, N-( 3-éthylphényl)-4-méthyl-4-cyclohexène- 11,2dicarboximide, N-( 4-bromophényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2dicarboximide, N-( 2-tolyl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexene-l,2-dicarboximide, 20 N-( 2-tolyl)-4-méthyl-4-cyclohexène-l,2-dicarboximide, N-( 2chlorophényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide,
N-( 2-chlorophényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide.
Les composés de l'invention ont été soumis à une expérimentation pharmacologique relatée dans les exemples
expérimentaux suivants.
Essai 1.
1) Résistance maximale aux convulsions provoquées Dar 30 électrochoc.
On observe cette résistance en utilisant des souris du type STD-ddy (pesant 20 à 30 g) par le procédé de Goodman et coll (L S GOODMAN, M SINGGREWALD, V C. BROWN et E A SWINYARD, Am J of Pharmacol and Ther, 35 ( 1953), 168-175) Ce procédé consiste à administrer un composé à tester à des souris, puis au bout de deux heures, on introduit goutte à goutte une solution saline aqueuse physiologique dans les deux yeux de chaque souris On soumet les souris à un électrochoc ( 25 m A, 0,25 s) dans un appareil provoquant des convulsions par électrochoc (fabriqué par Unique Medical), leur cornée étant placée au contact de l'électrode jumelée de cet appareil Ainsi, on observe si l'action de dilatation tonique qui pourrait être ainsi provoquée est présente ou non chez les souris. 10 On utilise huit souris pour chaque groupe Comme composés
d'essai, on choisit les composés suivants: l'acide 6t( 3,5bistrifluorométhylphényl)-aminocarbony 17-3,4-diméthyl-3-cyclohexènecarboxylique (composé A) et l'acide 6-_( 3,5-bistrifluorométhylphényl)aminocarbonyl_-3 ( 4)15 méthyl-3-cyclohexène-carboxylique (composé B).
Après l'essai, les deux composés A et B administrés oralement aux huit souris à la dose de 320 mg/kg révèlent une activité d'inhibition chez les huit souris.
2) Anti-métrazole.
Un composé d'essai est administré à des souris du type STD-dd Y (pesant 20 à 30 g), et au bout de 90 minutes, on administre aux souris par voie intraabdominale du métrazole à la dose de 150 mg/kg On observe pendant 15 minutes si les souris meurent ou non par suite de convul25 sions On utilise cinq souris par groupe En plus des composés A et B ci-dessus, comme composés d'essai, on choisit les composés suivants: l'acide 6-Z( 3, 5-dichlorophényl)aminocarbonyl 7-3 ( 4)-méthylcyclohexène-carboxylique (composé C) et l'acide 6-_( 3,5-diméthylphényl)-aminocarbonyl 730 3 ( 4)méthyl-3-cyclohexène-carboxylique (composé D) L'inhibition (X) de la mortalité provoquée par le métrazole est de 100 X avec le composé C, de 60 % avec le composé D et de 40 X avec les composés A et B, administrés oralement
à la dose de 300 mg/kg respectivement.
2548 180
Essai 2.
1) Augmentation de la motilité duodénale.
Des rats de race S D pesant environ 300 g sont privés de nourriture pendant la nuit Sous anesthésie à l'éther, on introduit un ballon de caoutchouc et un cathéter à extrémité ouverte dans l'estomac et le duodénum, respectivement On enregistre les variations de la motilité gastro-intestinale en reliant l'extrémité du ballon
et du cathéter à un transducteur de pression.
Comme composés d'essai, on choisit les composés A et B Ces composés produisent une augmentation de la
motilité duodénale à la dose de 20 mg/kg (intraveineuse).
2) Motilité gastro-intestinale chez des chiens beagles
sous anesthésie.
Des chiens beagles adultes pesant environ 10 kg sont utilisés dans ces essais Sous ahesthésie par uréthanne-morphine, on place un transducteur de force dans la surface séreuse du corps gastrique, du duodénum, du jéjunum et du colon On enregistre en continu les varia20 tions de la contractilité en reliant le transducteur à un amplificateur Le composé d'essai A jusqu'à la dose de 10 mg/kg
(voie intradermique) accélère la motilité duodénale, jéjunale et du colon.
