CH636842A5 - Alpha-fluormethylderivate des putrescins. - Google Patents
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Description
Vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutisch brauchbare a-Fluormethylderivate des Putrescins.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel I
Y
H2H-(CH2)3-ÌH-NH2 (I)
worin Y die Gruppe FCH2-, F2CH- oder F3C- bedeutet.
Die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen auch unter den Erfindungsgegenstand.
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze der erfindungsgemässen Verbindungen sind die nicht-toxischen Säureanlagerungssalze, welche mit anorganischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, sowie organischen Säuren, wie z. B. Methan-
sulfon-, Salicyl-, Malein-, Malon-, Wein-, Zitronen-, Zy-klam- und Ascorbinsäure, gebildet werden.
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind folgende:
5 l-Difluormethyl-l,4-butandiamin, 1 -Fluormethyl-1,4-butandiamin,
1-Trifluormethyl-l ,4-butandiamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind irreversible Inhibitoren von Decarboxylase-Enzymen, welche bei io der Polyaminbildung auftreten, weshalb diese Verbindungen als pharmakologische Mittel brauchbar sind. Polyamine, insbesondere Putrescin, Spermidin und Spermin, liegen in Pflanzen- und Tiergeweben sowie in einigen Mikroorganismen vor. Obwohl die genaue physiologische Rolle der Poly-i5 amine noch nicht völlig geklärt wurde, gibt es ein Beweisanzeichen dafür, dass Polyamine mit der Zellteilung und dem Zellwachstum zu tun haben [vgl. The Italian J. Biochem., Bd. 25, S. 5-32 (1976), Med. Biol., Bd. 53, S. 121-147 (1975) und Life Sciences, Bd. 13, S. 1635-1647 (1973)]. Polyamine 20 sind essentielle Wachstumsfaktoren für bestimmte Mikroorganismen oder hängen mit Wachstumsvorgängen derselben zusammen, z. B. E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Staphylo-coccus aureus, C. cadaveris, Salmonella typhosa und Haemophilus Parainfluenza. Polyamine werden sowohl mit nor-25 malem als auch schnellem neoplastischem Wachstum im Zusammenhang gebracht, wobei eine erhöhte Synthese von und ein Zuwachs an Polyaminen und ein nachfolgender, die Zellproliferation verursachender Stimulus auftritt. Es ist ferner bekannt, dass die Polyaminspiegel in Embryosystemen, den 30 Hoden, bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, leukämischen Zellen oder anderen schnell wachsenden Geweben hoch sind. Bekanntlich besteht eine Beziehung zwischen der Aktivität der Decarboxylase-Enzyme von Ornithin, S-Adenosylmethionin, Arginin sowie Lysin und der 35 Polyaminbildung.
Die Biosynthese von Putrescin, Spermidin und Spermin stehen in gegenseitiger Beziehung, Putrescin ist das Decar-boxylierungsprodukt von Ornithin, wobei die Decarboxylie-rung durch Ornithin-Decarboxylase katalysiert wird. Die 40 Putrescinbildung kann auch durch Decarboxylierung von Arginin unter Bildung von Agmatin erfolgen, welches hy-drolisiert wird, wobei man Putrescin und Harnstoff erhält. Arginin ist auch bei der Ornithinbildung durch Einwirkung des Enzyms Arginase beteiligt. Die Aktivierung von Me-45 thionin durch S-Adenosylmethionin-Synthetase führt zu S-Adenosylmethionin, welches decarboxyliert wird, wonach der Propylaminrest des aktivierten Methionins auf Putrescin unter Bildung von Spermidin übertragen werden kann, oder der Polyaminrest kann auf Spermidin unter Bildung von so Spermin übertragen werden. Infolgedessen dient Putrescin als Vorläufer für Spermidin und Spermin; es wurde ferner gezeigt, dass es einen ausgeprägten regulatorischen Effekt auf den Biosyntheseweg der Polyamine ausübt, indem gezeigt wurde, dass eine erhöhte Synthese von Putrescin das er-55 ste Anzeichen dafür ist, dass ein Gewebe einen erneuten Wachstumsprozess eingeht. Es wurde nachgewiesen, dass Cadavarin, welches das Decarboxylierungsprodukt von Lysin ist, die Wirksamkeit von S-Adenosylmethionin-Decar-boxylase stimuliert, und es ist bekannt, dass es für die 6o Wachstumsvorgänge vieler Mikroorganismen, wie z.B. von H. Parainfluenza, wesentlich ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind irreversible Inhibitoren von Ornithin-Decarboxylase.
Daher sind die Verbindungen der Formel I als Mittel zur 65 Bekämpfung von Infektionen brauchbar, wobei sie zur Bekämpfung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien, Fungi und Viren, wirksam sind, welche hinsichtlich ihres Wachstums von Polyaminen abhängen, wie z. B. E. coli, Enterobac-
3
636 842
ter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C. cadaveris, Viren wie H. Parainfluenza, Picornaviren, wie z.B. Encephalomyo-carditis, Herpes simplex, Poxviren und Arboviren, wie z.B. Semliki forest.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von Ornithin- oder S-Adenosylmethionin-Decarboxylasen in vivo kann wie folgt nachgewiesen werden:
Eine wässrige Lösung einer entsprechenden Verbindung der Formel I wird oral oder parenteral an männliche Mäuse oder Ratten verabreicht. Die Tiere werden 1 bis 48 Stunden nach Verabreichung der Verbindung getötet, und die Ventrallappen der Prostata werden entfernt und homogenisiert, wobei die Aktivität der Ornithin- und S-Adenosylmethionin-Decarboxylasen auf die von E. A. Pegg und H.G. Williams-Ashman, in Biochem. J., Bd. 108, S. 533-539 (1968) und J. Janne und H.G. Williams-Ashman, in Biochem. and Bio-phys. Res. Comm., Bd. 42, S. 222-228 (1971) allgemein beschriebene Weise gemessen wird.
Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel I kann es erwünscht sein, gleichzeitig in bekannter Weise einen Monoamin-Oxidaseinhibitor, wie z.B. trans(+)-Phenyl-cycloproponamin oder N-Benzyl-N-methyl-2-propinylamin, zu verabreichen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Stoff-wechsel-Vorläufer von Verbindungen der allgemeinen Formel II y hooc(ch2)2-ch (II)
nh2
worin Y die im Zusammenhang mit der Formel I genannte Bedeutung besitzt, welche bekanntlich irreversible Inhibitoren von y-Aminobuttersäure-Transaminase sind und nach worin Y die im Zusammenhang mit der Formel I genannte Bedeutung besitzt, Z3 die Gruppe H2N-(CH2)3- bedeutet, M ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung und X ein Wasserstoffatom oder die Acetoxygruppe darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze sowie einzelnen optischen Isomeren sind neue Verbindungen, welche als Antibiotika brauchbar sind; sie können auf eine Weise verabreicht werden, welche derjenigen für viele wohlbekannte Cephalo-sporinderivate, beispielsweise für Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin, ähnlich ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze sowie Isomeren können oral, parenteral oder topisch in Form von pharmazeutischen Präparaten an Warmblütler verabreicht werden, d.h. an solche, wie Menschen, Katzen, Hunde, Rinder, Schafe und Pferde, sowie an Vögel. Bei der Oral-Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung angewandt, welche andere gelöste Stoffe, wie z.B. Kochsalz oder Glucose, in einer Menge enthalten, welche ausreicht,
Verabreichung zu höheren Gehirnspiegeln von y-Aminobut-tersäure (GABA) führen. Als Vorläufer von y-Mono-, -Di-oder -Trifluormethyl-y-Aminobuttersäure sind die zuvor genannten Verbindungen der Formel I zur Behandlung von s Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die aus einer unfreiwilligen Bewegung bestehen, brauchbar, wie bei der Huntington'schen Chorea, dem Parkinsonismus, extrapyramidalen Effekten von Arzneimitteln, wie z. B. bei neuroleptischen Anfallerkrankungen, die auf Epilepsie, Alkoholentzug io oder Psychosen zurückzuführen sind, die bei Schizophrenie, Depression, manischer Depression und Hyperkinese auftreten.
Verschiedene bisherige Untersuchungen zeigten, dass y-Aminobuttersäure ein Haupthemmungsüberträger des zen-i5 tralen Nervensystems ist [vgl. z.B. Journal Neurochemistry, Bd. 16, S. 869 (1969)], und dass eine Störung des Wechselspiels von Erregung und Hemmung zu Krankheitszustän-den, wie die Huntington'sehe Chorea [vgl. The Lancet, 9. November 1974, S. 1122-1123], zu Parkinsonismus, Schi-20 zophrenie, Epilepsie, Depression, Hyperkinese und manischen Depressionserkrankungen [vgl. Biochem. Pharmacol, Bd. 23, S. 2637-2649 (1974)] führen kann.
Dass die Verbindungen der allgemeinen Formel im Stoffwechsel in die Verbindungen der Formel II übergeführt wer-25 den, kann durch die Schutzwirkung der Verbindungen gegenüber audiogenen Anfällen bei Mäusen des Stamms DBA nachgewiesen werden, welche nach der von Simler u. a., Biochem. Pharmacol., Bd. 22, S. 1701 (1973) beschriebenen allgemeinen Methode gemessen wird, die zur Zeit zum Nach-30 weis einer antiepileptischen Wirksamkeit verwendet wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin chemische Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen Cephalosporinderivaten brauchbar, welche ihrerseits als Antibiotika brauchbar sind und die folgende allgemeine Formel 35 aufweisen:
(III)
die Lösung isotonisch zu machen. Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Salze und Isomeren in Cremen oder Salben einverleibt werden.
Beispiele für Bakterien, gegenüber denen die Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren pharmazeutisch brauchbare Salze und einzelnen optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare, nicht-toxische anorganische Säureanlagerungssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Mineralsäure-Anlagerungssalze, wie z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, die Sulfate, Sul-famate, das Phosphat sowie organische Säureanlagerungssalze, wie z. B. das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze können nach herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel III sind 7-[[2-[4-(l -Difluormethyl-4-aminobutyl-aminome-thyl)phenyl]acetyl]amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, 7-[[2-[4-(l-Fluor-methyl-3-methylthiopropylaminomethyl)phenyl]acetyl]-ami-
y o
I /=x •
Z3-CH-NHCH2-\\ ^—CH2-C-NH-
// 0
ch2x
)
C00M
50
55
60
65
636 842
no]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 7-[[2-[4-(l-Fluormethyl-5-amino-pentylaminomethyl)phenyl]acetyl]amino]-3-acetyloxy-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-encarbon-säure.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird weiter unten beschrieben.
Als pharmakologisch brauchbare Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf verschiedene Weise an den zu behandelnden Patienten verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erreichen. Die Verbindungen können allein oder in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht werden, und zwar oral, parenteral, wie z.B. intravenös, intraperitoneal oder subcutan oder aber topisch. Die zu verabreichende Menge der Verbindung schwankt innerhalb eines grossen Bereichs und kann irgendeine wirksame Menge sein. Je nach den zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Zustand und dem Verabreichungsweg, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 0,1 mg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Dosierungseinheit; vorzugsweise beträgt sie etwa 10 mg/kg bis etwa 100 mg/kg des Körpergewichts des Patienten pro Dosierungseinheit. Beispielsweise kann eine typische Dosierungseinheitsform eine Tablette mit einem Gehalt an 10 bis 300 mg einer Verbindung der Formel I sein, welche dem zu behandelnden Patienten ein- bis viermal täglich verabreicht wird, um die gewünschte Wirkung zu erreichen.
Unter den Begriff «Patient» werden im vorliegenden Warmblütler, wie z.B. Säugetiere, wie Menschen, Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Rinder, Schafe, verstanden.
Die festen Dosierungseinheitsformen können von herkömmlicher Art sein. Infolgedessen kann die feste Form eine Kapsel sein, welche vom üblichen Gelatinetyp ist und eine erfindungsgemässe Verbindung sowie einen Träger, wie z.B. ein Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, enthält. Bei einer anderen Ausführungsform werden die erfindungsgemässen Verbindungen mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie z.B. Lactose, Saccharose oder Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie z.B. Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Algin-säure, und einem Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder Ma-gnesiumstearat, tablettiert.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen ^räger, welcher eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser und Öle, ist, mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels oder anderer pharmazeutisch brauchbarer Hilfsmittel, verabreicht werden. Beispiele für Öle, die in diesen Zubereitungen verwendet werden können, sind solche des Erdöls, von tierischem, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung, wie z. B. Erdnussöl, Sojabohnenöl sowie Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Kochsalzlösungen, wässerige Dextrose, und ähnliche Zuckerlösungen, Äthanol und Glykole, wie z. B. Propylen- oder Polyäthylenglykol, bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
Die Verbindungen können in Form einer Depotinjektion oder eines Implantats verabreicht werden, die auf eine solche Weise formuliert werden, dass sie eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs erlauben. Der Wirkstoff kann in Pellets oder kleine Zylinder verpresst und subcutan oder intramuskulär als Depotinjektion oder Implantat implantiert werden. Bei Implantaten können inerte Materialien, wie z. B. biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone (beispielsweise das Handelsprodukt Silastic, ein Silikonkautschuk der Dow-Corning Corporation) verwendet werden.
Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher beschrieben.
5 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt durch Reduktion eines Ketons der allgemeinen Formel
O
10 Z'-Ö-Y (IV)
worin Z' eine Gruppe (Phythaloyl)N(CH2)3-, Benzoyl-NH-(CH2)3-, Alkanoyl-NH(CH2)3-, Alkoxycarbonyl-NH-(CH2)3-, oder Benzyloxycarbonyl-NH-(CH2)3- bedeutet, wobei der Alkanoylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome in gerad-oder verzweigtkettiger Anordnung umfasst, der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfasst und Y die in der allgemeinen Formel I genannte Bedeutung besitzt, mit der Massgabe, dass, falls Y die F3C-Gruppe ist, Z' eine andere Bedeutung als Alkanoyl-0 NH-(CH2)3- oder Benzoyl-NH-(CH2)3besitzt, zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, welchen man mit einem Äquivalent eines Imids, wie z.B. Phthalimid, Succinimid oder Maleimid, 1,1 Äquivalenten eines Phosphins, wie z.B. Triphenylphosphin oder ein Trialkylphosphin, wie Tri-n-bu-tylphosphin, und 1,1 Äquivalenten von Diäthylazodi-carboxylat in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, Benzol oder Dimethoxyäthan, bei 0 bis 100 °C, vorzugsweise etwa 25 °C, während 0,5 bis 24 Stunden unter einer inerten Atmo-
30
Sphäre, wie z.B. Stickstoff oder Argon, behandelt und das so erhaltene Imidoderivat zum freien Amin hydrolysiert.
Unter dem im Zusammenhang mit der Formel IV be-
O
Ii
35 nutzten Begriff «Alkylcarbonylgruppe» wird die Gruppe -C-alkyl verstanden, worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfasst, wie z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe.
40 Unter dem im Zusammenhang mit der Formel I benutz-
O
ten Begriff «Alkoxycarbonylgruppe» ist die Gruppe -<Ü-0-al-kyl zu verstehen, worin der Alkoxyrest, d.h. der Rest -O-al-4s kyl, 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfasst, wie z. B. der Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxyrest.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche im Zusammenhang so mit der Formel I genannt sind, sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl- und tert.-Butyl-Gruppe.
Die Reduktion der Ketone IV zu dem entsprechenden Alkohol wird chemisch erreicht, indem man beispielsweise 1 bis 10 Äquivalente eines Metallhydrid-Reduktionsmittels, 55 wie z.B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natrium-cyanborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, Borwasserstoff oder Dimethylthioboran verwendet, oder sie wird kata-lytisch erreicht, indem man beispielsweise Raney-Nickel, Rhodium, Palladium-auf-Kohle oder Platinoxid verwendet. 60 Insgesamt schwankt die Reaktionszeit von etwa 10 bis 24 Stunden, und die Temperatur von etwa —40 bis 100 °C, je nach dem angewandten Reduktionsmittel. Wenn eine chemische Reduktion angewandt wird, schwankt im allgemeinen die Reaktionszeit zwischen etwa 10 Minuten bis 24 Stunden, 65 wobei die Temperaturen zwischen etwa —40 bis 65 °C schwanken. Geeignete Lösungsmittel zur chemischen Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol oder Äthanol,
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oder Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Bei Anwendung der katalytischen Reduktion schwankt die Reaktionszeit zwischen etwa 1 bis 24 Stunden, und die Reaktionstemperatur schwankt zwischen etwa 25 bis 100 °C; der Druck schwankt zwischen 1 bis 120 Atmosphären. Geeignete Lösungsmittel zur katalytischen Reduktion der Verbindungen IV sind z. B. niedere Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Essigsäure oder Äthylacetat. Die chemische Reduktion wird bevorzugt.
Die Hydrolyse zum Amin und zur Entfernung der Schutzgruppen für die von der Molekülmitte entfernt liegenden (distalen) Aminogruppen wird unter Verwendung einer starken Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffoder Schwefelsäure oder durch eine organische Säure, wie z.B. Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, in Wasser bei Rückflusstemperatur während etwa 4 bis 48 Stunden erreicht oder unter Verwendung von beispielsweise 1 bis 3 Äquivalenten Hydrazin, Methylhydrazin oder Methylamin bei einer Temperatur von etwa 25 °C bis Rückflusstemperatur während 1 bis 12 Stunden, woran sich eine Behandlung mit einer starken Mineralsäure oder organischen Säure, wie zuvor beschrieben, anschliesst.
Worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, können Tri-alkylphosphine, wie z.B. Tri-n-butylphosphin, bei der Umsetzung verwendet werden. Unter dem Begriff «Alkyl» wird hierbei eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Die Tri-alkylphosphine sind bekannt oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
Unter dem im Zusammenhang mit der Formel IV benutzten Begriff (Phthaloyl)N(CH2)3- wird die Gruppe
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0
verstanden, unter dem Begriff Benzoyl-NH-(CH2)3- wird die O
Gruppe O- C-NH-( CH 2 ) 2" verstanden,
unter dem Begriff Alkanoyl-NH-(CH2)3- wird die Gruppe
O
II
AIkyl-C-NH-(CH2)3- verstanden, worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst und gerad- oder verzweigtkettig sein kann; unter dem Begriff Alkoxycarbonyl-NH(CH2)3-
O
. . II
wird im vorliegenden die Gruppe Alkoxy-C-NH-(CH2)3-verstanden, worin der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfasst, ist, während unter dem Begriff Benzyloxycarbonyl-NH-(CH2)3-
_ O
die Gruppe ^~^-CH2OC-NH-(CH2) 3-
verstanden wird.
Eine Variante zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man ein Keton der Formel IV mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz einer Mineral- oder organischen Säure, beispielsweise Ammoniumchlorid, Ammoniumacetat, Ammoniumbromid oder Ammoniumnitrat, und einem Reduktionsmittel wie z. B. Natriumcyanborhydrid oder Lithiumcyanborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. in einem niederen
Alkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, in Acetonitril, Dimethoxyäthan, einem Äther, wie z.B. p-Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, oder in Dimethylformamid, 1 Stunde bis 3 Tage bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C, vorzugsweise etwa 25 °C, und einem pH-Wert von 6 bis 8 behandelt und anschliessend hydrolysiert, um die vorhandene Schutzgruppen für von der Molekülmitte entfernt liegende Aminogruppen zu entfernen.
