DE3005580A1 - Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents
Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Es sind bereits verschiedene Verbindungen mit Antiplasmin- und Antitrypsin-Wirkung bekannt. Beispielsweise ist die von
S. Okamoto und u. Okamoto, Keio Journal of Medicine, Bd. 11, S. 105 (1962) beschriebene trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure
ein bekanntes Antiplasminmittel. Das von B. Kassel et al., J. Biol. ehem., Bd. 238, S. 3274 (1963)
und in der DE-OS 1 905 813 beschriebene "Trasylol" ist als Antitrypsinmittel bekannt und die in der US-PS 4 021 472 beschriebenen
Verbindungen sind sowohl Antiplasmin- als auch Antitrypsinmittel.
Die trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsaure und Trasylol
sind jedoch wegen ihrer relativ niedrigen Aktivität nachteilig. Die in der US-PS 4 021 472 beschriebenen Verbindungen
aeigen dieselbe Antiplasmin- bzw. Antitrypsin-Wirkung bei niedrigerer Dosierung als trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsaure
und Trasylol. Es besteht jedoch steigender Bedarf für Verbindungen, die bei niedrigerer Dosierung stärker wirksam
sind, da eine geringere Dosierung im allgemeinen die Nebenwirkungen verringert und daher größere Sicherheit bietet.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, Guanidinobenzoesäurederivate
bereitzustellen, die als Arzneimittel und insbesondere als Mittel mit starker Antiplasmin- und/oder Antitrypsin-Aktivität
bei niedriger Dosierung geeignet sind. Eine weitere Aufgabe besteht darin, Arzneimittel mit Antiplasmin- und
Antitrypsin-Wirkung bereitzustellen.
030037/0645
Gegenstand der Erfindung sind neue Guanidinobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I
^ \C00
NH *
XJ
in der Z eine SO2-Gruppe oder die Gruppe Z'-CO bedeutet, wobei
Z1 eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Äthylen- oder
1 2
Vinylengruppe ist, und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Vinylengruppe ist, und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Guanidinobenzoesäurederivate (I) und deren Säureadditionssalze,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel. II
ycox (id
in der X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III
(III)
in der die Reste die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.
Die niederen Alkylreste sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl- und
tert.-Butylgruppe.
Die Guanidinobenzoesäurederivate können nach folgenden Reaktionsschema
hergestellt werden:
030037/0645
/Γ"\ f~\
Λ1
C-NH-f yCOX + HO-/ VZ-N^ 2
NH 0^ \ / \ »/ R
(II) (III)
cOO
wobei die Reste die vorstehende Bedeutung haben.
Die Verbindungen (I) können dadurch hergestellt werden, daß man ein p-Guanidinobenzoylhalogenid (II) oder dessen Säureadditionssalz
etwa 1 bis 5 Stunden mit einer Verbindung (III) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels
bei einer Temperatur von -2O°C bis Raumtemperatur umsetzt.
Geeignete Dehydrohalogenierungsmittel sind z.B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tri-n-butylamin, N,N-Dimethylanilin,
N-Methylpiperidin und Pyridin.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Toluol, Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril
und Pyridin. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Gemische verwendet werden. Unter diesen inerten Lösungsmitteln
ist Pyridin besonders bevorzugt, da es sowohl als Lösungsmittel als auch als Dehydrohalogenierungsmittel wirkt.
Das Reaktionsprodukt entsteht in Form eines Säureadditionssalzes. Wenn das Reaktionsprodukt in kristalliner Form erhalten
wird, können die Kristalle aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert werden. Wenn das Reaktionsgemisch nicht in
kristalliner Form erhalten wird, versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung oder engt
das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein oder versetzt die erhaltene Lösung mit einem Lösungsmittel, das das
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Reaktionsprpdukt nicht löst, und filtriert die hierbei entstehenden
Kristalle ab.