Comme dans les résultats ci-dessus, les composés de la présente invention sont doués d'une excellente activité anti-spasmodique et anti-hypoxique, et on peut donc supposer qu'ils présentent une action tranquillisante Il est donc évident au'ils sont efficaces dans le traitement, 30 la prévention, et l'amélioration de maladies telles que l'épilepsie, les séquelles de lésions cérébro-vasculaires
et les séquelles de traumatismes céphaliques s'accompagnant de convulsions.
Les composés de la présente invention sont des 35 composés ayant une faible toxicité et une grande sécurité, et par suite, on peut les administrer en continu sur une longue période de temps Même à cet égard, la présente
invention est d'un grand intérêt.
Plus particulièrement, l'acide 6-l( 3,5-bistri5 fluorométhylphényl)aminocarbonyl 7-3,4-diméthyl-3-cyclohexène-carboxylique, qui est le composé type de la présente invention, présente une DL 50 de 1512 mg/kg chez le rat
m"le et une DL 50 de 1121 mg/kg chez le rat femelle.
Pour l'adminitration des composés de la présen10 te invention dans le cas des maladies susmentionnées, bien que les doses varient fortement selon le type de maladie, la gravité de l'état du malade, le type de composé et l'âge du patient, les gammes d'administration peuvent être d'environ 10 mg à 1000 mg, de préférence d'environ 50 mg à 300 mg par jour pour un être humain adulte par voie orale ou parentérale Pour préparer les composés de la présente invention, on peut leur donner la forme, par exemple, de
pouçes, granulés, particules, comprimés, capsules et compositions injectables, en utilisant les supports habituels, 20 selon la pratique pharmaceutique classique.
Plus particulièrement, pour obtenir des préparations solides pour la voie orale, le médicament principal est mélangé avec un excipient et, de plus, si nécessaire, un liant, un agent de desagrégation, des lubrifiants, des 25 colorants, des aromatisants, etc, puis il est mis à la forme de comprimés, de comprimés enrobés, de granulats,
de poudres, de gélules, etc, de la manière classique.
Comme excipients, on peut utiliser par exemple le lactose, l'amidon de mais, le sucre blanc, le glucose, 30 le sorbitol, la cellulose cristalline, le bioxyde de silicium, etc Comme liants, on peut utiliser par exemple l'alcool polyvinylique, l'éther de polyvinyle, l'éthylcellulose, la méthyl-cellulose, la gomme arabique, la
gomme adragante, la gélatine, la gomme laque, l'hydroxy35 propylcellulose, l'amidon hydroxypropylique, la polyvi-
nylpyrrolidone, etc Comme agents de désagrégation, on peut utiliser par exemple l'amidon, la gélose, la poudre de gélatine, la cellulose cristalline, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le citrate de calcium, 5 la dextrine, la pectine, etc Comme lubrifiants, on peut utiliser par exemple le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène-glycol, la silice, les huiles végétales durcies, etc Comme colorants, on peut utiliser ceux qui sont autorisés comme additifs de médicaments Comme aroma10 tisants, on peut utiliser les poudres de cacao, le menthol, des acides aromatiques, l'essence de menthe, le camphol,
la poudre de canelle, etc Ces comprimés, particules, etc, peuvent naturellement être avantageusement enrobés de sucre, de gélatine, etc, si besoin est.
Pour préparer une solution injectable, le médicament principal est mélangé avec un agent régulateur du p H, un tampon, un stabilisant, un solubilisant, etc, si
nécessaire, et mis à la forme de composition pour injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse de la 20 manière habituelle.
Un exemple de préparation est indiqué ci-après et contient, comme ingrédient actif, l'acide 6-l( 3,5-dichlorophényl)-aminocarbony)7-3,4diméthyl-3-cycl Ohexènecarboxylique (qui sera désigné par médicament principal 25 ci-après), qui est un composé représentatif des composés
selon la présente invention.
