DE3421929A1 - Carbonsaeureamidverbindungen und deren derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Carbonsaeureamidverbindungen und deren derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3421929A1
DE3421929A1 DE19843421929 DE3421929A DE3421929A1 DE 3421929 A1 DE3421929 A1 DE 3421929A1 DE 19843421929 DE19843421929 DE 19843421929 DE 3421929 A DE3421929 A DE 3421929A DE 3421929 A1 DE3421929 A1 DE 3421929A1
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hydrogen atom
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DE19843421929
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Yasuji Funabashi Chiba Harigaya
Mitsuo Ibaraki Mihara
Hiroo Ogura
Motosuke Abiko Chiba Yamanaka
Kiyomi Kamakura Kanagawa Yamatsu
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Eisai Co Ltd
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Description

342192S
40 428 o/IS
Eisai Co., Ltd.
Tokyo / Japan
Carbonsäureamidverbindungen und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue Carbonsäureamidverbindungen oder Carboximidverbindungen mit einer hohen pharmakologischen Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten. 10
Die Erfindung betrifft insbesondere Carbonsäureamidverbindungen oder Carboximidverbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin Z eine Gruppe der Formel (1)
COOH
1 2
bedeutet, worin R und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
oder eine Gruppe der Formel (2) bedeutet
Il
N ■ "
Il
1 2
worin R und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen;
und die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrxgalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, Halogen oder eine Alkylhalogenidgruppe bedeuten und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist. Eingeschlossen sind auch die Salze der Verbindungen sowie das Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "Salze" pharmazeutisch annehmbare Salze und dazu gehören z.B. die Na-, K-, Ca- und Mg-Salze.
Die erfindungsgemäßen Carbonsäureamidverbindungen sind neue Verbindungen, die bisher nicht in der Literatur beschrieben wurden. Es wurde festgestellt, daß diese Verbindungen ausgezeichnete antispastische und antihypoxische Eigenschaften haben, daß sie gegen Angst wirksam sind und sedative Eigenschaften haben und daß man sie deshalb zur Behandlung, Vorbeuge und Verbesserung von Erkrankungen wie Epilepsie, den Folgen von Schädelverletzungen, bei denen Krämpfe auftreten, geeignet sind
und daß sie weiterhin auch für die Behandlung, Vorbeugung und Verbesserung von solchen Symptomen geeignet sind, wie sie bei zerebralen Disfunktionen auftreten, wie bei Epilepsie, den Folgen von zerebrovascularen Erkrankungen, den Folgen von Kopfverletzungen und dergleichen und wobei diese Symptome Krämpfe, Verwirrtsein, Bewußtseinsstörungen, Erinnerungsverlust und Bewegungsstörungen einschließen können.
Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Carbonsäureami dverb indungen eine hohe Aktivität auf die Beweglichkeit der der Ernährung dienenden Kanäle auf und sie normalisieren die Wirkung von Schaden der Verdauungsorgane und verstärken die Verdauungsfunktion. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Regulatoren für die Beweglichkeit der Verdauungs-
organEunktionen. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise geeignet, um Neurosen der Verdauungsorgane zu heilen und um subjektive Symptome wie Heus, Divertikel, die Folgen einer Gastrektomie, Magenbeschwerden, die durch eine Schädigung der Verdauungsfunktionen nach Operationen vorkommen, Schwindel, Übelkeit, Bauchschmerzen, Magenerweiterung, Appetitmangel und dergleichen zu beheben.
Die Verbindungen sind weiterhin auch für die Behandlung und Verhinderung von Konstipationen wie der allgemeinen Konstipation, einer diabetischen Konstipation, der Alterskonstipation, autonomen nervösen Ataxien und dergleichen aufgrund ihrer pharmakologischen Aktivitäten geeignet, weil diese die Motilität des Magens und die Motilität des Nahrungsmittelkanals, die in den tieferen Teilen als der Zwölffingerdarm liegen, beschleunigen.
342192a:
• /Ir -
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen überraschender Weise die vorerwähnten Aktivitäten aufweisen und darauf beruht die vorliegende Erfindung.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen aufzuzeigen, die als Arzneimittel geeignet sind für die Behandlung,zum Vorbeugen und zur Verbesserung von Krankheiten einschließlich Epilepsie, Folgen von zerebralvasculären Verletzungen, von Hirntraumen, bei denen Krämpfe auftreten; für die Behandlung, zum Vorbeugen und zum Verbessern von Bewußtseinstrübungen, Erinnerungsverlust und dem dadurch bedingten Mangel an einer Muskelkoordination; sie sind als Mittel gegen Magengeschwüre geeignet und sie regulieren die gastrointestinalen Funktionen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht deshalb darin, Verfahren zur Herstellung der neuen, als Arzneimittel geeigneten Verbindungen zu zeigen. 20
Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung können auf übliche Weise hergestellt werden. Einige Beispiele hierfür werden nachfolgend beschrieben:
1. Bedeutet Z in der Formel (I) eine Gruppe der Formel
,1
COOH
I ■'■ ·\.
1 2
worin R und'R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
OD
■»00.