Gegebenenfalls können die Verbindungen (I) auf übliche Weise in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt
werden. Beispiele für geeignete Säuren zur Herstellung dieser pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind anorganische
Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bromwasserstoff-und Salpetersäure, sowie organische Säuren,
wie Essig-, Milch-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-,
Äpfel-, Citronen-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon- und Methansulfonsäure.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen (I) sind Methansulfonate, Toluolsulfonate,
Hydrochloride und Phosphate.
Die Verbindungen (II) können auf übliche Weise aus p-Guanidinobenzoesäure
hergestellt werden. Beispielsweise wird p-Guanidinobenzoesäure
mit Thionylchlorid unter Bildung von p-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid
erhitzt, das dann für die weitere Umsetzung verwendet werden kann.
Die Verbindungen (III) , in denen Z eine SO2~Gruppe ist und die
anderen Reste die vorstehende Bedeutung haben, können auf übliche Weise hergestellt werden; vgl. z.B. Beilstein, Bd. 11,
III, S. 506 und J. Med. Chem., Bd. 8, S. 377 (1965).
Die Verbindungen (III), bei denen Z die Gruppe Z'-CO ist und
1 2
Z', R und R die vorstehende Bedeutung haben, können auf übliche
Weise hergestellt werden, z.B. nach den in Beilstein, Bd. 10, S. 164, Arzneimittel-Forschung, Bd. 14, S. 324 (1964)
und Beilstein, Bd. 10, S. 191 beschriebenen Verfahren oder
durch Umsetzen eines Esters, z.B. eines Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Phenyl-, p-Nitrophenyl- oder Cyanomethylesters, der
allgemeinen Formel
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ZI-COOH
in der Z1 die vorstehende Bedeutung hat, mit einem primären
oder sekundären Amin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Methanol,
Äthanol, Benzol, Toluol oder Acetonitril, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 15O°C unter Normaldruck oder erhöhtem
Druck. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Ä" thy lamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sek.-Butylamin,
Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin,
Di-n-Butylamin, Diisopropylamin, N-A'thyl-n-butylamin und
Ammoniak.
Die Verbindungen (I) und ihre Säureadditionssalze besitzen starke Antiplasmin- und Antitrypsin-Aktivität, selbst bei
niedrigen Dosierungen. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut löslich und eignen sich daher zur Anwendung
als Arzneistoffe in Form von wäßrigen Lösungen, physiologischer Kochsalzlösung, Glucoselösungen oder anderen Lösungen.
Die Hemmwirkung repräsentativer Verbindungen (I) gegenüber Plasmin und Trypsin wurde in vitro auf ähnliche Weise untersucht,
wie dies von M. Muramatsu et al., J. Biochemistry, Bd. 58, S. 214 (1964) für Trypsin und von
M. Muramatsu et al., ibid., Bd. 57, S. 402 (1965) für Plasmin beschrieben ist. Diese Methoden werden nachstehend näher erläutert.
(1) Trypsin:
0,4 ml Trypsin (1,25 μg/ml), 0,5 ml p-Tosylargininmethylester
(20 itiM) in Tris-HCl-Puffer (pH 8,5) und 0,1 ml einer Lösung
jeweils einer der folgenden Verbindungen (I) von unterschiedlicher Konzentration werden 30 Minuten bei 370C umgesetzt.
Die Konzentration der jeweiligen Testverbindungen, bei der die Aktivität von 0,5 μg Trypsin bei der Hydrolyse von p-Tosylar-
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gininmethylester zu 50 % gehemmt ist, ist in Tabelle I genannt.
(2) Plasmin:
0,1 ml menschliches Euglobulin (10-fache Verdünnung), 0,1 ml
Streptokinase (2000 Einheiten/ml), 0,4 ml Fibrinogen (4prozentige Lösung), 0,3 ml einer 0,1 M Borat-Kochsalz-Pufferlösung
(pH 7,4) und 0,1 ml einer Lösung jeweils einer der folgenden Verbindungen (I) von unterschiedlicher Konzentration werden
30 Minuten bei 370C umgesetzt. Die Konzentration der jeweiligen
Testverbindungen, bei der die Plasmin-Hemmung 50 % beträgt,
wird bestimmt und ist in Tabelle I genannt.