Exemple de préparation (comprimé).
Substance active 10 g Cellulose cristalline 90 g Amidon de mais 66 g Hydroxypropylcellulose 10 g Stéarate de magnésium 4 g
Le mélange consistant en les composants ci-dessus est mis à la forme de comprimés (pesant chacun 180 mg) 35 de la manière habituelle par le mode opératoire susmen-
tionné. La présente invention est encore illustrée par les exemples suivants qui ne doivent pas être considérés
comme limitatifs de la présente invention.
Exemple 1.
Acide 6-(phén l-aminocarbonvl)-3,4-diméthyl-3-cyclohexènecarboxylique.
On fait réagir 0,9 g ( 0,01 mole) d'aniline avec 1,8 g ( 0,01 mole) d'anhydride 3,4-diméthyl-3-cyclohexène10 dicarboxylique sous reflux pendant 4 heures dans l'éther d'isopropyle On refroidit le mélange réactionnel et on sépare par filtration les cristaux précipités pour obtenir
2,6 g (rendement: 96 X) du composé du titre.
Point de fusion: 155 156 C.
Analyse élémentaire: pour C 16 H 19 NO 3 C H N Calculé (%): 70,29 7,02 5, 12 Trouvé (%): 70,43 6,98 5,16
Exemole 2.
Acide 6 ( 4-tolyl-aminocarbonyl)-3,4-diméthvl-3-cvclohexènecarboxvliaue.
En utilisant comme matières de départ 1,1 g ( 0,01 mole) de p-toluidine et 1,8 a ( 0,01 mole) d'acide 3,4-diméthyl-3-cyclohexène-carboxylique, on conduit la réaction 25 de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir 2,7 g
(rendement: 95 X) du composé du titre.
Point de fusion: 174 176 C (décomposition).
Analyse élémentaire: pour C 17 H 21 N 03
C H N
Calculé (%): 71,04 7,38 4,87 Trouvé (X): 71,01 7,38 4,86 Exem Ple 3 On obtient les composés suivants par un mode
opératoire analogue à celui de l'exemple 1.
Acide 6-l( 3,5-diméthylphényl)-aminocarbonyl 7-3,4-diméthyl3-cyclohexènecarboxylique.
Point de fusion: 177 C (décomposition).
Analyse élémentaire: pour C 18 H 23 NO 3
C H N
Calculé (): 71,72 7,70 4,64 Trouvé (%): 71,74 7,22 4,72
Acide 6-l( 4-chlorophényl)-aminocarbony 17-3,4-diméthyl-3cyclohexènecarboxylique.
Point de fusion: 180 C (décomposition).
Analyse élémentaire: pour C 16 H 18 N 03 Cl
C H N
Calculé (): 62,43 5,90 4,55 Trouvé (): 62,48 5,81 4,69
Acide 6-l( 3,5-bistrifluorométhylphényl)-aminocarbonyl 73,4-diméthyl-3cyclohexène-carboxylique.
Point de fusion: 168 169 C.
Analyse élémentaire: pour C 18 H 17 NO 3 F 6
C H N
Calculé (): 52,80 4,19 3,42 Trouvé (): 52,79 4,19 3,43
Acide 6-4 ( 3-trifluorométhylphényl)-aminocarbonyl 7-3,4diméthyl-3cyclohexène-carboxylique.
Point de fusion: 187 188 C (décomposition). 25 Analyse élémentaire: pour C 17 H 18 NO 3 F 3 C H N Calculé (): 59,81 5,32 4,10 Trouvé (): 59,86 5, 33 4,03
Acide 6-Z( 3,5-dichlorophényl)-aminocarbonyl 7-3,4-diméthyl30 3cyclohexène-carboxylique.
Point de fusion: 195 C (décomposition).
Analyse élémentaire: pour C 16 H 17 N 03 C 12
C H N
Calculé (): 56,15 5,02 4,09 Trouvé (): 56,19 4,85 4,41 Acide 6 (phénylaminocarbonyl)-3 ( 4)-méthyl-3-cyclohex&ne' carboxylique.