NH-CO
COOH
(I)
dann wird eine Anilinverbindung der Formel (II) mit einem Carbonsäureanhydrid der Formel (III) in üblicher Weise unter Erhalt der gewünschten Verbindung (I) umgesetzt. In diesem Fall wird die Umsetzung in der Wärme durchgeführt und zwar im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und 150 0C und zwar in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Chloroform, Toluol, Isopropylether oder Acetonitril.
2. Bedeutet Z in der Formel (I) eine Gruppe der Formel
• IQl.
1 2
worin R und R die vorher angegebene Bedeutung haben, wenn also die Verbindung (I) eine Carbonsäureamidverbindung ist, dann wird die beispielsweise nach dem Verfahren (1) hergestellte Carbonsäureamidverbindung (I) durch Erhitzen auf eine Temperatur von 180 bis 220 0C in Abwesenheit eines Lösungsmittels dehydratisiert oder mit Thionylchlorid, das mehrere Male zugegeben wurde, in einem nicht-protischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, rückflußbehandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei man die rohe Imidverbindung erhält.
3. Bedeutet Z in der Verbindung gemäß der Erfindung eine Gruppe der Formel
.
COOH
1 2
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, wenn also die erfindungsgemäße Verbindung eine Carbonsäureamidverbindung ist, so kann man diese leicht in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführen. Typische Salze sind Alkali oder Erdalkalimetallsalze wie Natrium-, Kalium-,Calcium-und Magnesiumsalze.
Ein Metallsalz kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren erhalten werden:
Das Natriumsalz der Verbindung erhält man, indem man zu
dem entsprechenden Carbonsäureamid ein Mol Äquivalent Natriumhydroxid gibt.
Andere Alkali- oder Erdalkalimetallsalze erhält man unter Verwendung der entsprechenden Hydroxide oder Oxide. Weiterhin kann man das Salz auch dadurch herstellen, daß man ein Natrium- oder Kaliumamidcarboxylat in Wasser löst und dazu ein anderes Metallchlorid gibt.
Typische Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend aufgezählt, wobei diese Aufzählung nicht erschöpfend ist.
Weiterhin werden diese Verbindungen alle in ihrer freien Form gezeigt, jedoch sind selbstverständlich auch die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze eingeschlossen.
6-(Phenyl-aminocarbonyl)-3 ,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure 6-(Phenyl-aminocarbonyl)-S-methyl-B-cyclohexencarbonsäure 6-(Phenyl-aminocarbonyl)-^methyl-S-cyclohexencarbonsäure 6- (4-Toluyl-aminocarbonyl) -3 ^-dimethyl-S-cyclohexencarbonsäure 6-(4-Toluyl-aminocarbonyl)-S-methyl-S-cyclohexencarbonsäure 6- (4-Toluyl-aminocarbonyl) ^-methyl-S-cyclohexencarbonsäure 6-/T3 ,5-Bistrifluormethylphenyl) -aminocarbony]./-3,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure
-X-
6-/[3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbony^/-3-methyl-3-cyclohexencarbonsäure 6-/(3 , 5-Bistrif luormethylphenyl) -aminocarbonyiy-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/(3,5-Dimethylphenyl)-aminocarbonyiy-3,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/73,5-Dimethylphenyl) -aminocarbony].7-3-methyl-3-cyclohexen-carbonsäurQ 6-/(3,5-Dimethylphenyl) -aminocarbonylZ-il-methyl-S-cyclohexen-carbonsäure 6-/(4-Chlorphenyl)-aminocarbony^Z-S,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/(4-Chlorphenyl) -aminocarbonyl^Z-S-methyl-S-cyclohexen-carbonsäure 6-/T4-Chlorphenyl) -aminocarbonyl.7-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/_ (3-Tr if luormethylphenyl) -aminocarbonyl^Z-3 ,4-dimethy1-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/T3-Trifluormethylphenyl) -aminocarbonyl_Z-3-inethyl-S-cyclohexen-carbonsäure 6-/(3-Tr ifluormethylphenyl)-aminocarbony1/-4-methyl 3-cyclohexen-carbonsäure 6-/T3 ,5-Dichlorphenyl) -aminocarbony317-3 ,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/T3 , 5-Dichlorphenyl) -aminocarbonylT'-S-methyl-S-cyclohexen-carbonsäure 6-/T3,5-Dichlorphenyl) -aminocarbonyiy^-methyl-S-cyclohexen-carbonsäure 6-/73-Chlorpheny 1) -aminocarbony 1^7-3 ,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/73-Chlorpheny1)-aminocarbony 3V-3-methy1-3-cyclohexen-carbonsäure
6-/(3-Chlorphenyl) -aminocarbony]L/-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-y (4-n-Propylphenyl) -aminocarbony_l/-3 , 4-dimethyI-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/(4-n-Propylphenyl)-aminocarbonyl/^-methyl-S-cyclohexen-carbonsäure 6-/(4-n-Propylphenyl)-aminocarbonyl7~4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/ (4-Methoxyphenyl) -aminocarbonyl^Z-3 ,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/(4-Methoxyphenyl) -aminocarbony]L/-3-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/_{4-Methoxyphenyl) -aminocarbonyli/-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-aminocarbonyV-3,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/(2-Chlor-5-tr if luormethylphenyl) -aminocarbonyl^/-3-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl/-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsaure ' 6-/72-Methyl-4-chlorphenyl) -aminocarbonyl./-3 ,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/(2-Methyl-4-chlorphenyl)-aminocarbonyiy-S-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/_(2-Methyl-4-chlorphenyl) -aminocarbony]./-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/73-Ethylphenyl)-aminocarbony^-S,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/J3-Ethy!phenyl)-aminocarbonyl/-3-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/(3-Ethylphenyl) -aminocarbony]L/-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
- yf- - A^.