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- ίο -
| Vorbin- duny Nr. |
5O %- Antitrypsin |
.0 | X | ΙΟ"9 | Heirankonzentration Antiplasmin |
6I | 1 χ | 10"9 | M | Löslichkeit in Wasser |
20 | mM |
| 1 | 3 | ι2 | X | ΙΟ"9 | M | 4I | 4 x | 10"9 | M | > | 20 | mM |
| 2 | 2 | 14 | X | ΙΟ"9 | M | h | 8 χ | 10"9 | M | > | 20 | mM |
| 3 | 2 | I1 | X | IO"9 | M | 4f | 7 χ | ΙΟ"7 | M | > | 20 | mM |
| 4 | 3 | I1 | X | ΙΟ'9 | M | 9r | 1 χ | io-7 | M | > | 20 | mM |
| 5 | 9 | 1 | X | 10"8 | M | -C-NH | 5 χ | 10"8 | M | > | 20 | mM |
| 6 | 1 | 2 |
NH2
NH- |
M | C-NH | T | > | < | > | \sO2NHCH3 | .CH3SO3H | |
| Verbindung | Nr. |
NH,
NH : |
\ |
/~\coo/~
N=/ N= |
3-so2n; | 3^CH3SO3H | ||||||
| Verbindung | Nr. | |||||||||||
Verbindung Nr. 3 Verbindung Nr. 4
Verbindung Nr. 5 Verbindung Nr. 6
NH
CH7CONv
N=/ 2 N
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Wie die Ergebnisse zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen
Guanidinobenzoesäurederivate (I) und ihre Säureadditionssalze starke Hemmwirkung gegenüber den proteolytischen Enzymen
Plasmin und Trypsin. Sie eignen sich daher als Arzneistoffe, d.h. als Antitrypsinmittel zur Behandlung der akuten
Pankreatitis und dergl. sowie als Antiplasminmittel zur Behandlung
von Blutungsanomalien und dergleichen.
Ferner wird vermutet, daß Proteasen bei der Krebsentwicklung beteiligt sind, und es ist bekannt, daß Verbindungen, die
Proteasen in vitro oder in vivo hemmen, zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen,
die Proteasen wie Trypsin und Plasmin hemmen, können daher auch zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches
Salz sowie pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und Exzipienten enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden normalerweise oral
verabreicht. Beispiele für feste Formulierungen für die orale Applikation sind Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In
diesen festen Formulierungen sind ein oder mehrere Wirkstoffe mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel vermischt,
z.B. Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose.
Die Formulierungen können auch andere Additive außer den Verdünnungsmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
Beispiele für flüssige Formulierungen für die orale Applikation sind pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirupe und Elixiere, üblicherweise verwendete flüssige
Verdünnungsmittel sind z.B. Wasser und flüssiges Paraffin. Die Formulierungen können neben den Verdünnungsmitteln auch
Hilfsstoffe enthalten, z.B. Befeuchtungsmittel, Suspensions-
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hilfen, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe oder Antiseptika.
Kapseln, die eine asimilierbare Substanz, wie Gelatine, und
einen oder mehrere Wirkstoffe sowie ein Verdünnungsmittel oder einen Excipienten enthalten, sind ebenfalls ein Beispiel
für Formulierungen für die orale Applikation.