Point de fusion: 84 87 C.
Analyse élémentaire: pour C 15 H 17 NO 3
C H N
Calculé (X): 69,46 6,62 5,40 Trouvé (%): 69,56 6,56 5,25
Acide 6-( 4-tolylaminocarbonyl)-3 ( 4)-méthyl-3-cyclohexènecarboxylique.
Point de fusion: 135 137 C.
Analyse élémentaire: pour C 16 H 19 NO 3
C H N
Calculé (X): 70,29 7,02 5,12 Trouvé (<): 70,44 6,86 5,15
Acide 6-l( 3,5-diméthylphényl)-aminocarbonylj-3 ( 4)-méthyl3-cyclohexènecarboxylique.
Point de fusion: 151 152 C.
Analyse élémentaire: pour C 17 H 21 NO 3
C H N
Calculé (): 71,04 7,38 4,87 Trouvé (<): 71,37 7,35 4,94
Acide 6-c( 4-chlorophényl)-aminocarbony 17-3 ( 4) -méthyl-3cyclohexènecarboxylique.
Point de fusion: 154 156 C.
Analyse élémentaire: pour C 15 H 16 NO 3 Cl C H N Calculé (): 61,32 5,50 4,76 Trouvé (: 61,41 5,53 4,90
Acide 6-l( 3-chlorophényl)-aminocarbonyl 7-3 ( 4)-méthyl-330 cyclohexènecarboxylique.
Point de fusion: 162 163 C (décomposition).
Analyse élémentaire: pour C 15 H 16 NO 3 Cl
C H N
Calculé (): 61,32 5,50 4,76 Trouvé (X): 61,63 5,53 4,92
Acide 6-l( 3,5 _bistrifluorométhylphényl)-aminocarbonyl 73 ( 4)_méthyl-3cyclohexène-carboxylique.
Point de fusion: 159 1600 C. Analyse élémentaire: pour C 17 H 15 N 03 F 6 c H N Calculé (%) 5 l,64 3,83 3,54 Trouvé (%) 51,88 3,80 3,55
Acide 6 _l( 3 _trifluorométhylphfnyl)-aminocarbonyl 3 ( 4)méthyl-3cyclohexène-carboxylique.
Point de fusion: 160 1620 C (décomposition).
Analyse élémentaire: pour C 16 H 16 NO 3 F 3
C H N
Calculé (%): 58,70 4,93 4,28 Trouvé (%) 58,72 4,93 4,32
Acide 6-Z_( 3,5-dichlorophényl)-aminocarbonyl_-3 ( 4)-méthyl3 _cyclohexène-carboxylique.
Point de fusion: 185 187 o C. Analyse élémentaire: pour C 15 H 15 NO 3 C 12
C H N
Calculé (%) 54,89 4,62 4,27 Trouvé (%): 54,85 4,62 4,42
Acide 6 _Z( 4-n-propylphényl)-aminocarbonyl 7-3,4-diméthyl3-cyclohexènecarboxylique.
Point de fusion: 139 1400 C. Analyse élémentaire: pour C 19 H 25 NO 3 C H N Calculé (%): 72,33 8,00 4,44 Trouvé (% 6) 72,56 8,06 4,44
Acide 6 _l( 4 _méthoxyphényl)-aminocarbony 17-3,4-diméthyl-330 cyclohexène-carboxylique.
Point de fusion: 131 1320 C. Analyse élémentaire: pour C 17 H 21 NO 4
C H N Calculé ( %) 67,29 6,99 4,61 Trouvé (%) 67,26 6,9-3 4,79
Acide 6-E( 2-chloro-5-trifluorométhylphényl)-aminocarbonyl 73,4-diméthyl3-cyclohexène-carboxylique.
Point de fusion: 160 161 C.