6-/(4-Brom-phenyl)-aminocarbonylT^ -methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6~/(4-Bromphenyl)-aminocarbonylZ-S,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/_ (4-n-Butylphenyl) ~aminocarbonyl/-3 ,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/(4-n-Butylphenyl)-aminocarbonyiy-S-methyl-S-cyclohexen-carbonsäure 6-/(2-Chlorphenyl)-aminocarbony^-S,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 6-/(2-Chlorphenyl)-aminocarbonyiy-S-methyl-S-cyclohexen-carbonsäure 6-/_(2-Chlorphenyl) -aminocarbonyl1/-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure 5 6-/(2-Toluyl) -aminocarbonyl^Z-3 , 4-dime thy 1-3-cyclohexencarbonsäure
6-/_(2-Toluyl) -aminocarbony^y-S-methyl-S-cyclohexencarbonsäure
6-_/ (2-Toluyl) -aminocarbony]L/-4-methyl-3-cyclohexencarbonsäure
N-(phenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid N-(phenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(3-chlorphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(3-chlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(4-chlorphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(4-chlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N- (3-trifluormethylphenyl) -4 , 5-diinethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
-Jf-
N-(3-trifluormethylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(3-trifluormethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(3,5-dimethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(3,5-dichlorphenyl)^-methyl^-cyclohexen-T ,2-dicarboximid
N-(3,5-dichlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(3,5-bistrifluormethylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(3,5-bistrifluormethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(4-toluyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid N-(4-toluyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid N-(3,5-dimethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(4-n-propylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(4-n-propylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(4-methoxyphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarbox-0 imid
N-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
342
N-(2~methyl-4-chlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid N-(3-ethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid N-(4-bromphenyl)-4-raethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(2-methyl-4-chlorphenyl)M-methylM-cyclohexen-1,2-dicarboximid N- (3-ethylphenyl) ^-methyl^-cyclohexen-i ,2-dicarboximid
N-(4-bromphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid N-(2-toluyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid N- (2-toluyl) ^-methyl^-cyclohexen-i ,2-dicarboximid N-(2-chlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(2-chlorphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid.
20
Es wurden die folgenden pharmakologischen Versuche durchgeführt, um die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen.
Versuch 1
1. Maximale Aktivität gegenüber durch Elektroschock verursachtenKrämpfen
Dieser Versuch wurde durchgeführt unter Verwendung von STD-ddy-Mäusen (mit einem Gewicht von 20 bis 30 g) nach der Methode von Goodman et al /GOODMAN (L. S), SINGGREWALD (M.), BROWN (V.C.) and SWINYARD (E.Α.), Am. J. of Pharmacol
and Ther., (1953), 168 - MbJ. Die zu untersuchende Verbindung wurde einer Maus verabreicht, und nach zwei Stunden wurde eine physiologische wäßrige Kochsalzlösung in beide Augen der Maus getropft. Dann wurde die Maus einem Elektroschock (25 mA, 0,25 see) in einer Elektroschock-Krampfvorrichtung (hergestellt von Unique Medical) unterworfen, wobei die Hornhäute in Kontakt mit der Zwillingselektrode war. Die tonische Streckwirkung, die dadurch verursacht wird, wurde beobachtet, d.h. es wurde festgestellt, ob sie auftrat oder nicht auftrat. Für jede Gruppe wurden 8 Mäuse verwendet. Als Testverbindungen wurden folgende Verbindungen gewählt:
6-/(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl/-3,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure (Verbindung A) und 6-/(3,5-Bisfluormethylphenyl)-aminocarbonyl7-3(4)-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure (Verbindung B).
Bei diesem Versuch wurden die beiden Verbindungen A und B oral an 8 Mäuse in einer Dosis von 320 mg/kg verabreicht und es wurden Inhibierungsaktivitaten bei allen 8 Mäusen festgestellt.
2. Antimetrazol
Eine Testverbindung wurde STD-ddy-Mäusen (mit einem Gewicht von 20 bis 30 g) verabreicht und nach 20 Min. wurde Metrazol intraabdominal den Mäusen in einer Dosis von 150 mg/kg verabreicht. Dann wurden die Mäuse 15 Min. lang beobachtet, ob der Tod aufgrund von Krämpfen eintrat oder nicht. Für jede Gruppe wurden 5 Mäuse ver-
342.1923v
-κ-
wendet. Außer den obigen Verbindungen A und B wurden als Testverbindungen die folgenden Verbindungen verwendet:
6-/(3,5-Dichlorphenyl) -aminocarbonyiy-S (4) -methy 1-cyclohexen-carbonsäure (Verbindung C) und 6-/(3,5-Dimethylphenyl)-aminocarbonyiy-3(4)-methy1-3-cyclohexen-carbonsäure (Verbindung D).