Die Wirkstoffmenge in der Formulierung kann variiert werden,
wobei die jeweilige Menge von dem therapeutischen Zweck abhängt. Die Dosierung wird bestimmt durch die gewünschte therapeutische
Wirkung, die Applikationsanzahl und die Behandlungsdauer. Bei der Behandlung der akuten Pankreatitis sowie von
hämorrhagischen Krankheiten beträgt die Dosierung für einen
Erwachsenen bei oraler Applikation gewöhnlich etwa 100 mg bis ig.',
Bevorzugte Beispiele für Guanidinobenzoesäurederivate der allgemeinen
Formel (I) sind p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-benzolsulfonamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthylbenzolsulfonamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)
-N-n-propylbenzolsulfonamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy
) -N-isopropylbenzolsulfonamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)
-N-n-butylbenzolsulfonamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-sek-butylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-tert.-butylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-dimethylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-diäthylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-di-n-propylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N,N-diisopropylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-di-n-butylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-äthylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-n-propylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-isopropylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-n-butylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthyl-N-n-propylbenzolsulfonamid,
030037/0645
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthyl-N-isopropylbenzolsulfonamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthyl-N-n-butylbenzolsulfonamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-propyl-N-isopropylbenzolsulfon-
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-propyl-N-n-butylbenzolsulfonamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-butyl-N-sek.-butylbenzolsulfon-
p- (p-Guanidinobenzoyloxy)-benzamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthylbenzaraid,
P-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-propylbenzamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-isopropylbenzamid/
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-butylbenzamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-sek.-butylbenzamid, .
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-tert.-butylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N/N-dimethylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-diäthylbenzamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-di-n-propylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-diisopropylbenzamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-di-n-butylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N,N-diisobuty!benzamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-äthy!benzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-n-propylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-isopropylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-n-butylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-sek.-butylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthyl-N-n-propylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthyl-N-iso propylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthyl-N-n-buty!benzamid,
p- (p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthyl-N-sek.-butylbenzamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-propyl-N-isopropylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-propyl-N-n-butylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-propyl—N-sek.-butylbenzamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-butyl-N-sek.-butylbenzamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-äthylacetamid,
030037/0645
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-n-propylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-isopropylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-n-buty!acetamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-sek.-butylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-tert.-butylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-NjN-dimethylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N/N-diäthylacetamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N/N-di-n-propylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-NfN-diisopropylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-NfN-di-n-butylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N/N-diisobutylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methyl-N-äthylacetamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methyl-N-n-propylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methyl-N-isopropylacetamid,
p-(pGuanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methyl-N-n-butylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methyl-N-sek.-butylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-äthyl-N-n-propylacetamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-äthyl-N-isopropylacetamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-äthyl-N-n-butylacetamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-äthyl-N-sek.-butylacetamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-n-propyl-N-isopropylacetamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-n-propyl-N-n-butylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-n-propyl-N-sek.—butylacet-
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-n-butyl-N-sek.-butylacetamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-cinnamamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methylcinnamamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthylcinnanunamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-propylcinnamamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-isopropylcinnamamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-butylcinnamamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-sek.-butylcinnamamid/
p- (p-Guanidinobenzoyloxy) -Ν,Ν-dimethylcinnainamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-diäthylcinnamamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-di-n-propylcinnaraamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N/N-diisopropylcinnamamid,
030037/0645
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-di-n-butylcinnamamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-äthylcinnamamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-n-propylcinnamamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methyl-N-n-butylcinnamamid,
P-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthyl-N-n-propylcinnamamid,
p-(p- Guanidinobenzoyloxy)-N-äthyl-N-n-butylcinnamamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-äthyl-N-sek.-butylcinnamamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-n-propylcinnamamxd,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenylpropionamid, p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methylpropionamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-äthylpropionamid,
P-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-n-propylpropionamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-isopropylpropionamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-n-butylpropionamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-sek.-butylpropionamid,
p-(p-Güanidinobenzoyloxy)-phenyl-N^N-dimethylpropionamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N/N-diäthylpropionamid,
P~(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N/N-di-n-propylpropionamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N/N-diisopropylpropionamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-NjN-di-n-butylpropionamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methyl-N-äthylpropionamid,
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methyl-N-n-propylpropion
amid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methyl-N-n-butylpropionamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-äthyl-N-n-propylpropionamid,
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-äthyl-N-n-butylpropionamid
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-n-propyl-N-n-butylpropion-
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-dimethylbenzolsulfonamidmethansulfonat
2»7 g p-Guanidinobenzoesäure werden 30 Minuten mit 25 ml
Thionylchlorid unter Rühren auf 70 bis 750C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Petroläther versetzt, wobei kristallines p-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid ausfällt, das
abfiltriert und mit Petroläther gewaschen wird.