Analyse élémentaire: pour C 17 H 17 N 03 C 1 F 3
C H N
Calculé (): 54,32 4,56 3,72 Trouvé (X): 54,14 4,52 3,69
Acide 6-E-( 2-méthyl-4-chlorophényl)-aminocarbony 17-3 ( 4)méthyl-3cyclohexène-carboxylique. 10 Point de fusion: 136 137,5 C.
Analyse élémentaire: pour C 16 H 18 NO 3 C 1
C H N
Calculé (): 62,43 5,90 4,55 Trouvé (X): 62,52 5,88 4,52
Acide 6-_( 3-éthylphényl)-aminocarbony 17-3 ( 4)-méthyl-3cyclohexènecarboxylique.
Point de fusion: 134 135 C.
Analyse élémentaire: pour C 17 H 21 NO 3
C H N
Calculé (X): 71,04 7,38 4,87 Trouvé (): 70,98 7,23 4,91
Acide 6-l( 3-chlorophényl)-aminocarbonllj-3,4-diméthyl-3cyclohexènecarboxylique.
Point de fusion: 191 C (décomposition). 25 Analyse élémentaire: pour C 36 H 18 NO 3 C 1 C H N Calculé (X): 62,43 5,90 4,55 Trouvé (X): 62,48 5, 81 4,69
Exemple 4.
N (phényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-l,2-dicarboximide.
On déshydrate 600 mg d'acide 6-(phényl-aminocarbonyl)-3 ( 4)-méthyl-3cyclohexène-carboxylique par chauffage à une température de 180 C pendant 4 heures, et on chromatographie le produit sur une colonne de gel 35 de silice en utilisant comme solvants un mélange à 10:1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle, puis on le recristallise dans l'éther d'isopropyle pour obtenir 300 mg du composé
du titre.
Point de fusion: 92 93 C.
Analyse élémentaire: pour C 15 H 15 N 02 C H N Calculé (%): 74,65 6,27 5, 80 Trouvé (%): 74,69 6,27 5,82
Exemple 5.
On obtient les composés suivants de la même
manière que dans l'exemple 4.
N-(phényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide.
Point de fusion: 85 86 C.
Analyse élémentaire: pour C 16 H 17 NO 2
C H N
Calculé (%): 75,25 6,72 5,48 Trouvé (%): 75,45 6,71 5,53
N-( 3-chlorophényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide.
Point de fusion: 108 109 C.
Analyse élémentaire: pour C 15 H 14 NO 2 Ci
C H N
Calculé (%): 65,33 5,12 5,08 Trouvé (%): 65,31 5,00 5,07
N-( 4-chlorophényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-l,2-dicarboximide.
Point de fusion: 125 126 C.
Analyse élémentaire: pour C 16 H 16 N 02 C 1
C H N
Calculé (%): 66,31 5,57 4,83 Trouvé (): 66,32 5,58 4,82
N-( 3-trifluorométhylphényl)-4,5-diméthyl-4-cycl Ohexène1,1-dicarboximide.
Point de fusion: 178 179 C.
Analyse élémentaire: pour C 17 H 16 NO 2 F 3
C H N
Calculé (X) 63,14 4,99 4,33 Trouvé (S): 63,23 4,92 4,24
N ( 3-trifluorométhylphényl)-4-méthyl-4-cyclohexèr e-1, 25 dicarboximide.
Point de fusion: 145 146 C.
Analyse élémentaire: pour C 16 H 14 NO 2 F 3
C H N
Calculé (X): 62,12 4,57 4,52 Trouvé (X): 62,28 4,48 4,57
N-( 3, 5-diméthylphényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide.
Point de fusion: 98 99 C.
Analyse élémentaire: pour C 17 H 19 NO 2
C H N
Calculé (I): 75,79 7,12 5,20 Trouvé (X): 75,81 7,15 5,18
N-( 3,5-diméthylphényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2dicarboximide.
Point de fusion: 122 123 C.
Analyse élémentaire: pour C 18 H 21 NO 2
C H N
Calculé (%): 76,28 7,48 4,94 Trouvé (X): 76,28 7,37 4,96
N ( 3,5-dichlorophényl)-4-méthyl-4-cyclohexène-1,2-dicarboximide.