Die Inhibierung (%) der metrazolinduzierten Lethalität betrug 100 % bei der Verbindung C, bei der Verbindung D 60 % und bei den Verbindungen A und B 40 % bei einer oralen Verabreichung in einer Dosis von 300 mg/kg.
Versuch 2
1 . Erhöhung der Duodenalitiotilität
S.D. Ratten mit einem Gewicht von 300 g wurden über Nacht fasten gelassen. Unter einer Etheranästhesie wurde ein Gummiballon und ein am Ende offener Katheder in den Magen bzw. den Zwölffingerdarm eingeführt. Die Veränderungen der gastrointestinalen Motilität wurden aufgezeichnet, indem man die Spitze des Ballons und des Katheders mit einem Druckumwandler verband.
Als Testverbindungen wurden die Verbindungen A und B verwendet. Diese Verbindungen zeigten eine Erhöhung der duodenalen Motilität bei einer Dosis von 20 mg/kg (i.V.).
342192-^
- VS -
-Ϊ/Ι-
2. Gastrointestinale Motilität bei anästhesierten Beagles
Erwachsene Beagle-Hunde mit einem Gewicht von etwa 10 kg wurden für diesen Versuch verwendet. Unter einer Urethan-Morphin-Anästhesie wurde ein Kraftumwandler auf die seröse Oberfläche des Magenkörpers des Duodenums, des Jejunum und des Kolon aufgesetzt.
Die Veränderungen der Kontraktibilität wurden kontinuierlich aufgezeichnet, indem man den Umwandler mit einem Verstärker verband.
Die geprüfte Verbindung A ergab bei einer Menge bis zu 10 mg/kg (i.d.) eine Erhöhung der Motilität des Duodenums, des Jejums und des Kolons.
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gute antispastische und antihypoxische Aktivitäten aufweisen und daß man daher erwarten kann, daß sie auch eine Tranquilizeraktivität aufweisen. Sie sind deshalb wirksam für die Behandlung,für die Vorbeugung und die Verbesserung von Erkrankungen wie Epilepsie, Folgen von zerebralvasculären Verletzungen und von Hirnverletzungen, bei denen Krämpfe auftreten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine niedrige Toxizität und eine hohe Sicherheit und können deshalb über längere Zeiträume verabreicht werden. 30
6-/(3,5-Bistrif luormethylphenyl) --aminocarbony3y--3 , 4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure, eine typische erfindungs-
- 1-6- -
ΛΙ.
gemäße Verbindung zeigt eine LD^n von 1,512 mg/kg bei einer männlischen Ratte und eine LD50 von 1,121 mg/kg bei einer weiblichen Ratte.
Bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei den vorerwähnten Krankheiten kann die Dosis in einem großen Bereich variieren, je nach der Art der Erkrankung, der Schwere des Zustandes des Patienten, der Art der Verbindung und dem Alter des Patienten, wobei jedoch in der Regel eine Dosis im Bereich von etwa 10 mg bis 1 000 mg und vorzugsweise etwa 50 mg bis 300 mg pro Tag bei einem Erwachsenen bei oraler oder parenteraler Verabreichung gewählt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise als Pulver, Granulate, als Teilchen, Tabletten, Kapseln oder injizierbare Zusammensetzungen formuliert werden, wobei man übliche Träger in Übereinstimmung mit der üblichen pharmakologischen Praxis wählt.
Zur Herstellung von festen Zubereitungen wird der Wirkstoff mit einem Trägermaterial vermischt und dazu gibt man erforderlichenfalls ein Bindemittel, ein Zerfallsmittel, ein Schmiermittel, einen Farbstoff, einen Geschmacksstoff etc. und dann bildet man eine Tablette, eine beschichtete Tablette, Teilchen, Pulver, Kapseln etc. in üblicher Weise aus. Als Träger kann man beispielsweise Lactose, Maisstärke, weißen Zucker, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose, Siliciumdioxid etc. verwenden. Geeignete Binder sind beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellülose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Tragacanth, Gelatine, Shellac, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke,
342"
-Vf-
Polyvinylpyrrolidon etc. Geeignete Zerfallsmittel sind beispielsweise Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pectin, etc. Geeignete Schmiermittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid, gehärtete Pflanzenöle etc. Als Farbstoffe können solche, wie sie als Additive in Arzneimitteln erlaubt sind, verwendet werden. Geeignete Geschmacksmittel sind beispielsweise Kakaopulver, Menthol, aromatische Säuren, Minzöl, Camphol, Zinnpulver etc. Diese Tabletten oder Teilchen können in geeigneter Weise mit Zucker, Gelatine oder dergleichen beschichtet sein, sofern dies erforderlich ist.