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 3,0 g N,N-Dimethyl-p-hydroxybenzolsulfonamid in 20 ml Pyridin von O0C
gegeben und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt,
worauf man die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Aceton wäscht und trocknet. Die Kristalle werden in Methanol suspendiert und durch Zusatz von Methansulfonsäure gelöst.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit Diäthyläther versetzt. Durch Abfiltrieren, Trocknen und Umkristallisieren
der erhaltenen Kristalle aus Dimethylformamid erhält man 2,75 g der gewünschten Verbindung, F. 211 bis 2130C.
Elementaranalyse (%) für C16H18N4O4S^H3SO3H
CHNS ber.: 41,91 3,96 12,22 13,98
gef.: 42,22 3,74 12,47 14,19
Beispiel 2
p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methylbenzolsulfonamid-methansulfonat
4,48 g p-Guanidinobenzoesäure werden gemäß Beispiel 1 in p-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid überführt.
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 4,68 g
N-Methyl-p-hydroxybenzolsulfonamid in 32 ml Pyridin von O0C
030037/0645
gegeben und 2 Stunden gerührt. Bei der Nachbehandlung und Umkristallisation
gemäß Beispiel 1 werden 3,89 g der gewünschten Verbindung erhalten, P. 220 bis 223°C.
Elementaranalyse (%) für C15H16N4O4S-CH3SO3H
| ber.: | C 40, |
53 | 3 | H ,63 |
12 | N ,61 |
S 14 |
,43 |
| gef.: | 40, | 71 | 3 | ,90 | 12 | ,44 | 14 | ,65 |
Beispiel 3 p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-benzolsulfonamid-methansulfonat
3,58 g p-Guanidinobenzoesäure werden gemäß Beispiel 1 in p-Guanidinobenzolchlorid-hydrochlorid überführt.
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 3,46 g p-Hydroxybenzolsulfonamid in 26 ml Pyridin von Raumtemperatur
gegeben und 2 Stunden gerührt. Bei der Nachbehandlung und Umkristallisation gemäß Beispiel 1 werden 3,87 g der gewünschten
Verbindung erhalten, F. >225°C.
Elementaranalyse (%) für C14H14N4O4S-CH3SO3H
CHNS ber.: 39,06 3,28 13,02 14,90
gef.: 39,23 3,06 13,15 14,81
Bezugsbeispiel 1 N-Methyl-ß-hydroxyphenylacetamid
Eine Lösung von 7,6 g p-Hydroxyphenylessigsäure in 100 ml
Acetonitril wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 8,4 g p-Nitrophenol und 10,3 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt,
worauf man die erhaltenen Kristalle von Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat, das p-Nitrophenyl-p-hydroxyphenylacetat
enthält, wird mit einer Ätherlösung von 7,8 g
030037/0645
Methylamin versetzt, worauf man das Gemisch stehenläßt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther
gewaschen, wobei 4,0 g der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 150 bis 1520C.
p- (p-Guanidinobenzoyloxy) -phenyl-N/N-diinethylacetamidmethansulfonat
5,37 g p-Guanidinobenzoesäure werden gemäß Beispiel 1 in
p-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid überführt.