Point de fusion: 80 81 C.
Analyse élémentaire: pour C 15 H 13 N 02 C 12
C H N
Calculé (X): 58,07 4,23 4,51 Trouvé (X) 58,07 4,19 4,47
N ( 3,5-dichlorophényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2dicarboximide.
Point de fusion: 130 1320 C.
Analyse élémentaire: pour C 16 H 15 NO 2 Cl 2-
C H N
Calculé (): 59,26 4,67 4,32 Trouvé (%): 59,13 4,57 4,29
N-( 3,5-bistrifluorométhylphényl)-4-méthyl-4-cycl Ohexène5 1,2dicarboximide.
Point de fusion: 94 950 C. Analyse élémentaire: pour C 17 H 13 N 02 F 6
*C H N
Calculé (%): 54,11 3,47 3,71 Trouvé (%): 54,39 3,55 3,65
N-( 3,5-bistrifluorométhylphényl)-4,5-diméthyl-4-cyclohexène-1,2dicarboximide.
Point de fusion: 127 128 C.
Analyse élémentaire: pour C 18 H 15 NO 2 F 6
C H N
Calculé (%): 55,24 3,87 3,58 Trouvé (%): 55,07 3,68 3,55
Exemple 6.
6-(phénylaminocarbonyl)-3 ( 4)-méthyl-3-c clohexène-carbo20 xylate de sodium.
On dissout 2,59 g d'acide 6-(phénylaminocarbonyl)-3 ( 4)-méthyl-3cyclohexène-carboxylique dans 10 ml
d'alcool éthylique On y ajoute une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N dans l'alcool éthylique, et on chasse le 25 solvant par distillation On sèche le produit sous pression réduite pour obtenir 2,62 g du composé du titre.
Analyse élémentaire: pour C 15 H 16 NO 3 Na O,2 H 20
C H N
Calculé (%): 63,22 5,81 4,91 Trouvé (): 63,19 5,87 4,64
Exemple 7.
On obtient les composés suivants de la même
manière que dans l'exemple 6.
6-(phényl-aminocarbonyl)-3,4-diméthyl-3-cyclohexène-carbo35 xylate de sodium.
Analyse élémentaire: pour C 16 H 18 NO 3 Na O,l H 20
C H N
Calculé (X): 64,66 6,18 4,71 Trouvé (ZX): 64,51 6,20 4,50 6-Z 3,5diméthylphényl)-aminocarbonyl 7-3 ( 4)-méthyl-3cyclohexène-carboxylate de sodium. Analyse élémentaire: pour C 17 H 20 NO 3 Na
C H N
Calculé (X): 65,99 6,52 4,52 Trouvé (X): 65,91 6,51 4,35
6-(( 3-chlorophényl)-aminocarbonyl 7 3 ( 4)-méthyl-3-cyclohexènecarboxylate de sodium.
Analyse élémentaire: pour C 15 H 15 NO 3 Cl Na
C H N
Calculé (X): 57,05 4,79 4,43 Trouvé (Z): 57,03 4,78 4,31
6-( 4-chlorophényl)-aminocarbony 17-3,4-diméthyl-3-cyclohexènecarboxylate de sodium.
Analyse élémentaire: pour C 16 H 17 NO 3 Cl Na 0,2 H 20 C H N Calculé (X) : 57,32 5,30 4,17 Trouvé (X): 57,58 5,29 4,04
6-l( 3,5-bistrifluorométhylpheényl)-aminocarbony 17-3,4diméthyl-3cyclohexene-carboxylate de sodium.
Analyse élémentaire: pour C 18 H 16 NO 3 F 6 Na 0,8 H 20 C H N Calculé (X) : 49,29 3,86 3,19 Trouvé (X): 49,33 3,70 3,14
6-l( 3,5-bistrifluorométhylphényl)-aminocarbony)7-3 ( 4)30 méthyl-3cyclohexène-carboxylate de sodium.