Zur Herstellung von injizierbaren Lösungen wird der wirksame Bestandteil mit einem pH-Einstellungsmittel, einem Puffer, einem Stabilisator, einem Löslichkeitsmittel etc., soweit erforderlich, vermischt und dann zu Zusammensetzungen für subcutane, intramuskuläre, intravenöse Injektionen in üblicher Weise zubereitet.
Ein Zubereitungsbeispiel, welches als aktiven Bestandteil 6-/(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyl/-3,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure enthält (nachfolgend als Haupt-Verbindung, welche eine typische erfindungsgemäße Verbindung darstellt, bezeichnet), wird nachfolgend gezeigt.
3421.423-
Zubereitungsbeispiel (Tablette)
Wirkstoff 10 g
Kristalline Cellulose 90 g
Maisstärke 66 g
Hydroxypropylcellulose 10 g
Magnesiumstearat 4 g
Die Mischung der obigen Bestandteile wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 180 mg in üblicher Weise verarbeitet.
Die Erfindung wird nachfolgend in den Beispielen beschrieben.
15
Beispiel 1
6-(Phenyl-aminocarbonyl)-3,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure
0,9 g (0,01 Mol) Anilin wurden mit 1,8 g (0,01 Mol) 3,4-Dimethyl-3-cyclohexen-dicarbonsäureanhydrid unter Rückfluß 4 Stunden in Isopropylether umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei man 2,6 g (Ausbeute: 96 %) der Titelverbindung erhielt.
Schmelzpunkt: 155 - 156 0C Elementaranalyse : für C H19NO
Berechnet (%): C 70,29 H 7,02 N 5,12 Gefunden (%): C 70,43 H 6,98 N 5,16
- 3-9 - ^s
Beispiel 2
6-(4-Toluyl-aminocarbonyl)-3,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure
Unter Verwendung von 1,1 g (0,01 Mol) p-Toluidin und 1,8 g (0,01 Mol) 3,4-Dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure wurde die Umsetzung wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei man 2,7 g (Ausbeute: 95 %) der Txtelverbindung erhielt.
Schmelzpunkt: 174 - 176 0C (Zers.) Elementaranalyse: für C17H21NO
15 Berechnet (%): Gefunden(%):
C 71 ,04 H 7 ,38 N 4 ,87
C 71 ,01 H 7 ,38 N 4 ,86
20 Beispiel 3
Die nachfolgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 erhalten:
6-/T3,4-Dimethylphenyl)-aminocarbonyiy-S,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 177°C (Zers.)
Elementaranalyse: für C18H23NO 30
Berechnet (%): C 71,72 H 7,70 N 4,64
Gefunden (%): C 71,74 H 7,22 N 4,72
- Tu -
6-/ (4-Chlorphenyl) -aminocarbonyl/-3 ,4-dimethyl-3· cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 180 0C (Zers.) Elementaranalyse: für C16H18NO3Cl
Berechnet (%): C 62,43 H 5,90 N 4,55 Gefunden (%): C 62,48 H 5,81 N 4,69
6-/(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl/-3,4-dimethyl-S-cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 168 - 169 0C Elementaranalyse: für C1OH17NO3F,
Berechnet (%) : C 52 ,80 H 4 ,19 N 3 ,42
Gefunden (%): C 52 ,79 H 4 ,19 N 3 ,43
6-/(3~Trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl/-3,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 25
Schmelzpunkt: 187 - 188 0C (Zers.) Elementaranalyse: für C^H^NO^F
Berechnet (%): C 59,81 H 5,32 N 4,10 Gefunden (%): C 59,86 H 5,33 N 4,03
3421323.