Die Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen wird beispielsweise unter Verwendung einer starken Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie z. B. Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, in Wasser bei Rückflusstemperatur während 4 bis 48 Stunden erreicht, oder unter Verwendung von beispielsweise 1 bis 3 Äquivalenten Hydrazin, Methylhydrazin oder Methylamin bei einer Temperatur von etwa 25 °C bis Rückflusstemperatur während 1 bis 12 Stunden, wonach sich eine Behandlung mit einer starken Mineralsäure oder organischen Säure, wie weiter oben beschrieben, anschliesst.
Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I können aufgetrennt werden, indem man die von der Fluormethylgruppe entfernte (distale) Aminogruppe als ein Phthalimidoderivat unter Verwendung von Carbalkoxy-phthalimidat schützt, wobei die Alkoxygruppe beispielsweise eine gerad- oder verzweigtkettige C,- bis C4-Alkoxygruppe ist, und zwar in einem Äther oder niederen Alkohol und unter Verwendung eines Salzes einer (+)- oder (-)-Binaphthyl-phosphorsäure nach dem Verfahren gemäss Tetrahedron Letters, Bd. 48, S. 4617 (1971) oder unter Verwendung von (-f-)-Campher-lO-sulfonsäure, woran sich eine Behandlung mit Hydrazin anschliesst.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Y die FCH2-Gruppe ist, werden beispielsweise hergestellt durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
O
Z'-Ö-CH2R« (VIII)
worin Z' die im Zusammenhang mit der Formel IV genannte Bedeutung besitzt, und R6 eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie z.B. Halogen (Chlor, Brom oder Iod), Mesylat, Tosylat, Triflat (=Trifluormethylsulfonat) oder Trifluoracetat, mit einem geeigneten Fluorierungsmittel, wie z.B. Kalium-fluorid, Silberfluorid, Cäsium-, Thallium-, Tetrabutyl-ammoniumfluorid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Äthylenglycol, Acetonitril, Aceton, Benzol oder Fluorwasserstoff, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 200 °C während etwa 2 bis 48 Stunden. Die Abgangsgruppe Re kann auch eine Diazogruppe sein; in diesem Fall ist das benutzte Fluorierungsmittel Fluorwasserstoff/Pyridin. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Umsetzung, wenn R6 eine Diazogruppe ist, sind aprotische Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Pentan, wobei die Reaktionszeit von etwa 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa —20 bis 65 °C schwankt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel Z'-C-R6, wie weiter oben definiert, wobei R6 eine Diazogruppe ist, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel zu einer Lösung von Fluorwasserstoff/Pyridin, welche auf —10 °C gekühlt ist, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird heftig bei —10 °C 1 Stunde und sodann bei etwa 25 ~ C 2 Stunden gerührt und sodann auf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein
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entsprechendes Fluormethylketonderivat der Formel IV erhalten wird.
Die Diazoketonderivate, d.h. die Verbindungen der Formel VIII, worin R6 eine Diazogruppe ist, können aus dem entsprechenden Säurehalogenid, d.h. einer Verbindung der
O
allgemeinen Formel Z'-<Ü-HaIogenid, worin Halogenid beispielsweise Chlorid ist und Z' die im Zusammenhang mit der Formel IV genannte Bedeutung besitzt, hergestellt werden, indem man dieses Säurehalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Pen-tan, Hexan, Benzol, Dimethoxyäthan oder Dioxan, langsam zu einer auf etwa —40 bis 20 °C abgekühlten Lösung von Diazomethan in Äther zugibt, wonach bei etwa 25 °C etwa 1 bis 24 Stunden heftig gerührt wird. Das so erhaltene Di-azoketonderivat kann nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung durch Umkristallisieren oder Chromatographie, isoliert werden, oder es kann ohne Abtrennung mit einem geeigneten Fluorierungsmittel, wie weiter oben beschrieben, behandelt werden.
Das in geeigneter Weise substituierte Diazoketonderivat kann auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII verwendet werden, worin R6 beispielsweise ein Halogenatom oder ein Mesylat, Tosylat, Triflat oder Trifluoracetat ist, und zwar nach allgemein bekannten Verfahren. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R6 ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, Brom oder Iod ist, wird die entsprechende Verbindung der Formel VIII, bei der Re eine Diazogruppe ist, vorzugsweise in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel mit wässriger Salzsäure, Brom- oder Iodwasserstoffsäure behandelt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII, worin R6 Mesylat, Tosylat, Triflat oder Trifluoracetat ist, wird das entsprechende Diazoketonderivat, d.h. eine geeignete Verbindung der Formel VIII, in der R6 eine Diazogruppe ist, gewöhnlich in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel mit verdünnter Schwefelsäure behandelt, wobei das entsprechende Benzyl-methanolketonderivat erhalten wird, welches mit einem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid der Methan-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethylsulfon-säure oder Trifluoressigsäure verestert wird.