Analyse élémentaire: pour C 17 H 14 NO 3 F 6 Na 0,5 H 20 Calculé (%): Trouvé (X): C
48,40 48,35
H
3,47 3,45
N
3,32 3,27
6-l( 3-trifluorométhylphényl)-aminocarbonyl J-3 ( 4)-méthyl3-cyclohexènecarboxylate de sodium.
Analyse élémentaire: pour C 16 H 15 NO 3 F 3 Na 0,5 H 20
C H N
Calculé (%): 53,62 4,50 3,90 Trouvé (): 53,69 4,38 3,77
6-J( 3-trifluorométhylphényl)-aminocarbonylj 7-3,4-diméthyl3-cyclohexènecarboxylate de sodium.
Analyse élémentaire: pour C 17 Hl 7 NO 3 F 3 Na 0,4 H 20
C H N
Calculé (%): 55,09 4,58 3,78 Trouvé (): 55,03 4,74 3,79
6-/3,5-dichiorophényl)-aminocarbonyl 7-3 ( 4)-méthyl-3-cyclohexèrecarboxylate de sodium.
Analyse élémentaire: pour C 15 H 14 NO 3 C 12 Na 0,4 H 20 C H N Calculé (%): 50,40 4,18 3,91 Trouvé (%): 50,43 4,15 3,88
6-l( 3,5-dichlorophényl)-aminocarbonyl 7-3,4-diméthyl-3-cy20 clohexènecarboxylate de sodium.
Analyse élémentaire: pour CH 16 H 6 NO 3 Cl 2 Na
C H N
Calculé (%): 52,75 4,43 3,84 Trouvé (): 52,60 4,54 3,75
2548180 '

Claims (13)

REVENDICATIONS
1 Amide d'acide carboxylique et son dérivé, ou carboximide, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (I): dans laquelle Z représente un groupe de formule ( 1): R 1 R 2
1 NH C ( 1)
COOH dans laquelle R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, respectivement, 20 ou un groupe de formule ( 2): o R' ( 2 >
C% R 2
I -dans laquelle R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, respectivement; les symboles X, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno ou halogénure d'alcoyle, respectivement; et n représente un nombre entier de O à 2,
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2 Amide d'acide carboxylique ou son dérivé, ou carboximide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale: Don A z dans laquelle Z représente un groupe de formule: Rl o R 2
-NH-CO
COOH
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3 Amide d'acide carboxylique et son dérivé, ou carboximide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale: 20 dans laquelle Z représente un groupe de formule: 25 o O
-N YY 2
O
ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
4 Amide d'acide carboxylique et son dérivé, ou carboximide selon la revendication 1 ou 2, caractérisés 35 en ce que R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogene ou un groupe méthyle, et X représente un groupe halogénure
d'alcoyle, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Amide d'acide carboxylique et son dérivé, ou carboximide salon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R 1 et R sont des atomes d'hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un groupe trifluorométhyle, et N représente 2, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10 6 L'acide 6-_( 3,5-bistrifluorométhylphényl)aminocarbony 13,4-dimtyll3-cyclohexère-carboxylique ou
un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
7 L'acide 6-l( 3,5-bistrifluorométhylphényl)aminocarbony_ 7-3 ( 4)-méthyl3-cyclohexène-carboxylique ou 15 un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
8 Procédé de production d'un amide d'acide carboxylique représenté par la formule générale: R 1
-R 2
2.n -CHSO R 2 COOH dans laquelle les symboles X, qui peuvent être identiques 25 ou différents, sont des atomes d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno ou halogénure d'alcoyle, respectivement; N représente un nombre entier de O à 2; et R 1 et R 2 sont des atomes d'hydrogène ou un groupe méthyle, respectivement, procédé caractérisé en ce 30 que l'on fait réagir une aniline de formule: Don
NH,
2548180 '
dans laquelle (X)n a la définition ci-dessus, avec un anhydride carboxylique de formule: o
U
N N R'
o/CR
B R 2
o
U R 2
O dans laquelle R 1 et R 2 sont comme défini ci-dessus, ou
d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
9 Procédé de production d'un carboximide représenté par la formule générale:
O
-j N o n dans laquelle les symboles X, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno ou halogénure d'alcoyle, respectivement; N représente un nombre entier 25 de O à 2; et R 1 et R 2 sont un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, respectivement, procédé caractérisé en ce que l'on déshydrate un amide d'acide carboxylique représenté par la formule générale: R'
R
Nn X NH -CO COOH 2548180 l dans laquelle les symboles X, n, R et R sont respectivement comme défini ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement
acceptable de cet amide.