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 5,37 g
Ν,Ν-Dimethyl-p-hydroxyphenylacetamid, das gemäß Bezugsbeispiel
1 hergestellt worden ist, in 20 ml Pyridin von O0C gegeben
und 2 Stunden gerührt. Hierauf versetzt das Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthyläther und dekantiert die überstehende
Lösung ab. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Hierauf suspendiert
man die Kristalle in Methanol und löst sie durch Zusatz von Methansulfonsäure (pH 3). Das Gemisch wird filtriert und
das Filtrat mit Diäthyläther versetzt. Beim Abfiltrieren der erhaltenen Kristalle und Umkristallisieren aus Methanol erhält
man 7,71 g der gewünschten Verbindung, F. 204 bis 2070C.
Elementaranalyse (%) für C18H2
CH
ber.: 49,53 4,96
gef.: 49,71 4,43
Beispiel 5 p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N-methylacetamid-methansulfonat
7,16 g p-Guanidinobenzoesäure werden gemäß Beispiel -1 in
p-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid überführt.
| N | S |
| 12,84 | 7,35 |
| 12,98 | 7,13 |
030037/064S
| N | 7 | S | |
| 13 | ,27 | 7 | ,59 |
| 13 | ,03 | ,45 | |
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 6,93 g N-Methy1-p-hydroxypheny!acetamid, das gemäß Bezugsbeispiel 1
hergestellt worden ist, in 26 ml Pyridin von 50C gegeben und
Stunden gerührt.
Bei der Nachbehandlung und Umkristallisation gemäß Beispiel 4 werden 8,92 g der gewünschten Verbinduna erhalten, F. 166 bis
168°C.
Elementaranalyse (%) für
CH
bar.: 48,33 4,29
gef.: 48,57 4,42
Beispiele p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-Ν,Ν-dimethylbenzamid-methansuIfonat
4,48 g p-Guanidinobenzoesäure werden gemäß Beispiel 1 in
p-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid überführt.
Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Lösung von 4,95 g N,N-Dimethy1-p-hydroxybenzamid in 17 ml Pyridin von O0C gegeben
und 2 Stunden bei 5 bis 1O°C gerührt.
Die Nachbehandlung wird gemäß Beispiel 4 durchgeführt und die erhaltenen Kristalle werden aus Dimethylformamid umkristallisiert,
wobei 5,31 g der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 180 bis 1810C.
Elementaranalyse (%) für C17H18N4O3-CH3SO3H
| ber.: | 48 | C ,33 |
4 | H ,29 |
13 | N ,27 |
7 | S ,59 |
| gef.: | 48 | ,65 | 4 | ,03 | 13 | ,44 | 7 | ,73 |
030037/0645
Claims (11)
- ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.,
Osaka, Japan" Guanidinobenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel "Patentansprüche]
1. /Guanidinobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I)2^in der Z eine SO2-Gruppe oder die Gruppe Z'-CO bedeutet,wobei Z' eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Äthy-1 ο len- oder Vinylengruppe ist, und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, und deren Säureadditionssalze. - 2. p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid.030037/0645■ \_ O —
- 3. ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N-methylbenzolsulfonamid.
- 4. ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-benzolsulfonamid.
- 5. ρ-(p-Guanidinobenzoyloxy)-phenyl-N,N-dimethylacetamid.
- 6. p-(p-Guanidinobenzoyloxyy-phenyl-N-methylacetamid.
- 7. p-(p-Guanidinobenzoyloxy)-N,N-dimethylbenzamid.
- 8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureadditionssalz ein Hydrochlorid. Sulfat, Phosphat, Hydrobromid, Nitrat, Acetat, Lactat, Oxalat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Malat, Citrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat oder Methansulf onat ist.
- 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel IIin der X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIin der die Reste die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, umsetzt.
- 10. Guanidinobenzoesäurederivate und deren Säureadditionssal ze, hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 9.030037/0645
- 11. Arzneimittel mit Antiplasmin- und Antitrypsin-Wirkung, enthaltend mindestens ein Guanidinobenzoesäurederivat oder dessen Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 10 und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel.030037/0645
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|---|---|---|---|
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| D2 | Grant after examination | ||
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