Die Säurehalogenide, d.h. die Verbindungen der allge-O
meinen Formel Z'-C-Halogenid, wie weiter oben beschrieben, sind bekannt oder können aus den entsprechenden Säuren, welche bekannt sind, oder nach wohlbekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während 1 bis 24 Stunden oder aber durch Behandlung mit der entsprechenden Säure mit Oxalylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie weiter oben veranschaulicht, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40 °C während etwa 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Y die FCH2- Gruppe, und Z' eine andere Gruppe als Benzoyl-NH(CH2)3- oder Alkanoyl-NH(CH2)3- bedeuten, können auch hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-R7 IX)
worin Z2 eine der Gruppen (Phthaloyl)-N-(CH2)3-, Alkoxy-carbonyl-NH-(CH2)3-, Benzoyloxycarbonyl-NH-(CH2)3- ist und worin R7 ein Halogenatom, wie z.B. das Chlor-, Bromoder Iodatom, ein Mesylat oder Tosylat ist, mit Triphenyl-phosphin oder Tri-(niedrig-alkyl)-phosphin, wie z.B. Tri-n-butylphosphin, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem niederen Alkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, bei etwa 25 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während etwa 10 Minuten bis 48 Stunden. Beim Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, welcher mit dem Lösungsmittel gewaschen und unter Verwendung von beispielsweise Äthylacetat, Acetonitril oder einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, umkristallisiert wird, wobei das entsprechende Phosphoniumsalz erhalten wird. Das Tri-phenylphosphonium- oder Trialkylphosphoniumsalz wird zu überschüssigem (bis zu 25%) metallischem Natrium oder Lithium zugegeben, welches in flüssigem Ammoniak aufgelöst ist, dem eine katalytische Menge von Eisen(III)-nitrat zugegeben wurde, wobei man etwa 10 Minuten bis 3 Stunden rührt, wonach der Ammoniak unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff oder Argon, abgedampft wird. Es wird ein geeignetes Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, zugegeben, und das erhaltene substituierte Methylidenphos-phoran wird aufgefangen. Das Methylidenphosphoran wird mit einem Ester, wie z.B. einem niederen Alkylester, wie dem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl oder n-Butylester, der Monofluoressigsäure in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff oder Argon, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels etwa 30 Minuten bis 24 Stunden behandelt, wonach das Reaktionsgemisch eingeengt und destilliert wird; hierbei fällt das Olefin an, das mit einer wässrigen Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder aber einer organischen Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, unter Verwendung eines Co-Lösungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Benzol, etwa 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels behandelt wird. Die Menge an benutzter Säure kann von einer katalytischen Menge bis zur konzentrierten Säure schwanken.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Y die F2CH-Gruppe ist, können erhalten werden, indem man [[Methylsulfinyl)methyl]thio]methan oder [[Äthyl-sulfinyl)methyl]thio]äthan mit einer geeigneten starken Base behandelt, wonach sich eine Alkylierung mit einem entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel
Z'-R8 (X)
anschliesst, worin Z' die im Zusammenhang mit der Formel IV genannte Bedeutung besitzt und Rs ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, Brom oder Jod, ein Mesylat oder Tosylat bedeutet; das so gebildete Z'-substituierte Sulfinylderivat wird mit einer geeigneten starken Base behandelt und sodann mit einem geeigneten Halogenmethylhalogen-Alkylierungsmit-tel, wie z.B. Chlordifluormethan, Bromdifluormethan oder Difluoriodmethan, alkyliert, wonach mit einer wässrigen Säure hydrolysiert wird.
Geeignete starke Basen zur Herstellung der difluorme-thylsubstituierten Ketonderivate, welche oben beschrieben wurden, sind Natriumhydrid, Dilithiumacetylid, Lithium-diisopropylamid, Butylhthium, Kalium-tert.-butoxid, Na-trium-tert.-butoxid, Lithium-tert.-butoxid, Phenyllithium, Methyllithium, Natriumamid, Lithiumamid oder Kaliumhydrid.
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Die zur Herstellung der Difluormethylketonderivate durchgeführten Alkylierungen werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Hexamethylphosphortriamid, Dimethyl-sulfoxid oder Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa — 78 bis 65 °C während etwa 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
Eine bevorzugte Temperatur für die Difluormethyl-alkylierung ist etwa 40 °C. Die alkylierten Sulfinyl-Zwischen-produkte werden isoliert, indem man mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und anschliessend mit beispielsweise Diäthyläther, Dichlormethan oder Benzol extrahiert.
Die Hydrolyse des alkylierten Sulfinylderivats zum Ke-ton wird gewöhnlich unter Verwendung von wässriger Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure oder Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diäthyläther oder Benzol, bei etwa —20 bis 105, vorzugsweise etwa 25 °C, während etwa 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, erreicht. In der Regel werden 0,3 Äquivalente Mineralsäure in 1,5% Wasser verwendet. Die speziellen Beispiele erläutern die Herstellung der Difluormethylketonderivate der Formel IV näher.
Die Verbindungen der Formeln IX und X, worin R7 und Rs Halogenatome sind, sind bekannt oder können aus dem entsprechenden Carbonsäurederivat der Formel
Z4-COOH (XI)
worin Z4 eine der Gruppen(Phthaloyl)-N(CH2)2-, Benzoyl-NH-(CH2)2-, Alkanoyl-NH-(CH2)2-, Alkoxycarbonyl-NH-(CH2)2- oder Benzyloxycarbonyl-NH-(CH2)2- darstellt, welche bekannte Säuren sind, hergestellt werden, oder sie können nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden nichtgeschützten Aminosäuren, welche bekannt oder leicht nach bekannten Verfahren herstellbar sind, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formeln IX und X, worin R7 und Rs Mesylat oder Tosylat sind, können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Derivate, bei denen R7 oder Rg Halogenatome sind, mit einem Metallsalz, wie z. B. dem Natriumsalz, der Methansulfonsäure bzw. p-Toluolsulfonsäure behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Y die F3C-Gruppe ist, werden im allgemeinen hergestellt durch Behandlung einer Verbindung der Formel X, bei der R8 ein Halogenatom ist, und Z' eine andere Bedeutung als Al-
kanoyl-NH(CH2)3- oder BenzoyI-NH(CH2)3 besitzt, mit Triphenylphosphin oder einem Tri-(niedrig-alkyl)-phosphin, wie z.B. Tri-n-butylphosphin, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder s einem niederen Alkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, bei etwa 25 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während etwa 10 Minuten bis 48 Stunden. Beim Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, welcher io mit dem Lösungsmittel gewaschen und unter Verwendung von z. B. Äthylacetat, Acetonitril oder einem niederen Alkohol, umkristallisiert wird, wobei das entsprechende Z'-substituierte Phosphoniumsalz erhalten wird. Das entsprechende Z'-substituierte Triphenylphosphoniumsalz oder Tri-15 (niedrig-alkyl)-phosphoniumsalz wird in einem Überschuss (bis zu 25%) von metallischem Natrium oder Lithium, welches in flüssigem Ammoniak gelöst und zu dem eine katalyti-sche Menge von Eisen(III)-nitrat zugegeben wurde, unter Rühren während etwa 10 Minuten bis 3 Stunden zugegeben, 20 wonach der Ammoniak unter einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff oder Argon, abgedampft wird. Ein geeignetes Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, wird zugegeben, und das erhaltene substituierte Methylidenphosphoran wird gesam-25 melt. Das Methylidenphosphoran wird mit einem Ester, wie z.B. einem niederen Alkylester, wie dem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylester, der Trifluoressigsäure m einem Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, unter 30 einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff oder Argon, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis zur Rückflusstem-peratur des Lösungsmittels während 30 Minuten bis 24 Stunden behandelt, wonach das Reaktionsgemisch eingeengt und destilliert wird, wobei das Olefin erhalten wird, das mit 35 einer wässrigen Mineralsäure, wie z.B. Salz- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, unter Verwendung eines Co-Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Benzol, während etwa 30 Minuten bis 24 40 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels behandelt wird. Die Menge der benutzten Säure kann von einer katalytischen Menge bis zur konzentrierten Säure schwanken.