- 2-1 -
6-/(3 ,5-Dichlorphenyl) -aminocarbonyl/-3 ,4-dime thy 1-3-cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 195 0C (Zers.) Elementaranalyse: für C1fiH _NO_C1„
Berechnet (%): C 56, 15 H 5 ,02 N 4 ,09
Gefunden (%): C 56, 19 H 4 ,85 N 4 ,41
6-(Phenyl-aminocarbonyl)-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 85 - 87 0C
Elementaranalyse: für C1 ^R* 7NO_
Berechnet (%) : C 69,46 H 6,62 N 5,40
Gefunden (%) : C 69,56 H 6,56 N 5,25 20
6-(4-Toluyl-aminocarbonyl)-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure
25
Schmelzpunkt: 135 - 137 0C
Elementaranalyse: für C. ,-H.. „NCU
Berechnet (%): C 70,29 H 7,02 N 5,12
Gefunden (%): C 70,44 H 6,86 N 5,15
10
342192S
6-/ (3 , 5-Dimethylphenyl) -aminocarbony_l/-3 (4) -methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 151 - 152 0C Elementaranalyse: für C1-H^1NO-
Berechnet (%): C 71 ,04 H 7 ,38 N 4 ,87
Gefunden ( %) : C 71 ,37 H 7 ,35 N 4 ,94
6-/(4-Chlorphenyl) -aminocarbonyl.7-3 (4) -methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 154 - 1 56 0C Cl 50 N 4 ,76
Elementaranalyse: für C15 H16NO3 5, 53 N 4 ,90
Berechnet (%) : C 61 ,32 H 5,
Gefunden (%): C 61 ,41 ■ H
6-/(3~Chlorphenyl) -aminocarbony]./-3 (4) -methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
25
Schmelzpunkt: 162 - 163 0C (Zers.) Elementaranalyse: für C..H fiNO Cl
Berechnet (%): 30 Gefunden (%):
C 61 ,32 H 5 ,50 N 4 ,76
C 61 ,63 H 5 ,53 N 4 ,92
3.42t$29-
- 23 -
6-/(3 , 5-Bistr if luormethylphenyl) -aminocarbonylL/-3 (4] methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 159 - 160 0C Elementaranalyse: für C17H15NO^F-
Berechnet (%): C 51 ,64 H 3 ,83 N 3 ,54
Gefunden (%): C 51 ,88 H 3 ,80 N 3 ,55
6-/(3-Trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl/-3(4) methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 160 - 162 0C (Zers.) Elementaranalyse: für C1fiH1fiNO_F
Berechnet (%) : C 58 ,70 H 4 ,93 N 4 ,28
Gefunden (%): C 58 ,72 H 4 ,93 N 4 ,32
6-/(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyiy-3(4)-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
25
Schmelzpunkt: 185 - 187 0C Elementaranalyse: für C15H^5NO Cl2
Berechnet (%): 30 Gefunden (%):
C 54 ,89 H 4 ,62 N 4 ,27
C 54 ,85 H 4 ,62 N 4 ,42
3 4 Z19.29.
6~/4-n-Propylphenyl) ~aminocarbony]L/-3,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 139 - 140 0C Elementaranalyse: für C1 ,,H91-NO
Berechnet (%) : C 72 ,33 H 8, OO N 4 ,44
Gefunden (%): C 72 ,56 H 8, 06 N 4 ,44
6-/(4-Methoxyphenyl) -aminocarbonyl./-3 ,4-dimethyl-3· cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 131 - 132 0C Elementaranalyse: für C17H21NO.
Berechnet (%) : C 67, 29 H 6 ,99 N 4 ,61
Gefunden (%) : C 67, 26 H 6 ,93 N 4 ,79
6~/(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl/-
3,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure 25
Schmelzpunkt: 160 - 161 0C Elementaranalyse: für C17H17NO3Cl F3
Berechnet (%): Gefunden (%):
C 54 ,32 H 4 ,56 N 3 ,72
C 54 ,14 H 4 ,52 N 3 ,69
- 25 -
β-/_(2-Methyl-4-chlorphenyl) -aminocarbonyl/-3 (4) methyl-S-cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 136 - 137,5 0C Elementaranalyse: für C1,H10NO0Cl
Ib Io j
Berechnet (%) : C 62 ,43 H 5 ,90 N 4 ,55
Gefunden (%): C 62 ,52 H 5 ,88 N 4 ,52
6-/(3-Ethylphenyl)-aminocarbonyl/-3(4)-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
Schmelzpunkt: 134 - 135 0C Elementaranalyse: für C17H91NO,
Berechnet (%): C 71,04 H 7,38 N 4,87 Gefunden (%): C 70,98 H 7,23 N 4,91 20
6-/(3-Chlorphenyl) -aminocarbonyl./~3 ,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure
25
Schmelzpunkt: 191 0C (Zers.) Elementaranalyse: für C. gELgNCUCl
Berechnet (%): 30 Gefunden (%):
C 62 ,43 H 5 ,90 N 4 ,55
C 62 ,48 H 5 ,81 N 4 ,69
3421$
- 36 -
Beispiel 4 N- ( Phenyl) ^-methyl^-cyclohexen-i , 2-dicarboximid
600 mg 6-(Phenyl-aminocarbonyl)-3(4)-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure wurden dehydratisiert, indem man die Verbindung auf eine Temperatur von 180 0C während 4 Stunden erhitzte und das Produkt wurde dann durch eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus n-Hexan/Ethylacetat-(10/1)-Gemisch chromatographiert und aus Isopropylether umkristallisiert, wobei man 300 mg der Titelverbindung erhielt.