Composition pharmaceutique destinée au trai5 tement, à la prévention et à l'amélioration de maladies s'accompagnant de convulsions, caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, un amide d'acide carboxylique ou ses sels, ou un carboximide, représenté par la formule générale: dans laquelle Z représente un groupe de formule ( 1): R 1
0 R 2
-NH -C
COOH
1 2
dans laquelle R et R sont un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle respectivement, ou un groupe de formule ( 2): 25 o O I
C R 2
O dans laquelle R 1 et R 2 sont un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, respectivement; les symboles X, qui peuvent être identiques ou différents, sont un atome d'hy35 drogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, ou halogénure d'alcoyle, respectivement; et n représente un nombre entier de O à 2, ou un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables.
11 Composition pharmaceutique pour le traite5 ment et la prévention de maladies s'accompagnant de troubles cérébraux, caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, un amide d'acide carboxylique ou un carboximide représenté par la formule générale: n Z dans laquelle Z représente un groupe de formule ( 1): R 1 o R 2
-NH-CO
COOH dans laquelle R 1 et R sont un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, respectivement, ou un groupe'de formule ( 2):
O
i
/ C R 1
N 2 ( 2)
dans laquelle R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle respectivement; les symboles X, qui peuvent être identiques ou différents, sont un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy infé35 rieur, halogéno ou halogénure d'alcoyle,_ respectivement; et N représente un nombre entier de O à 2, ou un de ses
sels pharmaceutiquement acceptables.
12 Composition pharmaceutique pour le traitement et la prévention de divers symptômes accompagnant une 5 maladie du groupe comprenant l'épilepsie, les séquelles de maladies cérébro-vasculaires ou les séquelles de traumatismes crâniens, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, un amide d'acide carboxylique ou un carboximide représenté par la formule générale: 10 dans laquelle Z représente un groupe de formule ( 1): 15 RI 0,R 2
COOH
dans laquelle R 1 et R 2 sont un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, respectivement, ou un groupe de formule ( 2): 25 O o dans laquelle R 1 et R 2 sont un atome d'hydrogène ou un
groupe méthyle, respectivement; les symboles X, qui peuvent être identiques ou différents, sont un atome d'hydro35 gène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo-
géno ou halogénure d'alcoyle, respectivement; et N représente un nombre entier de O à 2, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
13 Composition pharmaceutique destinée à amé5 liorer la fonction digestive, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, un amide d'acide carboxylique ou un carboximide représenté par la formule générale:
N C Z
dans laquelle Z représente un groupe de formule ( 1):
R
0 Rz ( 1 -Né-C COOH dans laquelle R et R représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, respectivement, ou un groupe de formule ( 2):
O
-N II
N C X"R 2 ( 2)
I O dans laquelle R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, respectivement; les symboles X, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy
inférieur, halogéno, ou halogénure d'alcoyle, respective-
254818 O
ment; et N représente un nombre entier de O à 2, ou un de
ses sels pharmaceutiquement acceptables.
14 Composition pharmaceutique destinée à améliorer la fonction digestive, caractérisée en ce qu'elle 5 comprend, comme ingrédient actif, l'acide 6l( 3,5-bistriúluoroeéthylphényl) -aminocarbonyl 7-3,4-diméthyl-3cyclohexene-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
Composition pharmaceutique destinée à amé10 liorer la fonction digestive, caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, l'acide 6-4 ( 3,5-bistrifluorométhyl) -aminocarbony 17-3 ( 4) -méthyl-3cyclohexènecarboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de
cet acide.
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