Die oben bezeichneten Verbindungen der allgemeinen 45 Formel III können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
C ICH;
u
^—ch2-I>
HN-
r
(XII)
-N.^—CH2X COOM
worin X und M die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel III genannten Bedeutungen besitzen (wobei diese Verbindungen nach der in der US-PS 3 919 206 beschriebenen Weise hergestellt werden können), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die vom Substituenten Y entfernt gelegene (distale) Aminogruppe mit einer geeigneten Blok-kierungsgruppe, wie z.B. der tert.-Butoxy-carbonylgruppe, geschützt ist.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Iospropylalkohol, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder wässrigen Gemischen dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 0 bis
60 125°C, und die Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 24 Stunden schwanken. Nach der Solvolyse wird die Amino-Schutz-gruppe durch saure Hydrolyse entfernt, und die Cephalo-sporinprodukte werden nach herkömmlichen Verfahren isoliert.
65 Nachfolgende Präparation A veranschaulicht die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I als chemisches Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel III.
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Präparation A 7-[[2-[4-) 1 -Difluormethyl-4-aminobutylaminomethyl) phenyl]-acetyl]amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Ein Gemisch von 1 g 3-Acetyloxymethyl-7-[[2-[4-(chlor-methyI)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2. 0]-oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g l-Difluormethyl-l,4-bu-tandiamin, wobei die von dem Substituenten Y entfernt gelegene (distale) Aminogruppe mit der tert.-Butoxycarbonyl-gruppe geschützt war, in 50 ml Äthanol wurde bei 25 °C 24 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde; hierbei verblieb ein Rückstand, welcher mit einer schwachen Säure behandelt und auf Silikagel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Aceton als Elutionsmittel chro-matographiert wurde, wobei die 7-[[2-[4-(l-Difluormethyl-4-aminobutylaminomethyl)phenyl]acetyl]amino]-3-acetyloxy-methyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-säure erhalten wurde.
Eine beispielhafte Zusammensetzung für Hartgelatinekapseln ist folgende:
(a) l-Difluormethyl-l,4-butandiamin 20 mg
(b) Talkum 5 mg
(c) Lactose 90 mg
Diese Formulierung wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver der Komponenten (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb treibt und sie gut miteinander vermischt. Das Pulver wird sodann in Hartgelatinekapseln mit einem Nettofüllgewicht von 115 mg pro Kapsel abgefüllt.
Eine beispielhafte Zusammensetzung für Tabletten ist folgende:
(a) Wirkstoff 20 mg
(b) Stärke 43 mg
(c) Lactose 45 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Die Granalien, welche beim Vermischen der Lactose mit der Komponente (a) und einem Teil der Stärke und Granulierung mit Stärkepaste erhalten wurden, wurden getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von je 110 mg ver-presst.
Eine beispielhafte Zusammensetzung für eine injizierbare Suspension ist folgende 1-ml-Ampulle zur intramuskulären
Injektion:
Gew.-%
(a) Wirkstoff 1,0
(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5
(c) Lecithin 0,25
(d) Injektionswasser ad 100,0
Die Komponenten (a) - (d) wurden vermischt, homogenisiert und in 1-ml-Ampullen abgefüllt, welche verschlossen und im Autoklav 20 Minuten bei 121 °C erwärmt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg pro ml der erfindungsgemässen Verbindung (Komponente a).
Nachfolgende Beispiele erläutern die Herstellung erfin-dungsgemässer Verbindungen.
Beispiel 1
1 -Fluormethyl-1,4-butandiamin-dihydrochlorid (A) Eine Lösung von 40 mMol Diazomethan in 100 ml Äther, welche auf 0 °C gekühlt und magnetisch gerührt wurde, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit einer Lösung von 20 ml 4-Phthali-midobutyrylchlorid in 75 ml Äther versetzt. Es wurde eine weitere Stunde bei 25 °C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch zu einer Lösung von 40 ml von HF/Pyridin, welche auf 0 C vorgekühlt worden war, zugegeben wurde. Das hierbei erhaltene heterogene Gemisch wurde bei 25 °C 1,5
Stunden gerührt und sodann in Eiswasser gegossen. Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit einer Lösung von Bicar-bonat und sodann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
s Beim Einengen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck fiel ein Feststoff an, welcher aus einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan umkristallisiert wurde, wobei das Fluormethyl-3-phthalimidopropylketon mit einem Schmelzpunkt von 92 °C erhalten wurde.
io (B) Eine Lösung von 550 mg (2,2 mMol) Fluormethyl-3-phthalimidopropylketon in einem Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol, welches auf —20 °C gekühlt worden war, wurde mit einer Lösung von 0,8 mMol Natriumborhydrid in einem Gemisch von 5 ml Tetrahydro-i5 furan und 5 ml Methanol, welches auf —20 °C vorgekühlt worden war, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei — 20 °C gerührt und sodann mit 2 M HCl auf einen pH-Wert von 1 eingestellt.
Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck 2o abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Di-25 äthyläther umkristallisiert wurde; hierbei wurde l-Fluor-5-phthalimido-2-pentanol mit einem Schmelzpunkt von 85 °C erhalten. Ein Gemisch von 264 mg (1,05 mMol) l-Fluor-5-phthalimido-2-pentanol, 170 mg (1,05 mMol) Phthaümid, 302 mg (1,05 mMol) Triphenylphosphin und 201 mg (1,15 30 mMol) Diäthylazodicarboxylat in 8 ml Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 25 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen. Das unlösliche Material wurde verworfen, und 35 der nach Einengen des Filtrats erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran-Diäthyläther umkristallisiert; hierbei wurde l-Fluormethyl-l,4-butandiyl-bis-phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 112 °C erhalten.
Eine Suspension von 3,1 g l-Fluormethyl-l,4-butandiyl-40 bis-phthalimid in 140 ml konzentrierter HCl wurde bei Rückflusstemperatur 3 Tage erwärmt. Die Phthalsäure, welche beim Abkühlen auf 4 °C ausfiel, wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf etwa 20 ml eingeengt und auf 4 °C abgekühlt. Die sich abscheidende restliche Phthalsäure wurde ab-45 filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 40 ml siedendem Isopropylalkohol dreimal behandelt und sodann aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei l-Fluormethyl-l,4-bu-tandiamin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von so 154 °C erhalten wurde.
Beispiel 2
Durch Ersatz des Fluormethyl-3-phthalimido-propyl-ketons im Verfahren des Beispiels 1 (B) durch eine entspre-5s chende Menge von Difluormethyl-3-phthalimidopropylketonbzw. Trifluormethyl-3-phthalimidopropylketon,
werden folgende Verbindungen erhalten: l-Difluormethyl-l,4-butandiamin-hydrochlorid bzw. 6o l-Trifluormethyl-l,4-butandiamin-hydrochlorid.