Schmelzpunkt: 92- 93 0C
15
Elementaranalyse: für C15H15I H 6 ,27 N 5 ,80
Berechnet (%) : C 74 ,65 H 6 ,27 N 5 ,82
Gefunden (%): C 74 ,69
Beispiel 5
Die nachfolgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 4 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
-Ii-
N-(phenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
Schmelzpunkt: 85 - 8 6 0C
Elementaranalyse: für C16H17NO2 5
Berechnet (%): C 75,25 H 6,72 N 5,48
Gefunden (%): 75,45 H 6,71 N 5,53
N-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
Schmelzpunkt: 108 - 109 0C Elementaranalyse: für C15H .NO2Cl
Berechnet (%): C 65 ,33 H 5, 12 N 5 ,08
Gefunden (%): C 65 ,31 H 5, OO N 5 ,07
N-(4-chlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
Schmelzpunkt: 125 - 126 0C Elementaranalyse: für C16H16NO2Cl
Berechnet (%): C 66 ,31 H 5, 57 N 4 ,83
Gefunden (%): C 66 ,32 H 5, 58 N 4 ,82
30
N-(3- Trifluormethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
Schmelzpunkt: 178 - 179 0C Elementaranalyse: für C17H16NO2F3
Berechnet (%): C 63 ,14 H 4 ,99 N 4 ,33
Gefunden (%): C 63 ,23 H 4 ,92 N 4 ,24
10
N- (3-Trif luormethylphenyl) ^-methyl^-cyclohexen-1,2-dicarboximid
Schmelzpunkt: 145 - 146 0C Elementaranalyse: für C1 ,.H.. .NO-F-
Berechnet (%): C 62, 12 H 4 ,57 N 4 ,52
Gefunden (%): C 62, 28 H 4 ,48 N 4 ,57
N-(3,5-Dimethylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
25
Schmelzpunkt: 98 - 99 0C Elementaranalyse: für C17H19NO2
Berechnet (%): 30 Gefunden (%):
C 75 ,79 H 7 ,12 N 5 ,20
C 75 ,81 H 7 ,15 N 5 ,18
- 39 -
N-(3,5- Dimethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
Schmelzpunkt: 122 - 123 0C Elementaranalyse: für C^Hp-NO-
Berechnet (%): C 76,28 H 7,48 N 4,94 Gefunden (%): C 76,28 H 7,37 N 4,96
N- (3,5-Dichlorphenyl) --4-methyl-4-cyclohexen-1 ,2-dicarboximid
Schmelzpunkt: 80-81 0C Elementaranalyse: für C- ,-H1 -.
Berechnet (%): C 58 ,07 H 4 ,23 N 4 ,51
Gefunden (%): C 58 ,07 H 4 ,19 N 4 ,47
20
N-(3,5-Dichlorphenyl)-4,5-dimethyl~4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
25
Schmelzpunkt: 130 - 132 0C Elementaranalyse: für C1^-H11-NO2Cl2
Berechnet (%): 30 Gefunden (%) :
C 59 ,26 H 4 ,67 N 4 ,32
C 59 ,13 H 4 ,57 N 4 ,29
421929
- 3Ό -
N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
Schmelzpunkt: 94 - 95 0C Elementaranalyse: für C.^H.-NO^F,
I / Ij Zo
Berechnet (%): C 54 ,11 H 3 ,47 N 3 ,71
Gefunden (%): C 54 ,39 H 3 ,55 N 3 ,65
N- (3,5-Bistrifluormethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
Schmelzpunkt: 127 - 128 0C Elementaranalyse: für C10ELr-NO0F,
Io Id Z d
Berechnet (%): C 55,24 H 3,87 N 3,58 Gefunden (%): C 55,07 H 3,68 N 3,55 20
Beispiel 6
6-(Phenylaminocarbonyl)-3(4)-methyl-3-cyclohexennatriumcarboxylat
2,59 g 6-(Phenylaminocarbonyl)-3(4)-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure wurden in 10 ml Ethylalkohol 0 gelöst. 0,1 N Natriumhydroxidlösung in Ethylalkohol wurde dazugegeben und das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Das Produkt wurde unter vermindertem Druck
342192
- .3-1 -
- Th
getrocknet, wobei man 2,62 g der Titelverbindung erhielt.
Elementaranalyse: für C15H1( 5NO3f ia O,2H. ?° N 4, 91
5 N 4, 64
Berechnet (%): C 63,22 H 5 ,81
Gefunden (%): 63,19 H 5 ,87
10
Beispiel 7
Die folgenden Verbindungen wurden nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 erhalten. 15 6-(Phenyl-aminocarbonyl)-3,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure-natriumsalz
Elementaranalyse: für /-» TT
C16H 		18NO3 Na 0,1H. 2° N 4, 71
Berechnet (%): C 64 ,66 H 6, 18 N 4, 50
Gefunden (%): C 64 ,51 H 6, 20
6-/73,5-Dimethylphenyl)-aminocarbonylJ-B(4)-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure-natriumsalz
Elementaranalyse: für C17H20NO3Na 30
Berechnet (%): C 65,99 H 6,52 N 4,52
Gefunden (%): C 65,91 H 6,51 N 4,35
6-/(3-Chlorphenyl)-aminocarbonyiy-3(4)-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure-natriumsalz
Elementaranalyse: für C15H15NO-Cl Na
Berechnet(%): C 57, 05 H 4 ,79 N 4 ,43
Gefunden (%): C 57, 03 H 4 ,78 N 4 ,31
6-/(4-Chlorphenyl) -aminocarbony_l/-3 ,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure-natriumsalz
Elementaranalyse: für C16H17NO-Cl Na'0,2H2O 15
Berechnet (%): C 57,32 H 5,30 N 4,17
Gefunden (%): C 57,58 H 5,29 N 4,04
6-/73 , 5-Bistr if luormethylphenyl) -aminocarbonyl./-3,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure-natriumsalz
Elementaranalyse: für C^H.gNO F Na'0,8H2O 25
Berechnet (%): C 49,29 H 3,86 N 3,19
Gefunden (%): C 49,33 H 3,70 N 3,14
6-/(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyiy-3(4)-methyl-S-cyclohexen-carbonsäure-natriumsalz
Elementaranalyse: für C.-H.-NO^F Na'O,5H2O 5
Berechnet (%): C 48 ,40 H 3 ,47 N 3 ,32
Gefunden (%): C 48 ,35 H 3 ,45 N 3 ,27
6-/(3-Trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl7~3(4)-methyl-S-cyclohexen-carbonsäure-natriumsalz