Die folgenden Präparationen zeigen die Synthese von Ausgangsstoffen.
Präparation I 65 Difluormethyl-3-phthalimidopropylketon
Eine Lösung von 10 mMol [((Äthylsulfinyl)methyl) thiojäthan in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 mMol Natriumhydrid bei 25 °C 2 Stunden behandelt, wonach 10
f mMol N-(3-Brompropyl)phthalimid in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25 °C gerührt und sodann mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silikagel gereinigt, wobei N-(4-Äthylthio-4-äthylsulfinylbutyl)phthalimid erhalten wurde.
Eine Lösung von 22 mMol N-(4-Äthylthio-4-äthyl-sulfinylbutyl)phthalimid in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bie 0 °C mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in 23 mMol Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 25 °C gerührt und sodann mit Difluorchlormethan gesättigt. Es wurde weitere 2 Stunden bei 40 °C gerührt. Nach Versetzen mit gesättigter Kochsalzlösung wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde dekantiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N-(4-Äthylthio-4-äthylsulfinyl-4-difluor-methylbutyl)phthalimid erhalten wurde.
Eine Lösung von 30 mMol dieser Verbindung in 33 ml Acetonitril wurde bei 0°C mit 1,1 ml einer 70 prozentigen wässrigen Lösung von Perchlorsäure versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch in 60 ml Wasser gegossen und sodann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Difluor-methyl-3-phthalimidopropylketon erhalten wurde.
Präparation II 5'-Desoxy-5/-[S-(3-difluormethyl-3-aminopropyl)-S-
methyl)thio]adenosin 10 mMol Natriumamid in 200 ml Ammoniak wurden mit 20 mMol l-Difluormethyl-3-benzylthiopropanamin versetzt. Nach 1 Stunde wurde metallisches Natrium in kleinen Stük-ken so lange zugesetzt, bis die blaue Farbe 5 Minuten anhielt, wonach 10 mMol 2', 3'-Isopropyliden-5'-p-toluol-sulfonyl-adenosin zugegeben wurden. Nach 2 Stunden Hess man den Ammoniak sich verflüchtigen, und der erhaltene Rückstand wurde mit einmolarer Schwefelsäure 48 Stunden bei 25 °C behandelt, wonach der pH-Wert auf 6 eingestellt wurde; die Lösung wurde auf ein Ionenaustauscherharz (KV-2NH4+) und sodann eine DEAE-Cellulose (OH")-Säule aufgebracht. Das wässrige Elutionsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wobei die 5'-Desoxy-5'-Verbindung erhalten wurde.
Das Adenosinderivat wurde in einem Gemisch von 4 ml Essigsäure und 4 ml Ameisensäure aufgelöst, wonach 1 ml Methyliodid zugegeben wurde. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Tage bei 25 °C gehalten, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 25 °C abgezogen wurden. Der erhaltene Rückstand wurde in 8 ml 0,1 M HCl aufgelöst, und eine gesättigte Lösung Reinecke-Salz wurde zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen und mit 1,5 g Silbersulfat in Aceton bei 25 °C 36 Stunden behandelt. Der unlösliche Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5'-Desoxy-5'-[S-(3-difluormethyl-3-aminopropyl)-S-(methyl)-thio]adenosin erhalten wurde.
Präparation III N-(l-Difluormethyl-4-guanidinobutyl)acetamid Eine Lösung von 10 mMol N-(l-Difluormethyl-4-amino-butyl)acetamid in 10 ml Methanol und 10 ml Wasser wurde
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mit 20 mMol Äthylisothiouroniumhydrobromid versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 2 M Natronlauge während 48 Stunden bei 25 °C auf 10 gehalten, wonach das Methanol abgedampft wurde, und die wässrige s Lösung sorgfältig mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei N-(l-Difluormethyl-4-guanidinobutyl)acetamid erhalten wurde.
Durch Ersatz des N-(l-Difluormethyl-4-aminobutyl)-
10 acetamids im oben genannten Verfahren durch eine geeignete Menge von Benzyl-N-(l-difluormethyl-4-aminobutyl)-carbamat wurde Benzyl-N-(l-difluormethyl-4-guanidino-butyl)carbamat erhalten, welches nach Behandlung mit 20 ml einer 40prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von HBr i5 in Dioxan während 30 Minuten bei 28 °C und nachfolgende Zugabe von Äther zum l-Difluormethyl-4-guanidinobutyl-amin führte.
Präparation IV 2o N-(4-Fluormethyl-4-aminobutyl)-2-aminopropionamid-
dihydrobromid Eine Lösung von 2 mMol N-(l-Fluormethyl-4-aminobu-tyl)-benzylcarbamat in 4 ml Dichlormethan wurde mit 2 mMol N-Carbobenzoxyalanin und 2 mMol N,N'-Dicyclo-2s hexylcarbodiimid etwa 15 Stunden bei 25 °C behandelt, wonach die Lösung auf 0 °C abgekühlt, und der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltiert wurde. Das Filtrat wurde mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und mit 1 N Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, 30 getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 6 ml einer 40prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan bei 25 °C 30 Minuten behandelt, wonach mit Äther verdünnt wurde; hierbei fiel N-(4-Fluor-methyl-4-aminobutyl)-2-aminopropionamid-dihydrobromid 35 aus.
Präparation V N-(4-Fluormethyl-4-aminobutyl)acetamid-hydrobromid Eine Lösung von 2 mMol N-(l-Fluormethyl-4-40 aminobutyl)benzylcarbamat in 10 ml Chloroform wurde mit 2 mMol Tiräthylamin und sodann mit 160 mg (2,1 mM) Acetylchlorid behandelt. Nach 1 Stunde bei 25 °C wurde die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und einge-45 engt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 6 ml einer 40prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan 30 Minuten bei 25 °C behandelt, wonach Äther zugegeben wurde, und das ausgefällte N-(4-Fluorme-thyl-4-aminobutyl)-acetamid-hydrobromid aufgefangen so wurde.
Durch Ersatz von Acetylchlorid im zuvor beschriebenen Verfahren durch eine entsprechende Menge von Äthyl-chloroformiat wurde N-(4-Fluormethyl-4-aminobutyl)äthyl-carbamat erhalten.
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Präparation VI N-( 1 -Fluormethyl-4-aminobutyl)acetamid Eine Lösung von 1 mMol N-(4-Fluormethyl-4-aminobu-tyl)-phthalimid in 10 ml Chloroform wurde mit 1 ml 60 Triäthylamin und sodann 78 mg (1 mM) Acetylchlorid in 5 ml Chloroform behandelt. Nach 1 Stunde bei 25 °C wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Äthanol aufgelöst und mit 60 mg (1,1 mM) Hydrazinhydrat bei Rück-65 flusstemperatur 2 Stunden behandelt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 1 N Natronlauge behandelt, bis der Feststoff sich auflöste, wonach mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische
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10
Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei N-(l-Fluor-methyl-4-aminobutyl)-acetamid erhalten wurde.
Das in dem oben beschriebenen Verfahren verwendete N-(4-Fluormethyl-4-aminobutyl)phthalimid wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 13,5 g (61,6 mM) Carbäthoxyphthali-mid in 70 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung von 61,6 mMol 1 -Fluormethyl- 1,4-butandiamin in 30 ml Tetrahydrofuran in einem Eisbad zugesetzt. Nach Ab-schluss der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden bei 25 °C gerührt und sodann mit Äther verdünnt; die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure (3 x 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mehrmals mit Äther gewaschen und sodann zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der aus Äthanol umkristallisiert wurde; das hierbei erhaltene N-(4-Fluormethyl-4-aminobutyl)phthalimid-hydrochlorid wurde nach bekannten Verfahren in die freie Base übergeführt.
Durch Ersatz von Acetylchlorid in dem Verfahren des Beispiels 12 durch eine entsprechende Menge von Äthyl-chlorformiat wurde N-(l-Fluormethyl-4-aminobutyl)-äthyl-carbamat erhalten.
Durch Ersatz des Acetylchlorids im Verfahren des Beispiels 12 durch eine geeignete Menge von Benzylchlor-formiat wurde N-(l-Fluormethyl-4-aminobutyl)benzyl-carbamat erhalten.
Präparation VII N-( 1 -Fluormethyl-4-aminobutyl)-2-aminopropionamid-dihydrobromid
Eine Lösung von 2 mMol N-Carbobenzoxyalanin in 10 ml Dichlormethan wurde mit 2 mMol Triäthylamin und sodann mit 2 mMol Äthylchloroformiat behandelt. Nach 1 Stunde bei 25 °C wurde die Lösung mit 2 mMol N-(4-Fluor-methyl-4-aminobutyl)phthalimid in 10 ml Chloroform behandelt und bei 25 °C 1 Stunde gehalten, wonach die Lösung mit 1 N Salzsäure, Wasser und wässriger Natriumcarbonat-lösung behandelt, getrocknet und eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 15 ml Äthanol aufgelöst und mit 100
mg (2 mM) Hydrazinhydrat bei Rückflusstemperatur 2 Stunden behandelt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 5prozentiger wässriger Natronlauge behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. 5 Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit 5 ml einer 40prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan behandelt. Nach 30 Minuten bei 25 °C wurde das Gemisch mit Äther behandelt, wobei N-(l-Fluormethyl-4-amino-io butyl)-2-aminopropionamid-dihydrobromid ausfiel.
Präparation VIII 1 -Fluormethyl-1,4-butylen-bis-2-aminopropionamid-dihydrobromid 15 Eine Lösung von 4 mMol N-Carbobenzoxyalanin in 10 ml Dichlormethan wurde mit 4 mMol Triäthylamin und sodann mit 4 mMol Äthylchlorformiat behandelt. Nach 1 Stunde bei 25 °C wurde die Lösung mit 2 mMol 1-Fluor-methyl-l,4-butandiamin in 5 ml Dichlormethan behandelt. 20 Die Lösung wurde 1 Stunde bei 25 °C gehalten und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 10 ml einer 40prozentigen (Gewicht/Gewicht) Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan 30 Minuten bei 25 °C behandelt und sodann mit Äther ver-25 dünnt. Hierbei fiel l-Fluormethyl-l,4-butylen-bis-2-amino-propionamid-dihydrobromid aus.
Präparation IX 1 -Fluormethyl-1,4-butylen-bis-acetamid 30 Eine Lösung von 4,5 mMol l-Fluormethyl-l,4-butan-diamin in 50 ml Äther, welche 0,91 g (9,0 mM) Triäthylamin enthielt, wurde mit 0,7 g (9,0 mM) Acetylchlorid behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Ätherlösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1-35 Fluormethyl-l,4-butylen-bis-acetamid erhalten wurde.
Durch Ersatz des Acetylchlorids durch eine entsprechende Menge von Äthylchlorformiat im zuvor beschriebenen Verfahren wurde Diäthyl-l-fluormethyl-l,4-butylen-bis-car-bamat erhalten.
s
Claims (5)
1. Physiologisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel I
H2N-(CH2)3-éH-NH2 (I)
worin
Y FCH2-, F2CH- oder F3C- bedeutet,
sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y die Gruppe FCH2- oder F2CH- ist.
3. l-Difluormethyl-l,4-butandiamin als Verbindung gemäss Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel IV
O
Z'-^-Y (IV)
worin Z' eine der Gruppen (Phthaloyl) N-(CH2)3-, (Ben-zoyl)NH-(CH2)3-, (Alkanoyl)NH-(CH2)3-, Alkoxycarbonyl-NH-(CH2)3- und Benzyloxycarbonyl-NH-(CH2)3- bedeutet, wobei der Alkanoylrest 2 bis
5 Kohlenstoffatome in gerad-oder verzweigtkettiger Anordnung umfasst, der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerad- oder verzweigtkettiger Anordnung umfasst, und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, und wobei, wenn Y die Gruppe F3C- ist, Z' eine andere Bedeutung als Alkanoyl-NH-(CH2)3- oder Ben-zoyl-NH-(CH2)3besitzt, zum entsprechenden Alkohol reduziert, welcher mit einem Äquivalent eines Imids, 1,1 Äquivalenten eines Phosphins und 1,1 Äquivalenten Diäthyl-azodi-carboxylat in einem Lösungsmittel bei 0-100 °C 0,5 bis 24 Stunden unter einer inerten Atmosphäre behandelt und anschliessend zum Amin hydrolysiert; oder das zuvor beschriebene Ketonderivat der Formel IV mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz einer Mineralsäure oder organischen Säure und einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel 1 Stunde bis 3 Tage bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C und einem pH-Wert von 6 bis 8 behandelt und anschliessend zur Entfernung der Amin-Schutzgruppen hydrolysiert, und dass man gegebenenfalls zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze die so erhaltenen Verbindungen mit einer entsprechenden pharmazeutisch brauchbaren Säure umsetzt.
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