Elementaranalyse: für C16H15NO3F3NaO^H3O 15
Berechnet (%) : C 53,62 H 4,50 N 3,90
Gefunden (%): C 53,69 H 4,38 N 3,77
6-/73-Trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl/-3,4 dimethyl-S-cyclohexen-carbonsäure-natriumsalz
Elementaranalyse: für C17H17NO3F32 25
Berechnet (%): C 55,09 H 4,58 N 3,78
Gefunden (%): C 55,03 H 4,74 N 3,79
6-/(3 ,5-Dichlorphenyl) -aminocarbonyiy-3 (4) -methyl-3-cyclohexen-carbonsäure-natriumsalz
Elementaranalyse: für C15H14NO3Cl2NaO^H2O
Berechnet (%): C 50 ,40 H 4, 18 N 3 ,91
Gefunden (%): C 50 ,43 H 4, 15 N 3 ,88
6-/(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyl7~3,4-dimethyl · S-cyclohexen-carbonsäure-natriumsalz
Elementaranalyse: für C16H1 6NO3 ci2 Na N 3 ,84
Berechnet (%): C 52 ,75 H 4, 43 N 3 ,75
Gefunden (%) : C 52 ,60 H 4, 54

Claims (11)

  1. HOFFMANN · EITLE & PARTNER
    PATENT- UND RECHTSANWÄLTE
    PATENTANWÄLTE DIPL.-INQ. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN
    DIPL.-ING. K. FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H -A. BRAUNS · DIPL.-INQ. K. GDRQ
    DIPL.-INQ. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE
    40 428 o/IS
    Eisai Co., Ltd. Tokyo / Japan
    Carbonsäureamidverbindungen und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
    Patentansprüche
    Carbonsäureamidverbindungen und deren Derivate oder Carboximide der allgemeinen Formel (I)
    (D
    worin Z eine Gruppe der Formel (1)
    10
    15
    (D
    COOH
    1 2
    in welcher R und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, oder eine Gruppe der Formel (2)
    ARABELLAÖTRASSE 4 . D-BOOO MÖNCHEN 81 ■ TELEFON CO89) 911OB7 . TELEX 5-29619
    TELEKOPIERER 9183 5C
    (2)
    1 2
    worin R und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
    die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, Halogen oder eine Alkylhalogenidgruppe und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeuten, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. 2. EineCarbonsäureamidverbindung und deren Derivate oder ein Carboximid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es die allgemeine Formel
    hat, worin Z eine Gruppe der Formel
    bedeutet,
    COOH
    - 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. 3. Carbonsäureamidverbindung und deren Derivate oder ein Carboximid gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel 5
    worin Z eine Gruppe der Formel
    —is(
    bedeutet,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. 4. Carbonsäureamidverbindung und deren Derivat oder ein Carboximid gemäß Ansprüchen 1 oder 2, worin R
    2
    und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X eine Alkylhalogenidgruppe bedeuten,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. 5. Carbonsäureamidverbindung und deren Derivate oder ein Carboximid gemäß einem der Ansprüche 1
    1 2
    oder 2, worin R und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X Trifluormethyl und η 2 bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. 6. 6/(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl/-3,4-dimethyl-3-cyclohexen-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. 7 . 6/(3 , 5-Bistr if luormethylphenyl) -aminocarbony]./-3(4)-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Carbonsäureamidverbindung der allgemeinen Formel
    NH—CO
    COOH
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, Halogen oder eine Alkylhalogenidgruppe bedeuten und η eine ganze Zahl von 0 bis
    1 2
    ist, und R und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet daß man eine Anilinverbindung der allgemeinen Formel
    (X)
    _ CT _
    worin (X)n die vorher angegebene Bedeutung hat, mit einem Carbonsäureanhydrid der Formel
    1 2
    worin R und R die vorher angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Carboximidverbindung der allgemeinen Formel
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin die Reste X, die gleich oder verschieden sein können ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, Halogen oder eine Alkylhalogenidgruppe bedeuten, η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und
    1 2
    R und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Carbonsäureamidverbindung der allgemeinen Formel
    (X)
    NH —CO
    3421923
    COOH
    1 worin die Reste X, n, R und R die vorher angegebene Bedeutung haben, dehvdratisiert.
  10. 10. Arzneimittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägermaterialien.
  11. 11. Arzneimittel gemäß Anspruch 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von zerebralen Disfunktionen, Krämpfen und zur Erhaltung der Verdauungsfunktionen.
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